AT236950B - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wertvollen Triazolidinen der Formel I : 
 EMI1.1 
 worin Reinen a-Naphthyl-, ss-Naphthylrest oder den Rest : 
 EMI1.2 
 bedeutet, worin R1, R2 und Ra jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, Aralkylgruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular Ist, Aryloxygruppe, Aralkoxygruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, Arylmercaptogruppe, niedrigmolekulare Alkoxy-aryloxygruppe oder Acylgruppe,   R und R.   Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei im Falle,

   dass   Pi-R   41kyl- oder Alkoxygruppen von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, R4 und   Rs   für Wasserstoff steht, und ihren Salzen durch Ringschlussreaktion aus Hydrazinopyridinen oder entsprechenden Derivaten, indem man Semicarbazide der Formeln II und Ha : 
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 mit   reaktionsfähigen   Derivaten der Kohlensäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen in Salze überführt. 



   Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen z. B. folgende den angegebenen Formeln II und lIa entsprechende Verbindungen in Betracht : 

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Als reaktionsfähige Kohlensäurederivate sind z. B. deren Halogenide, Amide, Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phenolen. Esterhalogenide, Esteramide oder Carbaminsäurehalogenide ver- wendbar. 



   Die Ringschlussreaktionen von   5emicarbaziden   der Formel II und IIa mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure kann mit oder ohne alkalische Mittel und   Lösungs- oder   Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Im allgemeinen benötigt die Umsetzung erhöhte Reaktionstemperaturen, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Als alkalische Mittel eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkali-   alkoholate,-amide,-hydride,-hydroxyde oder-carbonate,   die in katalytischen, stöchiometrischen
Mengen oder im Überschuss angewendet werden können. Geeignete Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol und Äthanol.

   Zur Isolierung der gewünschten Verbindungen löst man vorteilhaft das Reaktionsprodukt in Wasser oder wässerigen Alkalien, trennt Nebenprodukte durch Filtrieren oder Extrahieren mit organischen Lösungsmitteln ab und fällt das Verfahrenserzeugnis durch Neutralisieren aus. Es kann erforderlichenfalls, z. B. durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Semicarbazide kann man z. B. aus Hydrazino-pyridinen und gegebenenfalls substituierten Phenylisocyanaten darstellen. Führt man die Reaktion in Benzol aus, so tritt die Umsetzung bereits bei Zimmertemperatur unter Wärmeentwicklung ein. Das Reaktionsprodukt ist zumeist schwer löslich und kann nach dem Abkühlen durch Filtrieren direkt in reiner Form gewonnen werden. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen 1-Pyridyl-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidine besitzen saure und basische Eigenschaften. Sie lassen sich deshalb mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren in Salze überführen. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben vor allem die Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, da sie in den meisten Fällen wasserlöslich sind, in Lösung einen physiologischen pH-Wert aufweisen und als solche kristalline, gut zu handhabende Verbindungen darstellen. 



   Die Alkalisalze erhält man z. B. beim Eindampfen wässeriger oder alkoholischer Lösungen von äquimolaren Mengen des Triazolidins und Alkalien oder durch Ausfällen der Salze aus alkoholischer Lösung mit Äther oder ändern Stoffen. Als Alkalien kommen z. B. in Betracht : Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd. Alkalicarbonate oder -bicarbonate, Ammoniak sowie organische Basen, wie Äthanolamin, Dioder Triäthanolamin. Die   Säureadditionssalze'erhält   man nach grundsätzlich gleichen Methoden. Als Säuren sind z.

   B. starke, physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren geeignet. 

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<tb> 
<tb> Präparat <SEP> Toxizität <SEP> Dosierung <SEP> Schwellungszunahme <SEP> der <SEP> Rattenpfote <SEP> in%
<tb> LD50; <SEP> i.v.; <SEP> mg/kg <SEP> sc;

  mg/kg <SEP> nach
<tb> 3 <SEP> Stunden <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> 24 <SEP> Stunden
<tb> I <SEP> Natriumsalicylat <SEP> 500 <SEP> 300 <SEP> 19 <SEP> 45 <SEP> 67
<tb> - <SEP> H <SEP> Dimethylamino-phenyl- <SEP> 
<tb> dimethyl-pyrazolon <SEP> 160 <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 27 <SEP> 72
<tb> III <SEP> I, <SEP> 2-Diphenyl-4-n-butyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3.

   <SEP> 5-dioxo-pyrazolidin-Na <SEP> 130 <SEP> 150 <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 32
<tb> IV <SEP> 1- <SEP> (2-Pyridyl) <SEP> -4- <SEP> (4-chlor- <SEP> 
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 5-dimethoxy-phenyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazo- <SEP> 
<tb> lidin-Na <SEP> 400 <SEP> 200 <SEP> 13 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> V <SEP> 1- <SEP> (2- <SEP> Pyridyl) <SEP> -4- <SEP> (2-meth- <SEP> 
<tb> oxy-4-phenylmercapto-
<tb> - <SEP> phenyl)-3, <SEP> 5-dioxo-l, <SEP> 2, <SEP> 4-tri- <SEP> 
<tb> azolidin-Na <SEP> 290 <SEP> 200 <SEP> 8 <SEP> 19 <SEP> 34
<tb> 
 
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder In Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher   Hilfs- und   Trägerstoffe oral oder parenteral appliziert werden.

   Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Traganth und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Der Wirkstoffgehalt pro Verabreichungseinheit beträgt 20-500 mg. 



     Beispiel 1 : 1- (2-Pyridyl)-4- (4-chlor-2, 5-dimethoxy-phenyl)-3,   5-dioxo-triazolidin. 



     6,   4 g 1-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl-semicarbazid und 2, 5 g Chlorameisensäure- - äthylester werden 5 h im Heizbad auf   180-2000C   erhitzt. Man löst das Reaktionsprodukt durch Erwärmen 

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 mit Natronlauge, filtriert mit Kohle und stellt mit Salzsäure auf PH 6 ein. Das Triazolidin fällt aus und wird aus Dioxan und Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt   253-2540C.   



     Beispiel 2 : l- (2-Pyridyl)-4-phenyl-3,   5-dioxo-triazolidin. 



     11, 4 g 1- (2-Pyridyl) -4-phenyl-semicarbazid,   6 g Diäthylcarbonat, 6 g Natriummethylat und 150 ml Xylol werden in einer Apparatur mit absteigendem Kühler unter Rühren langsam auf 1300C erhitzt. Bei etwa   1000C   wird die Reaktionsmischung dickflüssig und es beginnt Alkohol überzudestillieren. Wenn kein 
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 Reaktionsprodukt in Wasser. Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, mit Kohle filtriert und auf PH 6 mit 2 n Salzsäure eingestellt. Das   Triazolidins   fällt aus und wird aus siedendem Alkohol umkristallisiert ; Ausbeute 10 g, Schmelzpunkt   201-2020C.   
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   : Alkohol) ;   
1- (2-Pyridyl)-4-[4-(3-methyl-butoxy)-phenyl]-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt   156-1570C   (aus verdünntem Alkohol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen der Formel I : EMI4.3 worin Reinen a-Naphthyl-, ss-Naphthylrest oder den Rest : EMI4.4 EMI4.5 teil niedrigmolekular ist, niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, Arylmercaptogruppe, niedrigmolekulare Alkoxy-aryloxygruppe oder Acylgruppe, R4 und R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei im Falle, dass Rl-Rs Alkyl-oder Alkoxygruppen von 5 bis EMI4.6 EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze überführt,