CH376896A - Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten
Es wurde gefunden, dass man zu pharmazeutisch wertvollen neuen Verbindungen gelangt, wenn man Arylsulfoisocyanate oder ihre unter den angewendeten Reaktionsbedingungen spaltbaren Addukte an Verbindungen mit aktivem Wasserstoffatom mit O-Alkyl-hydroxylaminen oder O,N-Dialkylhydroxylaminen umsetzt.



   Als Arylsulfoisocyanate seien erwähnt: Benzolsulfoisocyanat,   o-,    m- und   p-Alkylbenzol-sulfoiso-    cyanate mit 1-5 C-Atomen im Alkylrest, Halogenbenzol-sulfoisocyanate, wie z. B.   o-,    m- und p-Chlorbenzol-sulfoisocyanate oder   o-,    m- und p-Brombenzol-sulfoisocyanate sowie   o-,    m- und p-Nitrobenzol-sulfoisocyanate, Benzol-sulfoisocyanate mit mehreren der genannten Substituenten, Sulfoisocyanate der Naphthalinreihe sowie Verbindungen mit mehreren Sulfoisocyanatgruppen.



   Im einfachsten Falle werden die genannten   Sulfo-    isocyanate in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe der   alipha-    tischen und aromatischen Reihe mit Alkylhydroxylaminen umgesetzt. Die Reaktion verläuft unter Wärmeentwicklung, und die neuen Verbindungen scheiden sich kristallin ab.



   O-Alkyl-hydroxylamine sind in bekannter Weise herstellbar durch Alkylierung von Hydroxylamin Derivaten mit geschützter Aminogruppe, beispielsweise aus Hydroxylamin-disulfonsäure oder aus Hydroxy-urethanen. Geeignete O-Alkylhydroxylamine für die erfindungsgemässe Reaktion sind solche, deren Alkylrest 1-6 C-Atome enthält, z. B. O-Methylhydroxylamin,   O-Äthylhydroxylamin,    O-Propylhydroxylamin, O-Isopropylhydroxylamin, O-Butylhydroxylamin, O-Isobutylhydroxylamin usw.



   Geeignete O,N-Dialkylhydroxylamine sind solche, die in den Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Dimethyl-, Dipropyl- usw. -hydroxylamine, wobei die Alkylgruppen an Stickstoff und am Sauerstoff gleich oder verschieden sein können.



   Eine besondere Ausführungsform der Reaktion geht an Stelle der freien Sulfoisocyanate von deren rückspaltbaren Addukten an Verbindungen mit aktivem Wasserstoffatom aus. Als solche seien genannt: Arylsulfourethane, die sich von Alkoholen oder Phenolen ableiten, Umsetzungsprodukte von Arylsulfoisocyanaten mit Malonester, Acetessigester usw.



   Die bisher unbekannten Verbindungen, die als N-Arylsulfo-N'-alkoxy-Harnstoffe bezeichnet werden können, zeichnen sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung aus und können z. B. als orale Antidiabetica Verwendung finden.
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   Zu einer aus 19,7 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 100 cm abs. Benzol bestehenden Mischung tropft man unter Rühren und gelinder Kühlung ein Gemisch aus 9,8 g (0,11 Mol) n-Butoxyamin und 15   cmÜ    abs. Benzol. Es bildet sich ein weisser Kristallbrei, den man einige Stunden bei Raumtemperatur nachrührt, absaugt und mit Benzol wäscht. Das luftgetrocknete Präparat der obigen Formel (etwa 20 g) schmilzt bei   133-135 .     



     C12H18N2O4S    (286,2)
Ber.: C 50,31 H 6,34 N 9,79 0 22,36
S 11,20
Gef.: C 50,43 H 6,24 N 9,95 0 22,78
S 10,95
Beispiel 2
Zu einer aus 36,6 g (0,2 Mol) Benzolsulfoisocyanat und 100   cm3    abs. Benzol bestehenden Mischung tropft man unter Rühren und Kühlen mit fliessendem Wasser innerhalb einer halben Stunde 17,8 g (0,2 Mol) O-n-Butyl-hydroxylamin, welches man vorher mit 30   cm3    abs. Benzol verdünnt hat.



  Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, kühlt auf etwa   + 60    ab und saugt den ausgeschiedenen weissen kristallinen N-Benzolsulfonyl-N'-nbutoxy-harnstoff ab. Er wird mit wenig Benzol gewaschen und trocknen gelassen. Man erhält 32,5 g des Produktes vom Schmelzpunkt   1201220.   



   Beispiel 3
Man legt ein Gemisch aus 39,4 g (0,2 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 200   cm3    abs. Benzol vor und lässt unter Eiskühlung und Rühren innerhalb einer Stunde eine Mischung aus 9,4 g (0,2 Mol) O-Methyl-hydroxylamin und 50   cm3    abs. Benzol eintropfen. Dann wird noch etwa 2 Stunden lang bei gelinder Kühlung nachgerührt und die ausgeschiedene halbfeste weisse Masse abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Man lässt das Filtergut freiwillig trocknen und erhält 38 g rohen N-p-Toluolsulfonyl N'-methoxy-harnstoff vom Schmelzpunkt   121-124".   



  Zur Reinigung kristallisiert man zweimal aus der fünffachen Menge Essigester um und erhält 28,2 g des Produktes vom Schmelzpunkt   128-129 .   
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   Zu einem aus 21,8 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzolsulfoisocyanat und 80   cm3    absolutem Benzol bestehenden Gemisch lässt man unter Eiskühlung und Rühren innerhalb 30 Minuten 8,9 g (0,1 Mol) Butoxyamin, welches mit 20   cm3    absolutem Benzol verdünnt ist, eintropfen. Man rührt   all/2    Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Eiskühlung nach, saugt ab und wäscht den rohen   N-p-Ghlor-    benzolsulfonyl-N'-n-butoxy-harnstoff mit Benzol. Man erhält nach Trocknen 25,2 g vom Fp.   136-139 .   



  Man kristallisiert zweimal aus je 250   cm3    Benzol um und erhält 21,7 g der reinen Verbindung vom Fp.   139-141".   



   Beispiel 5
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Man legt ein Gemisch aus 19,7 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 100   cm3    abs. Benzol vor und lässt unter Eiskühlung und Rühren eine aus 8,9 g (0,1 Mol) O,N-Diäthylhydroxylamin   und 30 cm3    abs. Benzol bestehende Mischung eintropfen. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum vom Benzol befreit. Den als Rückstand resultierenden Kristallbrei verrührt man mit Petroläther und gewinnt durch Absaugen, Waschen mit Petroläther und Trocknen 22,5 g rohen N-p-Toluolsulfonyl-N'-äthyl-N'-äthoxyharnstoff vom Fp. 80-860. Zur Reinigung wird einmal aus Äther und zweimal aus Essigester umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt dann bei   93-940.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man Arylsulfoisocyanate oder ihre unter den angegebenen Reaktionsbedingungen spaltbaren Addukte an Verbindungen rnit aktiven Wasserstoffatomen mit O-Alkylhydroxylaminen oder O,N-Dialkylhydroxylaminen umsetzt.