Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 2, 3-Dihydro-3-oxo-5-dialkylaminomethyl-furanen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 2,3-Dihydro-3- oxo-5-dialkylaminomethyl-furanen der Formel I
EMI1.1
worin Rj und R2 niedermolekulare Alkylreste und Ra einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder einen unsubstituierten oder durch niedermolekulare Alkyloder Alkoxygruppen oder Halogen substituierten Aryl- oder Aralkylrest bedeuten.
Es wurde gefunden, dass man ausgehend von den leicht zugänglichen 2-substituierten 5 -Formyl-furan- 3-carbonsäurealkylestern zu den vorstehend definierten Verbindungen der Formel I gelangen kann, welche z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von neurophysiologisch hochwirksamen Tetrahydrofuranderivaten verwendbar sind, indem man einen solchen Ausgangsstoff der Formel II
EMI1.2
worin R einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, mit einem Dialkylformamid der Formel III
EMI1.3
in Ameisensäure zu einem 2-substituierten 5-Dialkylaminomethylfuran-3-carbonsäurealkylester umsetzt, letzteren durch aufeinander folgende Behandlung mit Hydrazin und salpetriger Säure in das entsprechende Säureazid überführt und dieses mit einer wässrigen Mineralsäure erhitzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich durch Kondensation von Zuckern, z. B. Glucose oder Mannose, mit,-Ketosäureestern (Acylessigsäureestern) zu 2-substituierten 5-Polyhydroxyalkylfuran-3-carbonsäureestern (vgl. West, J. biol-Chem.
74, 561 [1927]; Gonzalez, Anales soc. espan. fis. quim. 32, 815 [1934]; Müller und Varga, Ber. 72, 1993 [1939]) und Abbau der Poiyhydroxyalkyl- gruppe mit glykolspaltenden Oxydationsmitteln wie Perjodsäure oder Bleitetraacetat zur Formylgruppe (vgl. Müller und Varga, Ber. 72, 1995 [1939]; Jones, J. chem. Soc. 1945, 116) herstellen.
Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen beispielsweise der 2 Methyl-, 2-Äthyl-, 2-n-Propyl-, 2-Isopropyl-, 2-n Butyl-, 2-Isobutyl-, 2-Tertiärbutyl-, 2-Cyclopropyl-, 2-Cyclohexyl-, 2-Phenyl-, 2-p-Tolyl-, 2-o-Anisyl-, 2-(m,p-Dimethoxy-phenyl)-, 2-(o-Chlor-phenyl)-, 2 (p-Chlor-phenyl)-, 2-(p-Brom-phenyl)-, 2-B enzyl-, 2 (o-Methoxy-benzyl)-, 2 - (p - Chloro - benzyl)-, 2 - (fl- Phenyl-äthyl)- und 2- (y - Phenyl - propyl) -5- formyl- furan-3-carbonsäure-äthylester und -methylester in Betracht. Diese Verbindungen können beispielsweise mit Dimethylformamid, Diäthylformamid, Di-n-propyl-formamid oder Din-butyl-formamid umgesetzt werden.
Die Umsetzung dieser Verbindungen der Formel II mit Dialkylformamid in Ameisensäure wird nach Leuckart durchgeführt. Bei der aufeinanderfolgenden Behandlung der so erhaltenen 2- substituierten 5 Dialkylaminomethyl - furan -3- carbonsäureester mit Hydrazin und mit salpetriger Säure erhält man die Säureazide.
Aus der Literatur ist bekannt, dass 3-Aminofurane beim Erhitzen mit Alkalien oder Säuren ihre Aminogruppe leicht als Ammoniak abspalten. Stevenson und Johnson, J. Am. chem. Soc. 59, 2525 (1937) stellten fest, dass bei der alkalischen Hydrolyse der Furankern in kleinere Bruchstücke zerlegt wird, während die Reaktionsprodukte der sauren Hydrolyse bisher noch nicht näher untersucht wurden. Es war deshalb nicht vorauszusehen, dass sich Azide von 2substituierten 5-Dialkylaminomethyl-furan-3 -carbon- säuren der weiter oben genannten Art, durch Erhitzen mittels wässrigen Mineralsäuren, wie z. B. 2-n Salzsäure, mit relativ guten Ausbeuten zu 2-substituierten 2,3 -Dihydro-3 -oxo-5 -dialkylamino-methyl- furanen oder den tautomeren 2-substituierten 3 Hydroxy-5-dialkylaminomethyl-furanen bzw. deren Gemischen hydrolysieren lassen würden.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 49,4 g 2-Methyl-5-formyl-furan-3-carbonsäure- äthylester werden durch gelindes Erwärmen in 44,5 g Ameisensäure 85% gelöst, und die erhaltene Lösung in 60 Minuten zu einer auf 155v geheizten Mischung von 47,5 g reinem Dimethylformamid und 14,5 g Ameisensäure 85% zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung während 5 Stunden auf 1700 gehalten. Dann lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen und versetzt es mit dem gleichen Volumen Wasser. Durch mehrfache Extraktion mit Benzol werden Neutralprodukte entfernt. Dann wird mit Eis gekühlt und nach dem Überschichten mit Äther stark alkalisch gemacht. Die Ätherextraktion wird noch zweimal mit frischem Lösungsmittel wiederholt.
Die vereinigten Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und isoliert den 2-Methyl-5-di methylaminomethyl - furan -3- carbonsäure - äthylester nach dem Filtrieren durch Destillation. Die Verbindung siedet bei 122-123"/10 mm Hg. Sie ist farblos, färbt sich aber an der Luft rasch gelb. b) 94 g des obigen Esters werden mit 45 g wasserfreiem Hydrazinhydrat und 30 cm3 abs. Äthanol versetzt und das Ganze 70 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch, anfänglich unter etwa 12 mm Druck und anschliessend im Hochvakuum, destilliert. Unter 0,05 mm Druck geht das 2-Methyl-5-dimethylaminomethyl-furan-3-car- bonsäurehydrazid bei 155-165" über und erstarrt in der Vorlage.
Es kann durch Lösen in heissem Äther (unter Druck) und Versetzen mit Hexan kristallisiert werden, nach weiterer Umkristallisation aus Toluol erhält man es in feinen Nadeln vom Smp. 79 bis 800. c) 63,2 g des gemäss b) erhaltenen, destillierten Hydrazids löst man in 325 cm3 2-n. Salzsäure und bringt die Lösung in einen Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehen ist. Nach dem Überschichten mit 200 cm3 Äther werden innerhalb 30 Minuten 23 g Natriumnitrit, gelöst in 90 cm3 Wasser, unter Eiskühlung zugetropft.
Dann rührt man noch weitere 30 Minuten bei 00 und versetzt dann langsam und unter Rühren mit 200 cm3 2-n. Natronlauge. Die Ätherschicht wird abgehoben und die alkalische Lösung noch zweimal mit je 250 cm3 Äther extrahiert. Die erhaltenen Lösungen des 2-Methyl - 5- dimethylaminomethyl-furan -3- car- bonsäure-azids wäscht man mit wenig gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet sie unter guter Kühlung mit Magnesiumsulfat. Nach der Filtration wird der Äther vorsichtig im Vakuum abgedampft. d) 300 g rohes 2-Methyl-5-dimethylaminomethyl- furan-3-carbonsäureazid werden in 1500 cm3 4-n.
Salzsäure gelöst und in Stickstoffatmosphäre 7 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann neutralisiert man die saure Lösung bei 05O mit 30%iger Natronlauge, bis Phenolphthaleinpapier schwach anspricht, setzt dann 1500 cm3 eiskalte gesättigte Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert wiederholt mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Nach zweimaliger Destillation erhält man das 2-Methyl-3 -oxo-5-dimethylamino- methyl - 2,3- dihydro - furan als hellgelbes Ö1 vom Sdp. 46-49" unter 0,001 mm Druck.
Mit natronalkoholischer Jodlösung wird aus dieser Verbindung rasch und reichlich Jodoform gebildet.
Fehlingsche Lösung wird besonders beim Erwärmen kräftig reduziert. Das Infrarotspektrum, in CCl4 aufgenommen, zeigte zwischen 3 und 13 lt eine grössere Anzahl von starken Absorptionsbanden. Besonders prominent sind Banden bei 1712 cm-1 (unges. 5 Ringketon) und 1604 cm-l (5-Ringenoläther); sie beweisen die angenommene Struktur.
Ausgehend vom 2-Benzyl-5-formyl-furan-3-carbonsäure-äthylester gelangt man zum 2-Benzyl-3-oxo 5- dimethylaminomethyl-2,3 3-dihydro-furan Kp0,001 115-125", Badtemperatur, ausgehend vom 2-Cycio- propyl-5-formyl-furan-3-carbonsäure-äthylester zum 2-Cyclopropyl-3-oxo 5 -dimethyiaminomethyl-2,3- dihydro-furan, und ausgehend vom 2-Isobutyl-5formyl-furan-3-carbonsäure- äthylester Kp0,01 93-95" zum 2-Isobutyl-3-oxo-5-dinethylaminomethyl-2 dihydro-furan Ko 05 8284O.