DE1237121B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Info

Publication number
DE1237121B
DE1237121B DE1959W0025300 DEW0025300A DE1237121B DE 1237121 B DE1237121 B DE 1237121B DE 1959W0025300 DE1959W0025300 DE 1959W0025300 DE W0025300 A DEW0025300 A DE W0025300A DE 1237121 B DE1237121 B DE 1237121B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methoxy
quinoline
solution
carbon atoms
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1959W0025300
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie Percy Walls
Albert Gordon Caldwell
Paul Anthony Barret
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of DE1237121B publication Critical patent/DE1237121B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12p-6
W25300IVd/12p
28. März 1959
23. März 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
R.,
NH- X-N"
N-R3
in der X einen Rest der Formel — (CÄH2Ä) —, worin η eine ganze Zahl van 3 bis 7 ist, R1 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in der außer dem mit dem Piperazinring verbundenen Kohlenstoffatom mindestens 1 Kohlenstoffatom eine Hydroxygruppe tragen kann, und von ihren Hydrochloriden.
Diese Verbindungen sind gegen Protozonen wirksam, insbesondere gegen Leishmaniaarten und Trypanosoma cruzi.
a) Wirksamkeit gegen Leishmania donovani in Hamstern
Die Versuchshamster wurden durch intraperitonale Injektion einer Suspension eines Milzpräparates, das eine große Zahl von Parasiten enthielt, infiziert. Nach 5 bis 7 Wochen wurde jedes Tier mit 5-[Cyclohexen-(l')-yl-(l')]-l,5-dimethylbarbitursäure anästhetisiert und ein Teil der Milz entfernt. Das Ausmaß der Infektion wurde durch Prüfung eines gefärbten Abstrichs, der aus dem entnommenen Milzteil angefertigt worden war, bestimmt. An Gruppen von fünf oder mehr Hamstern wurden täglich 10, 20 oder 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung in wäßriger Lösung subkutan injiziert. Die Behandlung wurde 5 Tage fortgesetzt; Nach einer weiteren Woche wurden die Tiere getötet, und der Vergleich eines zweiten Milzabstriches mit dem ersten zeigte, ob die Infektion an Intensität zugenommen hatte, im wesentlichen konstant geblieben war oder abgenommen hatte. Bei infizierten, unbehandelten Kontrolltieren nahm das Ausmaß der Infektion immer zu. Die Ergebnisse der Untersuchung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersiditlich.
Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten
Anmelder:
The Wellcome Foundation Limited, London
Vertreter:
Dr. M. Eule und Dr. W. J. Berg, Patentanwälte,
München 2, Hilblestr. 20
Als Erfinder benannt:
Leslie Percy Walls,
Albert Gordon Caldwell,
Paul Anthony Barret, London
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 31. März 1958 (10 195),
vom 24. Juli 1958 (23 926),
vom 19. Januar 1959 (1959)
In der Tabelle bedeuten die verschiedenen Zeichen folgendes:
1+ Infektion bleibt konstant in ihrer Intensität;
2+ Abnahme der Infektion;
3+ Abnahme der Infektion auf Null bei den meisten Tieren der Gruppe;
se subkutane Verabfolgung.
b) Wirksamkeit gegenüber Trypanosoma cruzi
in Mäusen
An Mäuse wurde pro Maus 0,1 ml mit Trypanosoma cruzi B. G. infiziertes Mäuseherzblut mit Heparin in Glukose-Salz-Lösung subkutan verabfolgt. Wenn im peripheren Blutkreislauf ein beständiger Infektionsgrad mit Trypanosomen erreicht war, wurden an die Mäuse dreimal täglich 40 bzw. 10 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung subkutan verabfolgt. Eine Gruppe von unbehandelten Kontrolltieren wurde in den Test mit einbezogen, um zu gewährleisten, daß der Verlauf der Infektion normal war.
Einen Tag nach Verabfolgung der ersten Dosis und dann nach 3 oder 4 Tagen bis zu 3 Wochen wurde die Zahl der im peripheren Blut der Mäuse vorhandenen Trypanosomen bestimmt. Das durch mikroskopische Auszählung der Trypanosomen in einer Blutprobe ermittelte, unter Berücksichtigung eines konstanten Faktors festgelegte Ausmaß der
709 520/406
Verbindung
R1 R2
CH3O H
CH3O H
CH3O H
CH3O H
CH3O CH3O
CH3O CH3O
CH3O CH3O
CH3O CH3O
CH3O H
CH3O H
CH3O H
R3
LD60 bei Mäusen
mg/kg
oral
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
8-(4'-Amino-l'-methyl-butylamino)-6-methoxy-chinolin
(CH2)2OH
CH2CH(OH)CH2OH
(CH2)2OH
(CHa)2OH(OH)CH3
(CH2)2OH
CH3
CH3
(CH(CH3),
CH3 C2H5 NH-CH(CH3) (CHj)3NH2
4
4
6
3
3
4
3
3
5 3
280
280
280
160
280
70
400
35
170
110
120
>400
240
330
360
140
140
140
240
140
95
Infektion einer jeden Maus an jedem Tag wurde addiert, durch die Zahl der Tage dividiert und der hieraus sich ergebende Durchschnittswert für jede Verbindung unter Berücksichtigung der Dosis in der vorstehenden Tabelle in der Spalte »Trypanosoma cruzi Wirksamkeit« aufgeführt.
Aus diesen Werten erhielt man durch Extrapolieren der Dosierung auf den Wert, bei dem das Ausmaß der Infektion gleich Null war, die »errechnete therapeutische Dosis bei Mäusen gegen Trypanosoma cruzi«. Aus dem Verhältnis der subkutanen LD50 bei Mäusen zu der errechneten therapeutischen Dosis gegenüber Trypanosoma cruzi ergaben sich die Zahlen der letzten Spalte für die therapeutischen Indizes der verschiedenen Verbindungen gegenüber Trypanosoma cruzi.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Hydrochloride werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Amid der allgemeinen Formel
R2
II
NH- Υ — Ν N-R3'
in der Y einen Rest der Formel
— CO — (Cn-iH^-j) —
— (Cn-iüzn-j) — CO —
55
60
— CO — (Cn -2H2„-4) — CO ■
bedeutet und R3' die gleiche Bedeutung wie R3 hat oder eine Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Salzsäure in ihre Hydrochloride überführt.
Die folgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
13,3 g trockenes 6-Methoxy-8-[4'-{N'-(2"-oxyäthyl)-piperazino} -1 - oxobutylamino ] - chinolin wurden in 133 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst; diese Lösung wurde unter Rühren im Verlauf von 20 Minuten einer Suspension von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 72 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden bei 40 bis 50° gerührt, dann gekühlt und durch den aufeinanderfolgenden Zusatz von 2,5 ml Wasser, 2,5 ml 15%iger Natronlauge und 7,5 ml Wasser zersetzt. Die Tetrahydrofuranlösung wurde filtriert, getrocknet und destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf von o-Methoxy-S-aminochinolin destillierte bei 248 bis 249° (0,5 mm) 6-Methoxy-8-[4'-{N'-(2"-oxyäthyl> piperazino } - butylamino ] - chinolin über; Ausbeute 61%.
Das Trihydrochlorid bildete tiefgelbe Blättchen, die bei 225 bis 227° unter Zersetzung schmolzen.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
49,3 g 6-Methoxy-8-(4'-chlorbutyramido)-chinoIin und 34,2 g N-(2-Oxyäthyl)-piperazin wurden unter Rückfluß in 200 ml Benzol 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Benzollösung dekantiert und dreimal mit 90 ml 2n-Essigsäure extrahiert. Der Extrakt wurde alkalisch gemacht, und die ausgefällte Base wurde mit Benzol extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterblieb 6-Methoxy-8-[4'-{N-(2"-oxyäthyl)-piperazino}-l-oxobutylamino]-
5 hmania
.samkeit
Wirksamkeit		 Trypanosoma cruzi
Infektionsausmaß b
einer Dosis
40 mg/kg		 Wirksamkeit:
ei Mäusen bei
von
10 mg/kg		 6 Errechnete
therapeutische Dosis
bei Mäusen
gegen Trypanosoma cruzi
kg/kg		 Therapeutischer Index
gegen Trypanosamo cruzi
bei Mäusen
Leis
Wirt
Dosis
mg/kg
SC 		3 + 0,9 1,6 79 3,54
50-5 2 + 0,97 2,67 58 4,83
50-5 1 + 0,14 0,6 49 5,71
50-5 3 + 1,42 2,0 114 1,40
50-5 2 + 0,02 0,68 41 6,84
20-5 1 + 0,4 0,35
20-5 2 + 0,25 —
10-5 3 + leichte
Wirksamkeit		 —
20-5 3 + 0,11 1,06 44 3,86
50-5 1 + 0,10 1,98 42 2,62
50-5 1 +
toxisch		 0,25 1,60 46 2,61
20-5
50-5
chinolin als Harz, das bei der Absorption von Wasser Kristalle bildete.
Beispiel 2
Eine Lösung von 27,5 g 6-Methoxy-8-[5'-(N'-methylpiperazino)-l'-oxopentylamino]-chinolin in 550 ml Äther wurde unter Rühren einer Suspension von 5,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml trockenem Äther zugesetzt; das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Unter Rühren wurden dann nacheinander langsam 5,9 ml Wasser, 5,9 ml 15%ige Natronlauge und 17,7 ml Wasser zugesetzt. Die Ätherlösung wurde abgetrennt, eingedampft und im Vakuum destilliert. Das erhaltene 6-Methoxy-8 - [5' - (N' - methylpiperazino) - pentylamino] - chinolin hatte einen Siedepunkt von 200 bis 205° bei 0,01 mm; Ausbeute 85%.
Eine Lösung des Destillats in 3 Äquivalenten η-Salzsäure wurde bei Zimmertemperatur im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der aus Methanol auskristallisierte Rückstand des Trihydrochlorids bildete tief gelbe Nadeln, welche bei 236 bis 238° unter Zersetzung schmolzen.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 6-Methoxy-8-aminochinolin, das aus 30 g des Hydrochlorids hergestellt worden war, 29,1 g 5-Bromvalerylchlorid, 22 g kristallwasserfreies Natriumcarbonat und 260 ml Aceton wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Acetonlösung wurde abfiltriert und zur Trockne eingedampft; sie hinterließ dabei einen Rückstand von rohem 6-Methoxy-8-(5'-bromvaleramido)-chinolin, das aus Alkohol in rehfarbenen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117° auskristallisierte.
13,6 g dieser Verbindung und 6 g N-Methylpiperazin wurden auf dem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Die Schmelze wurde in 2n-Salzsäure aufgelöst; die Base wurde aus der Lösung durch den Zusatz von Ammoniak freigesetzt und mit Benzol extrahiert, wobei ein zähflüssiger Rückstand verblieb. Das Eindampfen des Benzolextraktes ergab ein Öl, welches beim Abkühlen Kristalle bildete. Das so erhaltene 6 - Methoxy - 8 - [5' - (N' - methylpiperazino)-l'-oxopentylaminoj-cninolin schmolz nach der Umkristallisation aus Cyclohexan bei 83°.
Beispiel 3
8,1g 6-Methoxy-8-[7'-(N'-methylpiperazino)-l'-oxoheptylamino]-chinolin wurden innerhalb von 10 Minuten unter Rühren einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 175 ml trockenem Äther zugesetzt; das Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß und unter Rühren wurde 6 Stunden fortgesetzt. Das Rohprodukt wurde wie im Beispiel 2 angegeben isoliert und destilliert. Man erhielt 6-Methoxy - 8 - [T - (N' - methylpiperazino) - heptylamino]-chinolin mit einem Siedepunkt von 206 bis 208° bei 0,01 mm; Ausbeute 71 %.
Das Trihydrochlorid kristallisierte aus Äthanol in kleinen orangefarbenen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 232° unter Aufschäumen. !^3
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 25 g 7-Bromheptanoylchlorid wurden einer 12g kristallwasserfreies Natriumcarbonat enthaltenden Lösung von 17,4 g 6-Methoxy-8-aminochinolin in 100 ml Benzol zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch heiß filtriert. Der sich aus dem Filtrat abscheidende feste Körper wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 6-Methoxy-8-(7'-bromheptanoylamino)-chinolin in Form farbloser Prismen. Dieses Amid wurde nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise mit N-Methylpiperazin umgesetzt. Man erhielt 6-Methoxy-8-[7'-(N'-methylpjperazino)-l'-oxoheptylamino]-chinolin, welches aus Äther in feinen farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 81° kristallisierte.
Beispiel 4
12,3 g 6-Methoxy-8-[3'-{N'-(3"-oxybutyl)-piperazino}-l'-oxopropylamino]-chinolin wurden nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise zu 6-Methoxy-8 - [3' - (N' - (3" - oxybutyl) - piperazino} - propylamino]-
chinolin (8,8 g) reduziert, das aus Äthylacetat in fast weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 109° auskristallisierte.
Das Trihydrochlorid kristallisierte aus Methanol in tief gelben Prismen, die bei 241 bis 242° unter Zersetzung schmolzen.
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt : N-(Äthoxycarbonyl)-N'-(oxybutyl)-piperazin mit einem Siedepunkt von 118 bis 120° bei 0,1 mm (nlf = 1,4800) erhielt man durch Kondensation von N-Äthoxycarbonylpiperazin und l-Chlorbutanol-3; es wurde mit Natronlauge zu N-(3-Oxybutyl)-piperazin mit einem Siedepunkt von 138 bis 139° bei 14 mm hydrolysiert, das anschließend auskristallisierte. Diese Base (12,6 g) wurde nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise mit 6-Methoxy-8-(3'-chlorpropionamido)-chinolin (10,6 g) kondensiert; man erhielt 6-Methoxy-8-[3'-{N'-(3-oxybutyl)-piperazino}-l'-oxopropylamino]-chinolin (14,9 g), das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 160 bis 162° schmolz.
Beispiel 5
Die nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise durch Reduktion von 6-Methoxy-8-[4'-(N'-(2", 3"-dioxypropyl)-piperazino}-l'-oxobutylamino]-chinolin erhaltene Base wurde ohne vorhergehende Destillation in das Trihydrochlorid umgewandelt. Das rohe Salz wurde durch Auskochen mit Äthanol und Umkristallisieren des ungelösten Rückstandes aus Methanol gereinigt. Das 6-Methoxy-8-[4'-{N'-(2",3"-dioxypropyl) - piperazino} - butylamino] - chinolin - trihydrochlorid bildete orangegelbe Blättchen, welche bei 218 bis 220° unter Aufschäumen schmolzen; Ausbeute 19,5%.
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 31,6 g N-Äthoxycarbonylpiperazin und 22,2 g 2,3-Dioxypropan reagierten unter Entwicklung von Wärme spontan miteinander. Bei Nachlassen der Reaktion wurde das Gemisch 2 Stunden auf 100° erhitzt und dann destilliert; N-Äthoxycarbonyl-N'-(2,3-dioxypropyl)-piperazin ging bei 165 bis 170° und 0,05 mm über. Es wurde durch 7stündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 10%iger Natronlauge hydrolysiert. Man erhielt N-(2,3-Dioxypropyl)-piperazin mit einem Siedepunkt bei 138° und 0,04 mm, das beim Stehenlassen erstarrte.
7,9 g dieser Base, 13,75 g 6-Methoxy-8-(4'-chlorbutyramido)-chinolin und 10,3 g kristallwasserfreies Natriumcarbonat wurden unter Rückfluß in Benzol 16 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Das basische Produkt wurde aus dem Extrakt durch den Zusatz von Alkali frei gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und eingedampft. Der aus 6-Methoxy-8-[4'-(N'-(2", 3"*dioxypropyl)-piperazino}-l'-oxobutylamino]-chinolin bestehende Rückstand war genügend rein für die Weiterverarbeitung.
Beispiel 6
6 - Methoxy- 8 - [2' - (N' - isopropylpiperazino} - 2' - methyl-l'-oxoäthylamino]-chinolin wurde nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise reduziert, abgesehen davon, daß man die Reaktion im Verlauf von 20 Stunden vor sich gehen ließ. Die langsame Reaktion dürfte auf die sterische Wirkung der Methylgruppe zurückzuführen sein. Das basische Produkt destillierte bei 195 bis 200° und 0,05 mm über; Ausbeute 74%.
6 - Methoxy- 8 - [2' -(N' - isopropylpiperazino} - 2' - methyläthylamino]-chinolin-trihydrochlorid kristallisierte aus Methanol in gelben Plättchen, welche bei 232 bis 234° unter Zersetzung schmolzen.
as Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 54,7 g 6-Methoxy-8-aminochinolin-hydrochlorid in 720 ml Wasser wurde unter Rühren einem Gemisch aus 720 ml n-Natronlauge und 1440 ml Essigsäureäthylester zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 5° gekühlt und 45 Minuten mit 33,4 g 2-Chlorpropionylchlorid behandelt. Nach weiterem halbstündigem Rühren wurde die Essigsäureäthylesterschicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit siedendem Petroleurn (Siedebereich: 60 bis 80°) extrahiert. Beim Abkühlen schied sich aus dem Extrakt rohes kristallines 6-Methoxy-8-(2'-chlorpropionamido)-chinolin ab, das aus Methanol umkristallisiert wurde und dabei in Form weißer Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 75° erhalten wurde.
Dieses Amid wurde nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise mit N-Isopropylpiperazin kondensiert. o-Methoxy-8- [2'-(N'-isopropylpiperazino}-2'-methyl-l'-oxoäthylamino]-chinolin kristallisierte aus Cyclohexan in weißen Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124° aus.
Nach den in den vorhergehenden Beispielen angegebenen Arbeitsweisen wurden die folgenden. Verbindungen hergestellt:
Ri R8 Trihydrochloride der R3 Verbindungen der allgemeinen Formel I Schmelzpunkt Aus
beute
in·/.
(Base)
Bei
spiel		 n-C3H7O H CH3 237 bis 239°
(Zersetzung)		 82
7 CH3O CH3 ISO-C3H7 227 bis 229°
(Zersetzung)		 66*
8 n-V3H7O H O (CH2)2OH 232 bis 234°
(Zersetzung)		 72
9 CH3O CH3 (CH2)PH 80° 36*
10 CH3O H O (CH2)3OH 234 bis 236°
(Zersetzung)		 55
11
X Lösungsmittel
für die
Kristallisation
(CH2), Methanol
(CH2), Methanol —
Äthanol
(CH2), Äthanol
+10% Wasser
(CH2), Äthanol
(CH2), Äthanol
+12% Wasser
Ausbeute als Trihydrochlorid
10
R1 R2 Tabelle R3 'Fortsetzung) Lösungsmittel
für die
Kristallisation		 Schmelzpunkt Aus
beute
in%
(Base)
Bei
spiel		 CH3O H (CH2)4OH X Methanol 229 bis 230°
(Zersetzung)		 52
12 CH3O H CH3 (CH2), Äthanol
+10% Wasser		 239 bis 240°
(Zersetzung)		 42
13 CH3O H ISO-C3H7 (CH2), Methanol 227 bis 229°
(Zersetzung)		 66
14 CH3O H CH2CH(OH)CH3 (CH2), Methanol 214 bis 216°
(Zersetzung)		 45
15 CH3O H (CH2)3OH (CH2), Äthanol
+10% Wasser		 211 bis 212°
(Zersetzung)		 66
16 CH3O H (CH2)2CH(OH)CH3
CH3 		(CH2)4 wäßriges
Äthanol		 229 bis 231°
(Zersetzung)		 66
17 C2H5O H (CH2)2CH(NH)CH3 (CH2)4 Methanol 237 bis 238° 59
18 CH3 (CH2)5 (Aufschäumen)
CH3O H ISo-C3H7 Äthanol 226 bis 228°
(Zersetzung)		 76
19 CH3O H (CH2)2OH (CH2)5 Äthanol 218 bis 220°
(Zersetzung)		 57
20 C2H5O H (CHa)2OH (CHa)5 Äthanol 228 bis 230°
(Zersetzung)		 61
21 CH3O H CH2CH(OH)CH3 (CH2)5 Äthanol 219 bis 220°
(Zersetzung)		 62
22 CH3O H ISo-C3H7 (CHa)5 Methanol 229 bis 231°
(Zersetzung)		 64
23 CH3O H (CH2)3OH (CH2)6 Äthanol
+2,5%Wasser		 218 bis 220°
(Zersetzung)		 47
24 CH3O H CH2CH(OH)CH3 (CH2)6 Äthanol 213 bis 215°
(Zersetzung)		 97
25 CH3O H ISO-C3H7 (CHa)6 Äthanol 230°
(Zersetzung)		 77
26 CH3O H (CH2)PH (CH2), Äthanol 205 bis 207°
(Aufschäumen)		 53
27 CH3O H CH3 (CHa)7 Methanol 210 bis 212°
(Aufschäumen)		 15
28 CH3O H (CHa)2OH CH2CH(CH3) Äthanol 225 bis 227° 32
29 CH3O H CH3 CH2CH(CH3) Methanol 241 bis 243°
(Zersetzung)		 49
30 CH2C(CH3)2
Beispiel 31
llg6-Methoxy-8-[4'-(N'-äthoxycarbonylpiperazino)-l'-oxobutylamino]chinolin wurden nach der im
Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise mit 3,9 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das 6-Methoxy-8-[4'-(N'- methylpiperazino ) - butylamino ] - chinoln destillierte bei 216 bis 220° und 0,1 mm über; Ausbeute 55%; es bildete ein Trihydrochlorid, das mit dem nach Beispiel 13 enthaltenen Salz identisch war.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 13,9 g 6-Methoxy-8-[4'-chlorbutyramido]-chinolin wurden nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise mit 15,8 g N-Äthoxycarbonylpiperazin kondensiert, wobei man 6-Methoxy-8-[4'-(N'-äthoxy-
6s carbonylpiperazino) -V- oxobutylamino] - chinolin erhielt, das aus Petroleum (Siedebereich 60 bis 80°) in weißen prismatischen Nadeln, die bei 76 bis 77° schmolzen, kristallisierte.
709 520/406
Beispiel 32
6 - Methoxy - 8 - [5' - (N' - äthoxycarbonylpiperazino)-l'-oxopentylamino]-chinolin wurde nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise zu 6-Methoxy-8 - [5' - (N' - methylpiperazino) - pentylamino] - chinolin reduziert, welches bei 204 bis 208° und 0,01 mm überdestillierte; Ausbeute 76%; es bildete ein Trihydrochlorid, das mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch war.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 6-Methoxy-8-[5'-(N'-äthoxycarbonylpiperazino)-l'-oxopentylamino]-chinolin wurde nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise hergestellt; es kristallisierte aus Äthylacetat in weißen Blättchen, welche bei 113 bis 115° schmolzen.
Beispiel 33
5,6-Dimethoxy-8-[3'-(N'-äthoxycarbonylpiperazino)-l'-oxopropylamino]-chinolin wurde nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise zu 5,6-Dimethoxy-8 - [3' - (N' - methylpiperazino) - propylamino] - chinolin reduziert und in das ziegelrote Trihydrochlorid übergeführt, das bei 224 bis 226° unter Zersetzung schmolz; Ausbeute 57%.
Das als Ausgangsstoff benötigte 5,6-Dimethoxy-8 - [3' - (N' - äthoxycarbonylpiperazino) -V- oxopropylamino]-chinolin wurde nach der im Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise hergestellt; es kristallisierte aus Petroleum (Siedebereich 80 bis 100°) und schmolz bei 120 bis 122°.
Beispiel 34
6 - Methoxy- 8 - [3' - (N' - acetylpiperazino) -V- oxopropylamino]-chir.olin wurde nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise zu 6-Methoxy-8-[3'-(N'-äthylpiperazino)-propylamino]-chinolin reduziert. Das Trihydrochlorid kristallisierte aus Methanol in feinen orangegelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 234°; Ausbeute 62%.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 6- Methoxy- 8 - (3'-chlorpropionamido)-chinolin (26,5 g) wurden allmählich unter Rühren einer warmen Lösung von 17,2 g wasserfreiem Piperazin in 150 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 Stunden gekocht, gekühlt, durch Filtrieren von Piperazinhydrochlorid getrennt und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Wasser ausgelaugt und die gelatinösen festen Teile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, worauf die Extrakte eingedampft wurden. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert. Man erhielt 6-Methoxy-8-(6'-piperazino-l'-oxohexylamino)-chinolin in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 102°.
Dieses Amid (10 g) wurde in 50 ml Benzol aufgelöst, worauf 20 ml Essigsäureanhydrid hinzugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und die Lösung durch Zusatz von Natronlauge alkalisch gemacht. Es schied sich ein Öl ab, das rasch erstarrte. Der feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum und dann durch azeotrope Destillation mit Benzol getrocknet. Der feste Körper wurde aus einem kleinen Volumen Äthanol kristallisiert; man erhielt 6-Methoxy-8-[3'-(N'-acetylpiperazino)-l'-oxopropylamino]-chinolin mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136°.
Beispiel 35
Eine Lösung von 12,4 g 6-Methoxy-8-[4'-(N'-äthoxycarbonyl-methylpiperazino) -1' - oxobutylamino - chinolin in 248 ml Äther wurde im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren einer Suspension von 2,95 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Äther zugesetzt. Das
ίο Gemisch wurde weitere 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt, dann gekühlt und nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise aufgearbeitet. Das Ätherfiltrat wurde getrocknet, eingedampft und destilliert. Das 6-Methoxy-8-[4'-{N'-(2"-oxyäthyl)-piperazino}-butylamino]-chinolin destillierte bei 230 bis 240° und 0,01 mm über, Ausbeute 30%; es bildete ein mit dem Produkt von Beispiel 1 identisches Trihydrochlorid.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen
ao hergestellt: 12,25 g Chloressigsäureäthylester wurden tropfenweise einer siedenden Lösung von 38,8 g Piperazinhexahydrat in 170 ml Äthanol mit einem Gehalt von 7,3 g Chlorwasserstoff zugesetzt. Die Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß gekocht,
as gekühlt und das Piperazindihydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in wenig Wasser aufgelöst, worauf festes Kaliumcarbonat im Überschuß hinzugesetzt wurde. Das Gemisch wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert; der getrocknete Extrakt wurde eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert; man erhielt N-Äthoxycarbonylmethylpiperazin als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 122 bis 124° bei 11 mm.
13,9 g o-Methoxy-S-^'-chlorbutyramidoJ-chinoUn, 8,6 g N-Äthoxycarbonylmethylpiperazin, 6 g Triäthylamin und 50 ml Benzol wurden 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 2 η-Essigsäure extrahiert. Nach Behandlung mit Knochenkohle wurde der Extrakt mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 6-Methoxy-8-[4'-(N'- äthoxycarbonylmethyl-piperazino) - V- oxobutylamino]-chinolin als Harz im Rückstand verblieb.
Beispiel 36
Gründlich getrocknetes 6-Methoxy-8-[3'-(N'-methylpiperazino)-3'-oxopropylamino]-chinolin wurde nach der im Beispiel 3 aufgegebenen Arbeitsweise zu 6-Methoxy-8-[3'-(N'-methylpiperazino)-propylamino]-chinolin reduziert, das bei 190 bis 192° und 0,02 mm destillierte; Ausbeute 50%. Das Trihydrochlorid kristallisierte aus wäßrigem Äthanol in orangefarbenen Nadeln, die bei 223 bis 225° schmolzen.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 12,7 g 3-Chlorpropionylchlorid wurden tropfenweise und unter Rühren einem gekühlten Gemisch aus 10,6 g kristallwasserfreiem Natriumcarbonat und 10 g N-Methylpiperazin in 150 ml trockenem Aceton zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft, worauf eine ätherische Lösung von Chlorwasserstoff im Überschuß zugesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft; der harzartige Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt N-(3-Chlorpropyl)-N'-methylpiper-
azin-hydrochlorid in Form kleiner farbloser Plättchen, äthylamino]-chinolin, welches aus Äthanol in hellweiche bei 190° unter Aufschäumen schmolzen. gelben Plättchen, die bei 129 bis 150° schmolzen,
Eine Lösung von 11,35 g dieses Hydrochlorids und kristallisierte,
von 8,7 g 6-Methoxy-8-aminochinolin in 50 ml η-Pro- Beispiel 39
panol wurde 93 Stunden unter Rückfluß gekocht; aus 5
der Lösung schied sich ein orangefarbener fester Stoff 4,6 g 6 -Methoxy - 8 - [4' - (N' - methylpiperazino)-
ab; nach dem Abkühlen wurde der feste Stoff abge- l',4'-dioxobutylamino]-chinolin wurden unter Rühren
trennt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; zu einer Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid
man erhielt 6-Methoxy-8-[3'-(N'-methyIpiperazino- in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt; das
S'-oxopropylaminol-chinolin-dihydrochlorid, in Form io Gemisch wurde 3x/2 Stunden vorsichtig unter Rückfluß
kleiner gelber Nadeln, welche bei 232° unter Auf- gekocht. Nach vorsichtigem Zusatz von 1,5 ml Wasser,
schäumen schmolzen. Die entsprechende Base kristall!- 1,5 ml 15°/Qiger Natronlauge und 4,5 ml Wasser wurde
sierte aus wäßrigem Methanol als Dihydrat in feinen die Tetrahydrofuranlösung filtriert, getrocknet und
farblosen Nadeln aus, welche bei 68 bis 78° schmolzen. eingedampft. Das in Äthanol aufgelöste zurückgeblie-
15 bene Öl wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
B e i s ρ i e 1 37 m Äthanol in geringem Überschuß behandelt. Der
Niederschlag wurde durch Zusatz von Äthanol und
6 g o-Methoxy-S-P'-iN'-äthoxycarbonyl-piperazi- wenig Wasser aufgelöst, worauf die Lösung gekocht
no) - 3' - oxopropylaminoj-chinolin wurden mit 2 g wurde. Beim Abkühlen schieden sich aus der Lösung
Lithiumaluminiumhydrid nach der im Beispiel 3 an- ao tief gelbe Plättchen von 6-Methoxy-8-[4'-(N'-methyl-
gegebenen Arbeitsweise zu 6-Methoxy-8-[3-(N'-methyl- piperazmoi-butylaminoj-chinolin-trihydrochlorid ab,
piperazino)-propylamino]-chinolin reduziert, das bei welche bei 240° unter Zersetzung schmolzen; es war
184 bis 188° und 0,01 mm überdestillierte. Ausbeute identlich mit dem Produkt von Beispiel 13; Aus-
68 0I0. Das Hydrochlorid war identisch mit dem, das beute 59 °/0.
nach Beispiel 36 erhalten wurde. 25 Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 5 g N-Methylpiperazin wurden zu einer
hergestellt: N-(3-Chlorpropionyl)-N'-(äthoxycarbo- Lösung von 5 g Bernsteinsäureanhydrid in 25 ml
nyl)-piperazin wurde nach der im Beispiel 36 angege- Chloroform zugesetzt. Nach Aufhören der kräftigen
benen Arbeitsweise aus N-(Äthoxycarbonyl)-piperazin Reaktion wurde die Lösung I1Z2 Stunden gekocht und
hergestellt; es estillierte bei 164 bis 166° und 0,5 mm 3p dann gekühlt. Zu dieser Lösung, welche M-Methyl-
über. Ein Gemisch aus 12,4 g dieser Chlorverbindung N'-succinyl-piperazin enthielt, wurden 8,7 g 6-Me-
und 17,4 g 6-Methoxy-8-aminochinolin wurde 6 Stun- thoxy-8-aminochinolin und anschließend eine Lösung
den auf 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die von 10,2 g N^'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml
halbfeste Masse mit 100 ml Chloroform erwärmt und Chloroform zugesetzt. Das Gemisch ließ man 17 Stun-
die filtrierte Lösung zur Trockne eingedampft. Der 35 den bei Zimmertemperatur stehen. Der Ν,Ν'-Dicyclo-
Rückstand wurde in Methanol aufgelöst, mit Knochen- hexylharnstoff wurde abfiltriert, das Filtrat wurde zur
kohle behandelt und umkristallisiert, wobei man Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit
6-Methoxy-8-[3'-(N'-äthoxycarbonylpiperazino)-3'-oxo- verdünnter Salzsäure extrahiert. Die filtrierte saure
prcpylamino]-chinolin in Form sehr heller gelber Lösung wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht, der
Prismen erhielt, die bei 133 bis 134° schmolzen. 40 Niederschlag wurde mit Chloroform extrahiert, und
der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
Beispiel 38 un^ eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureäthylester kristallisiert; man erhielt 6-Methoxy-
6-Methoxy-8-[2'-{N'-(äthoxycarbonyl)-piperazino}- 8-[4'-methylpiperazino)-l',4'-dioxobutylamino]-chino-
l'-methyl-2'-oxoäthylamino]-chinolin wurde nach der 45 !in in Form farbloser ^Plättchen mit einem Schmelz-
im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise zu 6-Methoxy- punkt von 164 bis 165°.
8 - [2' - (N' - methylpiperazino) -Y- methyläthylamino]-
chinolin reduziert, das bei 215 bis 225° und 0,2 mm Beispiel 40
überdestillierte; Ausbeute 37°/0; das Trihydrochlorid,
das aus Methanol in orangegelben Nadeln kristalli- 5° 9,7 g 6-Methoxy-8-[4'-{N'-(2"-oxyäthyl)-piper-
sierte, schmolz bei 220 bis 222°. azino}-l',4-dioxobutylamino]-chinolin wurden nach
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen her- der im Beispiel 39 angegebenen Arbeitsweise mit
gestellt: Eine Lösung von 31,6 g N-(Äthoxycarbonyl)- 3 g Lithiumaluminiumhydrid zu 6-Methoxy-8-[4-}N'-
piperazin in 100 ml Benzol wurde unter Schütteln nach (- oxyäthyl) - piperazino } - butylamino] - chinolin mit
und nach mit einer Lösung von 12,7 g 2-Chlorpropio- 55 einem Siedepunkt von 234 bis 236° bei 0,05 mm redu-
nylchlorid in 25 ml Benzol versetzt; die Reaktion er- ziert; Ausbeute 48 %. Das Trihydrochlorid kristalli-
folgte spontan unter der Abscheidung von Kristallen. sierte aus Methanol in Form tiefgelber Nadeln aus,
Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden unter welche bei 227° unter Aufschäumen schmolzen; es war
Rückfluß erhitzt und gekühlt, und das N-(Äthoxycar- identisch mit dem Produkt von Beispiel 1.
bonyl)-piperazin-hydrochlorid wurde abfiltriert. Das 60 Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen
Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand destil- hergestellt: 26 g einer Lösung von N-(2-Oxyäthyl-
liert; N - (2'- Chlorpropionyl) - N'- (äthoxycarbonyl)- piperazin) in 50 ml Dimethylformamid wurden all-
piperazin destillierte bei 152 bis 154° und 0,1 mm mählich zu einer Lösung von 20 g Bernsteinsäure-
über; beim Abkühlen kristallisierte es langsam. Die anhydrid in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt; das
Chlorverbindung wurde nach der im Beispiel 37 an- 65 Gemisch wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt,
gegebenen Arbeitsweise mit o-Methoxy-o-aminochino- Nach dem Kühlen der Lösung wurden 17,4 g 6-Me-
lin kondensiert unter Bildung von 6-Methoxy-8-[2'- thoxy-8-aminochinolin und anschließend 41,2 g N,N'-
{N'-(äthoxy-carbonyl)-piperazino } -l'-methyl-^'-oxo- Dicyclohexylcarbodiimid langsam unter Schütteln zu-
gesetzt. Nach 4stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde der feste Körper abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 300 ml η-Salzsäure geschüttelt und die filtrierte Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht. Nach Zusatz von 250 ml Äther wurde das Gemisch 30 Minuten kräftig gerührt; während dieser Zeit ging das unlösliche Öl in glänzende Kristalle über. Nach gründlichem Kühlen wurden die festen Stoffe abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Die Umkristallisation aus Essigsäureäthylester ergab 6-Methoxy-8-[4'-{N'-(2"-oxyäthyl)-piperazino}-l',4'-dioxo- butylamino]-chinolin in Form farbloser Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145°.
Beispiel 41
6-Methoxy-8-[4'-{N'-(äthoxycarbonyl)-piperazino}-l',4'-dioxobutylamino]-chinolin wurde nach der im Beispiel 39 angegebenen Arbeitsweise zu 6-Methoxy- ao 8-[4'-(N'-methylpiperazino)-butylamino]-chinolin reduziert, welches bei 190 bis 194° und 0,01 mm (75% Ausbeute) überdestillierte und ein Trihydrochlorid bildete, das unter Zersetzung bei 240° schmolz und identisch mit demjenigen von Beispiel 13 war.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 2,04 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden einer kalten Lösung von 2,74 g o-Methoxy-8-succinylaminochinolin und 1,58 g N-(Äthoxycarbonyl)-piperazin in 25 ml Dioxan zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde der feste Stoff abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure erwärmt und die filtrierte saure Lösung durch Zusatz von Natronlauge alkalisch gemacht. Der ausgefällte feste Körper, aus Essigsäureäthylester kristallisiert, bildete farblose Nadeln; das 6-Methoxy-8- [4'- {N'-(äthoxycarbonyl)-piperazino}-l',4'-dioxobutylamino]-chinolin schmolz bei 137 bis 138°.
Beispiel 42
40
5,6-Dimethoxy-8-[4'- { N'-(äthoxycarbonyl)-piperazino }-l',4'-dioxobutylamino]-chinolin wurde nach der im Beispiel 39 angegebenen Arbeitsweise zu 5,6-Dimethoxy - 8 - [4' - (N' - methylpiperazino) - butylamino]-chinolin reduziert, welches bei 204 bis 207° und 0,04 mm überdestillierte; Ausbeute 76%. Das Trihydrochlorid kristallisierte aus Äthanol in feinen roten Nadeln, welche bei 218° unter Zersetzung schmolzen.
Der Ausgangsstoff wurde durch Umsetzung von Bernsteinsäureanhydrid, N - (Äthoxycarbonyl) - piperazin und S^-Dimethoxy-S-aminochinolin nach der im Beispiel 39 angegebenen Arbeitsweise hergestellt; man erhielt 5,6 - Dimethoxy - 8 - [4'- (N'- (äthoxycarbonyl)-piperazino}-l', 4'- dioxobutylamino] - chinolin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156°.
Beispiel 43
6-Methoxy-8-[5'- {N'-(äthoxycarbonyl)-piperazino}-3'-methyl-l',5'-dioxopentylamino]-chinolin wurde nach der im Beispiel 39 angegebenen Arbeitsweise zu 6 -Methoxy - 8 - [5' - (N' - methylpiperazino) - 3 - methylpentylamino]-chinolin reduziert; Ausbeute 32%. Diese Base destillierte bei 204 bis 210° und 0,02 mm über; das Trihydrochlorid kristallisierte aus wäßrigem Äthanol in kleinen gelben Nadeln, die bei 246° unter Zersetzung schmolzen.
Der Ausgangsstoff wurde aus N'-(Äthoxycarbonyl)-piperazin und 3-Methylglutarsäureanhydrid hergestellt.
Beispiel 44
5,75 g 6-Methoxy-8-[4'- { N'-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazino } - l',4'-dioxobutylamino]-chinolin in 200 ml Tetrahydrofuran wurden mit 2,1 g Lithiumaluminiumhydrid nach der im Beispiel 39 angegebenen Arbeitsweise reduziert. Das Produkt wurde schließlich destilliert; man erhielt 6-Methoxy-8-[4'- } N"-(2"-oxyäthyl)-piperazino } - butylaminoj-chinolin mit einem Siedepunkt von 236 bis 242° bei 0,06 mm; Ausbeute 71 %· Das Trihydrochlorid bildete tiefgelbe Plättchen, welche bei 224 bis 226° schmolzen und mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch waren.
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 5 g Bernsteinsäureanhydrid und 8,6 g N-(Äthoxycarbonylmethyl)-piperazin in 100 ml Chloroform wurde 45 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 8,7 g 6-Methoxy-8-aminochinoIin und anschließend 12,3 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde der feste Stoff abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das gesamte Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit η-Salzsäure extrahiert; die Lösung wurde mit Knochenkohle behandelt und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausgefällte öl wurde mit Chloroform extrahiert; der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der harzartige Rückstand wurde mit Äther gekocht; man erhielt einen farblosen festen Körper, welcher abfiltriert und aus einer kleinen Menge Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 6-Methoxy-8-[4'- } N'-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazino } -1',4' - dioxobutylamino] - chinolin in Form kleiner farbloser Plättchen, welche bei 92 bis 93° schmolzen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
    NH — X — N N-R3
    in der X einen Rest der Formel —(CnH2n)-, worin η eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist, R1 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in der außer dem mit dem Piperazinring verbundenen Kohlenstoffatom mindestens ein Kohlenstoffatom eine Hydroxygruppe tragen kann, und von ihren Hydrochloriden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amid
    der allgemeinen Formel R2
    NH-Υ —Ν in der Y einen Rest der Formel
    N-R3'
    — CO — (Cn—1H.zn— 2) —
    — Ctt-]H2re—2) — CO — — CO — (C„_2H2ii-4)— CO
    bedeutet und R3' die gleiche Bedeutung wie R3 hat oder eine Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der AÜkylengruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Salzsäure in ihre Hydrochloride überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Journ. am. ehem. Soc, 68 (1946), S. 1516 bis 1591; 72 (1950), S. 1334 bis 1345; 77 (1955), S. 4819 bis 4822; Chemisches Zentralblatt, 1953, S. 9540.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Prioritätsbelege ausgelegt worden.
    709 520/406 3.67 © Bundesdruckerei Berlin
DE1959W0025300 1958-03-31 1959-03-28 Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Pending DE1237121B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1019558A GB921315A (en) 1958-03-31 1958-03-31 The manufacture of 8-aminoalkylamino quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1237121B true DE1237121B (de) 1967-03-23

Family

ID=9963310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1959W0025300 Pending DE1237121B (de) 1958-03-31 1959-03-28 Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE1237121B (de)
GB (1) GB921315A (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5302012B2 (ja) 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2008079787A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US10087151B2 (en) 2014-01-09 2018-10-02 The J. David Gladstone Institutes, A Testimentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
CN106810497B (zh) * 2017-01-22 2019-10-25 中国农业大学 喹啉酰胺类化合物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *

Also Published As

Publication number Publication date
GB921315A (en) 1963-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2238504C3 (de) l-Phenoxy-S-alkylaminopropan^-ol -Derivate
US2746960A (en) New chemotherapeutic nitrofurans
DE1445186C3 (de) 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid
DE1237121B (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten
DE2720545A1 (de) Neue chinazolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel
DE1164416B (de) Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung aminoalkylierten Derivaten des 1-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins und ihren Salzen
DE1965711C3 (de) l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH509345A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten
DE2513136C3 (de) N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2804518A1 (de) Oxadiazolopyrimidin-derivate
DE2456098C3 (de) Xanthen- und Thioxanthen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1620747C3 (de) Carbothiamin sowie dessen nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
AT229874B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen (5- oder 6)-Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinen
DE1948816C3 (de) Xanthenverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel
DE1191380B (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazinoalkyl-iminodibenzylen
DE1670143C3 (de)
DE2005104C2 (de) 1-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445438C (de)
AT236941B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzimidazolen und deren Säureadditionssalzen
DE864555C (de) Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-aryloxypyrimidinen
DE2004816A1 (de) Thienopyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
AT236407B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-alkylen-semicarbaziden
DE2125544C3 (de) 2H, 4H-U.4 Tnazin-33-dione
AT254861B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclischen Pyrazolverbindungen und ihrer Salze
AT243256B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(5-Nitro-2-furyl)-Δ<2>-1,2,4-triazolinen