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Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten Es wurde gefunden,
daß man zu pharmazeutisch wertvollen neuen Verbindungen gelangt, wenn man Arylsulfoisocyanate
oder ihre unter den angewendeten Reaktionsbedingungen spaltbaren Addukte an Verbindungen
mit aktivem Wasserstoffatom mit O-Alkylhydroxylaminen oder O,N-Dialkylhydroxylaminen
umsetzt.
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Als Arylsulfoisocyanate seien erwähnt: Benzol-sulfoisocyanat, o-,
m- und p-Methylbenzolsulfoisocyanate, o-, m- und p-Äthylbenzolsulfoisocyanate, o-,
m- und p-Alkylbenzolsulfoisocyanate mit 3 bis 5 C-Atomen im Alkylrest, Halogenbenzolsulfoisocyanate,
wie z. B. o-, m-und p-Chlorbenzolsulfoisocyanate oder o-, mund p-Brombenzolsulfoisocyanate
sowie o-, m- und p-Nitrobenzolsulfoisocyanate, Benzolsulfoisocyanate mit mehreren
der genannten Substituenten, Sulfoisocyanate der Naphthalinreihe sowie Verbindungen
mit mehreren Siulfoisocyanatgruppen.
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Im einfachsten Falle werden die genannten Sulfoisocyanate in einem
inerten Lösungsmittel wie Benzol Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe der aliphatischen
und aromatischen Reihe mit Alkylhydroxylaminen umgesetzt.
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Die Reaktion verläuft unter Wärmeentwicklung, und die neuen Verbindungen
scheiden sich kristallin ab.
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O-Alkylhydroxylamine sind in bekannter Weise herstellbar durch Alkylierung
von Hydroxylaminderivaten mit geschützter Aminogruppe, beispielsweise aus Hydroxylamin-disulfosäure
oder aus Hydroxy-urethanen.
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Geeignete O-Alkylhydroxylamine für die erfindungsgemäße Reaktion sind
solche, deren Alkylrest 1 bis 6 C-Atome enthält, z. B. O-Methylhydroxylamin, O-Äthylhydroxylamin,
O-Propylhydroxylamin, O-Isopropylhydroxylamin, O-Butylhydroxylamin und O-Isobutylhydroxylamin
usw.
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Geeignete O,N-Dialkylhydroxylamine sind solche, die in den Alkylgruppen
1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Dimethyl- und Dipropylhydroxylamine, wobei
die Alkylgruppen am Stickstoff und am Sauerstoff gleich oder verschieden sein können.
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Eine besondere Ausführungsform der Reaktion geht an Stelle der freien
Sulfoisocyanate von deren rückspaltbaren Addukten an Verbindungen mit aktivem Wasserstoffatom
aus. Als solche seien genannt: Arylsulfo urethane, die sich von Alkoholen oder Phenolen
ableiten, Umsetzungsprodukte von Arylsulfoisocyanaten mit Malonester oder Acetessigester.
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Die bisher unbekannten Verbindungen, die als N.-Arylsulfo-N'-alkoxyharnstoffe
bezeichnet werden können, zeichnen sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende
Wirkung aus und können z. B. als orale Antidiabetika Verwendung finden.
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Gegenüber dem bekannten N-(4-Methylbenzolsulfonyl) N'-n-butylharnstoff
(I) haben sich die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens als überlegen erwiesen.
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Es wurde z. B. der erfindungsgemäß erhältliche N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butoxyharnstoff
(II) an stoffwechselnormalen Kaninchen und Hunden getestet und dabei mit I verglichen.
Dabei zeigten beide Präparate die gleiche blutzuckersenkendeWirksamkeit, d. h.,
5 mg/kg beider Präparate senkten den Blutzucker beim Hund um etwa 3001, des Ausgangswertes.
Die Schwellendosis beim Hund liegt bei beiden Präparaten bei etwa 2,Smg!kg.
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II erwies sich jedoch im Versuch an Hunden als nur halb so giftig
wie I. Hunden konnten nämlich 71 Dosen zu 0,2 g/kg II mit der Schlundsonde verabreicht
werden.
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Die gleichen Dosen von I sind bereits tödlich.
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II weist also die gleiche antidiabetische Wirksamkeit auf wie I.
Es ist jedoch besser verträglich als dieses.
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Beispiel 1
Zu einer aus 19,7 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 100 ccm absolutem Benzol
bestehenden Mischung tropft man unter Rühren und gelinder Kühlung ein Gemisch aus
9,8 g (0,11 Mol) n-Butoxyamin und 15 ccm absolutem Benzol. Es bildet sich ein weißer
Kristallbrei, den man einige Stunden bei Raumtemperatur nachrührt, absaugt und mit
Benzol wäscht. Das luftgetrocknete
Präparat der obigen Formel (ca.
20 g) schmilzt bei 133 bis 135"C.
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C12H18N2O4S (286,2).
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Berechnet .... C 50,31, H 6,34, N 9,79, 0 22,36, S 11,20; gefunden
..... C 50,43, H6,24, N 9,95, 022,78, S 10,95.
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Beispiel 2 Zu einer aus 36,6 g (0,2 Mol) Benzolsulfoisocyanat und
100 ccm absolutem Benzol bestehenden Mischung tropft man unter Rühren und Kühlen
mit fließendem Wasser innerhalb 1/2 Stunde 17,8 g (0,2 Mol) O-n-Butylhydroxylamin,
welches man vorher mit 30 ccm absolutem Benzol verdünnt hat. Man rührt noch 1 Stunde
bei Raumtemperatur nach, kühlt auf etwa + 6° C ab und saugt den ausgeschiedenen
weißen kristallinen N-Benzolsulfonyl-N'-nbutoxyharnstoff ab. Er wird mit wenig Benzol
gewaschen und trocknen gelassen. Man erhält 32,5 g des Produktes vom Schmelzpunkt
120 bis 122"C.
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Beispiel 3 Man legt ein Gemisch aus 39,4g (0,2 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat
und 200 ccm absolutem Benzol vor und läßt unter Eiskühlung und Rühren innerhalb
einer Stunde eine Mischung aus 9,4 g (0,2 Mol) O-Methylhydroxylamin und 50 ccm absolutem
Benzol eintropfen. Dann wird noch etwa 2 Stunden lang bei gelinder Kühlung nachgerührt
und die ausgeschiedene halbfeste weiße Masse abgesaugt und mit Benzol gewaschen.
Man läßt das Filtergut freiwillig trocknen und erhält 38 g rohen N-p-Toluolsulfonyl-N'-methoxyharnstoff
vom Schmelzpunkt 121 bis 124°C.
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Zur Reinigung kristallisiert man zweimal aus der fünffachen Menge
Essigester um und erhält 28,2 g des Produktes vom Schmelzpunkt 128 bis 129"C.
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Beispiel 4
Zu einem aus 21,8 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzolsulfoisocvanat und 80 ccm absolutem Benzol
bestehenden Gemisch läßt man unter Eiskühlung und Rühren innerhalb 30 Minuten 8,9
g (0,1 Mol) Butoxyamin, welches mit 20 ccm absolutem Benzol verdünnt ist, eintropfen.
Man rührt 11/2 Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten unter Eiskühlung nach, saugt
ab und wäscht den rohen 5'-p-Chlorbenzolsulfonyl-N'-n-butoxyharnstoff mit Benzol.
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Man erhält nach freiwilligem Trocknen 25,2 g vom Fp. 136 bis 139°C.
Man kristallisiert zweimal aus je 250 com Benzol um und erhält 21,7 g der reinen
Verbindung vom Fp. 139 bis 141"C.
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Beispiel 5
Man legt ein Gemisch aus 19,7 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 100 ccm absolutem
Benzol vor und läßt unter Eiskühlung und Rühren eine aus 8,9 g (0,1 Mol) O,N-Diäthylhydroxylamin
und 30 ccm absolutem Benzol
bestehende Mischung eintropfen. Die erhaltene klare Lösung
wird im Vakuum vom Benzol befreit. Den als Rückstand resultierenden Kristallbrei
verrührt man mit Petroläther und gewinnt durch Absaugen, Waschen mit Petroläther
und Trocknen 22,5 g rohen N-p-Toluolsulfonyl-N'-äthyl-N'-äthoxyharnstoff vom Fp.
80 bis 86"C. Zur Reinigung wird einmal aus Äther und zweimal aus Essigester umkristallisiert.
Die reine Verbindung schmilzt dann bei 93 bis 940 C.
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Beispiel 6
Man legt 98,5 g (0,5 Mol) p-Toluolsulfoisocyanat und 300 ccm absolutem Benzol vor
und läßt unter Eiskühlung, Rühren und Feuchtigkeitsausschluß im Laufe von 2 Stunden
eine Mischung aus 37,5 g (0,5 Mol) Hydroxylamin-O-n-propyläther und 50 ccm absolutem
Benzol eintropfen.
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Der Kristallbrei wird 1 Stunde lang unter Eiskühlung nachgerührt,
dann saugt man ab, wäscht mit Benzol und läßt trocknen. Es werden 89,7 g des rohen
N-p-Toluolsulfonyl-N'-n-propoxyharnstoffes vom Fp. 112,5 bis 116,5"C erhalten. Zur
Entfernung einer geringfügigen wasserlöslichen Verunreinigung verrührt man mit Wasser,
saugt ab, wäscht gründlich und läßt wieder trocknen.
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Das nun vorliegende Material (82 g vom Fp. 117 bis 1200 C) wird durch
einmaliges Umkristallisieren aus 400 ccm Benzol völlig rein erhalten. Ausbeute:
76 g vom Fp. 120 bis 121"C.
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Beispiel -7
Zu einer aus 108,8 g (0,5 Mol) p-Chlorbenzolsulfoisocyanat und 300ccm absolutem
Benzol bestehenden Mischung läßt man unter Eiskühlung, Rühren und Feuchtigkeitsausschluß
im Laufe einer Stunde 37,5 g (0,5 Mol) Hydroxylamin-O-n-propyläther, der mit 50
ccm absolutem Benzol verdünnt ist, tropfen. Es entsteht ein sehr dicker Kristallbrei,
den man mit weiteren 100 ccm absolutem Benzol versetzt. Nach lstündigem Nachrühren
saugt man ab, wäscht mit Benzol und läßt trocknen. Dann wird mit Wasser verrührt,
abgesaugt, mit Wasser gründlich gewaschen und trocknen gelassen. Das Produkt wird
zweimal aus Benzol umkristallisiert und schließlich zur Entfernung des Kristallbenzols
im Vakuumexsiccator über Chlorcalcium bis zur Gewichtskonstanz aufbewahrt.
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Man erhält 76,6 g reinen N-p-£hlorbenzolsulfonyl-N7'-npropoxyharnstoff
vom Fp. 113 bis 113,5"C.