JP2007510689A - 新規ピリダジン−3(2h)−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
一般式(I)の化学構造を有する新規なるピリダジン−3(2H)−オン誘導体、ならびにそれらの製造方法、それらを含有する医薬組成物およびホスホジエステラーゼ4の阻害剤としてのそれらの治療における使用が開示される。
【化1】
【化1】
Description
本発明は新規なる治療上有用なピリダジン−3(2H)−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は有効かつ選択的なホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤であり、従って、PDE4の阻害により改善を受け得ることが知られている病態、疾病および疾患の処置、予防または抑制に有用である。
ホスホジエステラーゼ(PDE)は第二のメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP)の加水分解ならびに不活性化を担う酵素のス−パーファミリーを含む。これまでに11の異なるPDEファミリー(PDE1〜PDE11)が確認されており、これらは基質選択性、触媒活性、内因性アクチベーターおよびインヒビターに対する感受性、およびコード遺伝子が異なる。
PDE4イソ酵素ファミリーは環状AMPには高い親和性を示すが、環状GMPに対する親和性は弱い。PDE4阻害によって引き起こされる環状AMPレベルの上昇は、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球および好酸球をはじめとする広範な炎症および免疫細胞における細胞活性化の抑制に関連している。さらに、PDE4の阻害はサイトカイン腫瘍壊死因子α(TNFα)の放出を低下させる。このPDE4の生物学は、例えば、M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162;またはM. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38などの最近のいくつかの総説に記載されている。
これらの生理学的作用の点で、最近、慢性および急性炎症性疾患、ならびにPDE4の阻害により改善を受け得ることが知られているその他の病態、疾病および疾患の処置および予防に関して、様々な化学構造のPDE4阻害剤が開示されている。例えば、米国特許第5449686号、同第5710170号、WO98/45268、WO99/06404、WO01/57025、WO01/57036、WO01/46184、WO97/05105、WO96/40636、米国特許第5786354号、同第5773467号、同第5753666号、同第5728712号、同第5693659号、同第5679696号、同第5596013号、同第5541219号、同第5508300号、同第5502072号またはH. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325参照。
ホスホジエステラーゼ4を選択的に阻害する能力を有するいくつかの化合物が積極的に開発されている。これらの化合物の例としては、シパムフィリン、アロフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、メソプラムおよびプマフェントリンがある。
今般、本発明者らは、新規なる一連のピリダジン−3(2H)−オン誘導体が有効かつ選択的なPDE4阻害剤であり、従って、これらの病態、疾病および疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患の処置または予防に有用であることを見出した。
本発明の化合物はまた、これらの疾病の処置に有効であることが知られている他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。例えば、それらは、ステロイドまたは免疫抑制薬、例えばシクロスポリンA、ラパマイシンまたはT細胞受容体遮断薬と組み合わせて使用することができる。この場合、本化合物の投与により、他薬剤の用量を減らすことができるため、ステロイドおよび免疫抑制薬の双方に伴う望ましくない副作用の出現が防げる。
他のPDE4阻害剤(上記参考文献参照)同様、本発明の化合物はまた、様々な病因因子、例えば抗炎症薬(ステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃縮酸により誘発される潰瘍誘発作用を遮断するのに使用できる。それらは、薬剤性潰瘍、胃潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ(H. Pylori)関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流疾患のような胃腸の病態の予防的処置および/または治療的処置において単独で、または制酸剤および/または分泌抑制薬と組み合わせて使用することができる。
それらはまた、細胞または組織への損傷が酸素欠乏または過剰なフリーラジカルの生産といった条件を通してもたらされる病的状態の処置において使用できる。このような有益な効果の例としては、冠動脈閉塞後の心臓組織の保護、または移植臓器もしくは体液、例えば血液または精液の貯蔵用保存液へ本発明の化合物を加えた際の細胞および組織の生存能の延長がある。それらはまた、組織修復および創傷治癒に対しても有益である。
よって、本発明は、式(I):
[式中、
R1は、
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R2は、
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基を表し;
R3は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基;
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し;
R4は、
・水素原子;
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R5は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基;および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し;
ここで、R7は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す(ただし、R1がメチルであり、R2がHであり、R3およびR5が双方ともフェニルであるならば、R4は1−ヒドロキシエチル基ではない)]
で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩またはN−オキシドを提供する。
R1は、
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R2は、
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基を表し;
R3は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基;
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し;
R4は、
・水素原子;
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R5は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基;および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し;
ここで、R7は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す(ただし、R1がメチルであり、R2がHであり、R3およびR5が双方ともフェニルであるならば、R4は1−ヒドロキシエチル基ではない)]
で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩またはN−オキシドを提供する。
本発明の範囲には入らないが、類似構造のある種のピリダジン−3(2H)−オン誘導体がJ. Pharm. Sci. 1991, 80, 341-348およびJ. Med. Chem. 1999, 42, 1894-1900に開示されている。
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法、有効量の該化合物を含む医薬組成物、PDE4の阻害により改善を受け得る疾病の処置を目的とする薬剤の製造における該化合物の使用;およびPDE4の阻害により改善を受け得る疾病の処置方法であって、処置を必要とする対象への本発明の化合物の投与を含む方法を提供することである。
本明細書において、アルキルとは、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子を有し、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の基を包含する。より好ましくは、アルキル基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。
例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基が挙げられる。
本明細書において、アルケニルとは、1〜20個の炭素原子、または好ましくは1〜12個の炭素原子を有し、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の一不飽和基または多不飽和基を包含する。より好ましくは、アルケニル基は、2〜8個、好ましくは2〜6個、より好ましくは2〜4個の炭素原子基を有する「低級アルケニル」基である。特に、アルケニル基は一不飽和または二不飽和であるのが好ましい。
例としては、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニルおよび4−ペンテニル基が挙げられる。
本明細書において、アルキニルとは、1〜20個の炭素原子、または好ましくは1〜12個の炭素原子を有し、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の一不飽和基または多不飽和基を包含する。より好ましくは、アルキニル基は、2〜8個、好ましくは2〜6個、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。特に、アルキニル基は、一不飽和または二不飽和であるのが好ましい。
例としては、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニルおよび3−ブチニル基が挙げられる。
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が任意に置換されていてもよいという場合は、非置換型であってもよいし、あるいは1以上の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基により任意の位置で置換されていてもよい、上記定義のような直鎖または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含むことを意味する。2以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。
前記の任意に置換されていてもよいアルケニル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルケニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
前記の任意に置換されていてもよいアルキニル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
前記の任意に置換されていてもよいアルキル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。好ましい、任意に置換されていてもよいアルキル基は非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個のフッ素原子で置換されている。
本明細書において、「アルキレン」とは、一般に1〜6個、例えば1〜4個の炭素原子を有する二価のアルキル部分を包含する。C1−C4アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基が挙げられる。
前記の任意に置換されていてもよいアルキレン基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。
アルキレン基が別の基の置換基として存在する場合には、2個の置換基によって形成された基よりむしろ、単一の置換基であると考えられる。
本明細書において、アルコキシ(またはアルキルオキシ)とは、1〜10個の炭素原子のアルキル部分を各々有し、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。
アルコキシ基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルコキシ基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、2−ヒドロキシエトキシおよび2−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
本明細書において、アルキルチオとは、二価の硫黄原子と結合した1〜10個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルチオ基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基である。
アルキルチオ基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキルチオ基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、2−ヒドロキシエチルチオおよび2−ヒドロキシプロピルチオが挙げられる。
本明細書において、モノアルキルアミノとは、二価の−NH−基と結合した1〜10個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいモノアルキルアミノ基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノ」基である。
モノアルキルアミノ基は一般に、非置換であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されているアルキル基を含む。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、モノアルキルアミノ基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいモノアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、i−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノおよび2−ヒドロキシプロピルアミノが挙げられる。
本明細書において、ジアルキルアミノとは、三価の窒素原子を、それと結合した1〜10個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の2個のアルキル基とともに含む基を包含する。より好ましいジアルキルアミノ基は、各アルキル基において1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノ」基である。
ジアルキルアミノ基は一般に、各々非置換であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている2つのアルキル基を含む。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、ジアルキルアミノ基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジ(n−プロピル)アミノ、n−プロピル(メチル)アミノ、n−プロピル(エチル)アミノ、ジ(i−プロピル)アミノ、i−プロピル(メチル)アミノ、i−プロピル(エチル)アミノ、ジ(n−ブチル)アミノ、n−ブチル(メチル)アミノ、n−ブチル(エチル)アミノ、n−ブチル(i−プロピル)アミノ、ジ(sec−ブチル)アミノ、sec−ブチル(メチル)アミノ、sec−ブチル(エチル)アミノ、sec−ブチル(n−プロピル)アミノ、sec−ブチル(i−プロピル)アミノ、ジ(t−ブチル)アミノ、t−ブチル(メチル)アミノ、t−ブチル(エチル)アミノ、t−ブチル(n−プロピル)アミノ、t−ブチル(i−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(メチル)アミノ、トリフルオロメチル(エチル)アミノ、トリフルオロメチル(n−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(i−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(n−ブチル)アミノ、トリフルオロメチル(sec−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(メチル)アミノ、ジフルオロメチル(エチル)アミノ、ジフルオロメチル(n−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(i−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(n−ブチル))アミノ、ジフルオロメチル(sec−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(t−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(n−プロピル)アミノ、ヒドロキシメチル(i−プロピル)アミノ、n−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、sec−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、t−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(n−プロピル)アミノ、ヒドロキシエチル(i−プロピル)アミノ、n−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、sec−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、t−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(n−プロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(i−プロピル)アミノ、n−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、sec−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、t−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノが挙げられる。
本明細書において、ヒドロキシアルキルとは、そのいずれか1つが1以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を包含する。
このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。
本明細書において、アルコキシカルボニルとは、各々1〜10個の炭素原子のアルキル部分を有し、オキシカルボニル基と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の基を包含する。より好ましいアルコキシカルボニル基は、そのアルキル部分が1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級アルコキシカルボニル」基である。
アルコキシカルボニル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルコキシカルボニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、ヒドロキシメトキシカルボニル、2−ヒドロキシエトキシカルボニルおよび2−ヒドロキシプロポキシカルボニルが挙げられる。
本明細書において、モノアルキルカルバモイルとは、1〜10個の炭素原子の、−NHCO−基の窒素と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいモノアルキルカルバモイル基は、そのアルキル部分が1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級モノアルキルカルバモイル」基である。
モノアルキルカルバモイル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、モノアルキルカルバモイル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいモノアルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n−プロピルカルバモイル、i−プロピルカルバモイル、n−ブチルカルバモイル、sec−ブチルカルバモイル、t−ブチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、ジフルオロメチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、2−ヒドロキシエチルカルバモイルおよび2−ヒドロキシプロピルカルバモイルが挙げられる。
本明細書において、ジアルキルカルバモイルとは、その窒素が2つの、任意に置換されていてもよい、1〜10個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル基と結合しているNCO−基を含む基を包含する。より好ましいジアルキルカルバモイル基は、各アルキル基において1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級ジアルキルカルバモイル」基である。
ジアルキルカルバモイル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、ジアルキルカルバモイル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいジアルキルカルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチル(エチル)カルバモイル、ジ(n−プロピル)カルバモイル、n−プロピル(メチル)カルバモイル、n−プロピル(エチル)カルバモイル、ジ(i−プロピル)カルバモイル、i−プロピル(メチル)カルバモイル、i−プロピル(エチル)カルバモイル、ジ(n−ブチル)カルバモイル、n−ブチル(メチル)カルバモイル、n−ブチル(エチル)カルバモイル、n−ブチル(i−プロピル)カルバモイル、ジ(sec−ブチル)カルバモイル、sec−ブチル(メチル)カルバモイル、sec−ブチル(エチル)カルバモイル、sec−ブチル(n−プロピル)カルバモイル、sec−ブチル(i−プロピル)カルバモイル、ジ(t−ブチル)カルバモイル、t−ブチル(メチル)カルバモイル、t−ブチル(エチル)カルバモイル、t−ブチル(n−プロピル)カルバモイル、t−ブチル(i−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(メチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(エチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(n−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(i−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(n−ブチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(sec−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(メチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(エチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(n−プロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(i−プロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(n−ブチル))カルバモイル、ジフルオロメチル(sec−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(t−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(n−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(i−プロピル)カルバモイル、n−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、sec−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、t−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(n−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(i−プロピル)カルバモイル、n−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、sec−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、t−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(n−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(i−プロピル)カルバモイル、n−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、sec−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、t−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)カルバモイルが挙げられる。
本明細書において、アルキルスルフィニルとは、二価の−SO−基と結合している1〜10個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルフィニル基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。
アルキルスルフィニル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキルスルフィニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、i−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、t−ブチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、ヒドロキシメチルスルフィニル、2−ヒドロキシエチルスルフィニルおよび2−ヒドロキシプロピルスルフィニルが挙げられる。
本明細書において、アルキルスルホニルとは、二価の−SO2−基と結合している1〜10個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルホニル基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。
アルキルスルホニル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、モノアルキルアミノスルホニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
本明細書において、モノアルキルアミノスルホニルとは、1〜10個の炭素原子の、−NHSO2−基の窒素と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいモノアルキルアミノスルホニル基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノスルホニル」基である。
モノアルキルアミノスルホニル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、モノアルキルアミノスルホニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいモノアルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、n−プロピルアミノスルホニル、i−プロピルアミノスルホニル、n−ブチルアミノスルホニル、sec−ブチルアミノスルホニル、t−ブチルアミノスルホニル、トリフルオロメチルアミノスルホニル、ジフルオロメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチルアミノスルホニル、2−ヒドロキシエチルアミノスルホニルおよび2−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルが挙げられる。
本明細書において、ジアルキルアミノスルホニルとは、その窒素が、2つの任意に置換されていてもよい、1〜10個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキル基と結合しているNSO2−基を含む基を包含する。より好ましいジアルキルアミノスルホニル基は、各アルキル基において、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノスルホニル」基である。
ジアルキルアミノスルホニル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、ジアルキルアミノスルホニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいジアルキルアミノスルホニル基としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メチル(エチル)アミノスルホニル、ジ(n−プロピル)アミノスルホニル、n−プロピル(メチル)アミノスルホニル、n−プロピル(エチル)アミノスルホニル、ジ(i−プロピル)アミノスルホニル、i−プロピル(メチル)アミノスルホニル、i−プロピル(エチル)アミノスルホニル、ジ(n−ブチル)アミノスルホニル、n−ブチル(メチル)アミノスルホニル、n−ブチル(エチル)アミノスルホニル、n−ブチル(i−プロピル)アミノスルホニル、ジ(sec−ブチル)アミノスルホニル、sec−ブチル(メチル)アミノスルホニル、sec−ブチル(エチル)アミノスルホニル、sec−ブチル(n−プロピル)アミノスルホニル、sec−ブチル(i−プロピル)アミノスルホニル、ジ(t−ブチル)アミノスルホニル、t−ブチル(メチル)アミノスルホニル、t−ブチル(エチル)アミノスルホニル、t−ブチル(n−プロピル)アミノスルホニル、t−ブチル(i−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(メチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(エチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(n−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(i−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(n−ブチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(sec−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(メチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(エチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(n−プロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(i−プロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(n−ブチル))アミノスルホニル、ジフルオロメチル(sec−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(t−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(n−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(i−プロピル)アミノスルホニル、n−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、sec−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、t−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(n−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(i−プロピル)アミノスルホニル、n−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、sec−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、t−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(n−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(i−プロピル)アミノスルホニル、n−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、sec−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、t−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニルおよびヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノスルホニルが挙げられる。
本明細書において、アルキルスルファモイルとは、1〜10個の炭素原子の、−NSO2−基の窒素と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルファモイル基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級アルキルスルファモイル」基である。
アルキルスルファモイル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキルスルファモイル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルキルスルファモイル基としては、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、n−プロピルスルファモイル、i−プロピルスルファモイル、n−ブチルスルファモイル、sec−ブチルスルファモイル、t−ブチルスルファモイル、トリフルオロメチルスルファモイル、ジフルオロメチルスルファモイル、ヒドロキシメチルスルファモイル、2−ヒドロキシエチルスルファモイルおよび2−ヒドロキシプロピルスルファモイルが挙げられる。
本明細書において、アルキルスルファミドとは、1〜10個の炭素原子の、−NHSO2NH−基の1個の窒素原子と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルファミド基は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級アルキルスルファミド」基である。
アルキルスルファミド基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキルスルファミド基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルキルスルファミド基としては、メチルスルファミド、エチルスルファミド、n−プロピルスルファミド、i−プロピルスルファミド、n−ブチルスルファミド、sec−ブチルスルファミド、t−ブチルスルファミド、トリフルオロメチルスルファミド、ジフルオロメチルスルファミド、ヒドロキシメチルスルファミド、2−ヒドロキシエチルスルファミドおよび2−ヒドロキシスルファミドが挙げられる。
本明細書において、N’−アルキルウレイドとは、−NHCONH−基の末端窒素と結合している、1〜10個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいN’−アルキルウレイド基は、そのそのアルキル部分が1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級N’−アルキルウレイド」基である。
N’−アルキルウレイド基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、N’−アルキルウレイド基の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいN’−アルキルウレイド基としては、N’−メチルウレイド、N’−エチルウレイド、N’−n−プロピルウレイド、N’−i−プロピルウレイド、N’−n−ブチルウレイド、N’−sec−ブチルウレイド、N’−t−ブチルウレイド、N’−トリフルオロメチルウレイド、N’−ジフルオロメチルウレイド、N’−ヒドロキシメチルウレイド、N’−2−ヒドロキシエチルウレイドおよびN’−2−ヒドロキシプロピルウレイドが挙げられる。
本明細書において、N’,N’−ジアルキルウレイドとは、末端窒素が、2つの任意に置換されていてもよい、1〜10個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキル基と結合している−NHCON基を含む基を包含する。より好ましいN’,N’−ジアルキルウレイド基は、各アルキル基において、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する「低級N’,N’−ジアルキルウレイド」基である。
N’,N’−ジアルキルウレイド基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、N’,N’−ジアルキルウレイド基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいN’,N’−ジアルキルウレイド基としては、N’,N’−ジメチルウレイド、N’,N’−ジエチルウレイド、N’−メチル,N’−エチルウレイド、N’,N’−ジ(n−プロピル)ウレイド、N’−n−プロピル,N’−メチルウレイド、N’−n−プロピル,N’−エチルウレイド、N’,N’−ジ(i−プロピル)ウレイド、N’−i−プロピル,N’−メチルウレイド、N’−i−プロピル,N’−エチルウレイド、N’,N’−ジ(n−ブチル)ウレイド、N’−n−ブチル,N’−メチルウレイド、N’−n−ブチル,N’−エチルウレイド、N’−n−ブチル,N’−(i−プロピル)ウレイド、N’,N’−ジ(sec−ブチル)ウレイド、N’−sec−ブチル,N’−メチルウレイド、N’−sec−ブチル,N’−エチルウレイド、N’−sec−ブチル,N’−(n−プロピル)ウレイド、N’−sec−ブチル,N’(i−プロピル)ウレイド、N’,N’ジ(t−ブチル)ウレイド、N’−t−ブチル,N’−メチルウレイド、N’−t−ブチル,N’−エチルウレイド、N’−t−ブチル,N’−(n−プロピル)ウレイド、N’−t−ブチル,N’−(i−プロピル)ウレイド、N’−トリフルオロメチル,N’−メチルウレイド、N’−トリフルオロメチル,N’−エチルウレイド、N’−トリフルオロメチル,N’−(n−プロピル)ウレイド、N’−トリフルオロメチル,N’−(i−プロピル)ウレイド、N’−トリフルオロメチル,N’−(n−ブチル)ウレイド、N’−トリフルオロメチル,N’−(sec−ブチル)ウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−メチルウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−エチルウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’(n−プロピル)ウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−(i−プロピル)ウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−(n−ブチル)ウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−(sec−ブチル)ウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−(t−ブチル)ウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−トリフルオロメチルウレイド、N’−ヒドロキシメチル,N’−メチルウレイド、N’−エチル,N’−ヒドロキシメチルウレイド、N’−ヒドロキシメチル,N’−(n−プロピル)ウレイド、N’−ヒドロキシメチル,N’−(i−プロピル)ウレイド、N’−n−ブチル,N’−ヒドロキシメチルウレイド、N’−sec−ブチル,N’−ヒドロキシメチルウレイド、N’−t−ブチル,N’−ヒドロキシメチルウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−ヒドロキシメチルウレイド、N’−ヒドロキシメチル,N’−トリフルオロメチルウレイド、N’−ヒドロキシエチル,N’−メチルウレイド、N’−エチル,N’−ヒドロキシエチルウレイド、N’−ヒドロキシエチル,N’−(n−プロピル)ウレイド、N’−ヒドロキシエチル,N’−(i−プロピル)ウレイド、N’−(n−ブチル),N’−ヒドロキシエチルウレイド、N’(sec−ブチル),N’−ヒドロキシエチルウレイド、N’−(t−ブチル),N’−ヒドロキシエチルウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−ヒドロキシエチルウレイド、N’−ヒドロキシエチル,N’−トリフルオロメチルウレイド、N’−ヒドロキシプロピル,N’−メチルウレイド、N’−エチル,N’−ヒドロキシプロピルウレイド、N’−ヒドロキシプロピル,N’−(n−プロピル)ウレイド、N’−ヒドロキシプロピル,N’−(i−プロピル)ウレイド、N’−(n−ブチル),N’−ヒドロキシプロピルウレイド、N’(sec−ブチル),N’−ヒドロキシプロピルウレイド、N’(t−ブチル),N’−ヒドロキシプロピルウレイド、N’−ジフルオロメチル,N’−ヒドロキシプロピルウレイドおよびN’−ヒドロキシプロピル,N’−トリフルオロメチルウレイドが挙げられる。
本明細書において、アシルとは、カルボニル基と結合している、2〜20個の炭素原子、または好ましくは2〜12個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の基を包含する。より好ましくは、アシル基は式−COR(式中、Rは、2〜8個、好ましくは2〜6個、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する、炭化水素基、好ましくはアルキル基である)の「低級アシル」基である。
アシル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アシル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、バレリル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよびパルミチルが挙げられる。
本明細書において、アリール基とは、一般に、フェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルのようなC5−C14単環式または多環式アリール基を含む。フェニルが好ましい。
前記の任意に置換されていてもよいアリール基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、そのアルキル部分が1〜4個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基およびC1−C4ヒドロキシアルキル基から選択される。アリール基が2個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。特に断りのない限り、アリール基上の置換基は一般にそれら自体、非置換型である。
本明細書において、ヘテロアリール基とは、一般に、少なくとも1つの複素芳香環を含み、かつ、O、SおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、5〜14員環系、好ましくは5〜10員環系を包含する。ヘテロアリール基は単環であっても、あるいは少なくとも1個の環がヘテロ原子を含む2以上の縮合環であってもよい。
前記の任意に置換されていてもよいヘテロアリール基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子、ヒドロキシ基、そのアルキル部分が1〜4個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、C1−C4アルキル基およびC1−C4アルコキシ基から選択される。ヘテロアリール基が2個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。特に断りのない限り、アリール基上の置換基は一般にそれら自体、非置換型である。
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−c]ピリジニル、種々のピロロピリジル基およびそのN−オキシドが挙げられる。
オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニル、チエノ[2,3−c]ピリジニルおよび種々のピロロピリジル基が好ましい。キノリン−5−イル、ピリジン3−イル、イソキノリン−4−イル、1,7−ナフチリジニル、チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イルおよびそのN−オキシドが特に好ましい。
本明細書において、シクロアルキルとは、飽和炭素環式基であり、特に断りのない限り、シクロアルキル基は一般に3〜7個の炭素原子を有する。
シクロアルキル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。シクロアルキル基が2個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。一般に、シクロアルキル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
本明細書において、シクロアルケニルは部分不飽和炭素環式基を包含し、特に断りのない限り、シクロアルケニル基は一般に3〜7個の炭素原子を有する。
シクロアルケニル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。シクロアルケニル基が2個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。一般に、シクロアルケニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
本明細書において、ヘテロシクリル基とは、一般に、1以上の、例えば1個、2個、3個または4個の炭素原子、好ましくは1個または2個の炭素原子が、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子により置換されている5員、6員または7員の基のような、非芳香族、飽和または不飽和C3−C10炭素環式環を包含する。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。複素環式基は単環であっても、あるいは少なくとも1つの環がヘテロ原子を含む2以上の縮合環であってもよい。ヘテロシクリル基が2個以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
前記の任意に置換されていてもよいヘテロシクリル基は一般に、非置換型であるか、または1個、2個もしくは3個の置換基(同じであっても異なっていてもよい)で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、ヘテロシクリル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
複素環式基の例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリルおよび3−アザ−テトラヒドロフラニルが挙げられる。
ヘテロシクリル基が2個以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖および環のいくつかは「任意に置換されていてもよい」。これは、これらの原子、基、部分、鎖および環が、非置換型であっても、または任意の位置で1個以上、例えば1個、2個、3個または4個の置換基により置換されて、それにより非置換型の原子、基、部分、鎖および環に結合している水素原子が、化学的に許容される原子、基、部分、鎖および環により置換されていてもよいことを意味する。2以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。これらの置換基は一般にそれら自体、非置換型である。
一般に、環状基がアルキレンまたはアルキレンジオキシ基により架橋されている場合、この架橋アルキレン基は、非隣接原子のところで環に結合している。
本明細書において、ハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を包含する。ハロゲン原子は、一般にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である。接頭辞として用いられる場合のハロも、同義である。
本明細書において、アシルアミノ基は一般に、アミノ基と結合している前記アシル基である。
本明細書において、アルキレンジオキシ基は一般に、−O−R−O−(式中、Rは前記アルキレン基である)である。
本明細書において、アルコキシカルボニル基は一般に、前記カルボニル基と結合している前記アルコキシ基である。
本明細書において、アシルオキシ基は一般に、酸素原子と結合している前記アシル基である。
本明細書において、シクロアルコキシ基は一般に、酸素原子と結合している前記シクロアルキル基である。
本明細書において、ハロフェニルとは、1以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基、好ましくは、1個のハロゲン原子により置換されているフェニル基を包含する。
1以上のキラル中心を含む化合物は、鏡像体的またはジアステレオマー的に純粋な形態、または異性体混合物の形態で使用され得る。
本明細書において、医薬上許容される塩とは、医薬上許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬上許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸の双方が含まれる。医薬上許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)水酸化物および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環アミンが含まれる。
本明細書において、N−オキシドは、通常の酸化剤を用い、分子内に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
一実施形態によれば、本発明は、式(I):
R1は、
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R2は、
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基を表し;
R3は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基;
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し;
R4は、
・水素原子;
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R5は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基;および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し;
ここで、R7は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す(ただし、R1がメチルであり、R2がHであり、R3およびR5が双方ともフェニルであるならば、R4は1−ヒドロキシエチル基ではない)]
で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩またはN−オキシドを提供する。
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R2は、
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基を表し;
R3は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基;
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し;
R4は、
・水素原子;
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R5は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基;および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し;
ここで、R7は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す(ただし、R1がメチルであり、R2がHであり、R3およびR5が双方ともフェニルであるならば、R4は1−ヒドロキシエチル基ではない)]
で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩またはN−オキシドを提供する。
本発明の一実施形態によれば、式(I)の化合物において、R1は、水素原子、ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基からなる群から選択される。好ましい実施において、R1は非置換C1−4アルキル基からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R2は、
・水素原子;
・アシル基;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基
からなる群から選択される。
・水素原子;
・アシル基;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基
からなる群から選択される。
この実施形態の好ましい実施において、R2は水素原子を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R3は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基;
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基;
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R3は、ハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される1個の置換基により任意に置換されていてもよい単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。好ましい実施において、R3はフェニル基、またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される1個の置換基により置換されていてもよい単環式もしくは多環式のN含有ヘテロアリール基を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R4は、
・水素原子;
・シアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・または式
−(CH2)n−R6
[ここで、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す]
の基
を表す。
・水素原子;
・シアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・または式
−(CH2)n−R6
[ここで、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す]
の基
を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R4は、
・水素原子;
・シアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す]
の基
を表す。
・水素原子;
・シアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す]
の基
を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R4は水素原子またはシアノ基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R5は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;ならびに
・ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
ここで、R7は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す]
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す。
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;ならびに
・ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
ここで、R7は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す]
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R5は、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R1は、水素原子;ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基からなる群から選択され、かつ、R2は、
・水素原子;
・アシル基;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基
からなる群から選択される。
・水素原子;
・アシル基;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基
からなる群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R1は非置換C1−4アルキル基からなる群から選択され、かつ、R2は水素原子である。
本発明のさらに別の実施形態に従い、上述の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R3は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・シアノ、ヒドロキシカルボニル基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・シアノ、ヒドロキシカルボニル基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明のさらに別の実施形態に従い、上述の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R3は、フェニル基、ならびにハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される1個の置換基により置換されていてもよい単環式または多環式のN含有ヘテロアリール基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、上述の実施形態によれば、R4は、
・水素原子;
・シアノ基;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0であり、かつ、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子ならびにアルキルおよびフェニル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す]
の基
を表す。
・水素原子;
・シアノ基;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0であり、かつ、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子ならびにアルキルおよびフェニル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す]
の基
を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、上述の実施形態によれば、R5は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニル基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
ここで、R7は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す]
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す。
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニル基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
ここで、R7は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す]
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、上述の実施形態によれば、R5は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・アルコキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・アルコキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、上述の実施形態によれば、R4は水素原子またはシアノ基を表し、かつ、R5は、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。R5が、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表すのが特に好ましい。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R1はアルキル基を表し、R2は水素原子、または1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよいアシル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される基を表し、R3は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシカルボニル;および1以上のヒドロキシ基により任意に置換されていてもよいアルキル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、R4は、水素原子;シアノ基;ヒドロキシルおよびアルコキシ基または式(−−R6)(式中、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、アルキルおよびフェニル基から選択される1個の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す)の基から選択される1個の置換基により任意に置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基を表し、かつ、R5は、ハロゲン原子、アルキルおよびアルコキシ基から選択される1個の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(I)の化合物において、R1は非置換C1−4アルキル基からなる群から選択され;R2は水素原子であり;R3はフェニル基、またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される1個の置換基により置換されていてもよい単環式または多環式のN含有ヘテロアリール基を表し;R4は水素原子またはシアノ基を表し、かつ、R5は、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明の特定の個々の化合物としては、
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メトキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−ビニルピリダジン−3(2H)−オン
4−アニリノ−2,5−ジエチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒドO−メチルオキシム
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メトキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−ビニルピリダジン−3(2H)−オン
4−アニリノ−2,5−ジエチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒドO−メチルオキシム
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−{[2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
4−(ジキノリン−5−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[ビス(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
4−(ジキノリン−5−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[ビス(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−メチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル
4−{[2−エチル−6−(1−オキシドピリジン−3−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)(メチル)アミノ]ベンゾニトリル
N−(4−シアノフェニル)−N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アセトアミド
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[メチル(キノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−メチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル
4−{[2−エチル−6−(1−オキシドピリジン−3−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)(メチル)アミノ]ベンゾニトリル
N−(4−シアノフェニル)−N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アセトアミド
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[メチル(キノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N−キノリン−5−イルアセトアミド
2−エチル−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
4−アニリノ−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
4−{[2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}安息香酸
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N−キノリン−5−イルアセトアミド
2−エチル−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
4−アニリノ−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
4−{[2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}安息香酸
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(1,7−ナフチリジン−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルアセテート
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルブチレート
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
4−[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチル−1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸エチル
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルアセテート
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルブチレート
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
4−[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチル−1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸エチル
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
特に注目されるものは、
1−エチル−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[メチル(キノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
およびその医薬上許容される塩である。
1−エチル−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[メチル(キノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
およびその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物は下記の方法の1つにより製造することができる。
4−アミノピリダジン−3(2H)−オン誘導体(II)(式中、R1、R4およびR5は前記で定義した通りである)と臭化アリールまたはヘテロアリール(IV)(式中、R3は前記で定義した通りである)との縮合によって化合物(Ia)を得る。この反応は、−20℃〜溶媒の沸点までの温度で、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、有機塩基、好ましくはN,N’−ジメチルエチレンジアミンのようなジアミン塩基、およびリン酸カリウムのような無機塩基の存在下、ヨウ化第一銅のような銅塩の存在下で行われる。
あるいは、4−アミノピリダジン−3(2H)−オン誘導体(II)(式中、R1、R4およびR5は前記で定義した通りである)とボロン酸(VI)(式中、R3は前記で定義した通りである)との縮合によって化合物(Ia)を得る。この反応は、−20℃〜溶媒の沸点までの温度で、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランジオキサンのような不活性溶媒中、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、酢酸第二銅のような銅塩の存在下で行われる。
化合物(Ia)(式中、R1、R3、R4およびR5は前記で定義された通りである)とボロン酸R2(BOH)2(式中、R2は前記で定義した通りである)との縮合によって式(I)の化合物を得る。この反応は、−20℃〜溶媒の沸点までの温度で、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、酢酸第二銅のような銅塩の存在下で行われる。
あるいは、式(Ia)(式中、R1、R3、R4およびR5は前記で定義した通りである)の化合物と臭化アリールまたはヘテロアリールR2Br(式中、R2は前記で定義した通りである)との縮合によって式(I)の化合物を得る。この反応は、−20℃〜溶媒の沸点までの温度で、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、有機塩基、好ましくは、N,N’−ジメチルエチレンジアミンジのようなアミン塩基、およびリン酸カリウムのような無機塩基の存在下、ヨウ化第一銅のような銅塩の存在下で行われる。
さらなる別法では、ピリダジン−3(2H)−オン(III)(式中、R2、R3、R4およびR5は前記で定義した通りである)の、式(V)(式中、R1は前記で定義した通りであり、かつ、Xは塩素もしくは臭素原子またはメタンスルホン酸基、p−トルエンスルホン酸基もしくはベンゼンスルホン酸基のような脱離基である)のアルキル化剤でのアルキル化によって化合物(Ia)または(I)を得る。この反応は、室温〜90℃の温度で、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下で行うのが好ましい。
スキーム2
4−アミノピリダジン−3(2H)−オン誘導体(II)は、スキーム2に示されるように、自体公知の方法、例えば、W. J. Coates et al., Heterocycles 1989, 29, 1077により、ピリダジン−3(2H)オン(VII)とヒドラジン一水和物との反応から得ることができる。
4−アミノピリダジン−3(2H)−オン誘導体(II)は、スキーム2に示されるように、自体公知の方法、例えば、W. J. Coates et al., Heterocycles 1989, 29, 1077により、ピリダジン−3(2H)オン(VII)とヒドラジン一水和物との反応から得ることができる。
1つの可能性のある実施では、ジヒドロピリダジノン(VIII)(式中、R1、R4およびR5は前記で定義した通りである)を、自体公知の方法、例えば、E. A. Steck et al., J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 755により、酢酸中臭素の作用によって、対応するピリダジン−3(2H)−オン(VII)へと酸化する。
4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(VIII)は、自体公知の方法、例えば、E. A. Steck et al., J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 755により、式(XVIII)(式中、R4およびR5は前記で定義した通りである)のケト酸と式R1NHNH2(式中、R1は前記で定義した通りである)のヒドラジンとの縮合によって得られる。
別の実施形態では、自体公知の方法、例えば、W. J. Coates et al. Synthesis 1993, 334の方法により、ワンポット反応で、式(IX)(式中、R4およびR5は前記で定義した通りである)のケトンをグリオキシル酸と縮合させた後、式(XI)(式中、R1は前記で定義した通りである)のヒドラジンと縮合させてピリダジン−3(2H)−オン(VII)を得る。
式(XVIII)(式中、R4およびR5は前記で定義した通りである)のケト酸を、自体公知の方法、例えば、I. Sircar et al., Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1473によりベンジルヒドラジンと反応させて4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(XVII)を得る。
自体公知の方法、例えば、I. Sircar et al., J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1473により、4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(XVII)(式中、R4およびR5は前記で定義した通りである)を、五塩化リンと塩化ホスホリルの混合物で処理して3,4−ジクロロピリダジン(XVI)を得る。
次に、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下、3,4−ジクロロピリダジン(XVI)(式中、R4およびR5は前記で定義した通りである)と、アリールまたは式R2R3NH(式中、R2およびR3は前記で定義した通りである)のヘテロアリールアミンと反応させてピリダジン−3(2H)−オン(III)を得る。この反応は、好ましくは、室温〜溶媒の沸点の間の温度、エタノールのような溶媒中で行われる。
あるいは、式(III)のピリダジン−3(2H)−オンは、自体公知の方法、例えば、G. Olah et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 1247により、塩化トリメチルシリルとヨウ化ナトリウムの混合物の作用によって、式(XII)(式中、R3、R4およびR5は前記で定義した通りである)の3−メトキシピリダジン−4−アミンを開裂することで得ることができる。
式(XII)の3−メトキシピリダジン−4−アミンは、式(XIII)(式中、R4およびR5は前記で定義した通りである)の4−ヨード−3−メトキシピリダジンとアリールまたは式R2R3NH(式中、R2およびR3は前記で定義した通りである)のヘテロアリールアミンとをカップリングすることで得られる。この反応は、自体公知の方法、例えば、J. P. Wolfe et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066により、触媒量の、酢酸パラジウムまたはビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムのようなパラジウム(II)塩、および触媒量の、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのようなリン配位子の存在下で行われる。
式(XIII)(式中、R4およびR5は前記で定義した通りである)の4−ヨード−3−メトキシピリダジンは、式(XIV)の6−メトキシピリダジンを、ジイソプロピルアミン、tert−ブチル(1−イソプロピルペンチル)アミンまたは2,2,6,6−テトラメチルピペリジンのような立体障害第二級アミンのリチウムアミドでメタル化した後、ヨウ素と反応させることで得られる。この反応は、不活性雰囲気下、−78℃の温度で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行うことが好ましい。
式(XIV)(式中、R4およびR5は前記で定義した通りである)の6−メトキシピリダジンは、自体公知の方法、例えば、I. Parrot et al., synthesis 1999, 1163により、式(XV)の3−クロロ−6−メトキシピリダジン誘導体と式R5B(OH)2(式中、R5は前記で定義した通りである)のボロン酸との縮合によって得ることができる。
自体公知の方法、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478に従い、一般式(XIX)(式中、R5は前記で定義した通りであり、R9は水素原子か、または−CH2−R10基(式中、R10はアルキルまたはアリール基である)のいずれかである)の1,3−ジカルボニン酸化合物と式(XX)(式中、R7はC1〜C4アルキル基である)の2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)酢酸誘導体との反応によって、式(XXI)のイソキサゾール誘導体を得る。
自体公知の方法、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478およびV. Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173により、式(XXI)(式中、R5、R7およびR9は前記で定義した通りである)のイソキサゾール誘導体とヒドラジンとの縮合によって式(XXII)(式中、R5は前記で定義した通りである)のイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンを得る。
R9残基の性質に応じ、式(XXII)のイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンを用いて、ピリダジン−3(2H)−オン誘導体(II)(式中、R4はHまたはCNである)を得ることができる。
よって、R9がメチル残基であるとき、式(XXII)の化合物を用いて式(IIa)(式中、R4は水素である)の化合物が得られる。
この合成経路において、化合物(XXII)(式中、R5およびR9は前記で定義した通りである)を、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53により、式(V)(式中、R1は前記で定義した通りであり、かつ、Xは塩素もしくは臭素原子またはメタンスルホン酸基、p−トルエンスルホン酸基もしくはベンゼンスルホン酸基のような脱離基である)のアルキル化剤と反応させるか、あるいはまた、自体公知の方法、例えば、G. O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679により、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、式R1OH(式中、R1は前記で定義した通りである)のアルコールと縮合させて、式(XXIII)(式中、R1およびR5は前記で定義した通りである)のイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンを得る。
式(XXIII)(式中、R1、R5およびR10は前記で定義した通りである)のイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンを水素化して5−アセチル−4−アミノピリダジン−3(2H)−オン誘導体(XXIV)を得る。この水素化は、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173により、例えば、触媒の存在下で水素を用いて行えばよい。あるいは、この反応は、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173により、有機水素供与剤とギ酸アンモニウムまたはヒドラジンのような転移剤を用いた転移水素化によって達成することができる。
(XXIV)(式中、R1、R5およびR10は前記で定義した通りである)の4−アミノピリダジン−3(2H)−オン誘導体を還流下、臭化水素酸で処理して化合物(IIa)(式中、R1およびR5は前記で定義した通りである)を得る。
R9が水素であるとき、式(XXII)の化合物を用いて式(IIb)(式中、R4はシアノ基である)の化合物が得られる。
この合成経路において、化合物(XXII)を一般式R8OH(式中、R8はアルキル基である)のアルコールと反応させて、式(XXV)(式中、R1およびR8は前記で定義した通りである)の5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキシラートを得る。この反応は、室温からアルコールの沸点までの温度で、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンまたはピペリジンのようなアミン塩基の存在下で行われる。
次に、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53により、式(XXV)(式中、R5およびR8は前記で定義した通りである)の5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキシラートと式(V)(式中、R1は前記で定義した通りであり、かつ、Xは塩素もしくは臭素原子またはメタンスルホン酸基、p−トルエンスルホン酸基もしくはベンゼンスルホン酸基のような脱離基である)のアルキル化剤と反応させて、式(XXVI)の5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキシラートを得る。
式(XXVI)(式中、R1、R5およびR8は前記で定義した通りである)の5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキシラートの加水分解により、5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸(XXVII)(式中、R1およびR5は前記で定義した通りである)を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 65により、5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸(XXVII)(式中、R1およびR5は前記で定義した通りである)を塩化チオニルで活性化させた後、アンモニア水溶液でクエンチし、5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド(XXVIII)(式中、R1およびR5は前記で定義した通りである)を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 65により、5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド(XXVIII)をオキシ塩化リンのような脱水剤で脱水し、5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル(IIb)(式中、R1およびR5は前記で定義した通りである)を得る。
5−アシル−4−アミノピリダジン−3(2H)−オン誘導体(XXIV)(式中、R1、R5およびR10は前記で定義した通りである)の臭素化により、ブロモ誘導体(XXIX)を得る。この反応は、例えば、−20℃〜溶媒の沸点までの温度で、臭化水素酸と酢酸の混合物中、臭素を用いて行えばよい。
自体公知の方法、例えば、S. S. Sabnis et al. Indian J Chem 1963, 1, 447に従い、ブロモ誘導体(XXIX)とチオアミド(XXX)(式中、R11はアルキルまたはアリール基である)との反応により、5−(チアゾール−4−イル)−4−アミノピリダジン−3(2H)−オン誘導体(IIc)を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. J. Pharm. Sci. 1991, 80, 341に従い、式(XXIII)(式中、R1、R5およびR10は前記で定義した通りである)のイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンとN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合によって3−[(2−ジメチルアミノ)ビニル]イソキサゾロ[3,4−d]−ピリダジン−7(6H)−オン(XXXIII)を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. J. Pharm. Sci. 1991, 80, 341に従い、3−[(2−ジメチルアミノ)ビニル]イソキサゾロ[3,4−d]−ピリダジン−7(6H)−オン(XXXIII)(式中、R1、R5およびR10は前記で定義した通りである)とヒドラジンとの反応によって4−アミノ−5−(2H−ピラゾール−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン(XXXIV)を得る。
自体公知の方法、例えば、F. Effenberger et al. J Org Chem 1984, 49, 4687により、4−アミノ−5−(2H−ピラゾール−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン(XXXIV)(式中、R1、R5およびR10は前記で定義した通りである)と式(XXXVII)(式中、R12はアルキルまたはアリール基である)のアルキル化剤との反応によって4−アミノ−5−(2H−ピラゾール−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン(XXXV)を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Synthesis, 1988, 213-214により、式(XXIII)(式中、R1、R5およびR10は前記で定義した通りである)のイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オンの酸化的開裂によって式(XXXI)の5−アシル−4−ニトロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジンを得る。
次に、式(XXXI)(式中、R1、R5およびR10は前記で定義した通りである)の5−アシル−4−ニトロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジンと式R2R3NH(式中、R2およびR3は前記で定義した通りである)のアリールまたはヘテロアリールアミンとを反応させて5−アシル−2H−ピリダジン−3−オン(XXXVIII)を得る。この反応は、室温〜溶媒の沸点の間の温度、エタノールのような溶媒中で行うのが好ましい。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173により、式(XXXVIII)(式中、R1、R2、R3、R5およびR10は前記で定義した通りである)の5−アシル−2H−ピリダジン−3−オンの還元によって式(XXXIX)の化合物を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1991, 32, 1173により、式(XXXIX)(式中、R1、R2、R3、R5およびR10は前記で定義した通りである)のヒドロキシアルキル誘導体と式R13OH(式中、R13はアルキルまたはアリールである)のアルコールとの縮合によって式(XLI)の化合物を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1991, 32, 1173により、式(XXXIX)(式中、R1、R2、R3、R5およびR10は前記で定義した通りである)のヒドロキシアルキル誘導体を脱水して式(XL)の化合物を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1991, 32, 1173により、式(XL)(式中、R1、R2、R3、R5およびR10は前記で定義した通りである)のアルケニル誘導体を還元して式(XLII)の化合物を得る。
自体公知の方法、例えば、P. H. J. Carlsen et al., J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 805により、5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸(XXVIII)(式中、R1およびR5は前記で定義した通りである)を塩化チオニルで活性化した後、式R14CONHNH2(式中、R14はアルキルまたはアリール基である)のヒドラジドと反応させて式(XLIII)の化合物を得る。
自体公知の方法、例えば、A. P. Grekov et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl Transl) 1959, 29, 3054により、式(XLIII)(式中、R1、R5およびR14は前記で定義した通りである)の化合物を脱水して式(IIe)の4−アミノ−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オンを得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173に従い、式(XXIa)(式中、R5およびR7は前記で定義した通りである)のイソキサゾールとヒドラジンとの反応により、式(XLVI)の5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒドを得る。
次に、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53により、式(XLVI)(式中、R5は前記で定義した通りである)の5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒドと式(V)(式中、R1は前記で定義した通りであり、かつ、Xは塩素もしくは臭素原子またはメタンスルホン酸基、p−トルエンスルホン酸基もしくはベンゼンスルホン酸基のような脱離基である)のアルキル化剤と反応させるか;あるいは、自体公知の方法、例えば、G. O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679により、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルのの存在下で、式R1OH(式中、R1前記の通りである)のアルコールと縮合させて、式(XLVII)の5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒドを得る。
自体公知の方法、例えば、D. Heyl et al.; J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3430に従い、式(XVLII)(式中、R1およびR5は前記で定義した通りである)の5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒドと式NH2OR15(式中、R15はアルキル基である)のO−アルキルヒドロキシルアミンとの縮合によって式(IIf)5−アミノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルバルデヒドO−アルキルオキシムを得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173に従い、式(XXIa)(式中、R5およびR7は前記で定義した通りである)のイソキサゾールと置換ヒドラジン(XLVIII)(式中、R1は前記で定義した通りである)との反応によって式(XLIX)のイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オンを得る。
次に、イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オンと水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤との反応により、式(L)の4−アミノ−5−ヒドロキシメチル−2,6−ジメチル−2H−ピリダジン−3−オンを得る。この反応は、−20℃〜溶媒の沸点の間の温度で、例えば、溶媒としてジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて行うことができる。
自体公知の方法に従い、式(L)の4−アミノ−5−ヒドロキシメチル−2,6−ジメチル−2H−ピリダジン−3−オンと式(LI)のカルボン酸との縮合によって式(IIg)のエステルを得る。
定義されている基R1〜R5が前記方法の条件下で化学反応を受け易いか、または前記製法と不和合である際には、慣例の保護基が標準実施法に従って使用できる。例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts, ‘Protective Groups in Organic Chemistry’, 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)参照。脱保護が式(I)の化合物の合成における最終工程となることもあり得る。
式(IV)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XV)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXVI)、(XXX)および(XLVIII)の化合物は公知の化合物であるか、または公知の方法と類似した方法により製造することができる。
薬理活性
PDE4アッセイ手順
供試化合物を、保存濃度1mMでDMSOに再懸濁した。10μM〜10pMの範囲で変化する種々の濃度で化合物を試験してIC50を計算した。これらの希釈を96ウェルプレートで行った。場合によっては、希釈化合物を含むプレートをアッセイまで冷凍した。これらの場合、プレートを室温で解凍し、15分間攪拌した。
PDE4アッセイ手順
供試化合物を、保存濃度1mMでDMSOに再懸濁した。10μM〜10pMの範囲で変化する種々の濃度で化合物を試験してIC50を計算した。これらの希釈を96ウェルプレートで行った。場合によっては、希釈化合物を含むプレートをアッセイまで冷凍した。これらの場合、プレートを室温で解凍し、15分間攪拌した。
10マイクロリットルの希釈化合物を、「低結合性」アッセイプレートに注いだ。50mMのトリスpH7.5、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTAおよび15nMの[3H]−cAMPを含む反応混合物80マイクロリットルを各ウェルに加えた。PDE4含有溶液10マイクロリットルを加えることにより、反応を開始させた。次に、プレートを室温で1時間、攪拌下でインキュベーションした。インキュベーション後、反応を50マイクロリットルのSPAビーズで停止させ、反応物を室温でさらに20分間インキュベーションした後、標準的器具を用いて放射能を測定した。
10倍アッセイバッファー(500mM Tris pH7.5、83mM MgCl2、17mM EGTA)10mlおよび40マイクロリットルの1μCi/μLの[3H]−cAMPに90mlのH2Oを加えることにより、反応混合物を調製した。28mlのH2Oに500mgを加えて終濃度ビーズ20mg/mlおよび硫酸亜鉛18mMとすることにより、SPAビーズ溶液を調製した。
表1から、式(I)の化合物は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)の強力な阻害剤であることがわかる。本発明の好ましいピリダジン−3(2H)−オン誘導体のPDE4阻害に関するIC50価(前記定義のように測定)は、100nM未満、好ましくは50nM未満、最も好ましくは30nM未満である。これらの化合物はまた、例えばTNFαのような数種の炎症促進性サイトカインの生産を遮断することができる。
すなわち、それらは、アレルギー性疾患、炎症性疾患および免疫疾患、ならびに炎症性サイトカインの遮断またはPDE4の選択的阻害が有益であり得る疾病または症状の処置において使用できる。これらの病態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、骨形成障害、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、グレーブス眼症、重症筋無力症、尿崩症、移植拒絶、胃腸疾患(過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病など)、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群、および皮膚疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬)が挙げられる。それらはまた、脳血管機能の改良剤として、ならびに他のCNS関連疾患(認知症、アルツハイマー病、うつ病など)の処置において、および向知性薬として使用できる。
本発明化合物はまた、他の薬剤、例えばステロイドおよび免疫抑制薬、例えばシクロスポリンA、ラパマイシンまたはT細胞受容体遮断薬と組み合わせて投与すると有益である。この場合、本化合物の投与により、他の薬剤の用量を軽減できるため、ステロイドおよび免疫抑制薬の両方に伴う望ましくない副作用の出現が防げる。
他のPDE4阻害薬(前記参考文献参照)と同様、本発明化合物はまた、予防的および/または治療的処置後、抗炎症薬(ステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃酸のような様々な病因により誘発されるびらん作用および潰瘍発生作用を遮断するのに使用できる。
それらは、例えば薬剤性潰瘍、胃潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ(H. Pylori)関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流疾患のような胃腸病態の予防的および/または治療的処置において単独または、制酸薬および/または分泌抑制薬と組み合わせて使用できる。
それらはまた、細胞または組織への損傷が、無酸素状態または過剰なフリーラジカルの生産といった状態を通して誘発される病態の処置においても使用できる。このような有益な作用の例としては、冠動脈閉塞後の心臓組織の保護または本発明の化合物を移植臓器または体液、例えば血液もしくは精液の貯蔵を意図した保存液に加えた際の細胞および組織生存能の延長がある。それらはまた組織修復および創傷治癒に対しても有益である。
よって、本発明のピリダジン−3(2H)−オン誘導体およびその医薬上許容される塩類、ならびにそのような化合物および/またはその塩を含む医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ4の阻害によって改善を受け得る人体の疾患の処置または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の本発明のピリダジン−3(2H)−オン誘導体を投与することを含む方法において使用できる。
表1の結果は、式(I)の化合物がホスホジエステラーゼ4(PDE4)の強力な阻害剤であるため、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患のような、PDE4の阻害により改善を受け得ることが知られている病態、疾病および疾患の処置または予防に有用であることを示す。
本発明化合物はまた、これらの疾病の処置において有効であることが知られている他の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、ステロイド、免疫抑制薬、T細胞受容体遮断薬および/または抗炎症薬と組み合わせて、ヒトまたは動物身体の処置において同時、個別または連続的に使用される。
よって、本発明の別の実施態様は、PDE4の阻害により改善を受け得ることが知られている病態、疾病および疾患の処置または予防を目的とする医薬の製造における式(I)の化合物の使用、ならびにPDE4の阻害により改善を受け得る病態または疾病に罹患した対象の処置方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法である。
本発明はまた、有効成分として、少なくとも式(I)のピリダジン−3(2H)−オン誘導体またはその医薬上許容される塩を、担体または希釈剤のような医薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。有効成分は、処方物の性質および適用前にさらなる希釈をするかどうかによって、組成物の0.001重量%〜99重量%、好ましくは0.01重量%〜90重量%含まれてよい。好ましくは、組成物は、経口、局所、鼻腔、直腸、皮下または注射投与に好適な形態で作製される。
有効化合物またはそのような化合物の塩と混合されて本発明の組成物を形成する医薬上許容される賦形剤は自体公知であり、実際に使用される賦形剤は、とりわけ組成物の意図される投与方法によって異なる。
経口投与用組成物は、全て本発明の化合物を含む錠剤、遅延放出型錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアゾール、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液体調製物、例えば混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液の形態をとり得、このような製剤は当技術分野で公知の方法により製造することができる。
組成物の調製において使用できる希釈剤としては、所望により着色剤または香味剤とともに、有効成分と適合し得る液体および固体希釈剤が挙げられる。錠剤またはカプセル剤は、便宜には2〜500mgの間の有効成分または相当量のその塩を含み得る。
経口用に適合した液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は有効化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液であり、例えばスクロースを伴ってシロップとしてもよい。懸濁液は、懸濁剤または香味剤と一緒に、本発明の不溶性有効化合物またはその医薬上許容される塩を水とともに含み得る。
非経口注射用組成物は、凍結乾燥状態であってもなくてもよく、パイロジェンフリーの水性媒質または他の適当な非経口注射液に溶解され得る、可溶性塩から調製できる。
局所投与用組成物は、全て本発明の化合物を含有する、軟膏、クリームまたはローションの形態をとってもよく、このような製剤は当技術分野で公知の方法により製造することができる。
有効用量は、通常、一日当たり有効成分10〜600mgの範囲である。一日用量は、一日当たり1回以上の処置、好ましくは1〜4回の処置で投与することができる。
以下、実施例により本発明をさらに説明する。実施例は単に例示のためであり、限定としてみなされるべきではない。
本発明化合物の合成およびそこで用いる中間体の合成を、以下の実施例(製造例(製造例1〜33)を含む)により説明するが、それらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
1H核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300分光計で記録した。
低解像能質量スペクトル(m/z)は、ESIイオン化を用いるMicromass ZMD質量分析計で記録した。
融点は、Perkin Elmer DSC−7装置を用いて記録した。
クロマトグラフィー分離は、Symmetry C18(2.1×10mm、3.5mm)カラムを備えたWaters 2690システムを用いて得た。移動相はギ酸(0.4mL)、アンモニア(0.1mL)、メタノール(500mL)およびアセトニトリル(500mL)(B)とギ酸(0.46mL)、アンモニア(0.115mL)および水(1000mL)(A)とし、まず、18分で0%〜95%Bとした後、4分、95%Bとした。2回の注入間の再平衡時間は5分とした。流速は0.4mL/分とした。注射量は5マイクロリットルとした。ダイオード・アレイ・クロマトグラムを210nMで採取した。
クロマトグラフィー分離(方法B)は、Symmetry C18(2.1×10mm、3.5mm)カラムを備えたWaters 2690システムを用いて得た。移動相はギ酸(0.4mL)、アンモニア(0.1mL)、メタノール(500mL)およびアセトニトリル(500mL)(B)とギ酸(0.46mL)、アンモニア(0.115mL)および水(1000mL)(A)とし、まず、26分で0%〜95%Bとした後、4分、95%Bとした。2回の注入間の再平衡時間は5分とした。流速は0.4mL/分とした。注射量は5マイクロリットルとした。ダイオード・アレイ・クロマトグラムを210nMで採取した。
製造例
製造例1
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(2mL)中、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(100mg、0.34mmol)(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)の攪拌溶液に、3−クロロアニリン(132mg、1.04mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、最終生成物を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た(収率65%)。
融点189.0〜190.6℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 9.05 (s, 1H).
製造例1
5−アセチル−4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(2mL)中、5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(100mg、0.34mmol)(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)の攪拌溶液に、3−クロロアニリン(132mg、1.04mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、最終生成物を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た(収率65%)。
融点189.0〜190.6℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 9.05 (s, 1H).
製造例2
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒド
無水DMF(5mL)中、5−アミノ−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒド(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)(258mg、1.2mmol)、臭化エチル(294mg、2.7mmol)および無水炭酸カリウム(240mg、2.4mmol)の混合物を85℃で2時間攪拌した。冷水(25mL)を加え、沈殿を濾取し、標題生成物を得た(90%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.27 (m, 2H), 6.95 (bs, 2H), 7.48 (m, 5H), 9.75 (s, 1H).
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒド
無水DMF(5mL)中、5−アミノ−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒド(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)(258mg、1.2mmol)、臭化エチル(294mg、2.7mmol)および無水炭酸カリウム(240mg、2.4mmol)の混合物を85℃で2時間攪拌した。冷水(25mL)を加え、沈殿を濾取し、標題生成物を得た(90%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.27 (m, 2H), 6.95 (bs, 2H), 7.48 (m, 5H), 9.75 (s, 1H).
製造例3
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルバルデヒドO−メチル−オキシム
MeOH(5mL)中、製造例2の標題化合物(121mg、0.5mmol)の懸濁液を、水(10mL)中、塩酸メトキシルアミン(50mg、0.6mmol)およびNa2CO3(64mg、0.6mmol)の溶液で処理した。次に、酢酸(0.5mL)を加え、混合物を24時間還流した。氷水で希釈して反応生成物を得、濾過により単離した(収率98%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.90 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H).
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルバルデヒドO−メチル−オキシム
MeOH(5mL)中、製造例2の標題化合物(121mg、0.5mmol)の懸濁液を、水(10mL)中、塩酸メトキシルアミン(50mg、0.6mmol)およびNa2CO3(64mg、0.6mmol)の溶液で処理した。次に、酢酸(0.5mL)を加え、混合物を24時間還流した。氷水で希釈して反応生成物を得、濾過により単離した(収率98%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.90 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H).
製造例4
5−アミノ−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
メタノール(15mL)中、4−フェニル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン(330mg、1.55mmol)(V. Dal Piaz et al., Heterocycles, 1991, 32(6), 1173)の攪拌溶液に、ピペリジン(0.4mL)を加え、混合物を1時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水で処理した。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題生成物を得た(70%収率)。
δ(CDCl3): 3.49 (s, 3H), 7.02 (bs, 2H), 7.38 (s, 5H).
5−アミノ−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
メタノール(15mL)中、4−フェニル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン(330mg、1.55mmol)(V. Dal Piaz et al., Heterocycles, 1991, 32(6), 1173)の攪拌溶液に、ピペリジン(0.4mL)を加え、混合物を1時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水で処理した。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題生成物を得た(70%収率)。
δ(CDCl3): 3.49 (s, 3H), 7.02 (bs, 2H), 7.38 (s, 5H).
製造例5
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド(3mL)中、製造例4の標題化合物(245mg、1mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(276mg、2mmol)および臭化エチル(0.150mL、2mmol)を加え、最終混合物を85℃で2時間攪拌した。次に、それを氷水に注いだ。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題生成物を得た(95%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.38 (s, 5H).
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド(3mL)中、製造例4の標題化合物(245mg、1mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(276mg、2mmol)および臭化エチル(0.150mL、2mmol)を加え、最終混合物を85℃で2時間攪拌した。次に、それを氷水に注いだ。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題生成物を得た(95%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.38 (s, 5H).
製造例6
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸
6N NaOH(7mL)およびEtOH(10mL)の混合物中、製造例5の標題生成物(464mg、1.7mmol)の溶液を室温で1.5時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた残渣を水で希釈し、6N HClで酸性化した。このようにして生じた固体を濾別し、水で洗浄し、目的生成物を得た(75%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.40 (s, 5H).
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸
6N NaOH(7mL)およびEtOH(10mL)の混合物中、製造例5の標題生成物(464mg、1.7mmol)の溶液を室温で1.5時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた残渣を水で希釈し、6N HClで酸性化した。このようにして生じた固体を濾別し、水で洗浄し、目的生成物を得た(75%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.40 (s, 5H).
製造例7
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボキサミド
塩化チオニル(5mL)中、製造例6(337mg、1.3mmol)の標題化合物の攪拌混合物を60℃で1時間加熱した。次に、それを冷却し、減圧下で溶媒を除去した。0℃でアンモニア(33%水溶液、7mL)を加え、この混合物を1時間攪拌した。このようにして生じた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、目的生成物を得た(60%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.46 (s, 5H).
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボキサミド
塩化チオニル(5mL)中、製造例6(337mg、1.3mmol)の標題化合物の攪拌混合物を60℃で1時間加熱した。次に、それを冷却し、減圧下で溶媒を除去した。0℃でアンモニア(33%水溶液、7mL)を加え、この混合物を1時間攪拌した。このようにして生じた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、目的生成物を得た(60%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.46 (s, 5H).
製造例8
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル
製造例7の標題生成物(186mg、0.72mmol)をPOCl3(5mL)に懸濁させ、この混合物を50〜60℃で1時間攪拌した。次に、それを冷却し、氷水を注意深く加えた。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、目的生成物を得た(80%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.40-7.78 (m, 5H).
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル
製造例7の標題生成物(186mg、0.72mmol)をPOCl3(5mL)に懸濁させ、この混合物を50〜60℃で1時間攪拌した。次に、それを冷却し、氷水を注意深く加えた。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、目的生成物を得た(80%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.40-7.78 (m, 5H).
製造例9
4−(4−フルオロベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド(884mg、13mmol)の冷却(0℃)攪拌溶液に、無水エタノール(20mL)中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピオンアルデヒド(Baram, S. G.; Shkurko, O. P.; Mamaev, V. P. Seriya Khimicheskikh Nauk 1983, 2, 111-17)(2.16g、13mmol)を加えた。次に、無水エタノール(10mL)中、クロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(2g、13.3mmol)の溶液を1時間かけて滴下した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を冷水で洗浄した。最後に、標題生成物を濾過により単離し、乾燥させた(58%)。
δ(CDCl3): 1.27 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
4−(4−フルオロベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド(884mg、13mmol)の冷却(0℃)攪拌溶液に、無水エタノール(20mL)中の3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピオンアルデヒド(Baram, S. G.; Shkurko, O. P.; Mamaev, V. P. Seriya Khimicheskikh Nauk 1983, 2, 111-17)(2.16g、13mmol)を加えた。次に、無水エタノール(10mL)中、クロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(2g、13.3mmol)の溶液を1時間かけて滴下した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を冷水で洗浄した。最後に、標題生成物を濾過により単離し、乾燥させた(58%)。
δ(CDCl3): 1.27 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
製造例10
4−(4−フルオロフェニル)−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例9の標題化合物(0.526g;0.2mmol)、ポリリン酸(4g)、ヒドラジン水和物(0.25g、5mmol)およびエタノール(4mL)の混合物を80℃で6時間攪拌した。次に、それを冷却し、氷水を加えた。沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、目的化合物を得た(67%)。
δ(DMSO-d6): 7.37 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 10.29 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).
4−(4−フルオロフェニル)−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例9の標題化合物(0.526g;0.2mmol)、ポリリン酸(4g)、ヒドラジン水和物(0.25g、5mmol)およびエタノール(4mL)の混合物を80℃で6時間攪拌した。次に、それを冷却し、氷水を加えた。沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、目的化合物を得た(67%)。
δ(DMSO-d6): 7.37 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 10.29 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).
製造例11
5−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例4に記載の実験手順を用い、製造例10の標題化合物から固体として得た(88%)。
δ(CDCl3): 3.52 (s, 3H), 7.04-7.46 (m, 4H).
5−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例4に記載の実験手順を用い、製造例10の標題化合物から固体として得た(88%)。
δ(CDCl3): 3.52 (s, 3H), 7.04-7.46 (m, 4H).
製造例12
5−アミノ−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例5に記載の実験手順を用い、製造例11の標題化合物から固体として得た(96%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.34 (m, 2H).
5−アミノ−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例5に記載の実験手順を用い、製造例11の標題化合物から固体として得た(96%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.34 (m, 2H).
製造例13
5−アミノ−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸
製造例6に記載の実験手順を用い、製造例12の標題化合物から固体として得た(67%)。
δ(CDCl3): 1.30 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.05-7.80 (m, 4H), 13.00 (s, 1H).
5−アミノ−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸
製造例6に記載の実験手順を用い、製造例12の標題化合物から固体として得た(67%)。
δ(CDCl3): 1.30 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.05-7.80 (m, 4H), 13.00 (s, 1H).
製造例14
5−アミノ−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボキサミド
製造例7に記載の実験手順を用い、製造例13の標題化合物から固体として得た(79%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H).
5−アミノ−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボキサミド
製造例7に記載の実験手順を用い、製造例13の標題化合物から固体として得た(79%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H).
製造例15
5−アミノ−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル
製造例8に記載の実験手順を用い、製造例14の標題化合物から固体として得た(61%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.18-7.85 (m, 4H).
5−アミノ−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル
製造例8に記載の実験手順を用い、製造例14の標題化合物から固体として得た(61%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.18-7.85 (m, 4H).
製造例16
4−(3−フルオロベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例9に記載の実験手順を用い、ナトリウムエトキシドの存在下、3−(3−フルオロフェニル)−3−オキソ−プロピオンアルデヒド(Baram, S. G.; Shkurko, O. P.; Mamaev, V. P. Seriya Khimicheskikh Nauk 1983, 2, 111-17)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから出発し、標題化合物を固体として得た(52%収率)。
δ(CDCl3): 1.28 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.30-7.70 (m, 4H), 8.83 (s, 1H).
4−(3−フルオロベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例9に記載の実験手順を用い、ナトリウムエトキシドの存在下、3−(3−フルオロフェニル)−3−オキソ−プロピオンアルデヒド(Baram, S. G.; Shkurko, O. P.; Mamaev, V. P. Seriya Khimicheskikh Nauk 1983, 2, 111-17)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから出発し、標題化合物を固体として得た(52%収率)。
δ(CDCl3): 1.28 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.30-7.70 (m, 4H), 8.83 (s, 1H).
製造例17
4−(3−フルオロフェニル)−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例10に記載の実験手順を用い、製造例16の標題化合物から固体として得た(71%)。
δ(CDCl3): 7.20-7.60 (m, 4H), 9.35 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
4−(3−フルオロフェニル)−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例10に記載の実験手順を用い、製造例16の標題化合物から固体として得た(71%)。
δ(CDCl3): 7.20-7.60 (m, 4H), 9.35 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
製造例18
5−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例4に記載の実験手順を用い、製造例17の標題化合物から固体として得た(73%)。
δ(CDCl3): 3.51 (s, 3H), 6.90-7.60 (m, 4H).
5−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例4に記載の実験手順を用い、製造例17の標題化合物から固体として得た(73%)。
δ(CDCl3): 3.51 (s, 3H), 6.90-7.60 (m, 4H).
製造例19
5−アミノ−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例5に記載の実験手順を用い、製造例18の標題化合物から固体として得た(95%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.00-7.43 (m, 4H).
5−アミノ−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例5に記載の実験手順を用い、製造例18の標題化合物から固体として得た(95%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.00-7.43 (m, 4H).
製造例20
5−アミノ−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸
製造例6に記載の実験手順を用い、製造例19の標題化合物から固体として得た(73%)。
δ(CDCl3): 1.25 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.00-7.80 (m, 4H), 13.00 (s, 1H).
5−アミノ−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸
製造例6に記載の実験手順を用い、製造例19の標題化合物から固体として得た(73%)。
δ(CDCl3): 1.25 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.00-7.80 (m, 4H), 13.00 (s, 1H).
製造例21
5−アミノ−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボキサミド
製造例7に記載の実験手順を用い、製造例20の標題化合物から固体として得た(60%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.00-7.55 (m, 4H).
5−アミノ−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボキサミド
製造例7に記載の実験手順を用い、製造例20の標題化合物から固体として得た(60%)。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.00-7.55 (m, 4H).
製造例22
5−アミノ−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル
製造例8に記載の実験手順を用い、製造例21の標題化合物から固体として得た(80%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.10-7.55 (m, 4H).
5−アミノ−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル
製造例8に記載の実験手順を用い、製造例21の標題化合物から固体として得た(80%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.10-7.55 (m, 4H).
製造例23
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(400mL)中、6−エチル−3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)(2.0g、7.83mmol)および10%パラジウム・炭素(400mg)の混合物を室温、2バールの水素下で3時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を得た(収率98%)。
融点150.8〜152.7℃
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.78 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45 (s, 5H).
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(400mL)中、6−エチル−3−メチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)(2.0g、7.83mmol)および10%パラジウム・炭素(400mg)の混合物を室温、2バールの水素下で3時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を得た(収率98%)。
融点150.8〜152.7℃
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.78 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45 (s, 5H).
製造例24
4−アミノ−5−(2−ブロモアセチル)−2−エチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
47%HBr(0.4mL)の存在下、無水酢酸(2.5mL)中、製造例23の標題化合物(205mg、0.8ミリモル)の溶液に、無水酢酸(1.5mL)中、Br2 の溶液(41μL、0.8mmol)を滴下した。この混合物を40℃で1時間攪拌した後、氷水で処理した。このようにして生じた固体を濾取し、エタノールからの再結晶により精製し、標題生成物を得た(88%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t,3H) , 3.50 ( s, 2H) , 4.26 ( q, 2H ) 7.50 ( s, 5H) .
4−アミノ−5−(2−ブロモアセチル)−2−エチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
47%HBr(0.4mL)の存在下、無水酢酸(2.5mL)中、製造例23の標題化合物(205mg、0.8ミリモル)の溶液に、無水酢酸(1.5mL)中、Br2 の溶液(41μL、0.8mmol)を滴下した。この混合物を40℃で1時間攪拌した後、氷水で処理した。このようにして生じた固体を濾取し、エタノールからの再結晶により精製し、標題生成物を得た(88%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t,3H) , 3.50 ( s, 2H) , 4.26 ( q, 2H ) 7.50 ( s, 5H) .
製造例25
4−アミノ−2−エチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
エタノール(5mL)中、製造例24の標題化合物(219mg、0.65mmol)の懸濁液に、チオアセトアミド(50mg、0.65mmol)を加え、この混合物を1.5時間還流し、氷および水による処理と濾過の後に目的生成物を得た(収率80%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 7.42 (m, 5H).
4−アミノ−2−エチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
エタノール(5mL)中、製造例24の標題化合物(219mg、0.65mmol)の懸濁液に、チオアセトアミド(50mg、0.65mmol)を加え、この混合物を1.5時間還流し、氷および水による処理と濾過の後に目的生成物を得た(収率80%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 7.42 (m, 5H).
製造例26
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−5−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例25に記載の実験手順を用い、製造例24の標題化合物から固体として得た(80%)。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 7.50 (m, 3H), 7.95 (m, 2H).
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−5−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例25に記載の実験手順を用い、製造例24の標題化合物から固体として得た(80%)。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 7.50 (m, 3H), 7.95 (m, 2H).
製造例27
3−[(2−ジメチルアミノ)ビニル]−6−エチル−4−フェニルイソキサゾロ(phenylisossazolo)[3,4−d]−ピリダジン−6(7H)−オン
3−メチル−6−エチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]−ピリダジン−6(7H)−オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)(0.3g、1.17mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチル アセタール(4.5mL)の混合物を100℃で4時間攪拌した。冷却後、沈殿を濾取し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た(63%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H) , 2.80 (s, 6H) , 4.20 (q, 2H) , 7.50 (m, 7H).
3−[(2−ジメチルアミノ)ビニル]−6−エチル−4−フェニルイソキサゾロ(phenylisossazolo)[3,4−d]−ピリダジン−6(7H)−オン
3−メチル−6−エチル−4−フェニルイソキサゾロ[3,4−d]−ピリダジン−6(7H)−オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)(0.3g、1.17mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチル アセタール(4.5mL)の混合物を100℃で4時間攪拌した。冷却後、沈殿を濾取し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た(63%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H) , 2.80 (s, 6H) , 4.20 (q, 2H) , 7.50 (m, 7H).
製造例28
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−5−(2H−ピラゾール−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
エタノール(3mL)およびヒドラジン水和物(0.75mL、24mmol)中、製造例27の標題化合物(150mg、0.5mmol)の懸濁液を2時間還流した。冷却後、沈殿を濾取し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させた(88%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 5.80 (d, 1H) , 7.20-7.40 (m, 6H) ,7.60 (bs, 2H).
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−5−(2H−ピラゾール−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
エタノール(3mL)およびヒドラジン水和物(0.75mL、24mmol)中、製造例27の標題化合物(150mg、0.5mmol)の懸濁液を2時間還流した。冷却後、沈殿を濾取し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させた(88%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 5.80 (d, 1H) , 7.20-7.40 (m, 6H) ,7.60 (bs, 2H).
製造例29
4−アミノ−2−エチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(3mL)中、製造例28の標題化合物(197mg、0.70mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(193mg、1.4mmol)およびヨウ化メチル(87μL、1.4mmol)を加え、最終混合物を85℃で3時間攪拌した。次に、それを氷水に注いだ。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題生成物を得た(収率57%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 5.19 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.36 (s, 5H).
4−アミノ−2−エチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(3mL)中、製造例28の標題化合物(197mg、0.70mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(193mg、1.4mmol)およびヨウ化メチル(87μL、1.4mmol)を加え、最終混合物を85℃で3時間攪拌した。次に、それを氷水に注いだ。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題生成物を得た(収率57%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 5.19 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.36 (s, 5H).
製造例30
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸N’−アセチル−ヒドラジド
5mLの塩化チオニル中、製造例6(337mg、1.3mmol)の標題化合物の攪拌混合物を60℃で1時間加熱した。次に、それを冷却し、減圧下で溶媒を除去した。このようにして生成された生成物を無水ジオキサン(8mL)に溶解し、酢酸ヒドラジド(259mg、3.5mmol)を加えた。この混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応生成物を濾取し、乾燥させた(収率90%)。
δ(DMSO): 1.35 (t, 3H), 1.97 (s, 3H) , 4.15 (q, 2H) , 7.17 (bs, 2H) , 7.30-7.60 (m, 5H) , 10.28 (s, 1H), 10.43 (s,1H) .
5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸N’−アセチル−ヒドラジド
5mLの塩化チオニル中、製造例6(337mg、1.3mmol)の標題化合物の攪拌混合物を60℃で1時間加熱した。次に、それを冷却し、減圧下で溶媒を除去した。このようにして生成された生成物を無水ジオキサン(8mL)に溶解し、酢酸ヒドラジド(259mg、3.5mmol)を加えた。この混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応生成物を濾取し、乾燥させた(収率90%)。
δ(DMSO): 1.35 (t, 3H), 1.97 (s, 3H) , 4.15 (q, 2H) , 7.17 (bs, 2H) , 7.30-7.60 (m, 5H) , 10.28 (s, 1H), 10.43 (s,1H) .
製造例31
4−アミノ−2−エチル−5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例30の標題化合物(220mg、0.7mmol)の懸濁物をPOCl3(3.5mL)に懸濁し、60℃で5時間攪拌した。氷および水で注意深く処理し、濾過し、目的生成物を得た(57%)。
δ(CDCl3): 1.47 (t, 3H) ,2.22 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.30-7.46 (m, 5H) .
4−アミノ−2−エチル−5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例30の標題化合物(220mg、0.7mmol)の懸濁物をPOCl3(3.5mL)に懸濁し、60℃で5時間攪拌した。氷および水で注意深く処理し、濾過し、目的生成物を得た(57%)。
δ(CDCl3): 1.47 (t, 3H) ,2.22 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.30-7.46 (m, 5H) .
製造例32
2−エチル−6−フェニル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン
240mlのエタノール中、χ−オキソベンゼン酪酸(20.0g、0.112mol)、シュウ酸エチルヒドラジン(16.8g、0.112mol)、および酢酸ナトリウム(33.6g、0.247mol)の混合物を還流下で7時間加熱した。エタノールを除去し、残渣を水で処理した。この半固体塊をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物(22.9g)をエチルエーテルで処理することにより精製し、標題化合物を得た(収率64%)。
δ(CDCl3): 1.25 (t, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.75 (m, 2H).
2−エチル−6−フェニル−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン
240mlのエタノール中、χ−オキソベンゼン酪酸(20.0g、0.112mol)、シュウ酸エチルヒドラジン(16.8g、0.112mol)、および酢酸ナトリウム(33.6g、0.247mol)の混合物を還流下で7時間加熱した。エタノールを除去し、残渣を水で処理した。この半固体塊をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物(22.9g)をエチルエーテルで処理することにより精製し、標題化合物を得た(収率64%)。
δ(CDCl3): 1.25 (t, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.75 (m, 2H).
製造例33
2−エチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
90℃に加熱した280mlの氷酢酸中、製造例32の標題生成物(14.5g、0.072)の溶液に臭素(13.17g、0.082モル)を滴下した。添加後、この溶液を90℃でさらに1時間攪拌した。酢酸を除去し、残渣をNaOH 2Nで処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を冷凍庫で固化し、標題化合物を得た(98%)。
LRMS: m/Z 201 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (m, 2H).
2−エチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
90℃に加熱した280mlの氷酢酸中、製造例32の標題生成物(14.5g、0.072)の溶液に臭素(13.17g、0.082モル)を滴下した。添加後、この溶液を90℃でさらに1時間攪拌した。酢酸を除去し、残渣をNaOH 2Nで処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を冷凍庫で固化し、標題化合物を得た(98%)。
LRMS: m/Z 201 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (m, 2H).
製造例34
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例33の標題生成物(7.0g、0.035mmol)およびヒドラジン一水和物(210ml)の混合物を還流下で24時間加熱した。さらなる量のヒドラジン水和物(200ml)を加え、還流をさらに24時間維持した。この溶液を室温に冷却し、水(400mL)で希釈した。この懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄し、真空炉で乾燥させ、標題化合物を得た(85%)。
LRMS: m/Z 216 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.72 (m, 2H).
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例33の標題生成物(7.0g、0.035mmol)およびヒドラジン一水和物(210ml)の混合物を還流下で24時間加熱した。さらなる量のヒドラジン水和物(200ml)を加え、還流をさらに24時間維持した。この溶液を室温に冷却し、水(400mL)で希釈した。この懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄し、真空炉で乾燥させ、標題化合物を得た(85%)。
LRMS: m/Z 216 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.72 (m, 2H).
製造例35
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
水(50mL)中、グリオキシル酸(3.8g、0.042mol)および炭酸カリウム(11.3g、0.080mol)の冷溶液に、3−アセチルピリジン(4.55ml、0.042mol)を加えた。この混合物を室温で2.5時間攪拌した後、氷中で冷却した。酢酸(17.5ml、0.290mol)を加えた後、シュウ酸エチルヒドラジン(7.51g、0.050mol)を加えた。この溶液を還流下で3時間加熱し、氷中で冷却した。炭酸カリウムをpH7まで加え、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させ、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、標題化合物を得た(49%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
水(50mL)中、グリオキシル酸(3.8g、0.042mol)および炭酸カリウム(11.3g、0.080mol)の冷溶液に、3−アセチルピリジン(4.55ml、0.042mol)を加えた。この混合物を室温で2.5時間攪拌した後、氷中で冷却した。酢酸(17.5ml、0.290mol)を加えた後、シュウ酸エチルヒドラジン(7.51g、0.050mol)を加えた。この溶液を還流下で3時間加熱し、氷中で冷却した。炭酸カリウムをpH7まで加え、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させ、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、標題化合物を得た(49%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
製造例36
4−アミノ−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例35の標題化合物から固体として得た(71%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
4−アミノ−2−エチル−6−ピリジン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例35の標題化合物から固体として得た(71%)。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
製造例37
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例35に記載の実験手順を用い、3−アセチルピリジン、グリオキシル酸およびメチルヒドラジンから固体として得た(36%)。
LRMS: m/Z 188 (M+1)+.
δ(CDCl3): 3.90 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例35に記載の実験手順を用い、3−アセチルピリジン、グリオキシル酸およびメチルヒドラジンから固体として得た(36%)。
LRMS: m/Z 188 (M+1)+.
δ(CDCl3): 3.90 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
製造例38
4−アミノ−2−メチル−6−ピリジン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例37の標題化合物から固体として得た(53%)。
LRMS: m/Z 203 (M+1)+.
δ(CDCl3): 3.90 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).
4−アミノ−2−メチル−6−ピリジン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例37の標題化合物から固体として得た(53%)。
LRMS: m/Z 203 (M+1)+.
δ(CDCl3): 3.90 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).
製造例39
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例35に記載の実験手順を用い、4−アセチルピリジン、グリオキシル酸およびシュウ酸エチルヒドラジンから固体として得た(38%)。
LRMS: m/Z 202 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.18 (m,1H), 8.70 (m, 2H).
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例35に記載の実験手順を用い、4−アセチルピリジン、グリオキシル酸およびシュウ酸エチルヒドラジンから固体として得た(38%)。
LRMS: m/Z 202 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.18 (m,1H), 8.70 (m, 2H).
製造例40
4−アミノ−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例39の標題化合物から固体として得た(74%)。
LRMS: m/Z 217 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1.20 (t, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.50 (m, 2H).
4−アミノ−2−エチル−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例39の標題化合物から固体として得た(74%)。
LRMS: m/Z 217 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1.20 (t, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.50 (m, 2H).
製造例41
6−(3−クロロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
グリオキシル酸(4.0g、0.054モル)および3−クロロアセトフェノン(25.06g、0.162モル)の攪拌混合物を105℃で2時間加熱した後、40℃まで冷却し、水(60ml)を加え、その後、濃NH4OH水溶液をpH8まで加えた。この混合物を塩化メチレンで抽出し(3×25ml)、3−クロロアセトフェノンを回収した。このアンモニア性溶液をヒドラジン一水和物(2.70g、0.054モル)とともに攪拌し、還流下で8時間加熱した。生じた固体を濾取し、水で洗浄し、標題化合物を得た(49%)。
LRMS: m/Z 207 (M+1)+.
δ(CDCl3): 7.00 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
6−(3−クロロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
グリオキシル酸(4.0g、0.054モル)および3−クロロアセトフェノン(25.06g、0.162モル)の攪拌混合物を105℃で2時間加熱した後、40℃まで冷却し、水(60ml)を加え、その後、濃NH4OH水溶液をpH8まで加えた。この混合物を塩化メチレンで抽出し(3×25ml)、3−クロロアセトフェノンを回収した。このアンモニア性溶液をヒドラジン一水和物(2.70g、0.054モル)とともに攪拌し、還流下で8時間加熱した。生じた固体を濾取し、水で洗浄し、標題化合物を得た(49%)。
LRMS: m/Z 207 (M+1)+.
δ(CDCl3): 7.00 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
製造例42
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン
窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中、6−(3−クロロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン(4.96g、0.024mol)および炭酸カリウム(19.90g、0.144mol)の溶液に、ブロモエタン(18.31g、0.168mol)を滴下した。この混合物を室温で4時間攪拌した後、水(150ml)および酢酸エチル(300ml)を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を真空炉で固化し、標題化合物を得た(96%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン
窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中、6−(3−クロロフェニル)−2H−ピリダジン−3−オン(4.96g、0.024mol)および炭酸カリウム(19.90g、0.144mol)の溶液に、ブロモエタン(18.31g、0.168mol)を滴下した。この混合物を室温で4時間攪拌した後、水(150ml)および酢酸エチル(300ml)を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を真空炉で固化し、標題化合物を得た(96%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
製造例43
4−アミノ−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例42の標題化合物から固体として得た(25%)。
LRMS: m/Z 250 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
4−アミノ−6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例42の標題化合物から固体として得た(25%)。
LRMS: m/Z 250 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
製造例44
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例35に記載の実験手順を用い、3−アセチル−6−メチルピリジン、グリオキシル酸およびヒドラジン一水和物から固体として得た(37%)。
LRMS: m/Z 188 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例35に記載の実験手順を用い、3−アセチル−6−メチルピリジン、グリオキシル酸およびヒドラジン一水和物から固体として得た(37%)。
LRMS: m/Z 188 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
製造例45
2−エチル−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例42に記載の実験手順に従い、製造例44の標題化合物から固体として得た(57%)。
LRMS: m/Z 216 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.15 (t, 3H), 2.50(s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 9.00 (s, 1H).
2−エチル−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例42に記載の実験手順に従い、製造例44の標題化合物から固体として得た(57%)。
LRMS: m/Z 216 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.15 (t, 3H), 2.50(s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 9.00 (s, 1H).
製造例46
4−アミノ−2−エチル−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例45の標題化合物から固体として得た(54%)。
LRMS: m/Z 231 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.60 (bs, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
4−アミノ−2−エチル−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例34に記載の実験手順に従い、製造例45の標題化合物から固体として得た(54%)。
LRMS: m/Z 231 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.60 (bs, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
製造例47
4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−5−メチル−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
無水エタノール(67mL)中、ナトリウム金属(0.73g、31.7mmol)の氷冷溶液に、20mLのエタノール中、1−(4−メトキシフェニル)−ブタン−1,3−ジオン(Popic, V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195)(5.5g、28.6mmol)を滴下し、この混合物を0℃で15分間攪拌した。無水エタノール(12mL)中、クロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(4.34g、28.6mmol)の溶液を滴下し、最終混合物を0℃で30分間、そして室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、4%重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色がかった油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(n−Hex/EtOAc 9:1〜1:1)により精製し、黄色の油状物として標題化合物(収率63%)を得た。
δ(CDCl3): 1.18 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−5−メチル−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
無水エタノール(67mL)中、ナトリウム金属(0.73g、31.7mmol)の氷冷溶液に、20mLのエタノール中、1−(4−メトキシフェニル)−ブタン−1,3−ジオン(Popic, V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195)(5.5g、28.6mmol)を滴下し、この混合物を0℃で15分間攪拌した。無水エタノール(12mL)中、クロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(4.34g、28.6mmol)の溶液を滴下し、最終混合物を0℃で30分間、そして室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、4%重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色がかった油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(n−Hex/EtOAc 9:1〜1:1)により精製し、黄色の油状物として標題化合物(収率63%)を得た。
δ(CDCl3): 1.18 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
製造例48
4−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
乾燥エタノール(38mL)中、製造例47の標題化合物(5.22g、18mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(1.51g、29.6mmol)を滴下し、得られた混合物を一晩攪拌した。氷浴で冷却後、沈殿が生じ、これを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た(収率91%)。
δ(DMSO-d6): 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
LRMS (m/z): 258 (M+1)+.
4−(4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
乾燥エタノール(38mL)中、製造例47の標題化合物(5.22g、18mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(1.51g、29.6mmol)を滴下し、得られた混合物を一晩攪拌した。氷浴で冷却後、沈殿が生じ、これを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た(収率91%)。
δ(DMSO-d6): 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
LRMS (m/z): 258 (M+1)+.
製造例49
6−エチル−4−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(50mL)中、製造例48の標題化合物(3.4g、13.2mmol)および無水炭酸カリウム(5.48g、39.7mmol)の懸濁液に臭化エチル(4.3g、39.7mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた残渣を水(250mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た(収率79%)。
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
6−エチル−4−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(50mL)中、製造例48の標題化合物(3.4g、13.2mmol)および無水炭酸カリウム(5.48g、39.7mmol)の懸濁液に臭化エチル(4.3g、39.7mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた残渣を水(250mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た(収率79%)。
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
製造例50
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
エタノール(500mL)中、製造例49の標題化合物(2.98g、10.4mmol)および10%パラジウム・炭素(0.6g)の混合物を室温、2バールの水素下で3時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を得た(収率84%)。
δ(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.35 (d, 2H).
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
エタノール(500mL)中、製造例49の標題化合物(2.98g、10.4mmol)および10%パラジウム・炭素(0.6g)の混合物を室温、2バールの水素下で3時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を得た(収率84%)。
δ(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.35 (d, 2H).
製造例51
4−アミノ−2−エチル−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
0.7mLのHBr(水中48%)中、製造例50の標題化合物(0.96g、3.3mmol)の攪拌溶液を130℃で一晩加熱した。得られた固体を水(50mL)に懸濁した後、4%重炭酸ナトリウム水溶液でpH=8〜9まで塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(収率60%)。
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
LRMS (m/z): 232 (M+1)+.
4−アミノ−2−エチル−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
0.7mLのHBr(水中48%)中、製造例50の標題化合物(0.96g、3.3mmol)の攪拌溶液を130℃で一晩加熱した。得られた固体を水(50mL)に懸濁した後、4%重炭酸ナトリウム水溶液でpH=8〜9まで塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(収率60%)。
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
LRMS (m/z): 232 (M+1)+.
製造例52
4−アミノ−2−エチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
メチル−エチルケトン(17.3mL)中、製造例51の標題化合物(0.4g、1.73mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.48g、3.46mmol)および硫酸ジメチル(0.12g、0.95mmol)を加え、この反応混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage□カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95)により精製し、標題化合物を固体として得た(収率59%)。
LRMS (m/z): 246 (M+1)+.
保持時間:8.40分
4−アミノ−2−エチル−6−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
メチル−エチルケトン(17.3mL)中、製造例51の標題化合物(0.4g、1.73mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.48g、3.46mmol)および硫酸ジメチル(0.12g、0.95mmol)を加え、この反応混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage□カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95)により精製し、標題化合物を固体として得た(収率59%)。
LRMS (m/z): 246 (M+1)+.
保持時間:8.40分
製造例53
3−メトキシ−6−フェニル−ピリダジン
トルエン(160mL)中、3−クロロ−6−メトキシ−ピリダジン(4.0g、27.7mmol)およびフェニルボロン酸(5.1g、41.6mmol)の混合物を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(960mg、0.83mmol)および2M炭酸ナトリウム(29.3mL、58.7mmol)を加えた。この混合物を窒素下で6時間加熱還流した後、冷却し、有機相を2M NaOH(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(n−Hex/EtOAc 9:1〜1:1)に付し、標題化合物を白色固体として得た(収率74%)。
δ(CDCl3): 4.18 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H).
3−メトキシ−6−フェニル−ピリダジン
トルエン(160mL)中、3−クロロ−6−メトキシ−ピリダジン(4.0g、27.7mmol)およびフェニルボロン酸(5.1g、41.6mmol)の混合物を脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(960mg、0.83mmol)および2M炭酸ナトリウム(29.3mL、58.7mmol)を加えた。この混合物を窒素下で6時間加熱還流した後、冷却し、有機相を2M NaOH(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(n−Hex/EtOAc 9:1〜1:1)に付し、標題化合物を白色固体として得た(収率74%)。
δ(CDCl3): 4.18 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H).
製造例54
4−ヨード−3−メトキシ−6−フェニル−ピリダジン
窒素下、冷(−50℃)無水THF(20mL)にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、2.27mL、5.67mmol)を加えた。次に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.957、0.8g、5.67mmol)を加え、この混合物を−78℃で30分間攪拌した。THF(5mL)中、製造例53の標題化合物(0.5g、2.68mmol)の溶液を滴下し、この混合物を−78℃で60分間攪拌した。次に、ヨウ素(1.51g、5.94mmol)を加え、この混合物をその温度で90分間攪拌した後、室温まで温めた。この混合物をメタノールでクエンチし、残存するヨウ素を飽和チオ硫酸ナトリウム(水溶液)で分解した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーn−Hex/EtOAc 4:1)により精製し、標題化合物を油状物として得(収率87%)、これは結晶化した。
δ(CDCl3): 4.22 (s, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 8.29 (s, 1H).
4−ヨード−3−メトキシ−6−フェニル−ピリダジン
窒素下、冷(−50℃)無水THF(20mL)にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、2.27mL、5.67mmol)を加えた。次に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.957、0.8g、5.67mmol)を加え、この混合物を−78℃で30分間攪拌した。THF(5mL)中、製造例53の標題化合物(0.5g、2.68mmol)の溶液を滴下し、この混合物を−78℃で60分間攪拌した。次に、ヨウ素(1.51g、5.94mmol)を加え、この混合物をその温度で90分間攪拌した後、室温まで温めた。この混合物をメタノールでクエンチし、残存するヨウ素を飽和チオ硫酸ナトリウム(水溶液)で分解した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーn−Hex/EtOAc 4:1)により精製し、標題化合物を油状物として得(収率87%)、これは結晶化した。
δ(CDCl3): 4.22 (s, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 8.29 (s, 1H).
製造例55
(3−メトキシ−6−フェニルピリダジン−4−イル)フェニルアミン
アルゴン下、トルエン(5mL)中、酢酸パラジウム(II)(8mg、0.036mmol)、BINAP(23mg、0.036mmol)の懸濁液を、カニューレを介して、12mLの乾燥トルエン中、製造例54の標題化合物(560mg、1.79mmol)、炭酸セシウム(2.92g、8.95mmol)およびアニリン(200mg、2.15mmol)の混合物に加えた。得られた混合物をアルゴン下、120℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、焼結ガラスで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、褐色の油状物760mgを得、これをカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc 98:2〜9:1)により精製し、標題化合物を黄色固体として得た(収率87%)。
δ(CDCl3): 4.27 (s, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.91 (dd, 2H).
LRMS (m/z): 278 (M+1)+.
(3−メトキシ−6−フェニルピリダジン−4−イル)フェニルアミン
アルゴン下、トルエン(5mL)中、酢酸パラジウム(II)(8mg、0.036mmol)、BINAP(23mg、0.036mmol)の懸濁液を、カニューレを介して、12mLの乾燥トルエン中、製造例54の標題化合物(560mg、1.79mmol)、炭酸セシウム(2.92g、8.95mmol)およびアニリン(200mg、2.15mmol)の混合物に加えた。得られた混合物をアルゴン下、120℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、焼結ガラスで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、褐色の油状物760mgを得、これをカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc 98:2〜9:1)により精製し、標題化合物を黄色固体として得た(収率87%)。
δ(CDCl3): 4.27 (s, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.91 (dd, 2H).
LRMS (m/z): 278 (M+1)+.
製造例56
6−フェニル−4−フェニルアミノ−2H−ピリダジン−3−オン
密閉試験管に、アルゴン下、製造例55の標題化合物(200mg、0.72mmol)、NaI(433mg、2.89mmol)およびアセトニトリル(3mL)を入れた。次に、トリメチルクロロシラン(314mg、2.89mmol)を滴下し、この混合物を2時間還流した。水(50mL)を加えることで反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、180mgの粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O 9:1)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(収率38%)。
δ(DMSO-d6): 7.18 (s, 1H), 7.25-7.60 (m, 8H), 7.78 (d, 2H), 8.80 (s, 1H).
LRMS (m/z): 264 (M+1)+.
6−フェニル−4−フェニルアミノ−2H−ピリダジン−3−オン
密閉試験管に、アルゴン下、製造例55の標題化合物(200mg、0.72mmol)、NaI(433mg、2.89mmol)およびアセトニトリル(3mL)を入れた。次に、トリメチルクロロシラン(314mg、2.89mmol)を滴下し、この混合物を2時間還流した。水(50mL)を加えることで反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、180mgの粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O 9:1)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(収率38%)。
δ(DMSO-d6): 7.18 (s, 1H), 7.25-7.60 (m, 8H), 7.78 (d, 2H), 8.80 (s, 1H).
LRMS (m/z): 264 (M+1)+.
製造例57
5−メチル−4−(4−メチル−ベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例47に記載の手順に従い、1−p−トリル−ブタン−1,3−ジオン(Popic,V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから黄色の油状物として得た(83%)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
5−メチル−4−(4−メチル−ベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例47に記載の手順に従い、1−p−トリル−ブタン−1,3−ジオン(Popic,V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから黄色の油状物として得た(83%)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
製造例58
3−メチル−4−p−トリル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例48に記載の実験手順に従い、製造例57の標題化合物から黄色固体として得た(38%)。最終生成物をアセトンから再結晶させた。
δ(CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
3−メチル−4−p−トリル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例48に記載の実験手順に従い、製造例57の標題化合物から黄色固体として得た(38%)。最終生成物をアセトンから再結晶させた。
δ(CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
製造例59
6−エチル−3−メチル−4−p−トリル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例49に記載の実験手順に従い、製造例58の標題化合物から黄色固体として得た(89%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
LRMS (m/z): 270 (M+1)+.
保持時間:9.60分
6−エチル−3−メチル−4−p−トリル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例49に記載の実験手順に従い、製造例58の標題化合物から黄色固体として得た(89%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
LRMS (m/z): 270 (M+1)+.
保持時間:9.60分
製造例60
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−p−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例50に記載の実験手順に従い、製造例59の標題化合物から黄色固体として得た(91%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
保持時間:9.27分
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−p−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例50に記載の実験手順に従い、製造例59の標題化合物から黄色固体として得た(91%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
保持時間:9.27分
製造例61
4−アミノ−2−エチル−6−p−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例51に記載の実験手順に従い、製造例60の標題化合物を黄色固体として得た(48%)。最終生成物をメタノールから再結晶させた。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.50 (s, 2H, NH2), 6.75 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
LRMS (m/z): 202 (M+1)+.
保持時間:9.07分
4−アミノ−2−エチル−6−p−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例51に記載の実験手順に従い、製造例60の標題化合物を黄色固体として得た(48%)。最終生成物をメタノールから再結晶させた。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.50 (s, 2H, NH2), 6.75 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
LRMS (m/z): 202 (M+1)+.
保持時間:9.07分
製造例62
3−オキソ−1−(3−メチルフェニル)−プロペン−1−オレイン酸ナトリウム
0℃、20mLの乾燥トルエン中、ナトリウム(0.92g、0.04mol)の懸濁液に、20mLの乾燥トルエン中、1−m−トリルエタノン(5.36g、0.04mol)およびギ酸エチル(4.44mL、0.066mol)の溶液を滴下した。得られた混合物を、完全なナトリウム溶液となるまで室温で一晩攪拌した。このようにして得られた固体を濾過し、乾燥エタノールで洗浄し、標題生成物を得た(6.1g、収率83%)。
δ(CDCl3): 2,51 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.40-7.80 (m, 5H), 8.20 (s, 1H).
3−オキソ−1−(3−メチルフェニル)−プロペン−1−オレイン酸ナトリウム
0℃、20mLの乾燥トルエン中、ナトリウム(0.92g、0.04mol)の懸濁液に、20mLの乾燥トルエン中、1−m−トリルエタノン(5.36g、0.04mol)およびギ酸エチル(4.44mL、0.066mol)の溶液を滴下した。得られた混合物を、完全なナトリウム溶液となるまで室温で一晩攪拌した。このようにして得られた固体を濾過し、乾燥エタノールで洗浄し、標題生成物を得た(6.1g、収率83%)。
δ(CDCl3): 2,51 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.40-7.80 (m, 5H), 8.20 (s, 1H).
製造例63
4−(3−メチルベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例9に記載の実験手順を用い、ナトリウムエトキシドの存在下、製造例62の標題化合物およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから出発し、標題化合物を固体として得た(収率55%)。
δ(CDCl3): 1.30 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.35-7.70 (m, 4H), 8.86 (s, 1H).
4−(3−メチルベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例9に記載の実験手順を用い、ナトリウムエトキシドの存在下、製造例62の標題化合物およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから出発し、標題化合物を固体として得た(収率55%)。
δ(CDCl3): 1.30 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.35-7.70 (m, 4H), 8.86 (s, 1H).
製造例64
4−(3−メチルフェニル)−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例10に記載の実験手順を用い、製造例63の標題化合物から固体として得た(86%)。
δ(CDCl3): 2.45 (s, 3H), 7.30-7.80 (m, 4H), 9.10 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
4−(3−メチルフェニル)−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例10に記載の実験手順を用い、製造例63の標題化合物から固体として得た(86%)。
δ(CDCl3): 2.45 (s, 3H), 7.30-7.80 (m, 4H), 9.10 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
製造例65
5−アミノ−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例4に記載の実験手順を用い、製造例64の標題化合物から固体として得た(82%)。
δ(CDCl3): 2.45 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.20-7.48 (m, 4H).
5−アミノ−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例4に記載の実験手順を用い、製造例64の標題化合物から固体として得た(82%)。
δ(CDCl3): 2.45 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.20-7.48 (m, 4H).
製造例66
5−アミノ−1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例5に記載の実験手順を用い、製造例65の標題化合物から固体として得た(87%)。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.10-7.30 (m, 4H).
5−アミノ−1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸メチルエステル
製造例5に記載の実験手順を用い、製造例65の標題化合物から固体として得た(87%)。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.10-7.30 (m, 4H).
製造例67
5−アミノ−1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸
製造例6に記載の実験手順を用い、製造例66の標題化合物から固体として得た(98%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.12-7.48 (m, 4H).
5−アミノ−1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸
製造例6に記載の実験手順を用い、製造例66の標題化合物から固体として得た(98%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.12-7.48 (m, 4H).
製造例68
5−アミノ−1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボキサミド
製造例7に記載の実験手順を用い、製造例67の標題化合物から固体として得た(75%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H).
5−アミノ−1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボキサミド
製造例7に記載の実験手順を用い、製造例67の標題化合物から固体として得た(75%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H).
製造例69
5−アミノ−1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル
製造例8に記載の実験手順を用い、製造例68の標題化合物から固体として得た(71%)。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.28-7.50 (m, 4H).
5−アミノ−1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル
製造例8に記載の実験手順を用い、製造例68の標題化合物から固体として得た(71%)。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.28-7.50 (m, 4H).
製造例70
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
4mlのエタノール中、80mg(0.278mmol)の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)攪拌溶液に、60mg(0.417mmol)の5−アミノキノリンを加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、最終生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た(80mg、収率74.8%)。
融点219.9〜221.1℃
δ(DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.34-7.38 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
5−アセチル−2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
4mlのエタノール中、80mg(0.278mmol)の5−アセチル−2−エチル−4−ニトロ−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)攪拌溶液に、60mg(0.417mmol)の5−アミノキノリンを加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、最終生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た(80mg、収率74.8%)。
融点219.9〜221.1℃
δ(DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.34-7.38 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
製造例71
5−メチル−4−(3−メチルベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例47に記載の手順に従い、1−m−トリル−ブタン−1,3−ジオン(Popic, V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから褐色の油状物として得た(98%)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H).
5−メチル−4−(3−メチルベンゾイル)−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエステル
製造例47に記載の手順に従い、1−m−トリル−ブタン−1,3−ジオン(Popic, V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195)およびクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルから褐色の油状物として得た(98%)。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H).
製造例72
3−メチル−4−m−トリル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例48に記載の実験手順に従い、製造例71の標題化合物から黄色固体として得た(73%)。最終生成物をアセトンから再結晶させた。
δ(CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.25-7.42 (m, 4H), 10.05 (bs, NH).
3−メチル−4−m−トリル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例48に記載の実験手順に従い、製造例71の標題化合物から黄色固体として得た(73%)。最終生成物をアセトンから再結晶させた。
δ(CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.25-7.42 (m, 4H), 10.05 (bs, NH).
製造例73
6−エチル−3−メチル−4−m−トリル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例49に記載の実験手順に従い、製造例72の標題化合物から黄色固体として得た(85%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H).
LRMS (m/z): 270 (M+1)+.
保持時間*:9.63分
*クロマトグラフィー法B
6−エチル−3−メチル−4−m−トリル−6H−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7−オン
製造例49に記載の実験手順に従い、製造例72の標題化合物から黄色固体として得た(85%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H).
LRMS (m/z): 270 (M+1)+.
保持時間*:9.63分
*クロマトグラフィー法B
製造例74
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−m−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例50に記載の実験手順に従い、製造例73の標題化合物から黄色固体として得た(91%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H).
LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
保持時間*:9.25分
5−アセチル−4−アミノ−2−エチル−6−m−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例50に記載の実験手順に従い、製造例73の標題化合物から黄色固体として得た(91%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H).
LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
保持時間*:9.25分
製造例75
4−アミノ−2−エチル−6−m−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例51に記載の実験手順に従い、製造例74の標題化合物を黄色固体として得た(28%)。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.50 (s, 2H, NH2), 6.75 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 2H).
4−アミノ−2−エチル−6−m−トリル−2H−ピリダジン−3−オン
製造例51に記載の実験手順に従い、製造例74の標題化合物を黄色固体として得た(28%)。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.50 (s, 2H, NH2), 6.75 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 2H).
製造例76
4−(2−エチル−3−オキソ−6−m−トリル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
実施例5に記載の実験手順に従い、製造例74の標題化合物および4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から固体として得た(8%)。
LRMS (m/z): 406 (M+1)+.
保持時間:10.15分
4−(2−エチル−3−オキソ−6−m−トリル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル
実施例5に記載の実験手順に従い、製造例74の標題化合物および4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から固体として得た(8%)。
LRMS (m/z): 406 (M+1)+.
保持時間:10.15分
製造例77
N−メトキシ−5,N−ジメチル−ニコチンアミド
5−メチル−ニコチン酸(1.8g、13.1ミリモル)およびSOCl2(10mL)の混合物を75℃まで3時間加熱した。残存するSOCl2を真空蒸留により除去し、その油性残渣を注意深くジクロロメタン(16mL)に再溶解した。次に、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.4g、14.4mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、0℃でトリエチルアミン(5.11mL、36.7mmol)を滴下した。これを室温で24時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、NaOH 2N、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して褐色の油状物を得、カラムクロマトグラフィー(SiO2、n−Hex/EtOAc 1:1〜EtOAc)により精製し、褐色がかった油状物として標題化合物を得た(1.7g、71%収率)。
δ(CDCl3): 2.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.81 (bs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.74 (d, 1H).
LRMS (m/z): 181 (M+1)+.
保持時間:4.82
N−メトキシ−5,N−ジメチル−ニコチンアミド
5−メチル−ニコチン酸(1.8g、13.1ミリモル)およびSOCl2(10mL)の混合物を75℃まで3時間加熱した。残存するSOCl2を真空蒸留により除去し、その油性残渣を注意深くジクロロメタン(16mL)に再溶解した。次に、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.4g、14.4mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、0℃でトリエチルアミン(5.11mL、36.7mmol)を滴下した。これを室温で24時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、NaOH 2N、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して褐色の油状物を得、カラムクロマトグラフィー(SiO2、n−Hex/EtOAc 1:1〜EtOAc)により精製し、褐色がかった油状物として標題化合物を得た(1.7g、71%収率)。
δ(CDCl3): 2.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.81 (bs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.74 (d, 1H).
LRMS (m/z): 181 (M+1)+.
保持時間:4.82
製造例78
1−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−エタノン
アルゴン下、製造例77の標題化合物(2.67g、14.8 ミリモル)の氷冷懸濁液に、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、9.86mL)を滴下した。添加が完了した後、この反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その後、室温まで昇温し、さらに5時間攪拌した。この期間の後、反応物を氷に注ぎ、ブラインを加え、水相をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮して黄色がかった油状物(1.81g、91%)を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
δ(CDCl3): 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 8.05 (bs, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.98 (d, 1H).
LRMS (m/z): 136 (M+1)+.
保持時間:4.77分
1−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−エタノン
アルゴン下、製造例77の標題化合物(2.67g、14.8 ミリモル)の氷冷懸濁液に、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、9.86mL)を滴下した。添加が完了した後、この反応混合物を0℃で1時間攪拌し、その後、室温まで昇温し、さらに5時間攪拌した。この期間の後、反応物を氷に注ぎ、ブラインを加え、水相をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮して黄色がかった油状物(1.81g、91%)を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
δ(CDCl3): 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 8.05 (bs, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.98 (d, 1H).
LRMS (m/z): 136 (M+1)+.
保持時間:4.77分
製造例79
6−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
水(10mL)中、グリオキシル酸(0.548g、7.4mmol)の冷溶液に炭酸カリウム(1.97g、14.26mmol)を少量ずつ加え、製造例78の標題化合物(1g、7.4ミリモル)をゆっくり導入した。この混合物を室温で2.5時間攪拌した後、氷中で冷却した。酢酸(3ml、51.8mmol)を加え、その後、ヒドラジン一水和物(0.43mL、8.9mmol)を加えた。この溶液を還流下で2時間加熱し、氷中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることでpHを7に調整し、得られた固体を濾過し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて橙色の固体を得(0.69g、50%)、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
δ(DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.50 (bs, 1H), 8.90 (d, 1H).
LRMS (m/z): 188 (M+1)+.
保持時間:4.57分
6−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
水(10mL)中、グリオキシル酸(0.548g、7.4mmol)の冷溶液に炭酸カリウム(1.97g、14.26mmol)を少量ずつ加え、製造例78の標題化合物(1g、7.4ミリモル)をゆっくり導入した。この混合物を室温で2.5時間攪拌した後、氷中で冷却した。酢酸(3ml、51.8mmol)を加え、その後、ヒドラジン一水和物(0.43mL、8.9mmol)を加えた。この溶液を還流下で2時間加熱し、氷中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることでpHを7に調整し、得られた固体を濾過し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて橙色の固体を得(0.69g、50%)、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
δ(DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.50 (bs, 1H), 8.90 (d, 1H).
LRMS (m/z): 188 (M+1)+.
保持時間:4.57分
製造例80
2−エチル−6−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例42に記載の実験手順に従い、製造例79の標題化合物から褐色の油状物として得た(85%)。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+.
保持時間:6.25分
2−エチル−6−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
製造例42に記載の実験手順に従い、製造例79の標題化合物から褐色の油状物として得た(85%)。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+.
保持時間:6.25分
製造例81
4−アミノ−2−エチル−6−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
水相をEtOAcで抽出すること以外は製造例34に記載の実験手順に従い、製造例80の標題化合物から褐色の油状物として得た(50%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
LRMS (m/z): 231 (M+1)+.
保持時間:5.49分
4−アミノ−2−エチル−6−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
水相をEtOAcで抽出すること以外は製造例34に記載の実験手順に従い、製造例80の標題化合物から褐色の油状物として得た(50%)。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
LRMS (m/z): 231 (M+1)+.
保持時間:5.49分
製造例82
6−エチル−4−フェニル−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
エチル−4−ベンゾイルイソキサゾール−3−カルボキシラート(G.Renzi, V.Dal Piaz et al. Gazz.Chim.Ital., 1968, 98, 656)(0.25g、1.02mmol)およびポリリン酸(2.5g)の混合物を、溶液が透明になるまで50℃で穏やかに温めた。シュウ酸エチルヒドラジン(0.5g、3.33mmol)を加え、この混合物を90℃で5時間温めた。冷却後、氷冷水を加え、沈殿を濾取した。最終生成物をエタノールからの再結晶により精製した(0.24g、収率93%)。
融点:173〜174℃
δ(CDCl3): 1.55 (t, 3H) , 4.20 (q, 2H), 7.60 (m, 3H) , 7.80 (m, 2H) , 9.30 (s, 1H).
6−エチル−4−フェニル−イソキサゾロ[3,4−d]ピリダジン−7(6H)−オン
エチル−4−ベンゾイルイソキサゾール−3−カルボキシラート(G.Renzi, V.Dal Piaz et al. Gazz.Chim.Ital., 1968, 98, 656)(0.25g、1.02mmol)およびポリリン酸(2.5g)の混合物を、溶液が透明になるまで50℃で穏やかに温めた。シュウ酸エチルヒドラジン(0.5g、3.33mmol)を加え、この混合物を90℃で5時間温めた。冷却後、氷冷水を加え、沈殿を濾取した。最終生成物をエタノールからの再結晶により精製した(0.24g、収率93%)。
融点:173〜174℃
δ(CDCl3): 1.55 (t, 3H) , 4.20 (q, 2H), 7.60 (m, 3H) , 7.80 (m, 2H) , 9.30 (s, 1H).
製造例83
2−エチル−4−アミノ−5−ヒドロキシメチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
無水DMSO(3ml)中、製造例82の標題生成物(0.15g、0.63mmol)の溶液を、攪拌下、NaBH4(0.28g、7.4mmol)で少量ずつ処理した。この混合物を室温でさらに1時間攪拌した。氷冷水で希釈した後、沈殿を濾取した。NH4Clで飽和させたこの溶液を酢酸エチルで徹底的に抽出することで、さらなる量の反応生成物を得た。合わせた固体をエタノールから再結晶させ、標題生成物を得た(0.12g、全体の収率78%)。
融点:169〜172℃
δ(DMSO-d6): 1.25 (t, 3H) , 4.10 (q, 2H), 4.20 (d, 2H) , 5.00 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 5H).
2−エチル−4−アミノ−5−ヒドロキシメチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
無水DMSO(3ml)中、製造例82の標題生成物(0.15g、0.63mmol)の溶液を、攪拌下、NaBH4(0.28g、7.4mmol)で少量ずつ処理した。この混合物を室温でさらに1時間攪拌した。氷冷水で希釈した後、沈殿を濾取した。NH4Clで飽和させたこの溶液を酢酸エチルで徹底的に抽出することで、さらなる量の反応生成物を得た。合わせた固体をエタノールから再結晶させ、標題生成物を得た(0.12g、全体の収率78%)。
融点:169〜172℃
δ(DMSO-d6): 1.25 (t, 3H) , 4.10 (q, 2H), 4.20 (d, 2H) , 5.00 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 5H).
製造例84
2−エチル−4−アミノ−5−アセチルオキシメチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
製造例83の標題生成物(0.15g、0.61mmol)をポリリン酸(1g)に懸濁し、無水酢酸(2ml)で処理した。この混合物を60℃で4時間温めた。氷冷水で希釈した後、この混合物を攪拌および冷却下、6N NaOHで中和し、沈殿を濾取した。この溶液を酢酸エチルで徹底的に抽出することで、さらなる量の反応生成物を得た。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)により精製した(0.16g、全体の収率90%)。
融点:112〜115℃
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H) , 2.10 (s, 3H), 4.30 (q, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 6.00 (s , 2H) ,7.50 (m, 5H).
2−エチル−4−アミノ−5−アセチルオキシメチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
製造例83の標題生成物(0.15g、0.61mmol)をポリリン酸(1g)に懸濁し、無水酢酸(2ml)で処理した。この混合物を60℃で4時間温めた。氷冷水で希釈した後、この混合物を攪拌および冷却下、6N NaOHで中和し、沈殿を濾取した。この溶液を酢酸エチルで徹底的に抽出することで、さらなる量の反応生成物を得た。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)により精製した(0.16g、全体の収率90%)。
融点:112〜115℃
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H) , 2.10 (s, 3H), 4.30 (q, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 6.00 (s , 2H) ,7.50 (m, 5H).
製造例85
4−アミノ−5−ブチリルオキシメチル−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
60℃に温めた、ポリリン酸(1g)および酪酸(0.027ml、0.305mmol)の混合物に、攪拌下、製造例83の標題化合物(0.15g、0.61mmol)を少量ずつ加え、この懸濁液を同じ温度で24時間温めた。氷冷水で希釈した後、この混合物を攪拌および冷却下、6N NaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル1:3)により精製した(0.049g、収率22%)。
融点:107〜110℃
δ(CDCl3): 0.99 (t, 3H) , 1.29-1.40 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.38 (t, 2H) , 4.29 (q, 2H), 4.96 (s , 2H), 5.92 (bs, 2H), 7.40-7.65 (m , 5H) .
4−アミノ−5−ブチリルオキシメチル−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
60℃に温めた、ポリリン酸(1g)および酪酸(0.027ml、0.305mmol)の混合物に、攪拌下、製造例83の標題化合物(0.15g、0.61mmol)を少量ずつ加え、この懸濁液を同じ温度で24時間温めた。氷冷水で希釈した後、この混合物を攪拌および冷却下、6N NaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル1:3)により精製した(0.049g、収率22%)。
融点:107〜110℃
δ(CDCl3): 0.99 (t, 3H) , 1.29-1.40 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.38 (t, 2H) , 4.29 (q, 2H), 4.96 (s , 2H), 5.92 (bs, 2H), 7.40-7.65 (m , 5H) .
製造例86
1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エタノン
5−エチル−2−メチル−ピリジン(40g、0.33mol)を、氷浴中に浸漬し、効率的機械攪拌子、温度計および滴下漏斗を備えた三つ頚フラスコに入れた。激しく攪拌しながら、硫酸(14.9ml、0.26mol)を加えた。その後、酢酸(47.5ml)、無水酢酸(46.3ml)および最後にCrO3(44g、0.44mol)を、反応混合物の温度を20〜30℃に維持する速度で少量ずつ加えた。攪拌を24時間続けた。次に、200mlの水およびNa2CO3を、クロム酸の褐色が消えるまでゆっくり加え、この生成物を酢酸エチルで抽出した(3×200ml)。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。 残渣を減圧下(110℃、19ミリバール)で蒸留し、12.85gの目的生成物を得た。
1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エタノン
5−エチル−2−メチル−ピリジン(40g、0.33mol)を、氷浴中に浸漬し、効率的機械攪拌子、温度計および滴下漏斗を備えた三つ頚フラスコに入れた。激しく攪拌しながら、硫酸(14.9ml、0.26mol)を加えた。その後、酢酸(47.5ml)、無水酢酸(46.3ml)および最後にCrO3(44g、0.44mol)を、反応混合物の温度を20〜30℃に維持する速度で少量ずつ加えた。攪拌を24時間続けた。次に、200mlの水およびNa2CO3を、クロム酸の褐色が消えるまでゆっくり加え、この生成物を酢酸エチルで抽出した(3×200ml)。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。 残渣を減圧下(110℃、19ミリバール)で蒸留し、12.85gの目的生成物を得た。
製造例87
4−アミノ−2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(30mL)中、製造例24の標題化合物(600mg、1.78mmol)の懸濁液に、4−メトキシチオベンズアミド(298mg、1.78mmol)を加え、混合物を1.5時間還流し、氷および水による処理と濾過の後に目的生成物を得た(収率92%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.83 (d, 2H).
4−アミノ−2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(30mL)中、製造例24の標題化合物(600mg、1.78mmol)の懸濁液に、4−メトキシチオベンズアミド(298mg、1.78mmol)を加え、混合物を1.5時間還流し、氷および水による処理と濾過の後に目的生成物を得た(収率92%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.83 (d, 2H).
製造例88
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(25mL)中、製造例24の標題化合物(600mg、1.78mmol)の懸濁液に、イソチオニコチンアミド(247mg、1.78mmol)を加え、混合物を23時間還流し、氷および水による処理と濾過の後に目的生成物を得た(収率58%)。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.60 (bs, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.80 (d, 2H).
4−アミノ−2−エチル−6−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(25mL)中、製造例24の標題化合物(600mg、1.78mmol)の懸濁液に、イソチオニコチンアミド(247mg、1.78mmol)を加え、混合物を23時間還流し、氷および水による処理と濾過の後に目的生成物を得た(収率58%)。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.60 (bs, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.80 (d, 2H).
製造例89
4−アミノ−5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(30ml)中、製造例24の標題化合物(600mg、1.78mmol)の懸濁液に、4−クロロチオベンズアミド(306mg、1.78mmol)を加え、この混合物を2.5時間還流し、氷および水による処置と濾過の後に目的生成物を得た(収率95.5%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.60 (bs, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
4−アミノ−5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(30ml)中、製造例24の標題化合物(600mg、1.78mmol)の懸濁液に、4−クロロチオベンズアミド(306mg、1.78mmol)を加え、この混合物を2.5時間還流し、氷および水による処置と濾過の後に目的生成物を得た(収率95.5%)。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.60 (bs, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
製造例90
4−(5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル
DMF(30mL)中、製造例24の標題化合物(700mg、2.08mmol)の溶液に、チオオキサム酸エチル(305mg、2.29mmol)を加え、この混合物を50℃で23時間加熱した。次に、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させた。このようにして得られた橙色の油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 8:2)により精製し、標題化合物を得た(13%)。
δ(CDCl3): 1.42 (m, 6H), 4.30 (q, 2H), 4.50 (q, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.65 (bs, 2H), 7.35 (m, 5H).
4−(5−アミノ−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル
DMF(30mL)中、製造例24の標題化合物(700mg、2.08mmol)の溶液に、チオオキサム酸エチル(305mg、2.29mmol)を加え、この混合物を50℃で23時間加熱した。次に、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させた。このようにして得られた橙色の油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 8:2)により精製し、標題化合物を得た(13%)。
δ(CDCl3): 1.42 (m, 6H), 4.30 (q, 2H), 4.50 (q, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.65 (bs, 2H), 7.35 (m, 5H).
実施例
実施例1
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
メタノール(2mL)中、製造例1の標題化合物(70mg、0.19ミリモル)の懸濁液に、NaBH4(38mg、1ミリモル)を、攪拌下、0〜5℃で15分間少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させた後、氷水を加え、生成物を濾別した(収率85%)。
LRMS: m/Z 370 (M+1)+.
保持時間:9.4分
実施例1
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
メタノール(2mL)中、製造例1の標題化合物(70mg、0.19ミリモル)の懸濁液に、NaBH4(38mg、1ミリモル)を、攪拌下、0〜5℃で15分間少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させた後、氷水を加え、生成物を濾別した(収率85%)。
LRMS: m/Z 370 (M+1)+.
保持時間:9.4分
実施例2
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メトキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
メタノール(5mL)中、実施例1の標題生成物(111mg、0.3mmol)の溶液に、PPA(600mg)を加え、この混合物を密閉試験管内、120℃で10時間攪拌した。次に、それを冷却し、水で希釈した。最終生成物を濾過により単離した(収率96%)。
LRMS: m/Z 384 (M+1)+.
保持時間:10.2分
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メトキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
メタノール(5mL)中、実施例1の標題生成物(111mg、0.3mmol)の溶液に、PPA(600mg)を加え、この混合物を密閉試験管内、120℃で10時間攪拌した。次に、それを冷却し、水で希釈した。最終生成物を濾過により単離した(収率96%)。
LRMS: m/Z 384 (M+1)+.
保持時間:10.2分
実施例3
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−ビニルピリダジン−3(2H)−オン
トルエン(8mL)中、実施例1の標題化合物(185mg、0.5mmol)の溶液に、シリカゲルに吸収させたH2SO4(Chavetz et al., Synthesis Communications, 24, 2325, 1884)(400mg)を80℃で4時間かけて少量ずつ加えた。次に、シリカゲルを濾別し、残渣をアセトンで十分に洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を氷水で処理した。最終生成物を沈殿させ、濾過により単離した(収率63%)。
LRMS: m/Z 351 (M+1)+.
保持時間:10.5分
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−ビニルピリダジン−3(2H)−オン
トルエン(8mL)中、実施例1の標題化合物(185mg、0.5mmol)の溶液に、シリカゲルに吸収させたH2SO4(Chavetz et al., Synthesis Communications, 24, 2325, 1884)(400mg)を80℃で4時間かけて少量ずつ加えた。次に、シリカゲルを濾別し、残渣をアセトンで十分に洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を氷水で処理した。最終生成物を沈殿させ、濾過により単離した(収率63%)。
LRMS: m/Z 351 (M+1)+.
保持時間:10.5分
実施例4
4−アニリノ−2,5−ジエチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(10mL)中、実施例3の標題化合物(67mg、0.19mmol)および10%パラジウム・炭素(50mg)の混合物を室温、4バールの水素下で2時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を得た(収率71%)。
LRMS: m/Z 319 (M+1)+.
保持時間:10.0分
4−アニリノ−2,5−ジエチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(10mL)中、実施例3の標題化合物(67mg、0.19mmol)および10%パラジウム・炭素(50mg)の混合物を室温、4バールの水素下で2時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を得た(収率71%)。
LRMS: m/Z 319 (M+1)+.
保持時間:10.0分
実施例5
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒドO−メチルオキシム
乾燥ジクロロメタン(6mL)中、製造例3の標題化合物(50mg、0.18mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(56mg、0.36mmol)、無水酢酸第二銅(49mg、0.27mmol)、トリエチルアミン(50μL、0.36mmol)および活性化モレキュラーシーブス(xxxxxg、4Å)の混合物を室温、空気暴露下で4時間攪拌した。この反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。最終生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(収率43%)。
LRMS: m/Z 382 (M+1)+.
保持時間:10.5分
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒドO−メチルオキシム
乾燥ジクロロメタン(6mL)中、製造例3の標題化合物(50mg、0.18mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(56mg、0.36mmol)、無水酢酸第二銅(49mg、0.27mmol)、トリエチルアミン(50μL、0.36mmol)および活性化モレキュラーシーブス(xxxxxg、4Å)の混合物を室温、空気暴露下で4時間攪拌した。この反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。最終生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(収率43%)。
LRMS: m/Z 382 (M+1)+.
保持時間:10.5分
実施例6〜9
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
これらの標題化合物は、実施例5の手順に従い、製造例8の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表1にまとめる。
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
これらの標題化合物は、実施例5の手順に従い、製造例8の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表1にまとめる。
実施例10〜12
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
これらの標題化合物は、実施例5の手順に従い、製造例15の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表2にまとめる。
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
これらの標題化合物は、実施例5の手順に従い、製造例15の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表2にまとめる。
実施例13
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
乾燥ジオキサン(1.2mL)中、製造例15の標題化合物(300mg、1.16mmol)、3−ブロモピリジン(0.134mL、1.39mmol)、炭酸カリウム(320mg、2.32mmol)、無水ヨウ化銅(I)(22mg、0.12mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(25μL、0.23mmol)の混合物をアルゴン下で24時間還流した。次に、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を水およびブラインで洗浄し、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した(収率12%)。
LRMS: m/Z 336 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (bs, 2H).
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
乾燥ジオキサン(1.2mL)中、製造例15の標題化合物(300mg、1.16mmol)、3−ブロモピリジン(0.134mL、1.39mmol)、炭酸カリウム(320mg、2.32mmol)、無水ヨウ化銅(I)(22mg、0.12mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(25μL、0.23mmol)の混合物をアルゴン下で24時間還流した。次に、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を水およびブラインで洗浄し、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した(収率12%)。
LRMS: m/Z 336 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (bs, 2H).
実施例14〜16
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
これらの標題化合物は、実施例5の手順に従い、製造例22の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表3にまとめる。
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
これらの標題化合物は、実施例5の手順に従い、製造例22の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表3にまとめる。
実施例17
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例25の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(65%)。
LRMS: m/Z 423 (M+1)+.
保持時間:9.9分
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例25の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(65%)。
LRMS: m/Z 423 (M+1)+.
保持時間:9.9分
実施例18
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例26の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(50%)。
LRMS: m/Z 486 (M+1)+.
保持時間:10.8分
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例26の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(50%)。
LRMS: m/Z 486 (M+1)+.
保持時間:10.8分
実施例19
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例28の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(73%)。
LRMS: m/Z 406 (M+1)+.
保持時間:9.5分
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例28の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(73%)。
LRMS: m/Z 406 (M+1)+.
保持時間:9.5分
実施例20〜21
4−{[2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
これらの標題化合物は、実施例5の手順に従い、製造例30の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表4にまとめる。
4−{[2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
これらの標題化合物は、実施例5の手順に従い、製造例30の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表4にまとめる。
実施例22
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(1mL)中、3,4−ジクロロ−6−フェニルピリダジン(Sircar, I, J. Het. Chem, 1983, 20, 1473-76)(100mg、0.44mmol)の攪拌溶液に、3−クロロアニリン(70μL、0.66mmol)を加え、最終混合物を4時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸(1mL)に懸濁し、8時間還流した。次に、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水に懸濁し、10%アンモニア溶液でpH8まで処理した。それをジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、最後に減圧下で溶媒を除去した。
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
エタノール(1mL)中、3,4−ジクロロ−6−フェニルピリダジン(Sircar, I, J. Het. Chem, 1983, 20, 1473-76)(100mg、0.44mmol)の攪拌溶液に、3−クロロアニリン(70μL、0.66mmol)を加え、最終混合物を4時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸(1mL)に懸濁し、8時間還流した。次に、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水に懸濁し、10%アンモニア溶液でpH8まで処理した。それをジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、最後に減圧下で溶媒を除去した。
ジメチルホルムアミド(2mL)中、このようにして得られた粗生成物の溶液に、炭酸カリウム(117mg、0.85mmol)および臭化エチル(70μL、0.94mmol)を加え、最終混合物を室温で5時間攪拌した。次に、これをブラインに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した(全体の収率15%)。
LRMS: m/Z 326 (M+1)+.
保持時間:10.7分
LRMS: m/Z 326 (M+1)+.
保持時間:10.7分
実施例23〜24
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
これらの標題化合物は、実施例22の手順に従い、3,4−ジクロロ−6−フェニルピリダジン(Sircar, I, J. Het. Chem, 1983, 20, 1473-76)および対応するアニリンから合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表5にまとめる。
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
これらの標題化合物は、実施例22の手順に従い、3,4−ジクロロ−6−フェニルピリダジン(Sircar, I, J. Het. Chem, 1983, 20, 1473-76)および対応するアニリンから合成した。ESI/MSデータおよびHPLC保持時間を表5にまとめる。
実施例25
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(31%)。
LRMS: m/Z 293 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(31%)。
LRMS: m/Z 293 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
実施例26
2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(14%)。
LRMS: m/Z 343 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.70 (m,1H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.10 (s, 1H).
2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(14%)。
LRMS: m/Z 343 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.70 (m,1H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.10 (s, 1H).
実施例27
4−(ジキノリン−5−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(8%)。
LRMS: m/Z 469 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,30 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 9H), 7.71 (bs, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.92 (bs, 2H).
4−(ジキノリン−5−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(8%)。
LRMS: m/Z 469 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,30 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 9H), 7.71 (bs, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.92 (bs, 2H).
実施例28
4−[ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(10%)。
LRMS: m/Z 476 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,30 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (m, 2H).
4−[ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(10%)。
LRMS: m/Z 476 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,30 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (m, 2H).
実施例29
4−[ビス(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(82%)。
LRMS: m/Z 440 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,32 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.75 (m, 2H).
4−[ビス(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(82%)。
LRMS: m/Z 440 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,32 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.75 (m, 2H).
実施例30
4−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(20%)。
δ(DMSO-d6): 1,35 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.55 (m,1H), 7.81 (d, 2H), 8.95 (s, 1H).
4−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(20%)。
δ(DMSO-d6): 1,35 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.55 (m,1H), 7.81 (d, 2H), 8.95 (s, 1H).
実施例31
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(42%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.64 (m, 1H), 7.81 (m,2H), 8.96 (s, 1H).
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(42%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.64 (m, 1H), 7.81 (m,2H), 8.96 (s, 1H).
実施例32
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(21%)。
LRMS: m/Z 317 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 7.84 (m, 4H), 9.28 (s, 1H).
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(21%)。
LRMS: m/Z 317 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 7.84 (m, 4H), 9.28 (s, 1H).
実施例33
2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
塩化メチレン(2mL)中、3−クロロペルオキシ安息香酸(69mg、0.342mmol)の冷溶液に、ジクロロメタン(4mL)中、実施例25で合成した化合物(100mg、0.342mmol)の溶液を滴下した。この混合物を室温で27時間攪拌し、KHSO4水溶液(15mL、25%)に加えた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
塩化メチレン(2mL)中、3−クロロペルオキシ安息香酸(69mg、0.342mmol)の冷溶液に、ジクロロメタン(4mL)中、実施例25で合成した化合物(100mg、0.342mmol)の溶液を滴下した。この混合物を室温で27時間攪拌し、KHSO4水溶液(15mL、25%)に加えた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール)により精製し、73mg(0.237mmol)の標題化合物を得た(70%)。
LRMS: m/Z 309 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.96 (d,1H), 8.37 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
LRMS: m/Z 309 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.96 (d,1H), 8.37 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
実施例34
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(15%)。
LRMS: m/Z 294 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1,49 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.99 (s, 1H).
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(15%)。
LRMS: m/Z 294 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1,49 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.99 (s, 1H).
実施例35
2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例33に記載の実験手順を用い、実施例26の標題化合物から固体として得た(53%)。
LRMS: m/Z 359 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,50 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.60 (m, 1H), 7,70 (m,1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.60 (dd, 2H).
2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例33に記載の実験手順を用い、実施例26の標題化合物から固体として得た(53%)。
LRMS: m/Z 359 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,50 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.60 (m, 1H), 7,70 (m,1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.60 (dd, 2H).
実施例36
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(16%)。
LRMS: m/Z 294 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(16%)。
LRMS: m/Z 294 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
実施例37
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(10%)。
LRMS: m/Z 343 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,41 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.75-7.86 (m, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(10%)。
LRMS: m/Z 343 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,41 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.75-7.86 (m, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
実施例38
2−エチル−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(27%)。
LRMS: m/Z 346 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 5H), 7.85 (d, 2H), 9.05 (s, 1H).
2−エチル−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(27%)。
LRMS: m/Z 346 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 5H), 7.85 (d, 2H), 9.05 (s, 1H).
実施例39
2−エチル−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(17%)。
LRMS: m/Z 310 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 5H), 7.78 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).
2−エチル−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(17%)。
LRMS: m/Z 310 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 5H), 7.78 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).
実施例40
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(0.8%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
保持時間:6.9分
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(0.8%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
保持時間:6.9分
実施例41
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例38の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(1.1%)。
LRMS: m/Z 330 (M+1)+.
保持時間:6.1分
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例38の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(1.1%)。
LRMS: m/Z 330 (M+1)+.
保持時間:6.1分
実施例42
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(0.6%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
保持時間:6.2分
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(0.6%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
保持時間:6.2分
実施例43
2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(0.6%)。
LRMS: m/Z 322 (M+1)+.
保持時間:9.0分
2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(0.6%)。
LRMS: m/Z 322 (M+1)+.
保持時間:9.0分
実施例44
4−[(2−メチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例5の手順に従い、製造例38の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(0.3%)。
LRMS: m/Z 304 (M+1)+.
保持時間:7.2分
4−[(2−メチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例5の手順に従い、製造例38の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(0.3%)。
LRMS: m/Z 304 (M+1)+.
保持時間:7.2分
実施例45
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例5の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(8%)。
LRMS: m/Z 318 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例5の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(8%)。
LRMS: m/Z 318 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
実施例46
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(49%)。
LRMS: m/Z 350 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,35 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 9.20 (s, 1H).
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(49%)。
LRMS: m/Z 350 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,35 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 9.20 (s, 1H).
実施例47
4−{[2−エチル−6−(1−オキシドピリジン−3−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
実施例33に記載の実験手順を用い、実施例45の標題化合物から固体として得た(66%)。
LRMS: m/Z 334 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7,81 (d, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.37 (s, 1H).
4−{[2−エチル−6−(1−オキシドピリジン−3−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
実施例33に記載の実験手順を用い、実施例45の標題化合物から固体として得た(66%)。
LRMS: m/Z 334 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7,81 (d, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.37 (s, 1H).
実施例48
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(2.4%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,42 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.75-7.89 (m, 3H), 7.99 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(2.4%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,42 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.75-7.89 (m, 3H), 7.99 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
実施例49
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(20%)。
LRMS: m/Z 308 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,39 (t, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(20%)。
LRMS: m/Z 308 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,39 (t, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
実施例50
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(14%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.75-7.88 (m, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(14%)。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.75-7.88 (m, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
実施例51
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸
メタノール(12mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)中、実施例46の標題化合物(150mg、0.429mmol)の溶液に、水(2mL)中、LiOH/H2O(72mg、1.72mmol)の溶液を加えた。この混合物を室温で40時間攪拌した。さらなる量のLiOH/H2O(36mg、0.86mmol)を加え、さらに24時間攪拌を維持した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。この溶液をHCl 2Nで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸
メタノール(12mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)中、実施例46の標題化合物(150mg、0.429mmol)の溶液に、水(2mL)中、LiOH/H2O(72mg、1.72mmol)の溶液を加えた。この混合物を室温で40時間攪拌した。さらなる量のLiOH/H2O(36mg、0.86mmol)を加え、さらに24時間攪拌を維持した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。この溶液をHCl 2Nで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/酢酸)により精製し、100mg(0.298mmol)の標題化合物を得た(69%)。
LRMS: m/Z 336 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 9.13 (s, 1H), 12.70 (bs, 1H).
LRMS: m/Z 336 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 9.13 (s, 1H), 12.70 (bs, 1H).
実施例52
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応する臭化物を固体として得た(11%)。
LRMS: m/Z 308 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,39 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.71 (bs, 2H), 8.30-8.76 (m, 4H), 8.78 (s, 1H).
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応する臭化物を固体として得た(11%)。
LRMS: m/Z 308 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,39 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.71 (bs, 2H), 8.30-8.76 (m, 4H), 8.78 (s, 1H).
実施例53
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例5の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(11%)。
LRMS: m/Z 318 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.81-7.87 (m, 4H), 8.67 (d, 2H), 9.37 (s, 1H).
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
実施例5の手順に従い、製造例40の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(11%)。
LRMS: m/Z 318 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.81-7.87 (m, 4H), 8.67 (d, 2H), 9.37 (s, 1H).
実施例54
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)(メチル)アミノ]ベンゾニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中、実施例32の標題化合物(150mg、0.474mmol)の溶液に、ヨードメタン(131mg、1.422mmol)および炭酸カリウム(131mg、0.948mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間攪拌した。水(40mL)を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、100mg(0.303mmol)の標題化合物を得た(64%)。
LRMS: m/Z 331 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,31 (t, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.94 (d, 2H).
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)(メチル)アミノ]ベンゾニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中、実施例32の標題化合物(150mg、0.474mmol)の溶液に、ヨードメタン(131mg、1.422mmol)および炭酸カリウム(131mg、0.948mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間攪拌した。水(40mL)を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、100mg(0.303mmol)の標題化合物を得た(64%)。
LRMS: m/Z 331 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,31 (t, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.94 (d, 2H).
実施例55
N−(4−シアノフェニル)−N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アセトアミド
実施例32の標題化合物(100mg,0.316mmol)を無水酢酸(2mL)に加え、22時間還流した。氷を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をNaHCO3 4%、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、80mg(0.223mmol)の標題化合物を得た(71%)。
LRMS: m/Z 359 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,35 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.40 (s, 1H).
N−(4−シアノフェニル)−N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アセトアミド
実施例32の標題化合物(100mg,0.316mmol)を無水酢酸(2mL)に加え、22時間還流した。氷を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をNaHCO3 4%、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、80mg(0.223mmol)の標題化合物を得た(71%)。
LRMS: m/Z 359 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,35 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.40 (s, 1H).
実施例56
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例43の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(33%)。
LRMS: m/Z 327 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.04 (s,1H).
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例43の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(33%)。
LRMS: m/Z 327 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.04 (s,1H).
実施例57
2−エチル−4−[メチル(キノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例54に記載の実験手順を用い、実施例26の標題化合物から固体として得た(32%)。
LRMS: m/Z 357 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,15 (t, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.42-7..65 (m, 5H), 7,90 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.91 (s, 1H).
2−エチル−4−[メチル(キノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例54に記載の実験手順を用い、実施例26の標題化合物から固体として得た(32%)。
LRMS: m/Z 357 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,15 (t, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.42-7..65 (m, 5H), 7,90 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.91 (s, 1H).
実施例58
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例43の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(26%)。
LRMS: m/Z 377 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1.41 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7,70-7.88 (m, 4H), 8.23 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (s,1H), 9.30 (s, 1H).
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例43の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(26%)。
LRMS: m/Z 377 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1.41 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7,70-7.88 (m, 4H), 8.23 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (s,1H), 9.30 (s, 1H).
実施例59
N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N−キノリン−5−イル アセトアミド
実施例55に記載の実験手順を用い、実施例26の標題化合物から固体として得た(45%)。
LRMS: m/Z 385 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,34 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 4H), 8.07 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.96 (m, 1H).
N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N−キノリン−5−イル アセトアミド
実施例55に記載の実験手順を用い、実施例26の標題化合物から固体として得た(45%)。
LRMS: m/Z 385 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,34 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 4H), 8.07 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.96 (m, 1H).
実施例60
2−エチル−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(3%)。
LRMS: m/Z 323 (M+1)+.
保持時間:11分
2−エチル−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例36の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(3%)。
LRMS: m/Z 323 (M+1)+.
保持時間:11分
実施例61
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
無水ジオキサン(2mL)中、製造例52の標題化合物(115mg、0.47mmol)、4−ブロモイソキノリン(117mg、0.56mmol)、無水ヨウ化銅(I)(8.9mg、0.047mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(8.3mg、0.094mmol)および炭酸カリウム(130mg、0.94mmol)の攪拌混合物をEmrys(商標)Optimizerマイクロ波装置にて160℃で40分間加熱した。この反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95)により精製し、標題化合物を固体として得た(収率19%)。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.70-7.90 (m, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
保持時間:10.1分
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
無水ジオキサン(2mL)中、製造例52の標題化合物(115mg、0.47mmol)、4−ブロモイソキノリン(117mg、0.56mmol)、無水ヨウ化銅(I)(8.9mg、0.047mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(8.3mg、0.094mmol)および炭酸カリウム(130mg、0.94mmol)の攪拌混合物をEmrys(商標)Optimizerマイクロ波装置にて160℃で40分間加熱した。この反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95)により精製し、標題化合物を固体として得た(収率19%)。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.70-7.90 (m, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
保持時間:10.1分
実施例62
2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
乾燥ジクロロメタン(2mL)中、製造例52の標題化合物(115mg、0.47mmol)、5−キノリルボロン酸(162mg、0.94mmol)、無水酢酸第二銅(128mg、0.70mmol)、トリエチルアミン(0.13mL、0.94mmol)および4Å活性化モレキュラーシーブス(368mg)の混合物をEmrys(商標)Optimizerマイクロ波装置にて120℃で40分間加熱した。この反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95)により精製し、標題化合物を固体として得た(収率4%)。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
保持時間:10.08分
2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
乾燥ジクロロメタン(2mL)中、製造例52の標題化合物(115mg、0.47mmol)、5−キノリルボロン酸(162mg、0.94mmol)、無水酢酸第二銅(128mg、0.70mmol)、トリエチルアミン(0.13mL、0.94mmol)および4Å活性化モレキュラーシーブス(368mg)の混合物をEmrys(商標)Optimizerマイクロ波装置にて120℃で40分間加熱した。この反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95)により精製し、標題化合物を固体として得た(収率4%)。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
保持時間:10.08分
実施例63
4−アニリノ−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(2.5mL)中、製造例56の標題化合物(70mg、0.27mmol)および無水炭酸カリウム(112mg、0.81mmol)の懸濁液に臭化エチル(88mg、0.81mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、このようにして得られた残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)カートリッジCH2Cl2/Et2O 95:5)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(収率41%)。
δ(CD3OD): 1.45 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.76 (d, 2H).
LRMS (m/z): 292 (M+1)+.
保持時間:10.54分
4−アニリノ−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(2.5mL)中、製造例56の標題化合物(70mg、0.27mmol)および無水炭酸カリウム(112mg、0.81mmol)の懸濁液に臭化エチル(88mg、0.81mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、このようにして得られた残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(Biotage(登録商標)カートリッジCH2Cl2/Et2O 95:5)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(収率41%)。
δ(CD3OD): 1.45 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.76 (d, 2H).
LRMS (m/z): 292 (M+1)+.
保持時間:10.54分
実施例64
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例61の標題化合物および5−キノリルボロン酸から固体として得た(8%)。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95))により精製した。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
保持時間:10.67分
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例5の手順に従い、製造例61の標題化合物および5−キノリルボロン酸から固体として得た(8%)。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95))により精製した。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
保持時間:10.67分
実施例65
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例33に記載の実験手順に従い、実施例64の標題化合物から黄色固体として得た(13%)。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95))により精製した。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.75-7.90 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
保持時間:9.85分
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例33に記載の実験手順に従い、実施例64の標題化合物から黄色固体として得た(13%)。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95))により精製した。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.75-7.90 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
保持時間:9.85分
実施例66
2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および3−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン(S. Gronowitz, E. Sandberg, Arkiv fuer Kemi, 1970, 32, 249-68)から固体として得た(22%)。
δ(CDCl3): 1,52 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 9.19 (s, 1H).
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
保持時間:14分
2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および3−ブロモ−チエノ[2,3−c]ピリジン(S. Gronowitz, E. Sandberg, Arkiv fuer Kemi, 1970, 32, 249-68)から固体として得た(22%)。
δ(CDCl3): 1,52 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 9.19 (s, 1H).
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
保持時間:14分
実施例67
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
実施例13の手順に従い、製造例8の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(20%)。
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
保持時間*:8.0分
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
実施例13の手順に従い、製造例8の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(20%)。
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
保持時間*:8.0分
実施例68
1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
実施例5の手順に従い、製造例69の標題化合物およびピリジン−3−ボロン酸から固体として得た(47%)。この反応混合物を13時間還流した。
LRMS (m/z): 318 (M+1)+.
保持時間:14分
1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
実施例5の手順に従い、製造例69の標題化合物およびピリジン−3−ボロン酸から固体として得た(47%)。この反応混合物を13時間還流した。
LRMS (m/z): 318 (M+1)+.
保持時間:14分
実施例69
2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従い、製造例70の標題化合物から固体として得た(99%)。
δ(CDCl3): 1,36 (m, 6H), 2.88 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.87 (s, 1H).
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
保持時間:11分
2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例1の手順に従い、製造例70の標題化合物から固体として得た(99%)。
δ(CDCl3): 1,36 (m, 6H), 2.88 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.87 (s, 1H).
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
保持時間:11分
実施例70
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例61の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(8%)。
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.97 (bs, NH).
LRMS (m/z): 307 (M+1)+.
保持時間:16分
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例61の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(8%)。
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.97 (bs, NH).
LRMS (m/z): 307 (M+1)+.
保持時間:16分
実施例71
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例61の標題化合物および4−ブロモイソキノリンから固体として得た(6%)。
δ(DMSO-d6): 1.41 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.73-7.87 (m, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.30 (bs, NH).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
保持時間:17分
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例61の標題化合物および4−ブロモイソキノリンから固体として得た(6%)。
δ(DMSO-d6): 1.41 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.73-7.87 (m, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.30 (bs, NH).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
保持時間:17分
実施例722−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例61の標題化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから固体として得た(10%)。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.60 (bs, NH).
LRMS (m/z): 321 (M+1)+.
保持時間:9.51分
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例61の標題化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから固体として得た(10%)。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.60 (bs, NH).
LRMS (m/z): 321 (M+1)+.
保持時間:9.51分
実施例73
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例75の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(8%)。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.99 (bs, NH).
LRMS (m/z): 307 (M+1)+.
保持時間:15分
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例75の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(8%)。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.99 (bs, NH).
LRMS (m/z): 307 (M+1)+.
保持時間:15分
実施例74
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例75の標題化合物および4−ブロモイソキノリンから固体として得た(19%)。
δ(DMSO-d6): 1.41 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.30 (bs, NH).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
保持時間:17分
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例75の標題化合物および4−ブロモイソキノリンから固体として得た(19%)。
δ(DMSO-d6): 1.41 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.30 (bs, NH).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
保持時間:17分
実施例75
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例75の標題化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから固体として得た(44%)。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (bs, NH).
LRMS (m/z): 321 (M+1)+.
保持時間:15分
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例75の標題化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから固体として得た(44%)。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (bs, NH).
LRMS (m/z): 321 (M+1)+.
保持時間:15分
実施例76
4−{[2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}安息香酸
製造例76の標題化合物(40mg、0.11ミリモル)を、水/THF/MeOH(1:1:1)中、LiOH(6.5mg、0.264ミリモル)の溶液3mLで処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物の揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗物質をメタノールに再溶解し、カラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95))により精製し、標題化合物を白色固体として得た(16mg、収率4%)。
δ(CD3OD): 1.36 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.98 (d, 2H).
LRMS (m/z): 350 (M+1)+.
保持時間:17分
4−{[2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}安息香酸
製造例76の標題化合物(40mg、0.11ミリモル)を、水/THF/MeOH(1:1:1)中、LiOH(6.5mg、0.264ミリモル)の溶液3mLで処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物の揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗物質をメタノールに再溶解し、カラムクロマトグラフィー(C−18逆相Biotage(登録商標)カートリッジ(水(0.1M酢酸アンモニウム)/アセトニトリル 95:5〜5:95))により精製し、標題化合物を白色固体として得た(16mg、収率4%)。
δ(CD3OD): 1.36 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.98 (d, 2H).
LRMS (m/z): 350 (M+1)+.
保持時間:17分
実施例77
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例81の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(9%)。
LRMS (m/z): 308 (M+1)+.
保持時間:12分
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例81の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(9%)。
LRMS (m/z): 308 (M+1)+.
保持時間:12分
実施例78
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例81の標題化合物および4−ブロモイソキノリンから固体として得た(21%)。
δ(DMSO-d6): 1.42 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.73-7.89 (m, 4H), 8.24 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.30 (s, NH).
LRMS (m/z): 358 (M+1)+.
保持時間:11分
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例81の標題化合物および4−ブロモイソキノリンから固体として得た(21%)。
δ(DMSO-d6): 1.42 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.73-7.89 (m, 4H), 8.24 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.30 (s, NH).
LRMS (m/z): 358 (M+1)+.
保持時間:11分
実施例79
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例81の標題化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから固体として得た(67%)。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.68 (d, 1H).
LRMS (m/z): 322 (M+1)+.
保持時間:8分
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
実施例13に記載の実験手順に従い、製造例81の標題化合物および3−ブロモ−4−メチルピリジンから固体として得た(67%)。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.68 (d, 1H).
LRMS (m/z): 322 (M+1)+.
保持時間:8分
実施例80
2−エチル−4−(1,7−ナフチリジン−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および5−ブロモ−[1,7]ナフチリジン(M. Wozniak and H. C. van der Plas, J. Heterocyclic Chem., 15, 1978, 731-36)から固体として得た(11%)。
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
融点:215.9〜216−6℃
2−エチル−4−(1,7−ナフチリジン−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および5−ブロモ−[1,7]ナフチリジン(M. Wozniak and H. C. van der Plas, J. Heterocyclic Chem., 15, 1978, 731-36)から固体として得た(11%)。
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
融点:215.9〜216−6℃
実施例81
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルアセテート
実施例5に記載の実験手順に従い、製造例84の標題化合物およびピリジン−3−ボロン酸から固体として得た(23%)。
融点:144〜145℃
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.51 (m, 7H), 8.40-8.60 (m, 3H).
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルアセテート
実施例5に記載の実験手順に従い、製造例84の標題化合物およびピリジン−3−ボロン酸から固体として得た(23%)。
融点:144〜145℃
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.51 (m, 7H), 8.40-8.60 (m, 3H).
実施例82
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルブチレート
実施例5に記載の実験手順に従い、製造例85の標題化合物およびピリジン−3−ボロン酸から固体として得た(15%)。
融点:138〜142℃
δ(CDCl3): 0,99 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.40-7.57 (m , 5H), 7.68 (s, 2H), 8.25 (t,1H), 8.40 (s,1H), 9.37 (s, 1H).
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルブチレート
実施例5に記載の実験手順に従い、製造例85の標題化合物およびピリジン−3−ボロン酸から固体として得た(15%)。
融点:138〜142℃
δ(CDCl3): 0,99 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.40-7.57 (m , 5H), 7.68 (s, 2H), 8.25 (t,1H), 8.40 (s,1H), 9.37 (s, 1H).
実施例83
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
ジオキサン(2mL)中、製造例87の標題化合物(0.25g、0.618mmol)、3−ブロモピリジン(0.12g、0.74mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg、0.06mmol)、炭酸カリウム(0.18g、1.30mmol)および1,1’−ジメチルエチレンジアミン(0.013mL、0.12mmol)の混合物を密閉試験管内、窒素下、125℃で24時間加熱した。室温になったところで、この無機塩を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、1:9ヘキサン/酢酸エチル〜100%酢酸エチル(acetate)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、110mgの目的最終化合物を得た(収率37%)。
融点:201.1〜201.9℃
δ(DMSO-d6): 1.4 (m, 3 H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.8 (s, 3H), 6.80 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H), 6.95 (m, 3 H), 7.10 (m, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.2 (m, 3 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.81 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.97 (s, 1 H).
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
ジオキサン(2mL)中、製造例87の標題化合物(0.25g、0.618mmol)、3−ブロモピリジン(0.12g、0.74mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg、0.06mmol)、炭酸カリウム(0.18g、1.30mmol)および1,1’−ジメチルエチレンジアミン(0.013mL、0.12mmol)の混合物を密閉試験管内、窒素下、125℃で24時間加熱した。室温になったところで、この無機塩を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、1:9ヘキサン/酢酸エチル〜100%酢酸エチル(acetate)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、110mgの目的最終化合物を得た(収率37%)。
融点:201.1〜201.9℃
δ(DMSO-d6): 1.4 (m, 3 H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.8 (s, 3H), 6.80 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H), 6.95 (m, 3 H), 7.10 (m, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.2 (m, 3 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.81 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.97 (s, 1 H).
実施例84
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例46の標題化合物および4−ブロモ−イソキノリンから固体として得た(6%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.40 (q, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.80 (m, 4 H), 8.05 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.65 (m, 2 H), 9.22 (s,1 H).
LRMS (m/z): 358 (M+1)+.
保持時間:11分
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例46の標題化合物および4−ブロモ−イソキノリンから固体として得た(6%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.40 (q, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.80 (m, 4 H), 8.05 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.65 (m, 2 H), 9.22 (s,1 H).
LRMS (m/z): 358 (M+1)+.
保持時間:11分
実施例85
2−エチル−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例46の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(15%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.38 (q, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.82 (s,1 H).
LRMS (m/z): 308 (M+1)+.
保持時間:7分
2−エチル−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例46の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(15%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.38 (q, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.82 (s,1 H).
LRMS (m/z): 308 (M+1)+.
保持時間:7分
実施例86
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例87の標題化合物および3−ブロモ−4−メチル−ピリジンから固体として得た(29%)。
融点:210.3〜211.1℃
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H) 3.80 (m, 3 H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 5 H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例87の標題化合物および3−ブロモ−4−メチル−ピリジンから固体として得た(29%)。
融点:210.3〜211.1℃
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H) 3.80 (m, 3 H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 5 H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
実施例87
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例88の標題化合物および3−ブロモピリジンを固体として得た(62%)。
融点:207.2〜208.0℃
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3 H), 4.22 (q, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 7.45 (d, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.60 (d, 2 H), 9.05 (s, 1 H).
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例88の標題化合物および3−ブロモピリジンを固体として得た(62%)。
融点:207.2〜208.0℃
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3 H), 4.22 (q, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 7.45 (d, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.60 (d, 2 H), 9.05 (s, 1 H).
実施例88
4−[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル
実施例5の手順に従い、製造例90の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(20%)。
融点:165.9〜167.4℃
δ(CDCl3): 1.23 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 4.22 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H).
4−[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル
実施例5の手順に従い、製造例90の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(20%)。
融点:165.9〜167.4℃
δ(CDCl3): 1.23 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 4.22 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H).
実施例89
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例87の標題化合物および4−ブロモ−イソキノリンから固体として得た(6%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 3.80 (m, 3 H), 4.42 (q, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 6.60 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 7.20 (m, 5 H), 7.43 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.20 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H).
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例87の標題化合物および4−ブロモ−イソキノリンから固体として得た(6%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 3.80 (m, 3 H), 4.42 (q, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 6.60 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 7.20 (m, 5 H), 7.43 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.20 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H).
実施例90
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例88の標題化合物および3−ブロモ−4−メチル−ピリジンから固体として得た(18%)。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.1 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 6.7 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.2 (m, 4 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.6 (m, 3 H).
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例88の標題化合物および3−ブロモ−4−メチル−ピリジンから固体として得た(18%)。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.1 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 6.7 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.2 (m, 4 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.6 (m, 3 H).
実施例91
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例89の標題化合物および3−ブロモ−4−メチル−ピリジンから固体として得た(38%)。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 4.22 (q, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 (m, 5 H), 7.45 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.60 (s,1 H).
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例89の標題化合物および3−ブロモ−4−メチル−ピリジンから固体として得た(38%)。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 4.22 (q, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 (m, 5 H), 7.45 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.60 (s,1 H).
実施例92
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例89の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(30%)。
LRMS (m/z): 486 (M+1)+.
保持時間:9.67分*
*クロマトグラフィー法B
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例89の標題化合物および3−ブロモピリジンから固体として得た(30%)。
LRMS (m/z): 486 (M+1)+.
保持時間:9.67分*
*クロマトグラフィー法B
実施例93
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例89の標題化合物および4−ブロモイソキノリンから固体として得た(2%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 4.42 (q, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 7.25 (m, 6 H), 7.45 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 8.20 (m, 2 H).
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例83の手順に従い、製造例89の標題化合物および4−ブロモイソキノリンから固体として得た(2%)。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 4.42 (q, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 7.25 (m, 6 H), 7.45 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 8.20 (m, 2 H).
実施例94
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(47%)。
LRMS: m/Z 307 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例13の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た(47%)。
LRMS: m/Z 307 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
実施例95
2−エチル−4−[(4−メチル−1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例33に記載の実験手順を用い、実施例94の標題化合物から固体として得た(64%)。
LRMS: m/Z 323 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
2−エチル−4−[(4−メチル−1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
実施例33に記載の実験手順を用い、実施例94の標題化合物から固体として得た(64%)。
LRMS: m/Z 323 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
実施例96
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸エチル
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(57%)。
LRMS: m/Z 364 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1,30 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 4.30 (dq, 4H), 7,25 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8,10 (m, 2H).
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸エチル
実施例5の手順に従い、製造例34の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た(57%)。
LRMS: m/Z 364 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1,30 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 4.30 (dq, 4H), 7,25 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8,10 (m, 2H).
以下の実施例により、本発明の医薬組成物について説明する。
組成例:
組成例1
錠剤の製造
処方:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 113.6mg
微晶質セルロース 28.4mg
軽質無水ケイ酸 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
混合機を用いて、本発明の化合物15gを340.8gのラクトースおよび85.2gの微晶質セルロースと混合する。ローラーコンパクターを用いて混合物を圧縮成型することにより、フレーク様圧縮材料を得る。ハンマーミルを用いてフレーク様圧縮材料を粉砕し、粉砕材料を20メッシュのふるいにかける。4.5g分量の軽質無水ケイ酸および4.5gのステアリン酸マグネシウムを、ふるいにかけた材料に加え、混合する。混合生成物を、直径7.5mmのダイ/パンチ系を備えた錠剤製造機にかけることにより、各々150mgの重量を有する3000錠を得る。
組成例1
錠剤の製造
処方:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 113.6mg
微晶質セルロース 28.4mg
軽質無水ケイ酸 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
混合機を用いて、本発明の化合物15gを340.8gのラクトースおよび85.2gの微晶質セルロースと混合する。ローラーコンパクターを用いて混合物を圧縮成型することにより、フレーク様圧縮材料を得る。ハンマーミルを用いてフレーク様圧縮材料を粉砕し、粉砕材料を20メッシュのふるいにかける。4.5g分量の軽質無水ケイ酸および4.5gのステアリン酸マグネシウムを、ふるいにかけた材料に加え、混合する。混合生成物を、直径7.5mmのダイ/パンチ系を備えた錠剤製造機にかけることにより、各々150mgの重量を有する3000錠を得る。
組成例2
コーティング錠の製造
処方:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 95.2mg
コーンスターチ 40.8mg
ポリビニルピロリドンK25 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.3mg
ポリエチレングリコール6000 0.4mg
二酸化チタン 1.1mg
精製タルク 0.7mg
流動床式造粒機を用いて、本発明の化合物15gを、285.6gのラクトースおよび122.4gのコーンスターチと混合する。別途、22.5gのポリビニルピロリドンを127.5gの水に溶かして結合溶液を作製する。流動床式造粒機を用いて、結合溶液を上記混合物に噴霧して顆粒を得る。得られた顆粒に4.5g分量のステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。得られた混合物を、直径6.5mmのダイ/パンチ両凹系を備えた錠剤製造機にかけることにより、各々150mgの重量を有する3000錠を得る。
コーティング錠の製造
処方:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 95.2mg
コーンスターチ 40.8mg
ポリビニルピロリドンK25 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.3mg
ポリエチレングリコール6000 0.4mg
二酸化チタン 1.1mg
精製タルク 0.7mg
流動床式造粒機を用いて、本発明の化合物15gを、285.6gのラクトースおよび122.4gのコーンスターチと混合する。別途、22.5gのポリビニルピロリドンを127.5gの水に溶かして結合溶液を作製する。流動床式造粒機を用いて、結合溶液を上記混合物に噴霧して顆粒を得る。得られた顆粒に4.5g分量のステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。得られた混合物を、直径6.5mmのダイ/パンチ両凹系を備えた錠剤製造機にかけることにより、各々150mgの重量を有する3000錠を得る。
また別途、6.9gのヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、1.2gのポリエチレングリコール6000、3.3gの二酸化チタンおよび2.1gの精製タルクを72.6gの水に懸濁することにより、コーティング溶液を作製する。High Coatedを用いて、上記で製造した3000錠を、コーティング溶液でコーティングすることにより、各々154.5mgの重量を有する、フィルムコーティング錠を得る。
組成例3
カプセル剤の製造
処方:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース一水和物 200mg
コロイド状二酸化ケイ素 2mg
コーンスターチ 20mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
25gの有効化合物、1Kgのラクトース一水和物、10gのコロイド状二酸化ケイ素、100gのコーンスターチおよび20gのステアリン酸マグネシウムを混合する。この混合物を60メッシュのふるいにかけた後、5000個のゼラチンカプセルに充填する。
カプセル剤の製造
処方:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース一水和物 200mg
コロイド状二酸化ケイ素 2mg
コーンスターチ 20mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
25gの有効化合物、1Kgのラクトース一水和物、10gのコロイド状二酸化ケイ素、100gのコーンスターチおよび20gのステアリン酸マグネシウムを混合する。この混合物を60メッシュのふるいにかけた後、5000個のゼラチンカプセルに充填する。
組成例4
クリームの製造
処方:
本発明の化合物 1%
セチルアルコール 3%
ステアリルアルコール 4%
モノステアリン酸グリセリル 4%
モノステアリン酸ソルビタン 0.8%
モノステアリン酸ソルビタンPOE 0.8%
液体ワセリン 5%
メチルパラベン 0.18%
プロピルパラベン 0.02%
グリセリン 15%
精製水csp. 100%
常法を用い、上記で列挙した成分で水中油エマルションクリームを製造する。
クリームの製造
処方:
本発明の化合物 1%
セチルアルコール 3%
ステアリルアルコール 4%
モノステアリン酸グリセリル 4%
モノステアリン酸ソルビタン 0.8%
モノステアリン酸ソルビタンPOE 0.8%
液体ワセリン 5%
メチルパラベン 0.18%
プロピルパラベン 0.02%
グリセリン 15%
精製水csp. 100%
常法を用い、上記で列挙した成分で水中油エマルションクリームを製造する。
Claims (30)
- 式(I)
[式中、
R1は、
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R2は、
・水素原子;
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基を表し;
R3は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基;
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し;
R4は、
・水素原子;
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基
を表し;
R5は、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基;および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し;
ここで、R7は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−(CH2)n−R6
{式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・または窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す}
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキルを表す]
で示されるピリダジノン誘導体およびそれらの塩またはそのN−オキシド(ただし、R1がメチルであり、R2がHであり、R3およびR5が双方ともフェニルであるならば、R4は1−ヒドロキシエチル基ではない)。 - R1が、水素原子;およびハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が非置換C1−4アルキル基からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R2が、
・水素原子;
・アシル基;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基
からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が水素原子である、請求項4に記載の化合物。
- R3が、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基;
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、ハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される1個の置換基により任意に置換されていてもよい単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項6に記載の化合物。
- R3がフェニル基;またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される1個の置換基により置換されていてもよい単環式もしくは多環式のN含有ヘテロアリール基を表す、請求項7に記載の化合物。
- R4が、
・水素原子;
・シアノ基;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・または式
−(CH2)n−R6
[ここで、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す]
を表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が水素原子またはシアノ基を表す、請求項9に記載の化合物。
- R5が、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;および
・ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、N’−アルキルウレイド、N’,N’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基;
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリールを表し;
ここで、R7が、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0〜4までの整数であり、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基
を表す]
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項11に記載の化合物。
- R1が、水素原子;およびハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基からなる群から選択され、かつ、R2が、
・水素原子;
・アシル基;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が非置換C1−4アルキル基からなる群から選択され、かつ、R2が水素原子である、請求項13に記載の化合物。
- R3が、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・シアノ、ヒドロキシカルボニル基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項13〜14のいずれか一項に記載の化合物。 - R3がフェニル基;またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基がから選択される1個の置換基により置換されていてもよい単環式もしくは多環式のN含有ヘテロアリール基である、請求項15に記載の化合物。
- R4が、
・水素原子;
・シアノ基;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基;
・式
−(CH2)n−R6
(式中、nは0であり、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子ならびにアルキル基およびフェニル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す)
の基を表す、請求項13〜16のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が水素原子またはシアノ基を表す、請求項17に記載の化合物。
- R5が、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニル基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−COOR7基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
ここで、R7が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基または式
−(CH2)n−R6
[式中、nは0〜4までの整数であり、かつ、R6は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基;
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基;
・窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す]
の基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す、請求項13〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、
・ハロゲン原子;
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基;
・アルコキシ基
から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項19に記載の化合物。 - R5が、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項20に記載の化合物。
- R1がアルキル基を表し;R2が水素原子;または1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよいアシル、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される基を表し;R3が、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシカルボニル;および1以上のヒドロキシ基により任意に置換されていてもよいアルキル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールを表し;R4が水素原子;シアノ基;ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される1個の置換基により任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル基;または式(−R6)(式中、R6は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員環であって、アルキルおよびフェニル基から選択される1個の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す)の基を表し;かつ、R5が、ハロゲン原子、アルキルおよびアルコキシ基から選択される1個の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が非置換C1−4アルキル基からなる群から選択され;R2が水素原子であり;R3がフェニル基;またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される1個の置換基により置換されていてもよい単環式もしくは多環式のN含有ヘテロアリール基を表し;R4が水素原子またはシアノ基を表し;かつ、R5が、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- 4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メトキシエチル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−ビニルピリダジン−3(2H)−オン
4−アニリノ−2,5−ジエチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルバルデヒドO−メチルオキシム
5−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−5−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
5−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニル−5−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−{[2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
2−エチル−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(1−ナフチルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
4−(ジキノリン−5−イルアミノ)−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[ビス(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
2−エチル−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−[(3,4,5−トリフルオロフェニル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−メチル−6−ピリジン−3−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−ピリジン−4−イル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−メチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−3−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸メチル
4−{[2−エチル−6−(1−オキシドピリジン−3−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}ベンゾニトリル
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−ピリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]ベンゾニトリル
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)(メチル)アミノ]ベンゾニトリル
N−(4−シアノフェニル)−N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アセトアミド
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[メチル(キノリン−5−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
6−(3−クロロフェニル)−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
N−(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N−キノリン−5−イルアセトアミド
2−エチル−4−(4−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−6−ピリジン−3−イルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メトキシフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メトキシフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
4−アニリノ−2−エチル−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(1−オキシドキノリン−5−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
1−エチル−3−(3−メチルフェニル)−6−オキソ−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル
2−エチル−5−(1−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(4−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(4−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(3−メチルフェニル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
4−{[2−エチル−6−(3−メチルフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル]アミノ}安息香酸
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(1,7−ナフチリジン−5−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルアセテート
[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]メチルブチレート
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
4−[1−エチル−6−オキソ−3−フェニル−5−(ピリジン−3−イルアミノ)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチル
2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−5−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニル−5−(2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オン
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−6−フェニル−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3(2H)−オン
5−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−エチル−4−(イソキノリン−4−イルアミノ)−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
2−エチル−4−[(4−メチル−1−オキシドピリジン−3−イル)アミノ]−6−フェニルピリダジン−3(2H)−オン
4−[(2−エチル−3−オキソ−6−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)アミノ]安息香酸エチル
およびその医薬上許容される塩の1つである、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容される希釈剤または担体と混合した形で含む医薬組成物。
- ホスホジエステラーゼ4の阻害により改善を受け得る病態または疾病の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 医薬が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である疾患の処置または予防に使用される、請求項26に記載の使用。
- ホスホジエステラーゼ4の阻害により改善を受け得る病態または疾病に罹患している対象を治療する方法であって、請求項1〜24のいずれか一項に記載の有効量の化合物を該対象に投与することを含む方法。
- 病態または疾病が喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である、請求項28に記載の方法。
- ヒトまたは動物身体の処置において同時、個別または連続的に使用される、
(i)請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、および
(ii)(a)ステロイド、(b)免疫抑制薬、(c)T細胞受容体遮断薬および(d)抗炎症性薬から選択される別の化合物
を含む組合せ生成物。
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