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Verfahren zur Herstellung von neuen Harnstoffderivaten
Es wurde gefunden, dass man zu pharmazeutisch wertvollen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Halogen- oder Nitrogruppen, R'Wasser- stoff, einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Alk einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, gelangt, wenn man Arylsulfoisocyanate oder ihre unter den angewendeten Reaktionsbedingungen spaltbaren Addukte an Verbindungen mit aktivem Wasserstoffatom mit O-Alkyl-hydroxylaminen oder 0, N-Dialkylhydroxylaminen umsetzt.
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: Benzol-sulfoisoeyanat. o-, m-und p-Methylbenzol-stilfoisocy-Atomen im Alkylrest, Halogenbenzolsulfoisocyanate, wie z.
B. o-, m-und p-Chlorbenzol-sulfoisocyanate oder o-, m- und p-Brombenzol-sulfoisocyanate sowie o-, m- und p-Nitrobenzol-sulfoisocyanate.
Im einfachsten Falle werden die genannten Sulfoisocyanate in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe der aliphatischen und aromatischen Reihe mit Alkyl-hydroxylaminen umgesetzt. Die Reaktion verläuft unter Wärmeentwicklung und die neuenVerbindungenscheidensich kristallin ab.
0-Alkyl-hydroxylamine sind in bekannter Weise herstellbar durch Alkylierung von HydroxylaminDerivaten mit geschützter Aminogruppe, beispielsweise aus Hydroxylamin-disulf03äure oder aus Hydroxyurethanen. Geeignete 0 - Alkylhydroxylamine für die erfindungsgemässe Reaktion sind solche, deren Alkylrest 1-6 C-Atome enthält, z. B. O-Methylhydroxylamin, O-Äthy1hydroxylamin, O-propylhydroxyl- amin, O-Isopropylhydroxylamin, O-Sutyjhydroxylamin, 0-Isobutylhydroxylaminusw.
Geeignete O, N-Dialkylhydroxylamine sind solche, die in den Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Dimethyl-, Dipropyl- usw. -hydroxylamine, wobei die Alkylgruppen am Stickstoff und am Sauerstoff gleich oder verschieden sein können.
Eine besondere Ausführungsform der Reaktion geht an Stelle der freien Sulfoisocyanate von deren rückspaltbaren Addukten an Verbindungen mit aktivem Wasserstoffatom aus. Als solche seien genannt :
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alkoxy-Harnstoffekönnen, zeichnen sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung aus und können z. B. als orale Antidiabetica Verwendung finden.
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tropft man unter Rühren und gelinder Kühlung ein Gemisch aus 9, 8 g (0, 11 Mol) n-Butoxyamin und 15 ems abs. Benzol. Es bildet sich ein weisser Kristallbrei, den man einige Stunden bei Raumtemperatur nachrührt, absaugt und mit Benzol wäscht. Das luftgetrocknete Präparat der obigen Formel (zirka 20 g) schmilzt bei 133-135oC.
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C <SEP> H <SEP> N204S <SEP> (286. <SEP> 2)
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 31 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 34 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 79 <SEP> 0 <SEP> 22, <SEP> 36 <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 20 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 43 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 24 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 95 <SEP> 0 <SEP> 22, <SEP> 78 <SEP> S <SEP> 10, <SEP> 95 <SEP>
<tb>
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stehenden Mischung tropft man unter Rühren und Kühlen mit fliessendem Wasser innerhalb einer halben Stunde 17, 8 g (0, 2 Mol) 0-n-Butyl-hydroxylamin, welches man vorher mit 30 cm3 abs. Benzol verdünnt hat. Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, kühlt auf etwa +60C ab und saugt den ausgeschiedenen weissen kristallinenN'Benzolsulfonyl'N'-n-butoxy'harnstoff ab. Er wird mit wenig Benzol gewaschen und trocknen gelassen.
Man erhält 32, 5 g des Produktes vom Schmelzpunkt 120-122 C.
Beispiel 3 : Man legt ein Gemisch aus 39, 4 g (0, 2 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 200 cms abs. Benzol vor und lässt unter Eiskühlung und Rühren innerhalb einer Stunde eine Mischung aus 9, 4 g (0, 2 Mol) 0 -Methyl -hydroxylamin und 50 cm abs. Benzol eintropfen. Dann wird noch etwa 2 Stunden lang bei gelinder Kühlung nachgerührt und die ausgeschiedene halbfeste weisse Masse abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Man lässt das Filtergut freiwillig trocknen und erhält 38 g rohen N-p-Toluolsulfonyl- -N-methoxy-harnstoff vom Schmelzpunkt 121-124 C. Zur Reinigung kristallisiert man zweimal aus der fünffachen Menge Essigester um und erhält 28, 2 g des Produktes vom Schmelzpunkt 128-1290C.
Beispiel 4 :
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Zu einem aus 21, 8 g (0, 1 Mol) p-Chlorbenzol-sulfoisocyanat und 80 cm3 abs. Benzol bestehenden Gemisch lässt man unter Eiskühlung und Rühren innerhalb 30 Minuten 8, 9 g (0, 1 Mol) Butoxyamin, welches mit 20 cm8 abs. Benzol verdünnt ist, eintropfen. Man rührt 11/2 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Eiskühlung nach, saugt ab und wäscht den rohen N-p-Chlorbenzosulfonyl- - N'-n-butoxyharnstoff mit Benzol. Man erhält nach freiwilligem Trocknen 25, 2 g vom Fp 136-1390C.
Man kristallisiert zweimal aus je 250 cm Benzol um und erhält 21, 7 g der reinen Verbindung vom Fp 139-1410C. Beispiel 5 :
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Man legt ein Gemisch aus 19, 7 g (0, 1 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 100 cm3 abs. Benzol vor und lässt unter Eiskühlung und Rühren eine aus 8. 9 g (0, 1 Mol) O, N-Diäthylhydroxylamin und 30 cm3 abs. Benzol bestehende Mischung eintropfen. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum vom Benzol befreit. Den als Rückstand resultierenden Kristallbrei verrührt man mit Petroläther und gewinnt durch Absaugen, Waschen mit Petroläther und Trocknen 22, 5 g rohen N-p-Toluolsulfonyl-N'-äthyl- -N'-äthoxy-harnstoff vom Fp 80-860C. Zur Reinigung wird einmal aus Äther und zweimal aus Essigester umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt dann bei 93-940C.