JP2007510689A - 新規ピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）の化学構造を有する新規なるピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体、ならびにそれらの製造方法、それらを含有する医薬組成物およびホスホジエステラーゼ４の阻害剤としてのそれらの治療における使用が開示される。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
本発明は新規なる治療上有用なピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は有効かつ選択的なホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤であり、従って、ＰＤＥ４の阻害により改善を受け得ることが知られている病態、疾病および疾患の処置、予防または抑制に有用である。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は第二のメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解ならびに不活性化を担う酵素のス−パーファミリーを含む。これまでに１１の異なるＰＤＥファミリー（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）が確認されており、これらは基質選択性、触媒活性、内因性アクチベーターおよびインヒビターに対する感受性、およびコード遺伝子が異なる。
ＰＤＥ４イソ酵素ファミリーは環状ＡＭＰには高い親和性を示すが、環状ＧＭＰに対する親和性は弱い。ＰＤＥ４阻害によって引き起こされる環状ＡＭＰレベルの上昇は、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球および好酸球をはじめとする広範な炎症および免疫細胞における細胞活性化の抑制に関連している。さらに、ＰＤＥ４の阻害はサイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の放出を低下させる。このＰＤＥ４の生物学は、例えば、M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162;またはM. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38などの最近のいくつかの総説に記載されている。
これらの生理学的作用の点で、最近、慢性および急性炎症性疾患、ならびにＰＤＥ４の阻害により改善を受け得ることが知られているその他の病態、疾病および疾患の処置および予防に関して、様々な化学構造のＰＤＥ４阻害剤が開示されている。例えば、米国特許第５４４９６８６号、同第５７１０１７０号、ＷＯ９８／４５２６８、ＷＯ９９／０６４０４、ＷＯ０１／５７０２５、ＷＯ０１／５７０３６、ＷＯ０１／４６１８４、ＷＯ９７／０５１０５、ＷＯ９６／４０６３６、米国特許第５７８６３５４号、同第５７７３４６７号、同第５７５３６６６号、同第５７２８７１２号、同第５６９３６５９号、同第５６７９６９６号、同第５５９６０１３号、同第５５４１２１９号、同第５５０８３００号、同第５５０２０７２号またはH. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325参照。
ホスホジエステラーゼ４を選択的に阻害する能力を有するいくつかの化合物が積極的に開発されている。これらの化合物の例としては、シパムフィリン、アロフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、メソプラムおよびプマフェントリンがある。
今般、本発明者らは、新規なる一連のピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体が有効かつ選択的なＰＤＥ４阻害剤であり、従って、これらの病態、疾病および疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患の処置または予防に有用であることを見出した。
本発明の化合物はまた、これらの疾病の処置に有効であることが知られている他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。例えば、それらは、ステロイドまたは免疫抑制薬、例えばシクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断薬と組み合わせて使用することができる。この場合、本化合物の投与により、他薬剤の用量を減らすことができるため、ステロイドおよび免疫抑制薬の双方に伴う望ましくない副作用の出現が防げる。
他のＰＤＥ４阻害剤（上記参考文献参照）同様、本発明の化合物はまた、様々な病因因子、例えば抗炎症薬（ステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃縮酸により誘発される潰瘍誘発作用を遮断するのに使用できる。それらは、薬剤性潰瘍、胃潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ(H. Pylori)関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流疾患のような胃腸の病態の予防的処置および／または治療的処置において単独で、または制酸剤および／または分泌抑制薬と組み合わせて使用することができる。
それらはまた、細胞または組織への損傷が酸素欠乏または過剰なフリーラジカルの生産といった条件を通してもたらされる病的状態の処置において使用できる。このような有益な効果の例としては、冠動脈閉塞後の心臓組織の保護、または移植臓器もしくは体液、例えば血液または精液の貯蔵用保存液へ本発明の化合物を加えた際の細胞および組織の生存能の延長がある。それらはまた、組織修復および創傷治癒に対しても有益である。
よって、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2007510689
 ［式中、
Ｒ１は、
・水素原子；
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基；
・式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す｝
の基
を表し；
Ｒ２は、
・水素原子；
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基；
・式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す｝
の基を表し；
Ｒ３は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基；
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ４は、
・水素原子；
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノ基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す｝
の基
を表し；
Ｒ５は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基；および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−ＣＯＯＲ７または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｒ７は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す｝
の基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す（ただし、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ５が双方ともフェニルであるならば、Ｒ４は１−ヒドロキシエチル基ではない）］
で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
本発明の範囲には入らないが、類似構造のある種のピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体がJ. Pharm. Sci. 1991, 80, 341-348およびJ. Med. Chem. 1999, 42, 1894-1900に開示されている。
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法、有効量の該化合物を含む医薬組成物、ＰＤＥ４の阻害により改善を受け得る疾病の処置を目的とする薬剤の製造における該化合物の使用；およびＰＤＥ４の阻害により改善を受け得る疾病の処置方法であって、処置を必要とする対象への本発明の化合物の投与を含む方法を提供することである。
本明細書において、アルキルとは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有し、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の基を包含する。より好ましくは、アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基が挙げられる。
本明細書において、アルケニルとは、１〜２０個の炭素原子、または好ましくは１〜１２個の炭素原子を有し、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の一不飽和基または多不飽和基を包含する。より好ましくは、アルケニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子基を有する「低級アルケニル」基である。特に、アルケニル基は一不飽和または二不飽和であるのが好ましい。
例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ペンテニル基が挙げられる。
本明細書において、アルキニルとは、１〜２０個の炭素原子、または好ましくは１〜１２個の炭素原子を有し、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の一不飽和基または多不飽和基を包含する。より好ましくは、アルキニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。特に、アルキニル基は、一不飽和または二不飽和であるのが好ましい。
例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル基が挙げられる。
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が任意に置換されていてもよいという場合は、非置換型であってもよいし、あるいは１以上の置換基、例えば１個、２個または３個の置換基により任意の位置で置換されていてもよい、上記定義のような直鎖または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含むことを意味する。２以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。
前記の任意に置換されていてもよいアルケニル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルケニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
前記の任意に置換されていてもよいアルキニル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
前記の任意に置換されていてもよいアルキル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。好ましい、任意に置換されていてもよいアルキル基は非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個のフッ素原子で置換されている。
本明細書において、「アルキレン」とは、一般に１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子を有する二価のアルキル部分を包含する。Ｃ１−Ｃ４アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基が挙げられる。
前記の任意に置換されていてもよいアルキレン基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。
アルキレン基が別の基の置換基として存在する場合には、２個の置換基によって形成された基よりむしろ、単一の置換基であると考えられる。
本明細書において、アルコキシ（またはアルキルオキシ）とは、１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を各々有し、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。
アルコキシ基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルコキシ基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
本明細書において、アルキルチオとは、二価の硫黄原子と結合した１〜１０個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルチオ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基である。
アルキルチオ基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキルチオ基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオおよび２−ヒドロキシプロピルチオが挙げられる。
本明細書において、モノアルキルアミノとは、二価の−ＮＨ−基と結合した１〜１０個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいモノアルキルアミノ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノ」基である。
モノアルキルアミノ基は一般に、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されているアルキル基を含む。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、モノアルキルアミノ基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいモノアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２−ヒドロキシプロピルアミノが挙げられる。
本明細書において、ジアルキルアミノとは、三価の窒素原子を、それと結合した１〜１０個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の２個のアルキル基とともに含む基を包含する。より好ましいジアルキルアミノ基は、各アルキル基において１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノ」基である。
ジアルキルアミノ基は一般に、各々非置換であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている２つのアルキル基を含む。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、ジアルキルアミノ基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ｎ−プロピル（メチル）アミノ、ｎ−プロピル（エチル）アミノ、ジ（ｉ−プロピル）アミノ、ｉ−プロピル（メチル）アミノ、ｉ−プロピル（エチル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ｎ−ブチル（メチル）アミノ、ｎ−ブチル（エチル）アミノ、ｎ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（エチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ｎ−プロピル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジ（ｔ−ブチル）アミノ、ｔ−ブチル（メチル）アミノ、ｔ−ブチル（エチル）アミノ、ｔ−ブチル（ｎ−プロピル）アミノ、ｔ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノ、トリフルオロメチル（メチル）アミノ、トリフルオロメチル（エチル）アミノ、トリフルオロメチル（ｎ−プロピル）アミノ、トリフルオロメチル（ｉ−プロピル）アミノ、トリフルオロメチル（ｎ−ブチル）アミノ、トリフルオロメチル（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（メチル）アミノ、ジフルオロメチル（エチル）アミノ、ジフルオロメチル（ｎ−プロピル）アミノ、ジフルオロメチル（ｉ−プロピル）アミノ、ジフルオロメチル（ｎ−ブチル））アミノ、ジフルオロメチル（ｓｅｃ−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（ｔ−ブチル）アミノ、ジフルオロメチル（トリフルオロメチル）アミノ、ヒドロキシメチル（メチル）アミノ、エチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ヒドロキシメチル（ｎ−プロピル）アミノ、ヒドロキシメチル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ｔ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ジフルオロメチル（ヒドロキシメチル）アミノ、ヒドロキシメチル（トリフルオロメチル）アミノ、ヒドロキシエチル（メチル）アミノ、エチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシエチル（ｎ−プロピル）アミノ、ヒドロキシエチル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ｔ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ジフルオロメチル（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシエチル（トリフルオロメチル）アミノ、ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ、エチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ヒドロキシプロピル（ｎ−プロピル）アミノ、ヒドロキシプロピル（ｉ−プロピル）アミノ、ｎ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ｔ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ジフルオロメチル（ヒドロキシプロピル）アミノ、ヒドロキシプロピル（トリフルオロメチル）アミノが挙げられる。
本明細書において、ヒドロキシアルキルとは、そのいずれか１つが１以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を包含する。
このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。
本明細書において、アルコキシカルボニルとは、各々１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有し、オキシカルボニル基と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の基を包含する。より好ましいアルコキシカルボニル基は、そのアルキル部分が１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシカルボニル」基である。
アルコキシカルボニル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルコキシカルボニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、ヒドロキシメトキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニルおよび２−ヒドロキシプロポキシカルボニルが挙げられる。
本明細書において、モノアルキルカルバモイルとは、１〜１０個の炭素原子の、−ＮＨＣＯ−基の窒素と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいモノアルキルカルバモイル基は、そのアルキル部分が１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルカルバモイル」基である。
モノアルキルカルバモイル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、モノアルキルカルバモイル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいモノアルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、ｉ−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、ジフルオロメチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイルおよび２−ヒドロキシプロピルカルバモイルが挙げられる。
本明細書において、ジアルキルカルバモイルとは、その窒素が２つの、任意に置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル基と結合しているＮＣＯ−基を含む基を包含する。より好ましいジアルキルカルバモイル基は、各アルキル基において１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルカルバモイル」基である。
ジアルキルカルバモイル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、ジアルキルカルバモイル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいジアルキルカルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチル（エチル）カルバモイル、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル、ｎ−プロピル（メチル）カルバモイル、ｎ−プロピル（エチル）カルバモイル、ジ（ｉ−プロピル）カルバモイル、ｉ−プロピル（メチル）カルバモイル、ｉ−プロピル（エチル）カルバモイル、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイル、ｎ−ブチル（メチル）カルバモイル、ｎ−ブチル（エチル）カルバモイル、ｎ−ブチル（ｉ−プロピル）カルバモイル、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル（メチル）カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル（エチル）カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル（ｎ−プロピル）カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル（ｉ−プロピル）カルバモイル、ジ（ｔ−ブチル）カルバモイル、ｔ−ブチル（メチル）カルバモイル、ｔ−ブチル（エチル）カルバモイル、ｔ−ブチル（ｎ−プロピル）カルバモイル、ｔ−ブチル（ｉ−プロピル）カルバモイル、トリフルオロメチル（メチル）カルバモイル、トリフルオロメチル（エチル）カルバモイル、トリフルオロメチル（ｎ−プロピル）カルバモイル、トリフルオロメチル（ｉ−プロピル）カルバモイル、トリフルオロメチル（ｎ−ブチル）カルバモイル、トリフルオロメチル（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイル、ジフルオロメチル（メチル）カルバモイル、ジフルオロメチル（エチル）カルバモイル、ジフルオロメチル（ｎ−プロピル）カルバモイル、ジフルオロメチル（ｉ−プロピル）カルバモイル、ジフルオロメチル（ｎ−ブチル））カルバモイル、ジフルオロメチル（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイル、ジフルオロメチル（ｔ−ブチル）カルバモイル、ジフルオロメチル（トリフルオロメチル）カルバモイル、ヒドロキシメチル（メチル）カルバモイル、エチル（ヒドロキシメチル）カルバモイル、ヒドロキシメチル（ｎ−プロピル）カルバモイル、ヒドロキシメチル（ｉ−プロピル）カルバモイル、ｎ−ブチル（ヒドロキシメチル）カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシメチル）カルバモイル、ｔ−ブチル（ヒドロキシメチル）カルバモイル、ジフルオロメチル（ヒドロキシメチル）カルバモイル、ヒドロキシメチル（トリフルオロメチル）カルバモイル、ヒドロキシエチル（メチル）カルバモイル、エチル（ヒドロキシエチル）カルバモイル、ヒドロキシエチル（ｎ−プロピル）カルバモイル、ヒドロキシエチル（ｉ−プロピル）カルバモイル、ｎ−ブチル（ヒドロキシエチル）カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシエチル）カルバモイル、ｔ−ブチル（ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジフルオロメチル（ヒドロキシエチル）カルバモイル、ヒドロキシエチル（トリフルオロメチル）カルバモイル、ヒドロキシプロピル（メチル）カルバモイル、エチル（ヒドロキシプロピル）カルバモイル、ヒドロキシプロピル（ｎ−プロピル）カルバモイル、ヒドロキシプロピル（ｉ−プロピル）カルバモイル、ｎ−ブチル（ヒドロキシプロピル）カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシプロピル）カルバモイル、ｔ−ブチル（ヒドロキシプロピル）カルバモイル、ジフルオロメチル（ヒドロキシプロピル）カルバモイル、ヒドロキシプロピル（トリフルオロメチル）カルバモイルが挙げられる。
本明細書において、アルキルスルフィニルとは、二価の−ＳＯ−基と結合している１〜１０個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。
アルキルスルフィニル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキルスルフィニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、ヒドロキシメチルスルフィニル、２−ヒドロキシエチルスルフィニルおよび２−ヒドロキシプロピルスルフィニルが挙げられる。
本明細書において、アルキルスルホニルとは、二価の−ＳＯ２−基と結合している１〜１０個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。
アルキルスルホニル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、モノアルキルアミノスルホニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
本明細書において、モノアルキルアミノスルホニルとは、１〜１０個の炭素原子の、−ＮＨＳＯ２−基の窒素と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいモノアルキルアミノスルホニル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノスルホニル」基である。
モノアルキルアミノスルホニル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、モノアルキルアミノスルホニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいモノアルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｉ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、トリフルオロメチルアミノスルホニル、ジフルオロメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチルアミノスルホニル、２−ヒドロキシエチルアミノスルホニルおよび２−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルが挙げられる。
本明細書において、ジアルキルアミノスルホニルとは、その窒素が、２つの任意に置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキル基と結合しているＮＳＯ２−基を含む基を包含する。より好ましいジアルキルアミノスルホニル基は、各アルキル基において、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノスルホニル」基である。
ジアルキルアミノスルホニル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、ジアルキルアミノスルホニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいジアルキルアミノスルホニル基としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メチル（エチル）アミノスルホニル、ジ（ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ｎ−プロピル（メチル）アミノスルホニル、ｎ−プロピル（エチル）アミノスルホニル、ジ（ｉ−プロピル）アミノスルホニル、ｉ−プロピル（メチル）アミノスルホニル、ｉ−プロピル（エチル）アミノスルホニル、ジ（ｎ−ブチル）アミノスルホニル、ｎ−ブチル（メチル）アミノスルホニル、ｎ−ブチル（エチル）アミノスルホニル、ｎ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノスルホニル、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル（エチル）アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル（ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノスルホニル、ジ（ｔ−ブチル）アミノスルホニル、ｔ−ブチル（メチル）アミノスルホニル、ｔ−ブチル（エチル）アミノスルホニル、ｔ−ブチル（ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ｔ−ブチル（ｉ−プロピル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル（メチル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル（エチル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル（ｎ−プロピル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル（ｉ−プロピル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル（ｎ−ブチル）アミノスルホニル、トリフルオロメチル（ｓｅｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（メチル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（エチル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（ｉ−プロピル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（ｎ−ブチル））アミノスルホニル、ジフルオロメチル（ｓｅｃ−ブチル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（ｔ−ブチル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（トリフルオロメチル）アミノスルホニル、ヒドロキシメチル（メチル）アミノスルホニル、エチル（ヒドロキシメチル）アミノスルホニル、ヒドロキシメチル（ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ヒドロキシメチル（ｉ−プロピル）アミノスルホニル、ｎ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノスルホニル、ｔ−ブチル（ヒドロキシメチル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（ヒドロキシメチル）アミノスルホニル、ヒドロキシメチル（トリフルオロメチル）アミノスルホニル、ヒドロキシエチル（メチル）アミノスルホニル、エチル（ヒドロキシエチル）アミノスルホニル、ヒドロキシエチル（ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ヒドロキシエチル（ｉ−プロピル）アミノスルホニル、ｎ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノスルホニル、ｔ−ブチル（ヒドロキシエチル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（ヒドロキシエチル）アミノスルホニル、ヒドロキシエチル（トリフルオロメチル）アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル（メチル）アミノスルホニル、エチル（ヒドロキシプロピル）アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル（ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル（ｉ−プロピル）アミノスルホニル、ｎ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノスルホニル、ｔ−ブチル（ヒドロキシプロピル）アミノスルホニル、ジフルオロメチル（ヒドロキシプロピル）アミノスルホニルおよびヒドロキシプロピル（トリフルオロメチル）アミノスルホニルが挙げられる。
本明細書において、アルキルスルファモイルとは、１〜１０個の炭素原子の、−ＮＳＯ２−基の窒素と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルファモイル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルスルファモイル」基である。
アルキルスルファモイル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキルスルファモイル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルキルスルファモイル基としては、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、ｉ−プロピルスルファモイル、ｎ−ブチルスルファモイル、ｓｅｃ−ブチルスルファモイル、ｔ−ブチルスルファモイル、トリフルオロメチルスルファモイル、ジフルオロメチルスルファモイル、ヒドロキシメチルスルファモイル、２−ヒドロキシエチルスルファモイルおよび２−ヒドロキシプロピルスルファモイルが挙げられる。
本明細書において、アルキルスルファミドとは、１〜１０個の炭素原子の、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−基の１個の窒素原子と結合している、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいアルキルスルファミド基は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルスルファミド」基である。
アルキルスルファミド基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アルキルスルファミド基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアルキルスルファミド基としては、メチルスルファミド、エチルスルファミド、ｎ−プロピルスルファミド、ｉ−プロピルスルファミド、ｎ−ブチルスルファミド、ｓｅｃ−ブチルスルファミド、ｔ−ブチルスルファミド、トリフルオロメチルスルファミド、ジフルオロメチルスルファミド、ヒドロキシメチルスルファミド、２−ヒドロキシエチルスルファミドおよび２−ヒドロキシスルファミドが挙げられる。
本明細書において、Ｎ’−アルキルウレイドとは、−ＮＨＣＯＮＨ−基の末端窒素と結合している、１〜１０個の炭素原子の、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好ましいＮ’−アルキルウレイド基は、そのそのアルキル部分が１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級Ｎ’−アルキルウレイド」基である。
Ｎ’−アルキルウレイド基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、Ｎ’−アルキルウレイド基の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいＮ’−アルキルウレイド基としては、Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド、Ｎ’−ｉ−プロピルウレイド、Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド、Ｎ’−ｓｅｃ−ブチルウレイド、Ｎ’−ｔ−ブチルウレイド、Ｎ’−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチルウレイド、Ｎ’−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ’−２−ヒドロキシエチルウレイドおよびＮ’−２−ヒドロキシプロピルウレイドが挙げられる。
本明細書において、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイドとは、末端窒素が、２つの任意に置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキル基と結合している−ＮＨＣＯＮ基を含む基を包含する。より好ましいＮ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド基は、各アルキル基において、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド」基である。
Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいＮ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド基としては、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド、Ｎ’−メチル，Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ（ｎ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ｎ−プロピル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−ｎ−プロピル，Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ（ｉ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ｉ−プロピル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−ｉ−プロピル，Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ（ｎ−ブチル）ウレイド、Ｎ’−ｎ−ブチル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−ｎ−ブチル，Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’−ｎ−ブチル，Ｎ’−（ｉ−プロピル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ（ｓｅｃ−ブチル）ウレイド、Ｎ’−ｓｅｃ−ブチル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−ｓｅｃ−ブチル，Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’−ｓｅｃ−ブチル，Ｎ’−（ｎ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ｓｅｃ−ブチル，Ｎ’（ｉ−プロピル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’ジ（ｔ−ブチル）ウレイド、Ｎ’−ｔ−ブチル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−ｔ−ブチル，Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’−ｔ−ブチル，Ｎ’−（ｎ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ｔ−ブチル，Ｎ’−（ｉ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−トリフルオロメチル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−トリフルオロメチル，Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’−トリフルオロメチル，Ｎ’−（ｎ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−トリフルオロメチル，Ｎ’−（ｉ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−トリフルオロメチル，Ｎ’−（ｎ−ブチル）ウレイド、Ｎ’−トリフルオロメチル，Ｎ’−（ｓｅｃ−ブチル）ウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−エチルウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’（ｎ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−（ｉ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−（ｎ−ブチル）ウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−（ｓｅｃ−ブチル）ウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−（ｔ−ブチル）ウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ’−ヒドロキシメチル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−エチル，Ｎ’−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ’−ヒドロキシメチル，Ｎ’−（ｎ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ヒドロキシメチル，Ｎ’−（ｉ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ｎ−ブチル，Ｎ’−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ’−ｓｅｃ−ブチル，Ｎ’−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ’−ｔ−ブチル，Ｎ’−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ’−ヒドロキシメチル，Ｎ’−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ’−ヒドロキシエチル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−エチル，Ｎ’−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ’−ヒドロキシエチル，Ｎ’−（ｎ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ヒドロキシエチル，Ｎ’−（ｉ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−（ｎ−ブチル），Ｎ’−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ’（ｓｅｃ−ブチル），Ｎ’−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ’−（ｔ−ブチル），Ｎ’−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ’−ヒドロキシエチル，Ｎ’−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ’−ヒドロキシプロピル，Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−エチル，Ｎ’−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ’−ヒドロキシプロピル，Ｎ’−（ｎ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−ヒドロキシプロピル，Ｎ’−（ｉ−プロピル）ウレイド、Ｎ’−（ｎ−ブチル），Ｎ’−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ’（ｓｅｃ−ブチル），Ｎ’−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ’（ｔ−ブチル），Ｎ’−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ’−ジフルオロメチル，Ｎ’−ヒドロキシプロピルウレイドおよびＮ’−ヒドロキシプロピル，Ｎ’−トリフルオロメチルウレイドが挙げられる。
本明細書において、アシルとは、カルボニル基と結合している、２〜２０個の炭素原子、または好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよい、直鎖または分枝状の基を包含する。より好ましくは、アシル基は式−ＣＯＲ（式中、Ｒは、２〜８個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、炭化水素基、好ましくはアルキル基である）の「低級アシル」基である。
アシル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、アシル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
好ましい、任意に置換されていてもよいアシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、バレリル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよびパルミチルが挙げられる。
本明細書において、アリール基とは、一般に、フェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルのようなＣ５−Ｃ１４単環式または多環式アリール基を含む。フェニルが好ましい。
前記の任意に置換されていてもよいアリール基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、そのアルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基およびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される。アリール基が２個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。特に断りのない限り、アリール基上の置換基は一般にそれら自体、非置換型である。
本明細書において、ヘテロアリール基とは、一般に、少なくとも１つの複素芳香環を含み、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５〜１４員環系、好ましくは５〜１０員環系を包含する。ヘテロアリール基は単環であっても、あるいは少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２以上の縮合環であってもよい。
前記の任意に置換されていてもよいヘテロアリール基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子、ヒドロキシ基、そのアルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択される。ヘテロアリール基が２個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。特に断りのない限り、アリール基上の置換基は一般にそれら自体、非置換型である。
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、種々のピロロピリジル基およびそのＮ−オキシドが挙げられる。
オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルおよび種々のピロロピリジル基が好ましい。キノリン−５−イル、ピリジン３−イル、イソキノリン−４−イル、１，７−ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルおよびそのＮ−オキシドが特に好ましい。
本明細書において、シクロアルキルとは、飽和炭素環式基であり、特に断りのない限り、シクロアルキル基は一般に３〜７個の炭素原子を有する。
シクロアルキル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。シクロアルキル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。一般に、シクロアルキル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
本明細書において、シクロアルケニルは部分不飽和炭素環式基を包含し、特に断りのない限り、シクロアルケニル基は一般に３〜７個の炭素原子を有する。
シクロアルケニル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。シクロアルケニル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。一般に、シクロアルケニル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
本明細書において、ヘテロシクリル基とは、一般に、１以上の、例えば１個、２個、３個または４個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されている５員、６員または７員の基のような、非芳香族、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環を包含する。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。複素環式基は単環であっても、あるいは少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２以上の縮合環であってもよい。ヘテロシクリル基が２個以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
前記の任意に置換されていてもよいヘテロシクリル基は一般に、非置換型であるか、または１個、２個もしくは３個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されている。これらの置換基は好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、ヘテロシクリル基上の置換基はそれら自体、非置換型である。
複素環式基の例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが挙げられる。
ヘテロシクリル基が２個以上の置換基を有する場合には、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖および環のいくつかは「任意に置換されていてもよい」。これは、これらの原子、基、部分、鎖および環が、非置換型であっても、または任意の位置で１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により置換されて、それにより非置換型の原子、基、部分、鎖および環に結合している水素原子が、化学的に許容される原子、基、部分、鎖および環により置換されていてもよいことを意味する。２以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。これらの置換基は一般にそれら自体、非置換型である。
一般に、環状基がアルキレンまたはアルキレンジオキシ基により架橋されている場合、この架橋アルキレン基は、非隣接原子のところで環に結合している。
本明細書において、ハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を包含する。ハロゲン原子は、一般にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である。接頭辞として用いられる場合のハロも、同義である。
本明細書において、アシルアミノ基は一般に、アミノ基と結合している前記アシル基である。
本明細書において、アルキレンジオキシ基は一般に、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは前記アルキレン基である）である。
本明細書において、アルコキシカルボニル基は一般に、前記カルボニル基と結合している前記アルコキシ基である。
本明細書において、アシルオキシ基は一般に、酸素原子と結合している前記アシル基である。
本明細書において、シクロアルコキシ基は一般に、酸素原子と結合している前記シクロアルキル基である。
本明細書において、ハロフェニルとは、１以上のハロゲン原子により置換されているフェニル基、好ましくは、１個のハロゲン原子により置換されているフェニル基を包含する。
１以上のキラル中心を含む化合物は、鏡像体的またはジアステレオマー的に純粋な形態、または異性体混合物の形態で使用され得る。
本明細書において、医薬上許容される塩とは、医薬上許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬上許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の双方が含まれる。医薬上許容される塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環アミンが含まれる。
本明細書において、Ｎ−オキシドは、通常の酸化剤を用い、分子内に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
一実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2007510689
 Ｒ１は、
・水素原子；
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基；
・式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す｝
の基
を表し；
Ｒ２は、
・水素原子；
・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基；
・式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す｝
の基を表し；
Ｒ３は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基；
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ４は、
・水素原子；
・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノ基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す｝
の基
を表し；
Ｒ５は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基；および
・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−ＣＯＯＲ７または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｒ７は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す｝
の基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す（ただし、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ５が双方ともフェニルであるならば、Ｒ４は１−ヒドロキシエチル基ではない）］
で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子、ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基からなる群から選択される。好ましい実施において、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、
・水素原子；
・アシル基；
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基
からなる群から選択される。
この実施形態の好ましい実施において、Ｒ２は水素原子を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基；
・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、ハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される１個の置換基により任意に置換されていてもよい単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。好ましい実施において、Ｒ３はフェニル基、またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される１個の置換基により置換されていてもよい単環式もしくは多環式のＮ含有ヘテロアリール基を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、
・水素原子；
・シアノ基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・または式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
［ここで、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す］
の基
を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、
・水素原子；
・シアノ基；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・または式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
［式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す］
の基
を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は水素原子またはシアノ基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；ならびに
・ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−ＣＯＯＲ７基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
ここで、Ｒ７は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
［式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す］
の基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素原子；ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基からなる群から選択され、かつ、Ｒ２は、
・水素原子；
・アシル基；
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
・１以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基
からなる群から選択される。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択され、かつ、Ｒ２は水素原子である。
本発明のさらに別の実施形態に従い、上述の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
・シアノ、ヒドロキシカルボニル基
から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明のさらに別の実施形態に従い、上述の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、フェニル基、ならびにハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される１個の置換基により置換されていてもよい単環式または多環式のＮ含有ヘテロアリール基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、上述の実施形態によれば、Ｒ４は、
・水素原子；
・シアノ基；
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
・または式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
［式中、ｎは０であり、かつ、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子ならびにアルキルおよびフェニル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す］
の基
を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、上述の実施形態によれば、Ｒ５は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
・アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニル基
から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−ＣＯＯＲ７基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
ここで、Ｒ７は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基または式
−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
［式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
を表す］
の基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、上述の実施形態によれば、Ｒ５は、
・ハロゲン原子；
・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
・アルコキシ基
から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、上述の実施形態によれば、Ｒ４は水素原子またはシアノ基を表し、かつ、Ｒ５は、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。Ｒ５が、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表すのが特に好ましい。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、または１以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよいアシル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基から選択される基を表し、Ｒ３は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシカルボニル；および１以上のヒドロキシ基により任意に置換されていてもよいアルキル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、水素原子；シアノ基；ヒドロキシルおよびアルコキシ基または式（−−Ｒ６）（式中、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、アルキルおよびフェニル基から選択される１個の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す）の基から選択される１個の置換基により任意に置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基を表し、かつ、Ｒ５は、ハロゲン原子、アルキルおよびアルコキシ基から選択される１個の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択され；Ｒ２は水素原子であり；Ｒ３はフェニル基、またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される１個の置換基により置換されていてもよい単環式または多環式のＮ含有ヘテロアリール基を表し；Ｒ４は水素原子またはシアノ基を表し、かつ、Ｒ５は、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す。
本発明の特定の個々の化合物としては、
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（１−メトキシエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニル−５−ビニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−アニリノ−２，５−ジエチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニル−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−｛［２−エチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
２−エチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−フェニル−４−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（１−ナフチルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−フェニル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−（ジキノリン−５−イルアミノ）−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［ビス（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
２−エチル−４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［（１−オキシドキノリン−５−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−フェニル−４−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−メチル−６−ピリジン−３−イル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（２−メチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸メチル
４−｛［２−エチル−６−（１−オキシドピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸
２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）（メチル）アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アセトアミド
６−（３−クロロフェニル）−２−エチル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［メチル（キノリン−５−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−（３−クロロフェニル）−２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Ｎ−（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−Ｎ−キノリン−５−イルアセトアミド
２−エチル−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−アニリノ−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−［（１−オキシドキノリン−５−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−フェニル−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−３−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
２−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−（３−メチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（３−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−（３−メチルフェニル）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−｛［２−エチル−６−（３−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝安息香酸
２−エチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（１，７−ナフチリジン−５−イルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
［１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］メチルアセテート
［１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］メチルブチレート
２−エチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［（４−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸エチル
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
特に注目されるものは、
１−エチル−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニル−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−フェニル−４−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−フェニル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［（１−オキシドキノリン−５−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−［メチル（キノリン−５−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−（３−クロロフェニル）−２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
およびその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物は下記の方法の１つにより製造することができる。
Ｒ２がＨである式（Ｉａ）の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示される反応経路によって得ることができる。
スキーム１
Figure 2007510689
４−アミノピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）と臭化アリールまたはヘテロアリール（ＩＶ）（式中、Ｒ３は前記で定義した通りである）との縮合によって化合物（Ｉａ）を得る。この反応は、−２０℃〜溶媒の沸点までの温度で、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、有機塩基、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのようなジアミン塩基、およびリン酸カリウムのような無機塩基の存在下、ヨウ化第一銅のような銅塩の存在下で行われる。
あるいは、４−アミノピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）とボロン酸（ＶＩ）（式中、Ｒ３は前記で定義した通りである）との縮合によって化合物（Ｉａ）を得る。この反応は、−２０℃〜溶媒の沸点までの温度で、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランジオキサンのような不活性溶媒中、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、酢酸第二銅のような銅塩の存在下で行われる。
化合物（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義された通りである）とボロン酸Ｒ２（ＢＯＨ）２（式中、Ｒ２は前記で定義した通りである）との縮合によって式（Ｉ）の化合物を得る。この反応は、−２０℃〜溶媒の沸点までの温度で、ジオキサン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、酢酸第二銅のような銅塩の存在下で行われる。
あるいは、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）の化合物と臭化アリールまたはヘテロアリールＲ２Ｂｒ（式中、Ｒ２は前記で定義した通りである）との縮合によって式（Ｉ）の化合物を得る。この反応は、−２０℃〜溶媒の沸点までの温度で、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、有機塩基、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンジのようなアミン塩基、およびリン酸カリウムのような無機塩基の存在下、ヨウ化第一銅のような銅塩の存在下で行われる。
さらなる別法では、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）の、式（Ｖ）（式中、Ｒ１は前記で定義した通りであり、かつ、Ｘは塩素もしくは臭素原子またはメタンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基もしくはベンゼンスルホン酸基のような脱離基である）のアルキル化剤でのアルキル化によって化合物（Ｉａ）または（Ｉ）を得る。この反応は、室温〜９０℃の温度で、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下で行うのが好ましい。
スキーム２
４−アミノピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体（ＩＩ）は、スキーム２に示されるように、自体公知の方法、例えば、W. J. Coates et al., Heterocycles 1989, 29, 1077により、ピリダジン−３（２Ｈ）オン（ＶＩＩ）とヒドラジン一水和物との反応から得ることができる。
ピリダジン−３（２Ｈ）オン（ＶＩＩ）誘導体は、スキーム２に示される反応経路により得ることができる。
Figure 2007510689
１つの可能性のある実施では、ジヒドロピリダジノン（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）を、自体公知の方法、例えば、E. A. Steck et al., J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 755により、酢酸中臭素の作用によって、対応するピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＶＩＩ）へと酸化する。
４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＶＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、E. A. Steck et al., J. Heterocycl. Chem. 1974, 11, 755により、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）のケト酸と式Ｒ１ＮＨＮＨ２（式中、Ｒ１は前記で定義した通りである）のヒドラジンとの縮合によって得られる。
別の実施形態では、自体公知の方法、例えば、W. J. Coates et al. Synthesis 1993, 334の方法により、ワンポット反応で、式（ＩＸ）（式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）のケトンをグリオキシル酸と縮合させた後、式（ＸＩ）（式中、Ｒ１は前記で定義した通りである）のヒドラジンと縮合させてピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＶＩＩ）を得る。
スキーム３
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３に示される反応経路によって得ることができる。
Figure 2007510689
式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）のケト酸を、自体公知の方法、例えば、I. Sircar et al., Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1473によりベンジルヒドラジンと反応させて４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＸＶＩＩ）を得る。
自体公知の方法、例えば、I. Sircar et al., J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1473により、４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）を、五塩化リンと塩化ホスホリルの混合物で処理して３，４−ジクロロピリダジン（ＸＶＩ）を得る。
次に、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下、３，４−ジクロロピリダジン（ＸＶＩ）（式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）と、アリールまたは式Ｒ２Ｒ３ＮＨ（式中、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである）のヘテロアリールアミンと反応させてピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＩＩＩ）を得る。この反応は、好ましくは、室温〜溶媒の沸点の間の温度、エタノールのような溶媒中で行われる。
あるいは、式（ＩＩＩ）のピリダジン−３（２Ｈ）−オンは、自体公知の方法、例えば、G. Olah et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 1247により、塩化トリメチルシリルとヨウ化ナトリウムの混合物の作用によって、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）の３−メトキシピリダジン−４−アミンを開裂することで得ることができる。
式（ＸＩＩ）の３−メトキシピリダジン−４−アミンは、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）の４−ヨード−３−メトキシピリダジンとアリールまたは式Ｒ２Ｒ３ＮＨ（式中、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである）のヘテロアリールアミンとをカップリングすることで得られる。この反応は、自体公知の方法、例えば、J. P. Wolfe et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066により、触媒量の、酢酸パラジウムまたはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのようなパラジウム（ＩＩ）塩、および触媒量の、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのようなリン配位子の存在下で行われる。
式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）の４−ヨード−３−メトキシピリダジンは、式（ＸＩＶ）の６−メトキシピリダジンを、ジイソプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチル（１−イソプロピルペンチル）アミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンのような立体障害第二級アミンのリチウムアミドでメタル化した後、ヨウ素と反応させることで得られる。この反応は、不活性雰囲気下、−７８℃の温度で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行うことが好ましい。
式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ４およびＲ５は前記で定義した通りである）の６−メトキシピリダジンは、自体公知の方法、例えば、I. Parrot et al., synthesis 1999, 1163により、式（ＸＶ）の３−クロロ−６−メトキシピリダジン誘導体と式Ｒ５Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ５は前記で定義した通りである）のボロン酸との縮合によって得ることができる。
あるいは、中間体ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＩＩ）（式中、Ｒ４はＨまたはＣＮである）は、スキーム４に示されるようにして得ることもできる。
スキーム４
Figure 2007510689
自体公知の方法、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478に従い、一般式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ５は前記で定義した通りであり、Ｒ９は水素原子か、または−ＣＨ２−Ｒ１０基（式中、Ｒ１０はアルキルまたはアリール基である）のいずれかである）の１，３−ジカルボニン酸化合物と式（ＸＸ）（式中、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）の２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸誘導体との反応によって、式（ＸＸＩ）のイソキサゾール誘導体を得る。
自体公知の方法、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478およびV. Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173により、式（ＸＸＩ）（式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９は前記で定義した通りである）のイソキサゾール誘導体とヒドラジンとの縮合によって式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ５は前記で定義した通りである）のイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンを得る。
Ｒ９残基の性質に応じ、式（ＸＸＩＩ）のイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンを用いて、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体（ＩＩ）（式中、Ｒ４はＨまたはＣＮである）を得ることができる。
よって、Ｒ９がメチル残基であるとき、式（ＸＸＩＩ）の化合物を用いて式（ＩＩａ）（式中、Ｒ４は水素である）の化合物が得られる。
この合成経路において、化合物（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ５およびＲ９は前記で定義した通りである）を、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53により、式（Ｖ）（式中、Ｒ１は前記で定義した通りであり、かつ、Ｘは塩素もしくは臭素原子またはメタンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基もしくはベンゼンスルホン酸基のような脱離基である）のアルキル化剤と反応させるか、あるいはまた、自体公知の方法、例えば、G. O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679により、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は前記で定義した通りである）のアルコールと縮合させて、式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ５は前記で定義した通りである）のイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンを得る。
式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）のイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンを水素化して５−アセチル−４−アミノピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体（ＸＸＩＶ）を得る。この水素化は、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173により、例えば、触媒の存在下で水素を用いて行えばよい。あるいは、この反応は、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173により、有機水素供与剤とギ酸アンモニウムまたはヒドラジンのような転移剤を用いた転移水素化によって達成することができる。
（ＸＸＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）の４−アミノピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体を還流下、臭化水素酸で処理して化合物（ＩＩａ）（式中、Ｒ１およびＲ５は前記で定義した通りである）を得る。
Ｒ９が水素であるとき、式（ＸＸＩＩ）の化合物を用いて式（ＩＩｂ）（式中、Ｒ４はシアノ基である）の化合物が得られる。
この合成経路において、化合物（ＸＸＩＩ）を一般式Ｒ８ＯＨ（式中、Ｒ８はアルキル基である）のアルコールと反応させて、式（ＸＸＶ）（式中、Ｒ１およびＲ８は前記で定義した通りである）の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシラートを得る。この反応は、室温からアルコールの沸点までの温度で、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンまたはピペリジンのようなアミン塩基の存在下で行われる。
次に、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53により、式（ＸＸＶ）（式中、Ｒ５およびＲ８は前記で定義した通りである）の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシラートと式（Ｖ）（式中、Ｒ１は前記で定義した通りであり、かつ、Ｘは塩素もしくは臭素原子またはメタンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基もしくはベンゼンスルホン酸基のような脱離基である）のアルキル化剤と反応させて、式（ＸＸＶＩ）の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシラートを得る。
式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ８は前記で定義した通りである）の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシラートの加水分解により、５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ５は前記で定義した通りである）を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 65により、５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ５は前記で定義した通りである）を塩化チオニルで活性化させた後、アンモニア水溶液でクエンチし、５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ５は前記で定義した通りである）を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 65により、５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（ＸＸＶＩＩＩ）をオキシ塩化リンのような脱水剤で脱水し、５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル（ＩＩｂ）（式中、Ｒ１およびＲ５は前記で定義した通りである）を得る。
中間体ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｉ）（式中、Ｒ４は任意に置換されていてもよいチアゾール基である）はスキーム５に示されるようにして得ることができる。
スキーム５
Figure 2007510689
５−アシル−４−アミノピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体（ＸＸＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）の臭素化により、ブロモ誘導体（ＸＸＩＸ）を得る。この反応は、例えば、−２０℃〜溶媒の沸点までの温度で、臭化水素酸と酢酸の混合物中、臭素を用いて行えばよい。
自体公知の方法、例えば、S. S. Sabnis et al. Indian J Chem 1963, 1, 447に従い、ブロモ誘導体（ＸＸＩＸ）とチオアミド（ＸＸＸ）（式中、Ｒ１１はアルキルまたはアリール基である）との反応により、５−（チアゾール−４−イル）−４−アミノピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体（ＩＩｃ）を得る。
本発明の別の態様によれば、式（ＩＩ）のいくつかの中間体、特に、式（ＩＩｄ）のものはスキーム６に示されるようにして得ることができる。
スキーム６
Figure 2007510689
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. J. Pharm. Sci. 1991, 80, 341に従い、式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）のイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合によって３−［（２−ジメチルアミノ）ビニル］イソキサゾロ［３，４−ｄ］−ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（ＸＸＸＩＩＩ）を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. J. Pharm. Sci. 1991, 80, 341に従い、３−［（２−ジメチルアミノ）ビニル］イソキサゾロ［３，４−ｄ］−ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（ＸＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）とヒドラジンとの反応によって４−アミノ−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＸＸＸＩＶ）を得る。
自体公知の方法、例えば、F. Effenberger et al. J Org Chem 1984, 49, 4687により、４−アミノ−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＸＸＸＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）と式（ＸＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１２はアルキルまたはアリール基である）のアルキル化剤との反応によって４−アミノ−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＸＸＸＶ）を得る。
本発明の別の態様によれば、いくつかの特定の式（Ｉ）の化合物、特に、式（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＬ）、（ＸＬＩ）および（ＸＬＩＩ）のものはスキーム７に示されるようにして得ることができる。
スキーム７
Figure 2007510689
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Synthesis, 1988, 213-214により、式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）のイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンの酸化的開裂によって式（ＸＸＸＩ）の５−アシル−４−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジンを得る。
次に、式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）の５−アシル−４−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジンと式Ｒ２Ｒ３ＮＨ（式中、Ｒ２およびＲ３は前記で定義した通りである）のアリールまたはヘテロアリールアミンとを反応させて５−アシル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得る。この反応は、室温〜溶媒の沸点の間の温度、エタノールのような溶媒中で行うのが好ましい。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173により、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）の５−アシル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの還元によって式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1991, 32, 1173により、式（ＸＸＸＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）のヒドロキシアルキル誘導体と式Ｒ１３ＯＨ（式中、Ｒ１３はアルキルまたはアリールである）のアルコールとの縮合によって式（ＸＬＩ）の化合物を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1991, 32, 1173により、式（ＸＸＸＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）のヒドロキシアルキル誘導体を脱水して式（ＸＬ）の化合物を得る。
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Eur. J. Med. Chem. 1991, 32, 1173により、式（ＸＬ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１０は前記で定義した通りである）のアルケニル誘導体を還元して式（ＸＬＩＩ）の化合物を得る。
本発明の別の態様によれば、式（ＩＩ）のいくつかの中間体、特に、式（ＩＩｅ）のものはスキーム８に示されるようにして得ることができる。
スキーム８
Figure 2007510689
自体公知の方法、例えば、P. H. J. Carlsen et al., J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 805により、５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ５は前記で定義した通りである）を塩化チオニルで活性化した後、式Ｒ１４ＣＯＮＨＮＨ２（式中、Ｒ１４はアルキルまたはアリール基である）のヒドラジドと反応させて式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を得る。
自体公知の方法、例えば、A. P. Grekov et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl Transl) 1959, 29, 3054により、式（ＸＬＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ１４は前記で定義した通りである）の化合物を脱水して式（ＩＩｅ）の４−アミノ−５−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得る。
本発明の別の態様によれば、式（ＩＩ）のいくつかの中間体、特に、式（ＩＩｆ）のものはスキーム９に示されるようにして得ることができる。
スキーム９
Figure 2007510689
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173に従い、式（ＸＸＩａ）（式中、Ｒ５およびＲ７は前記で定義した通りである）のイソキサゾールとヒドラジンとの反応により、式（ＸＬＶＩ）の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルバルデヒドを得る。
次に、自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53により、式（ＸＬＶＩ）（式中、Ｒ５は前記で定義した通りである）の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルバルデヒドと式（Ｖ）（式中、Ｒ１は前記で定義した通りであり、かつ、Ｘは塩素もしくは臭素原子またはメタンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基もしくはベンゼンスルホン酸基のような脱離基である）のアルキル化剤と反応させるか；あるいは、自体公知の方法、例えば、G. O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679により、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルのの存在下で、式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１前記の通りである）のアルコールと縮合させて、式（ＸＬＶＩＩ）の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルバルデヒドを得る。
自体公知の方法、例えば、D. Heyl et al.; J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3430に従い、式（ＸＶＬＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ５は前記で定義した通りである）の５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルバルデヒドと式ＮＨ２ＯＲ１５（式中、Ｒ１５はアルキル基である）のＯ−アルキルヒドロキシルアミンとの縮合によって式（ＩＩｆ）５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルバルデヒドＯ−アルキルオキシムを得る。
本発明の別の態様によれば、式（ＩＩ）のいくつかの特定の化合物、特に、式（ＩＩｇ）（式中、Ｒ４はアシルオキシメチル基である）のものはスキーム１０に示されるようにして得ることができる。
スキーム１０
Figure 2007510689
自体公知の方法、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles 1991, 32, 1173に従い、式（ＸＸＩａ）（式中、Ｒ５およびＲ７は前記で定義した通りである）のイソキサゾールと置換ヒドラジン（ＸＬＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は前記で定義した通りである）との反応によって式（ＸＬＩＸ）のイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オンを得る。
次に、イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オンと水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤との反応により、式（Ｌ）の４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得る。この反応は、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、例えば、溶媒としてジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて行うことができる。
自体公知の方法に従い、式（Ｌ）の４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと式（ＬＩ）のカルボン酸との縮合によって式（ＩＩｇ）のエステルを得る。
定義されている基Ｒ１〜Ｒ５が前記方法の条件下で化学反応を受け易いか、または前記製法と不和合である際には、慣例の保護基が標準実施法に従って使用できる。例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts, ‘Protective Groups in Organic Chemistry’, 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)参照。脱保護が式（Ｉ）の化合物の合成における最終工程となることもあり得る。
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＸ）および（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物は公知の化合物であるか、または公知の方法と類似した方法により製造することができる。
薬理活性
ＰＤＥ４アッセイ手順
供試化合物を、保存濃度１ｍＭでＤＭＳＯに再懸濁した。１０μＭ〜１０ｐＭの範囲で変化する種々の濃度で化合物を試験してＩＣ５０を計算した。これらの希釈を９６ウェルプレートで行った。場合によっては、希釈化合物を含むプレートをアッセイまで冷凍した。これらの場合、プレートを室温で解凍し、１５分間攪拌した。
１０マイクロリットルの希釈化合物を、「低結合性」アッセイプレートに注いだ。５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡおよび１５ｎＭの［３Ｈ］−ｃＡＭＰを含む反応混合物８０マイクロリットルを各ウェルに加えた。ＰＤＥ４含有溶液１０マイクロリットルを加えることにより、反応を開始させた。次に、プレートを室温で１時間、攪拌下でインキュベーションした。インキュベーション後、反応を５０マイクロリットルのＳＰＡビーズで停止させ、反応物を室温でさらに２０分間インキュベーションした後、標準的器具を用いて放射能を測定した。
１０倍アッセイバッファー（５００ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、８３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１７ｍＭ ＥＧＴＡ）１０ｍｌおよび４０マイクロリットルの１μＣｉ／μＬの［３Ｈ］−ｃＡＭＰに９０ｍｌのＨ２Ｏを加えることにより、反応混合物を調製した。２８ｍｌのＨ２Ｏに５００ｍｇを加えて終濃度ビーズ２０ｍｇ／ｍｌおよび硫酸亜鉛１８ｍＭとすることにより、ＳＰＡビーズ溶液を調製した。
結果を表１に示す。
Figure 2007510689
表１から、式（Ｉ）の化合物は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の強力な阻害剤であることがわかる。本発明の好ましいピリダジン−３（２Ｈ）−オン誘導体のＰＤＥ４阻害に関するＩＣ５０価（前記定義のように測定）は、１００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは３０ｎＭ未満である。これらの化合物はまた、例えばＴＮＦαのような数種の炎症促進性サイトカインの生産を遮断することができる。
すなわち、それらは、アレルギー性疾患、炎症性疾患および免疫疾患、ならびに炎症性サイトカインの遮断またはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であり得る疾病または症状の処置において使用できる。これらの病態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、骨形成障害、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、グレーブス眼症、重症筋無力症、尿崩症、移植拒絶、胃腸疾患（過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病など）、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群、および皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬）が挙げられる。それらはまた、脳血管機能の改良剤として、ならびに他のＣＮＳ関連疾患（認知症、アルツハイマー病、うつ病など）の処置において、および向知性薬として使用できる。
本発明化合物はまた、他の薬剤、例えばステロイドおよび免疫抑制薬、例えばシクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断薬と組み合わせて投与すると有益である。この場合、本化合物の投与により、他の薬剤の用量を軽減できるため、ステロイドおよび免疫抑制薬の両方に伴う望ましくない副作用の出現が防げる。
他のＰＤＥ４阻害薬（前記参考文献参照）と同様、本発明化合物はまた、予防的および／または治療的処置後、抗炎症薬（ステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃酸のような様々な病因により誘発されるびらん作用および潰瘍発生作用を遮断するのに使用できる。
それらは、例えば薬剤性潰瘍、胃潰瘍、ヘリコバクター・ピロリ(H. Pylori)関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流疾患のような胃腸病態の予防的および／または治療的処置において単独または、制酸薬および／または分泌抑制薬と組み合わせて使用できる。
それらはまた、細胞または組織への損傷が、無酸素状態または過剰なフリーラジカルの生産といった状態を通して誘発される病態の処置においても使用できる。このような有益な作用の例としては、冠動脈閉塞後の心臓組織の保護または本発明の化合物を移植臓器または体液、例えば血液もしくは精液の貯蔵を意図した保存液に加えた際の細胞および組織生存能の延長がある。それらはまた組織修復および創傷治癒に対しても有益である。
よって、本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体およびその医薬上許容される塩類、ならびにそのような化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ４の阻害によって改善を受け得る人体の疾患の処置または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を投与することを含む方法において使用できる。
表１の結果は、式（Ｉ）の化合物がホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の強力な阻害剤であるため、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患のような、ＰＤＥ４の阻害により改善を受け得ることが知られている病態、疾病および疾患の処置または予防に有用であることを示す。
本発明化合物はまた、これらの疾病の処置において有効であることが知られている他の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、ステロイド、免疫抑制薬、Ｔ細胞受容体遮断薬および／または抗炎症薬と組み合わせて、ヒトまたは動物身体の処置において同時、個別または連続的に使用される。
よって、本発明の別の実施態様は、ＰＤＥ４の阻害により改善を受け得ることが知られている病態、疾病および疾患の処置または予防を目的とする医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、ならびにＰＤＥ４の阻害により改善を受け得る病態または疾病に罹患した対象の処置方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
本発明はまた、有効成分として、少なくとも式（Ｉ）のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体またはその医薬上許容される塩を、担体または希釈剤のような医薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物も提供する。有効成分は、処方物の性質および適用前にさらなる希釈をするかどうかによって、組成物の０．００１重量％〜９９重量％、好ましくは０．０１重量％〜９０重量％含まれてよい。好ましくは、組成物は、経口、局所、鼻腔、直腸、皮下または注射投与に好適な形態で作製される。
有効化合物またはそのような化合物の塩と混合されて本発明の組成物を形成する医薬上許容される賦形剤は自体公知であり、実際に使用される賦形剤は、とりわけ組成物の意図される投与方法によって異なる。
経口投与用組成物は、全て本発明の化合物を含む錠剤、遅延放出型錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアゾール、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液体調製物、例えば混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液の形態をとり得、このような製剤は当技術分野で公知の方法により製造することができる。
組成物の調製において使用できる希釈剤としては、所望により着色剤または香味剤とともに、有効成分と適合し得る液体および固体希釈剤が挙げられる。錠剤またはカプセル剤は、便宜には２〜５００ｍｇの間の有効成分または相当量のその塩を含み得る。
経口用に適合した液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は有効化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液であり、例えばスクロースを伴ってシロップとしてもよい。懸濁液は、懸濁剤または香味剤と一緒に、本発明の不溶性有効化合物またはその医薬上許容される塩を水とともに含み得る。
非経口注射用組成物は、凍結乾燥状態であってもなくてもよく、パイロジェンフリーの水性媒質または他の適当な非経口注射液に溶解され得る、可溶性塩から調製できる。
局所投与用組成物は、全て本発明の化合物を含有する、軟膏、クリームまたはローションの形態をとってもよく、このような製剤は当技術分野で公知の方法により製造することができる。
有効用量は、通常、一日当たり有効成分１０〜６００ｍｇの範囲である。一日用量は、一日当たり１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与することができる。
以下、実施例により本発明をさらに説明する。実施例は単に例示のためであり、限定としてみなされるべきではない。
本発明化合物の合成およびそこで用いる中間体の合成を、以下の実施例（製造例（製造例１〜３３）を含む）により説明するが、それらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００分光計で記録した。
低解像能質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、ＥＳＩイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計で記録した。
融点は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７装置を用いて記録した。
クロマトグラフィー分離は、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（２．１×１０ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓ ２６９０システムを用いて得た。移動相はギ酸（０．４ｍＬ）、アンモニア（０．１ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）（Ｂ）とギ酸（０．４６ｍＬ）、アンモニア（０．１１５ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）（Ａ）とし、まず、１８分で０％〜９５％Ｂとした後、４分、９５％Ｂとした。２回の注入間の再平衡時間は５分とした。流速は０．４ｍＬ／分とした。注射量は５マイクロリットルとした。ダイオード・アレイ・クロマトグラムを２１０ｎＭで採取した。
クロマトグラフィー分離（方法Ｂ）は、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（２．１×１０ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓ ２６９０システムを用いて得た。移動相はギ酸（０．４ｍＬ）、アンモニア（０．１ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）（Ｂ）とギ酸（０．４６ｍＬ）、アンモニア（０．１１５ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）（Ａ）とし、まず、２６分で０％〜９５％Ｂとした後、４分、９５％Ｂとした。２回の注入間の再平衡時間は５分とした。流速は０．４ｍＬ／分とした。注射量は５マイクロリットルとした。ダイオード・アレイ・クロマトグラムを２１０ｎＭで採取した。
製造例
製造例１
５−アセチル−４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
エタノール（２ｍＬ）中、５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)の攪拌溶液に、３−クロロアニリン（１３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、最終生成物を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た（収率６５％）。
融点１８９．０〜１９０．６℃
δ(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 9.05 (s, 1H).
製造例２
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルバルデヒド
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５−アミノ−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルバルデヒド(Dal Piaz, V., Ciciani, G, Giovannoni, M.P., Heterocycles, 1991, 32, 1173-9)（２５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、臭化エチル（２９４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間攪拌した。冷水（２５ｍＬ）を加え、沈殿を濾取し、標題生成物を得た（９０％）。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.27 (m, 2H), 6.95 (bs, 2H), 7.48 (m, 5H), 9.75 (s, 1H).
製造例３
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、製造例２の標題化合物（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水（１０ｍＬ）中、塩酸メトキシルアミン（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次に、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２４時間還流した。氷水で希釈して反応生成物を得、濾過により単離した（収率９８％）。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.90 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H).
製造例４
５−アミノ−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１５ｍＬ）中、４−フェニル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン（３３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）(V. Dal Piaz et al., Heterocycles, 1991, 32(6), 1173)の攪拌溶液に、ピペリジン（０．４ｍＬ）を加え、混合物を１時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水で処理した。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題生成物を得た（７０％収率）。
δ(CDCl3): 3.49 (s, 3H), 7.02 (bs, 2H), 7.38 (s, 5H).
製造例５
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、製造例４の標題化合物（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および臭化エチル（０．１５０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を８５℃で２時間攪拌した。次に、それを氷水に注いだ。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題生成物を得た（９５％）。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.38 (s, 5H).
製造例６
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
６Ｎ ＮａＯＨ（７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中、製造例５の標題生成物（４６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた残渣を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。このようにして生じた固体を濾別し、水で洗浄し、目的生成物を得た（７５％）。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.40 (s, 5H).
製造例７
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボキサミド
塩化チオニル（５ｍＬ）中、製造例６（３３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の標題化合物の攪拌混合物を６０℃で１時間加熱した。次に、それを冷却し、減圧下で溶媒を除去した。０℃でアンモニア（３３％水溶液、７ｍＬ）を加え、この混合物を１時間攪拌した。このようにして生じた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、目的生成物を得た（６０％）。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.46 (s, 5H).
製造例８
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリル
製造例７の標題生成物（１８６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を５０〜６０℃で１時間攪拌した。次に、それを冷却し、氷水を注意深く加えた。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、目的生成物を得た（８０％）。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.40-7.78 (m, 5H).
製造例９
４−（４−フルオロベンゾイル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド（８８４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）攪拌溶液に、無水エタノール（２０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオンアルデヒド(Baram, S. G.; Shkurko, O. P.; Mamaev, V. P. Seriya Khimicheskikh Nauk 1983, 2, 111-17)（２．１６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、無水エタノール（１０ｍＬ）中、クロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を冷水で洗浄した。最後に、標題生成物を濾過により単離し、乾燥させた（５８％）。
δ(CDCl3): 1.27 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
製造例１０
４−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例９の標題化合物（０．５２６ｇ；０．２ｍｍｏｌ）、ポリリン酸（４ｇ）、ヒドラジン水和物（０．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合物を８０℃で６時間攪拌した。次に、それを冷却し、氷水を加えた。沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、目的化合物を得た（６７％）。
δ(DMSO-d6): 7.37 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 10.29 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).
製造例１１
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル
製造例４に記載の実験手順を用い、製造例１０の標題化合物から固体として得た（８８％）。
δ(CDCl3): 3.52 (s, 3H), 7.04-7.46 (m, 4H).
製造例１２
５−アミノ−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル
製造例５に記載の実験手順を用い、製造例１１の標題化合物から固体として得た（９６％）。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.34 (m, 2H).
製造例１３
５−アミノ−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
製造例６に記載の実験手順を用い、製造例１２の標題化合物から固体として得た（６７％）。
δ(CDCl3): 1.30 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.05-7.80 (m, 4H), 13.00 (s, 1H).
製造例１４
５−アミノ−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボキサミド
製造例７に記載の実験手順を用い、製造例１３の標題化合物から固体として得た（７９％）。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H).
製造例１５
５−アミノ−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリル
製造例８に記載の実験手順を用い、製造例１４の標題化合物から固体として得た（６１％）。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.18-7.85 (m, 4H).
製造例１６
４−（３−フルオロベンゾイル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
製造例９に記載の実験手順を用い、ナトリウムエトキシドの存在下、３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピオンアルデヒド(Baram, S. G.; Shkurko, O. P.; Mamaev, V. P. Seriya Khimicheskikh Nauk 1983, 2, 111-17)およびクロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルから出発し、標題化合物を固体として得た（５２％収率）。
δ(CDCl3): 1.28 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.30-7.70 (m, 4H), 8.83 (s, 1H).
製造例１７
４−（３−フルオロフェニル）−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例１０に記載の実験手順を用い、製造例１６の標題化合物から固体として得た（７１％）。
δ(CDCl3): 7.20-7.60 (m, 4H), 9.35 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
製造例１８
５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル
製造例４に記載の実験手順を用い、製造例１７の標題化合物から固体として得た（７３％）。
δ(CDCl3): 3.51 (s, 3H), 6.90-7.60 (m, 4H).
製造例１９
５−アミノ−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル
製造例５に記載の実験手順を用い、製造例１８の標題化合物から固体として得た（９５％）。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.00-7.43 (m, 4H).
製造例２０
５−アミノ−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
製造例６に記載の実験手順を用い、製造例１９の標題化合物から固体として得た（７３％）。
δ(CDCl3): 1.25 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.00-7.80 (m, 4H), 13.00 (s, 1H).
製造例２１
５−アミノ−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボキサミド
製造例７に記載の実験手順を用い、製造例２０の標題化合物から固体として得た（６０％）。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.00-7.55 (m, 4H).
製造例２２
５−アミノ−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリル
製造例８に記載の実験手順を用い、製造例２１の標題化合物から固体として得た（８０％）。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.10-7.55 (m, 4H).
製造例２３
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
エタノール（４００ｍＬ）中、６−エチル−３−メチル−４−フェニルイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)（２．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム・炭素（４００ｍｇ）の混合物を室温、２バールの水素下で３時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を得た（収率９８％）。
融点１５０．８〜１５２．７℃
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.78 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45 (s, 5H).
製造例２４
４−アミノ−５−（２−ブロモアセチル）−２−エチル−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４７％ＨＢｒ（０．４ｍＬ）の存在下、無水酢酸（２．５ｍＬ）中、製造例２３の標題化合物（２０５ｍｇ、０．８ミリモル）の溶液に、無水酢酸（１．５ｍＬ）中、Ｂｒ２ の溶液（４１μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を４０℃で１時間攪拌した後、氷水で処理した。このようにして生じた固体を濾取し、エタノールからの再結晶により精製し、標題生成物を得た（８８％）。
δ(CDCl3): 1.43 (t,3H) , 3.50 ( s, 2H) , 4.26 ( q, 2H ) 7.50 ( s, 5H) .
製造例２５
４−アミノ−２−エチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
エタノール（５ｍＬ）中、製造例２４の標題化合物（２１９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオアセトアミド（５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時間還流し、氷および水による処理と濾過の後に目的生成物を得た（収率８０％）。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 7.42 (m, 5H).
製造例２６
４−アミノ−２−エチル−６−フェニル−５−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例２５に記載の実験手順を用い、製造例２４の標題化合物から固体として得た（８０％）。
δ(CDCl3): 1.46 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 7.50 (m, 3H), 7.95 (m, 2H).
製造例２７
３−［（２−ジメチルアミノ）ビニル］−６−エチル−４−フェニルイソキサゾロ(phenylisossazolo)［３，４−ｄ］−ピリダジン−６（７Ｈ）−オン
３−メチル−６−エチル−４−フェニルイソキサゾロ［３，４−ｄ］−ピリダジン−６（７Ｈ）−オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)（０．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル アセタール（４．５ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。冷却後、沈殿を濾取し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た（６３％）。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H) , 2.80 (s, 6H) , 4.20 (q, 2H) , 7.50 (m, 7H).
製造例２８
４−アミノ−２−エチル−６−フェニル−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
エタノール（３ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．７５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中、製造例２７の標題化合物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流した。冷却後、沈殿を濾取し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させた（８８％）。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H) , 4.30 (q, 2H) , 5.80 (d, 1H) , 7.20-7.40 (m, 6H) ,7.60 (bs, 2H).
製造例２９
４−アミノ−２−エチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、製造例２８の標題化合物（１９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８７μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を８５℃で３時間攪拌した。次に、それを氷水に注いだ。このようにして生じた固体を濾過により単離し、乾燥させ、標題生成物を得た（収率５７％）。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 5.19 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.36 (s, 5H).
製造例３０
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
５ｍＬの塩化チオニル中、製造例６（３３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の標題化合物の攪拌混合物を６０℃で１時間加熱した。次に、それを冷却し、減圧下で溶媒を除去した。このようにして生成された生成物を無水ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、酢酸ヒドラジド（２５９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応生成物を濾取し、乾燥させた（収率９０％）。
δ(DMSO): 1.35 (t, 3H), 1.97 (s, 3H) , 4.15 (q, 2H) , 7.17 (bs, 2H) , 7.30-7.60 (m, 5H) , 10.28 (s, 1H), 10.43 (s,1H) .
製造例３１
４−アミノ−２−エチル−５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３０の標題化合物（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の懸濁物をＰＯＣｌ３（３．５ｍＬ）に懸濁し、６０℃で５時間攪拌した。氷および水で注意深く処理し、濾過し、目的生成物を得た（５７％）。
δ(CDCl3): 1.47 (t, 3H) ,2.22 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.30-7.46 (m, 5H) .
製造例３２
２−エチル−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２４０ｍｌのエタノール中、χ−オキソベンゼン酪酸（２０．０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）、シュウ酸エチルヒドラジン（１６．８ｇ、０．１１２ｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（３３．６ｇ、０．２４７ｍｏｌ）の混合物を還流下で７時間加熱した。エタノールを除去し、残渣を水で処理した。この半固体塊をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物（２２．９ｇ）をエチルエーテルで処理することにより精製し、標題化合物を得た（収率６４％）。
δ(CDCl3): 1.25 (t, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.75 (m, 2H).
製造例３３
２−エチル−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
９０℃に加熱した２８０ｍｌの氷酢酸中、製造例３２の標題生成物（１４．５ｇ、０．０７２）の溶液に臭素（１３．１７ｇ、０．０８２モル）を滴下した。添加後、この溶液を９０℃でさらに１時間攪拌した。酢酸を除去し、残渣をＮａＯＨ ２Ｎで処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を冷凍庫で固化し、標題化合物を得た（９８％）。
LRMS: m/Z 201 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (m, 2H).
製造例３４
４−アミノ−２−エチル−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３３の標題生成物（７．０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２１０ｍｌ）の混合物を還流下で２４時間加熱した。さらなる量のヒドラジン水和物（２００ｍｌ）を加え、還流をさらに２４時間維持した。この溶液を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈した。この懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄し、真空炉で乾燥させ、標題化合物を得た（８５％）。
LRMS: m/Z 216 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.72 (m, 2H).
製造例３５
２−エチル−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
水（５０ｍＬ）中、グリオキシル酸（３．８ｇ、０．０４２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．３ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の冷溶液に、３−アセチルピリジン（４．５５ｍｌ、０．０４２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間攪拌した後、氷中で冷却した。酢酸（１７．５ｍｌ、０．２９０ｍｏｌ）を加えた後、シュウ酸エチルヒドラジン（７．５１ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流下で３時間加熱し、氷中で冷却した。炭酸カリウムをｐＨ７まで加え、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させ、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た（４９％）。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
製造例３６
４−アミノ−２−エチル−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３４に記載の実験手順に従い、製造例３５の標題化合物から固体として得た（７１％）。
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
製造例３７
２−メチル−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３５に記載の実験手順を用い、３−アセチルピリジン、グリオキシル酸およびメチルヒドラジンから固体として得た（３６％）。
LRMS: m/Z 188 (M+1)+.
δ(CDCl3): 3.90 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
製造例３８
４−アミノ−２−メチル−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３４に記載の実験手順に従い、製造例３７の標題化合物から固体として得た（５３％）。
LRMS: m/Z 203 (M+1)+.
δ(CDCl3): 3.90 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.00 (s, 1H).
製造例３９
２−エチル−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３５に記載の実験手順を用い、４−アセチルピリジン、グリオキシル酸およびシュウ酸エチルヒドラジンから固体として得た（３８％）。
LRMS: m/Z 202 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.18 (m,1H), 8.70 (m, 2H).
製造例４０
４−アミノ−２−エチル−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３４に記載の実験手順に従い、製造例３９の標題化合物から固体として得た（７４％）。
LRMS: m/Z 217 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1.20 (t, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.50 (m, 2H).
製造例４１
６−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
グリオキシル酸（４．０ｇ、０．０５４モル）および３−クロロアセトフェノン（２５．０６ｇ、０．１６２モル）の攪拌混合物を１０５℃で２時間加熱した後、４０℃まで冷却し、水（６０ｍｌ）を加え、その後、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液をｐＨ８まで加えた。この混合物を塩化メチレンで抽出し（３×２５ｍｌ）、３−クロロアセトフェノンを回収した。このアンモニア性溶液をヒドラジン一水和物（２．７０ｇ、０．０５４モル）とともに攪拌し、還流下で８時間加熱した。生じた固体を濾取し、水で洗浄し、標題化合物を得た（４９％）。
LRMS: m/Z 207 (M+1)+.
δ(CDCl3): 7.00 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
製造例４２
６−（３−クロロフェニル）−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、６−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４．９６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９．９０ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の溶液に、ブロモエタン（１８．３１ｇ、０．１６８ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で４時間攪拌した後、水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を真空炉で固化し、標題化合物を得た（９６％）。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (s, 1H).
製造例４３
４−アミノ−６−（３−クロロフェニル）−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３４に記載の実験手順に従い、製造例４２の標題化合物から固体として得た（２５％）。
LRMS: m/Z 250 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
製造例４４
６−（６−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３５に記載の実験手順を用い、３−アセチル−６−メチルピリジン、グリオキシル酸およびヒドラジン一水和物から固体として得た（３７％）。
LRMS: m/Z 188 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
製造例４５
２−エチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例４２に記載の実験手順に従い、製造例４４の標題化合物から固体として得た（５７％）。
LRMS: m/Z 216 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.15 (t, 3H), 2.50(s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 9.00 (s, 1H).
製造例４６
４−アミノ−２−エチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例３４に記載の実験手順に従い、製造例４５の標題化合物から固体として得た（５４％）。
LRMS: m/Z 231 (M+1)+
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.60 (bs, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
製造例４７
４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
無水エタノール（６７ｍＬ）中、ナトリウム金属（０．７３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２０ｍＬのエタノール中、１−（４−メトキシフェニル）−ブタン−１，３−ジオン(Popic, V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195)（５．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を０℃で１５分間攪拌した。無水エタノール（１２ｍＬ）中、クロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（４．３４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、最終混合物を０℃で３０分間、そして室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、４％重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色がかった油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１〜１：１）により精製し、黄色の油状物として標題化合物（収率６３％）を得た。
δ(CDCl3): 1.18 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
製造例４８
４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン
乾燥エタノール（３８ｍＬ）中、製造例４７の標題化合物（５．２２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（１．５１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を一晩攪拌した。氷浴で冷却後、沈殿が生じ、これを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た（収率９１％）。
δ(DMSO-d6): 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
LRMS (m/z): 258 (M+1)+.
製造例４９
６−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン
乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、製造例４８の標題化合物（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（５．４８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭化エチル（４．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色固体として得た（収率７９％）。
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
製造例５０
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
エタノール（５００ｍＬ）中、製造例４９の標題化合物（２．９８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム・炭素（０．６ｇ）の混合物を室温、２バールの水素下で３時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を得た（収率８４％）。
δ(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.35 (d, 2H).
製造例５１
４−アミノ−２−エチル−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
０．７ｍＬのＨＢｒ（水中４８％）中、製造例５０の標題化合物（０．９６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１３０℃で一晩加熱した。得られた固体を水（５０ｍＬ）に懸濁した後、４％重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８〜９まで塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（収率６０％）。
δ(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
LRMS (m/z): 232 (M+1)+.
製造例５２
４−アミノ−２−エチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
メチル−エチルケトン（１７．３ｍＬ）中、製造例５１の標題化合物（０．４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．１２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相Ｂｉｏｔａｇｅ□カートリッジ（水（０．１Ｍ酢酸アンモニウム）／アセトニトリル ９５：５〜５：９５）により精製し、標題化合物を固体として得た（収率５９％）。
LRMS (m/z): 246 (M+1)+.
保持時間：８．４０分
製造例５３
３−メトキシ−６−フェニル−ピリダジン
トルエン（１６０ｍＬ）中、３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（４．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５．１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（２９．３ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で６時間加熱還流した後、冷却し、有機相を２Ｍ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１〜１：１）に付し、標題化合物を白色固体として得た（収率７４％）。
δ(CDCl3): 4.18 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H).
製造例５４
４−ヨード−３−メトキシ−６−フェニル−ピリダジン
窒素下、冷（−５０℃）無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．２７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．９５７、０．８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、製造例５３の標題化合物（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を−７８℃で６０分間攪拌した。次に、ヨウ素（１．５１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をその温度で９０分間攪拌した後、室温まで温めた。この混合物をメタノールでクエンチし、残存するヨウ素を飽和チオ硫酸ナトリウム（水溶液）で分解した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、標題化合物を油状物として得（収率８７％）、これは結晶化した。
δ(CDCl3): 4.22 (s, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.96 (m, 2H), 8.29 (s, 1H).
製造例５５
（３−メトキシ−６−フェニルピリダジン−４−イル）フェニルアミン
アルゴン下、トルエン（５ｍＬ）中、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、カニューレを介して、１２ｍＬの乾燥トルエン中、製造例５４の標題化合物（５６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９２ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）およびアニリン（２００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物をアルゴン下、１２０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、焼結ガラスで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、褐色の油状物７６０ｍｇを得、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９８：２〜９：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（収率８７％）。
δ(CDCl3): 4.27 (s, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.91 (dd, 2H).
LRMS (m/z): 278 (M+1)+.
製造例５６
６−フェニル−４−フェニルアミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
密閉試験管に、アルゴン下、製造例５５の標題化合物（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４３３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）を入れた。次に、トリメチルクロロシラン（３１４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を２時間還流した。水（５０ｍＬ）を加えることで反応をクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、１８０ｍｇの粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ ９：１）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（収率３８％）。
δ(DMSO-d6): 7.18 (s, 1H), 7.25-7.60 (m, 8H), 7.78 (d, 2H), 8.80 (s, 1H).
LRMS (m/z): 264 (M+1)+.
製造例５７
５−メチル−４−（４−メチル−ベンゾイル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
製造例４７に記載の手順に従い、１−ｐ−トリル−ブタン−１，３−ジオン(Popic,V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195)およびクロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルから黄色の油状物として得た（８３％）。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
製造例５８
３−メチル−４−ｐ−トリル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例４８に記載の実験手順に従い、製造例５７の標題化合物から黄色固体として得た（３８％）。最終生成物をアセトンから再結晶させた。
δ(CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
製造例５９
６−エチル−３−メチル−４−ｐ−トリル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例４９に記載の実験手順に従い、製造例５８の標題化合物から黄色固体として得た（８９％）。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
LRMS (m/z): 270 (M+1)+.
保持時間：９．６０分
製造例６０
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−ｐ−トリル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例５０に記載の実験手順に従い、製造例５９の標題化合物から黄色固体として得た（９１％）。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
保持時間：９．２７分
製造例６１
４−アミノ−２−エチル−６−ｐ−トリル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例５１に記載の実験手順に従い、製造例６０の標題化合物を黄色固体として得た（４８％）。最終生成物をメタノールから再結晶させた。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.50 (s, 2H, NH2), 6.75 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
LRMS (m/z): 202 (M+1)+.
保持時間：９．０７分
製造例６２
３−オキソ−１−（３−メチルフェニル）−プロペン−１−オレイン酸ナトリウム
０℃、２０ｍＬの乾燥トルエン中、ナトリウム（０．９２ｇ、０．０４ｍｏｌ）の懸濁液に、２０ｍＬの乾燥トルエン中、１−ｍ−トリルエタノン（５．３６ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびギ酸エチル（４．４４ｍＬ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を、完全なナトリウム溶液となるまで室温で一晩攪拌した。このようにして得られた固体を濾過し、乾燥エタノールで洗浄し、標題生成物を得た（６．１ｇ、収率８３％）。
δ(CDCl3): 2,51 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.40-7.80 (m, 5H), 8.20 (s, 1H).
製造例６３
４−（３−メチルベンゾイル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
製造例９に記載の実験手順を用い、ナトリウムエトキシドの存在下、製造例６２の標題化合物およびクロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルから出発し、標題化合物を固体として得た（収率５５％）。
δ(CDCl3): 1.30 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.35-7.70 (m, 4H), 8.86 (s, 1H).
製造例６４
４−（３−メチルフェニル）−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例１０に記載の実験手順を用い、製造例６３の標題化合物から固体として得た（８６％）。
δ(CDCl3): 2.45 (s, 3H), 7.30-7.80 (m, 4H), 9.10 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
製造例６５
５−アミノ−３−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル
製造例４に記載の実験手順を用い、製造例６４の標題化合物から固体として得た（８２％）。
δ(CDCl3): 2.45 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.20-7.48 (m, 4H).
製造例６６
５−アミノ−１−エチル−３−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸メチルエステル
製造例５に記載の実験手順を用い、製造例６５の標題化合物から固体として得た（８７％）。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.10-7.30 (m, 4H).
製造例６７
５−アミノ−１−エチル−３−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
製造例６に記載の実験手順を用い、製造例６６の標題化合物から固体として得た（９８％）。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.12-7.48 (m, 4H).
製造例６８
５−アミノ−１−エチル−３−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボキサミド
製造例７に記載の実験手順を用い、製造例６７の標題化合物から固体として得た（７５％）。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 5.05 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H).
製造例６９
５−アミノ−１−エチル−３−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニトリル
製造例８に記載の実験手順を用い、製造例６８の標題化合物から固体として得た（７１％）。
δ(CDCl3): 1.48 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.28-7.50 (m, 4H).
製造例７０
５−アセチル−２−エチル−６−フェニル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４ｍｌのエタノール中、８０ｍｇ（０．２７８ｍｍｏｌ）の５−アセチル−２−エチル−４−ニトロ−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン(Dal Piaz, V et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1417)攪拌溶液に、６０ｍｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）の５−アミノキノリンを加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、最終生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た（８０ｍｇ、収率７４．８％）。
融点２１９．９〜２２１．１℃
δ(DMSO-d6): 1.31 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.34-7.38 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
製造例７１
５−メチル−４−（３−メチルベンゾイル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
製造例４７に記載の手順に従い、１−ｍ−トリル−ブタン−１，３−ジオン(Popic, V.V. et al., Synthesis 1991 (3), 195)およびクロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルから褐色の油状物として得た（９８％）。
δ(CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H).
製造例７２
３−メチル−４−ｍ−トリル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例４８に記載の実験手順に従い、製造例７１の標題化合物から黄色固体として得た（７３％）。最終生成物をアセトンから再結晶させた。
δ(CDCl3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.25-7.42 (m, 4H), 10.05 (bs, NH).
製造例７３
６−エチル−３−メチル−４−ｍ−トリル−６Ｈ−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン
製造例４９に記載の実験手順に従い、製造例７２の標題化合物から黄色固体として得た（８５％）。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H).
LRMS (m/z): 270 (M+1)+.
保持時間＊：９．６３分
＊クロマトグラフィー法Ｂ
製造例７４
５−アセチル−４−アミノ−２−エチル−６−ｍ−トリル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例５０に記載の実験手順に従い、製造例７３の標題化合物から黄色固体として得た（９１％）。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H).
LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
保持時間＊：９．２５分
製造例７５
４−アミノ−２−エチル−６−ｍ−トリル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例５１に記載の実験手順に従い、製造例７４の標題化合物を黄色固体として得た（２８％）。
δ(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.50 (s, 2H, NH2), 6.75 (s, 1H), 7.25-7.42 (m, 2H).
製造例７６
４−（２−エチル−３−オキソ−６−ｍ−トリル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル
実施例５に記載の実験手順に従い、製造例７４の標題化合物および４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から固体として得た（８％）。
LRMS (m/z): 406 (M+1)+.
保持時間：１０．１５分
製造例７７
Ｎ−メトキシ−５，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
５−メチル−ニコチン酸（１．８ｇ、１３．１ミリモル）およびＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）の混合物を７５℃まで３時間加熱した。残存するＳＯＣｌ２を真空蒸留により除去し、その油性残渣を注意深くジクロロメタン（１６ｍＬ）に再溶解した。次に、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、０℃でトリエチルアミン（５．１１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。これを室温で２４時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＯＨ ２Ｎ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して褐色の油状物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１〜ＥｔＯＡｃ）により精製し、褐色がかった油状物として標題化合物を得た（１．７ｇ、７１％収率）。
δ(CDCl3): 2.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.81 (bs, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.74 (d, 1H).
LRMS (m/z): 181 (M+1)+.
保持時間：４．８２
製造例７８
１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン
アルゴン下、製造例７７の標題化合物（２．６７ｇ、１４．８ ミリモル）の氷冷懸濁液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、９．８６ｍＬ）を滴下した。添加が完了した後、この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、室温まで昇温し、さらに５時間攪拌した。この期間の後、反応物を氷に注ぎ、ブラインを加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮して黄色がかった油状物（１．８１ｇ、９１％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
δ(CDCl3): 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 8.05 (bs, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.98 (d, 1H).
LRMS (m/z): 136 (M+1)+.
保持時間：４．７７分
製造例７９
６−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
水（１０ｍＬ）中、グリオキシル酸（０．５４８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の冷溶液に炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、製造例７８の標題化合物（１ｇ、７．４ミリモル）をゆっくり導入した。この混合物を室温で２．５時間攪拌した後、氷中で冷却した。酢酸（３ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ヒドラジン一水和物（０．４３ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流下で２時間加熱し、氷中で冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることでｐＨを７に調整し、得られた固体を濾過し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて橙色の固体を得（０．６９ｇ、５０％）、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
δ(DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.50 (bs, 1H), 8.90 (d, 1H).
LRMS (m/z): 188 (M+1)+.
保持時間：４．５７分
製造例８０
２−エチル−６−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
製造例４２に記載の実験手順に従い、製造例７９の標題化合物から褐色の油状物として得た（８５％）。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+.
保持時間：６．２５分
製造例８１
４−アミノ−２−エチル−６−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
水相をＥｔＯＡｃで抽出すること以外は製造例３４に記載の実験手順に従い、製造例８０の標題化合物から褐色の油状物として得た（５０％）。
δ(CDCl3): 1.42 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
LRMS (m/z): 231 (M+1)+.
保持時間：５．４９分
製造例８２
６−エチル−４−フェニル−イソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
エチル−４−ベンゾイルイソキサゾール−３−カルボキシラート(G.Renzi, V.Dal Piaz et al. Gazz.Chim.Ital., 1968, 98, 656)（０．２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２．５ｇ）の混合物を、溶液が透明になるまで５０℃で穏やかに温めた。シュウ酸エチルヒドラジン（０．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で５時間温めた。冷却後、氷冷水を加え、沈殿を濾取した。最終生成物をエタノールからの再結晶により精製した（０．２４ｇ、収率９３％）。
融点：１７３〜１７４℃
δ(CDCl3): 1.55 (t, 3H) , 4.20 (q, 2H), 7.60 (m, 3H) , 7.80 (m, 2H) , 9.30 (s, 1H).
製造例８３
２−エチル−４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
無水ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中、製造例８２の標題生成物（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌下、ＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。この混合物を室温でさらに１時間攪拌した。氷冷水で希釈した後、沈殿を濾取した。ＮＨ４Ｃｌで飽和させたこの溶液を酢酸エチルで徹底的に抽出することで、さらなる量の反応生成物を得た。合わせた固体をエタノールから再結晶させ、標題生成物を得た（０．１２ｇ、全体の収率７８％）。
融点：１６９〜１７２℃
δ(DMSO-d6): 1.25 (t, 3H) , 4.10 (q, 2H), 4.20 (d, 2H) , 5.00 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 5H).
製造例８４
２−エチル−４−アミノ−５−アセチルオキシメチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
製造例８３の標題生成物（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をポリリン酸（１ｇ）に懸濁し、無水酢酸（２ｍｌ）で処理した。この混合物を６０℃で４時間温めた。氷冷水で希釈した後、この混合物を攪拌および冷却下、６Ｎ ＮａＯＨで中和し、沈殿を濾取した。この溶液を酢酸エチルで徹底的に抽出することで、さらなる量の反応生成物を得た。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製した（０．１６ｇ、全体の収率９０％）。
融点：１１２〜１１５℃
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3H) , 2.10 (s, 3H), 4.30 (q, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 6.00 (s , 2H) ,7.50 (m, 5H).
製造例８５
４−アミノ−５−ブチリルオキシメチル−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６０℃に温めた、ポリリン酸（１ｇ）および酪酸（０．０２７ｍｌ、０．３０５ｍｍｏｌ）の混合物に、攪拌下、製造例８３の標題化合物（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この懸濁液を同じ温度で２４時間温めた。氷冷水で希釈した後、この混合物を攪拌および冷却下、６Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル１：３）により精製した（０．０４９ｇ、収率２２％）。
融点：１０７〜１１０℃
δ(CDCl3): 0.99 (t, 3H) , 1.29-1.40 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.38 (t, 2H) , 4.29 (q, 2H), 4.96 (s , 2H), 5.92 (bs, 2H), 7.40-7.65 (m , 5H) .
製造例８６
１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン
５−エチル−２−メチル−ピリジン（４０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、氷浴中に浸漬し、効率的機械攪拌子、温度計および滴下漏斗を備えた三つ頚フラスコに入れた。激しく攪拌しながら、硫酸（１４．９ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）を加えた。その後、酢酸（４７．５ｍｌ）、無水酢酸（４６．３ｍｌ）および最後にＣｒＯ３（４４ｇ、０．４４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を２０〜３０℃に維持する速度で少量ずつ加えた。攪拌を２４時間続けた。次に、２００ｍｌの水およびＮａ２ＣＯ３を、クロム酸の褐色が消えるまでゆっくり加え、この生成物を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍｌ）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。 残渣を減圧下（１１０℃、１９ミリバール）で蒸留し、１２．８５ｇの目的生成物を得た。
製造例８７
４−アミノ−２−エチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
エタノール（３０ｍＬ）中、製造例２４の標題化合物（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メトキシチオベンズアミド（２９８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間還流し、氷および水による処理と濾過の後に目的生成物を得た（収率９２％）。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.83 (d, 2H).
製造例８８
４−アミノ−２−エチル−６−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
エタノール（２５ｍＬ）中、製造例２４の標題化合物（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソチオニコチンアミド（２４７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３時間還流し、氷および水による処理と濾過の後に目的生成物を得た（収率５８％）。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.60 (bs, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.80 (d, 2H).
製造例８９
４−アミノ−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
エタノール（３０ｍｌ）中、製造例２４の標題化合物（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−クロロチオベンズアミド（３０６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２．５時間還流し、氷および水による処置と濾過の後に目的生成物を得た（収率９５．５％）。
δ(CDCl3): 1.43 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.60 (bs, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
製造例９０
４−（５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、製造例２４の標題化合物（７００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオオキサム酸エチル（３０５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で２３時間加熱した。次に、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させた。このようにして得られた橙色の油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ８：２）により精製し、標題化合物を得た（１３％）。
δ(CDCl3): 1.42 (m, 6H), 4.30 (q, 2H), 4.50 (q, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.65 (bs, 2H), 7.35 (m, 5H).
実施例
実施例１
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
メタノール（２ｍＬ）中、製造例１の標題化合物（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１ミリモル）を、攪拌下、０〜５℃で１５分間少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させた後、氷水を加え、生成物を濾別した（収率８５％）。
LRMS: m/Z 370 (M+1)+.
保持時間：９．４分
実施例２
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（１−メトキシエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
メタノール（５ｍＬ）中、実施例１の標題生成物（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＡ（６００ｍｇ）を加え、この混合物を密閉試験管内、１２０℃で１０時間攪拌した。次に、それを冷却し、水で希釈した。最終生成物を濾過により単離した（収率９６％）。
LRMS: m/Z 384 (M+1)+.
保持時間：１０．２分
実施例３
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニル−５−ビニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
トルエン（８ｍＬ）中、実施例１の標題化合物（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲルに吸収させたＨ２ＳＯ４(Chavetz et al., Synthesis Communications, 24, 2325, 1884)（４００ｍｇ）を８０℃で４時間かけて少量ずつ加えた。次に、シリカゲルを濾別し、残渣をアセトンで十分に洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を氷水で処理した。最終生成物を沈殿させ、濾過により単離した（収率６３％）。
LRMS: m/Z 351 (M+1)+.
保持時間：１０．５分
実施例４
４−アニリノ−２，５−ジエチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
エタノール（１０ｍＬ）中、実施例３の標題化合物（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム・炭素（５０ｍｇ）の混合物を室温、４バールの水素下で２時間振盪した。触媒を濾去し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を得た（収率７１％）。
LRMS: m/Z 319 (M+1)+.
保持時間：１０．０分
実施例５
５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例３の標題化合物（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、無水酢酸第二銅（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および活性化モレキュラーシーブス（ｘｘｘｘｘｇ、４Å）の混合物を室温、空気暴露下で４時間攪拌した。この反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。最終生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率４３％）。
LRMS: m/Z 382 (M+1)+.
保持時間：１０．５分
実施例６〜９
５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
これらの標題化合物は、実施例５の手順に従い、製造例８の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表１にまとめる。
Figure 2007510689
実施例１０〜１２
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
これらの標題化合物は、実施例５の手順に従い、製造例１５の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表２にまとめる。
Figure 2007510689
実施例１３
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
乾燥ジオキサン（１．２ｍＬ）中、製造例１５の標題化合物（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．１３４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で２４時間還流した。次に、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を水およびブラインで洗浄し、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率１２％）。
LRMS: m/Z 336 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (bs, 2H).
実施例１４〜１６
１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
これらの標題化合物は、実施例５の手順に従い、製造例２２の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表３にまとめる。
Figure 2007510689
実施例１７
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例２５の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（６５％）。
LRMS: m/Z 423 (M+1)+.
保持時間：９．９分
実施例１８
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニル−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例２６の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（５０％）。
LRMS: m/Z 486 (M+1)+.
保持時間：１０．８分
実施例１９
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例２８の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（７３％）。
LRMS: m/Z 406 (M+1)+.
保持時間：９．５分
実施例２０〜２１
４−｛［２−エチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
２−エチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−フェニル−４−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
これらの標題化合物は、実施例５の手順に従い、製造例３０の標題化合物および対応するボロン酸から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表４にまとめる。
Figure 2007510689
実施例２２
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
エタノール（１ｍＬ）中、３，４−ジクロロ−６−フェニルピリダジン(Sircar, I, J. Het. Chem, 1983, 20, 1473-76)（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−クロロアニリン（７０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を４時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸（１ｍＬ）に懸濁し、８時間還流した。次に、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水に懸濁し、１０％アンモニア溶液でｐＨ８まで処理した。それをジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、最後に減圧下で溶媒を除去した。
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、このようにして得られた粗生成物の溶液に、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および臭化エチル（７０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、最終混合物を室温で５時間攪拌した。次に、これをブラインに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（全体の収率１５％）。
LRMS: m/Z 326 (M+1)+.
保持時間：１０．７分
実施例２３〜２４
２−エチル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
２−エチル−４−（１−ナフチルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
これらの標題化合物は、実施例２２の手順に従い、３，４−ジクロロ−６−フェニルピリダジン(Sircar, I, J. Het. Chem, 1983, 20, 1473-76)および対応するアニリンから合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよびＨＰＬＣ保持時間を表５にまとめる。
Figure 2007510689
実施例２５
２−エチル−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（３１％）。
LRMS: m/Z 293 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
実施例２６
２−エチル−６−フェニル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（１４％）。
LRMS: m/Z 343 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,40 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.70 (m,1H), 7.80 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.10 (s, 1H).
実施例２７
４−（ジキノリン−５−イルアミノ）−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（８％）。
LRMS: m/Z 469 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,30 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 9H), 7.71 (bs, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.92 (bs, 2H).
実施例２８
４−［ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（１０％）。
LRMS: m/Z 476 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,30 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (m, 2H).
実施例２９
４−［ビス（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（８２％）。
LRMS: m/Z 440 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,32 (t, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.75 (m, 2H).
実施例３０
４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（２０％）。
δ(DMSO-d6): 1,35 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.55 (m,1H), 7.81 (d, 2H), 8.95 (s, 1H).
実施例３１
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（４２％）。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.64 (m, 1H), 7.81 (m,2H), 8.96 (s, 1H).
実施例３２
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（２１％）。
LRMS: m/Z 317 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 7.84 (m, 4H), 9.28 (s, 1H).
実施例３３
２−エチル−４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
塩化メチレン（２ｍＬ）中、３−クロロペルオキシ安息香酸（６９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中、実施例２５で合成した化合物（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で２７時間攪拌し、ＫＨＳＯ４水溶液（１５ｍＬ、２５％）に加えた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール）により精製し、７３ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）の標題化合物を得た（７０％）。
LRMS: m/Z 309 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.96 (d,1H), 8.37 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
実施例３４
２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例３６の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（１５％）。
LRMS: m/Z 294 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1,49 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.99 (s, 1H).
実施例３５
２−エチル−４−［（１−オキシドキノリン−５−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例３３に記載の実験手順を用い、実施例２６の標題化合物から固体として得た（５３％）。
LRMS: m/Z 359 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,50 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.60 (m, 1H), 7,70 (m,1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.60 (dd, 2H).
実施例３６
２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例４０の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（１６％）。
LRMS: m/Z 294 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
実施例３７
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（１０％）。
LRMS: m/Z 343 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,41 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.75-7.86 (m, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
実施例３８
２−エチル−６−フェニル−４−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（２７％）。
LRMS: m/Z 346 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 5H), 7.85 (d, 2H), 9.05 (s, 1H).
実施例３９
２−エチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（１７％）。
LRMS: m/Z 310 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,36 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 5H), 7.78 (m, 2H), 8.87 (s, 1H).
実施例４０
２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３６の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（０．８％）。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
保持時間：６．９分
実施例４１
２−メチル−６−ピリジン−３−イル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３８の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（１．１％）。
LRMS: m/Z 330 (M+1)+.
保持時間：６．１分
実施例４２
２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例４０の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（０．６％）。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
保持時間：６．２分
実施例４３
２−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（０．６％）。
LRMS: m/Z 322 (M+1)+.
保持時間：９．０分
実施例４４
４−［（２−メチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
実施例５の手順に従い、製造例３８の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（０．３％）。
LRMS: m/Z 304 (M+1)+.
保持時間：７．２分
実施例４５
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
実施例５の手順に従い、製造例３６の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（８％）。
LRMS: m/Z 318 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).
実施例４６
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸メチル
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（４９％）。
LRMS: m/Z 350 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,35 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 9.20 (s, 1H).
実施例４７
４−｛［２−エチル−６−（１−オキシドピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
実施例３３に記載の実験手順を用い、実施例４５の標題化合物から固体として得た（６６％）。
LRMS: m/Z 334 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7,81 (d, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.37 (s, 1H).
実施例４８
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例３６の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（２．４％）。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,42 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.75-7.89 (m, 3H), 7.99 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
実施例４９
２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例３６の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（２０％）。
LRMS: m/Z 308 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,39 (t, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
実施例５０
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例４０の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（１４％）。
LRMS: m/Z 344 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.75-7.88 (m, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
実施例５１
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸
メタノール（１２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、実施例４６の標題化合物（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で４０時間攪拌した。さらなる量のＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間攪拌を維持した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。この溶液をＨＣｌ ２Ｎで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸）により精製し、１００ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）の標題化合物を得た（６９％）。
LRMS: m/Z 336 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 9.13 (s, 1H), 12.70 (bs, 1H).
実施例５２
２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例４０の標題化合物および対応する臭化物を固体として得た（１１％）。
LRMS: m/Z 308 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,39 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.71 (bs, 2H), 8.30-8.76 (m, 4H), 8.78 (s, 1H).
実施例５３
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
実施例５の手順に従い、製造例４０の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（１１％）。
LRMS: m/Z 318 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.81-7.87 (m, 4H), 8.67 (d, 2H), 9.37 (s, 1H).
実施例５４
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）（メチル）アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中、実施例３２の標題化合物（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１３１ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、１００ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）の標題化合物を得た（６４％）。
LRMS: m/Z 331 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,31 (t, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.94 (d, 2H).
実施例５５
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アセトアミド
実施例３２の標題化合物（１００ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）に加え、２２時間還流した。氷を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３ ４％、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、８０ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の標題化合物を得た（７１％）。
LRMS: m/Z 359 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,35 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.40 (s, 1H).
実施例５６
６−（３−クロロフェニル）−２−エチル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例４３の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（３３％）。
LRMS: m/Z 327 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.04 (s,1H).
実施例５７
２−エチル−４−［メチル（キノリン−５−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５４に記載の実験手順を用い、実施例２６の標題化合物から固体として得た（３２％）。
LRMS: m/Z 357 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,15 (t, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.42-7..65 (m, 5H), 7,90 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.91 (s, 1H).
実施例５８
６−（３−クロロフェニル）−２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例４３の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（２６％）。
LRMS: m/Z 377 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1.41 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7,70-7.88 (m, 4H), 8.23 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (s,1H), 9.30 (s, 1H).
実施例５９
Ｎ−（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−Ｎ−キノリン−５−イル アセトアミド
実施例５５に記載の実験手順を用い、実施例２６の標題化合物から固体として得た（４５％）。
LRMS: m/Z 385 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,34 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 4H), 8.07 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.96 (m, 1H).
実施例６０
２−エチル−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例３６の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（３％）。
LRMS: m/Z 323 (M+1)+.
保持時間：１１分
実施例６１
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
無水ジオキサン（２ｍＬ）中、製造例５２の標題化合物（１１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソキノリン（１１７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化銅（Ｉ）（８．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置にて１６０℃で４０分間加熱した。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カートリッジ（水（０．１Ｍ酢酸アンモニウム）／アセトニトリル ９５：５〜５：９５）により精製し、標題化合物を固体として得た（収率１９％）。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.70-7.90 (m, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
保持時間：１０．１分
実施例６２
２−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中、製造例５２の標題化合物（１１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−キノリルボロン酸（１６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、無水酢酸第二銅（１２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）および４Å活性化モレキュラーシーブス（３６８ｍｇ）の混合物をＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置にて１２０℃で４０分間加熱した。この反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カートリッジ（水（０．１Ｍ酢酸アンモニウム）／アセトニトリル ９５：５〜５：９５）により精製し、標題化合物を固体として得た（収率４％）。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
保持時間：１０．０８分
実施例６３
４−アニリノ−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
乾燥ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中、製造例５６の標題化合物（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭化エチル（８８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、このようにして得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カートリッジＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ ９５：５）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（収率４１％）。
δ(CD3OD): 1.45 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.76 (d, 2H).
LRMS (m/z): 292 (M+1)+.
保持時間：１０．５４分
実施例６４
２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５の手順に従い、製造例６１の標題化合物および５−キノリルボロン酸から固体として得た（８％）。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カートリッジ（水（０．１Ｍ酢酸アンモニウム）／アセトニトリル ９５：５〜５：９５））により精製した。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
保持時間：１０．６７分
実施例６５
２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−［（１−オキシドキノリン−５−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例３３に記載の実験手順に従い、実施例６４の標題化合物から黄色固体として得た（１３％）。最終生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カートリッジ（水（０．１Ｍ酢酸アンモニウム）／アセトニトリル ９５：５〜５：９５））により精製した。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.75-7.90 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
保持時間：９．８５分
実施例６６
２−エチル−６−フェニル−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例３４の標題化合物および３−ブロモ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン(S. Gronowitz, E. Sandberg, Arkiv fuer Kemi, 1970, 32, 249-68)から固体として得た（２２％）。
δ(CDCl3): 1,52 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 9.19 (s, 1H).
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
保持時間：１４分
実施例６７
１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
実施例１３の手順に従い、製造例８の標題化合物および３−ブロモピリジンから固体として得た（２０％）。
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
保持時間＊：８．０分
実施例６８
１−エチル−３−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
実施例５の手順に従い、製造例６９の標題化合物およびピリジン−３−ボロン酸から固体として得た（４７％）。この反応混合物を１３時間還流した。
LRMS (m/z): 318 (M+1)+.
保持時間：１４分
実施例６９
２−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１の手順に従い、製造例７０の標題化合物から固体として得た（９９％）。
δ(CDCl3): 1,36 (m, 6H), 2.88 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.87 (s, 1H).
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
保持時間：１１分
実施例７０
２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３に記載の実験手順に従い、製造例６１の標題化合物および３−ブロモピリジンから固体として得た（８％）。
δ(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.97 (bs, NH).
LRMS (m/z): 307 (M+1)+.
保持時間：１６分
実施例７１
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３に記載の実験手順に従い、製造例６１の標題化合物および４−ブロモイソキノリンから固体として得た（６％）。
δ(DMSO-d6): 1.41 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.73-7.87 (m, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.30 (bs, NH).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
保持時間：１７分
実施例７２２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３に記載の実験手順に従い、製造例６１の標題化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから固体として得た（１０％）。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.60 (bs, NH).
LRMS (m/z): 321 (M+1)+.
保持時間：９．５１分
実施例７３
２−エチル−６−（３−メチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３に記載の実験手順に従い、製造例７５の標題化合物および３−ブロモピリジンから固体として得た（８％）。
δ(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.99 (bs, NH).
LRMS (m/z): 307 (M+1)+.
保持時間：１５分
実施例７４
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（３−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３に記載の実験手順に従い、製造例７５の標題化合物および４−ブロモイソキノリンから固体として得た（１９％）。
δ(DMSO-d6): 1.41 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.42 (bs, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.30 (bs, NH).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
保持時間：１７分
実施例７５
２−エチル−６−（３−メチルフェニル）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３に記載の実験手順に従い、製造例７５の標題化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから固体として得た（４４％）。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (bs, NH).
LRMS (m/z): 321 (M+1)+.
保持時間：１５分
実施例７６
４−｛［２−エチル−６−（３−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝安息香酸
製造例７６の標題化合物（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）を、水／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１：１）中、ＬｉＯＨ（６．５ｍｇ、０．２６４ミリモル）の溶液３ｍＬで処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物の揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗物質をメタノールに再溶解し、カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カートリッジ（水（０．１Ｍ酢酸アンモニウム）／アセトニトリル ９５：５〜５：９５））により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、収率４％）。
δ(CD3OD): 1.36 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.98 (d, 2H).
LRMS (m/z): 350 (M+1)+.
保持時間：１７分
実施例７７
２−エチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３に記載の実験手順に従い、製造例８１の標題化合物および３−ブロモピリジンから固体として得た（９％）。
LRMS (m/z): 308 (M+1)+.
保持時間：１２分
実施例７８
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３に記載の実験手順に従い、製造例８１の標題化合物および４−ブロモイソキノリンから固体として得た（２１％）。
δ(DMSO-d6): 1.42 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.73-7.89 (m, 4H), 8.24 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.30 (s, NH).
LRMS (m/z): 358 (M+1)+.
保持時間：１１分
実施例７９
２−エチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３に記載の実験手順に従い、製造例８１の標題化合物および３−ブロモ−４−メチルピリジンから固体として得た（６７％）。
δ(DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.68 (d, 1H).
LRMS (m/z): 322 (M+1)+.
保持時間：８分
実施例８０
２−エチル−４−（１，７−ナフチリジン−５−イルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例３４の標題化合物および５−ブロモ−［１，７］ナフチリジン(M. Wozniak and H. C. van der Plas, J. Heterocyclic Chem., 15, 1978, 731-36)から固体として得た（１１％）。
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
融点：２１５．９〜２１６−６℃
実施例８１
［１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］メチルアセテート
実施例５に記載の実験手順に従い、製造例８４の標題化合物およびピリジン−３−ボロン酸から固体として得た（２３％）。
融点：１４４〜１４５℃
δ(CDCl3): 1.40 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.51 (m, 7H), 8.40-8.60 (m, 3H).
実施例８２
［１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］メチルブチレート
実施例５に記載の実験手順に従い、製造例８５の標題化合物およびピリジン−３−ボロン酸から固体として得た（１５％）。
融点：１３８〜１４２℃
δ(CDCl3): 0,99 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.40-7.57 (m , 5H), 7.68 (s, 2H), 8.25 (t,1H), 8.40 (s,1H), 9.37 (s, 1H).
実施例８３
２−エチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ジオキサン（２ｍＬ）中、製造例８７の標題化合物（０．２５ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．１２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および１，１’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管内、窒素下、１２５℃で２４時間加熱した。室温になったところで、この無機塩を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、１：９ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル(acetate)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１１０ｍｇの目的最終化合物を得た（収率３７％）。
融点：２０１．１〜２０１．９℃
δ(DMSO-d6): 1.4 (m, 3 H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.8 (s, 3H), 6.80 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H), 6.95 (m, 3 H), 7.10 (m, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.2 (m, 3 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.81 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.97 (s, 1 H).
実施例８４
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８３の手順に従い、製造例４６の標題化合物および４−ブロモ−イソキノリンから固体として得た（６％）。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.40 (q, 2 H), 6.62 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.80 (m, 4 H), 8.05 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.65 (m, 2 H), 9.22 (s,1 H).
LRMS (m/z): 358 (M+1)+.
保持時間：１１分
実施例８５
２−エチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８３の手順に従い、製造例４６の標題化合物および３−ブロモピリジンから固体として得た（１５％）。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.38 (q, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.82 (s,1 H).
LRMS (m/z): 308 (M+1)+.
保持時間：７分
実施例８６
２−エチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８３の手順に従い、製造例８７の標題化合物および３−ブロモ−４−メチル−ピリジンから固体として得た（２９％）。
融点：２１０．３〜２１１．１℃
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H) 3.80 (m, 3 H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.18 (m, 5 H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
実施例８７
２−エチル−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８３の手順に従い、製造例８８の標題化合物および３−ブロモピリジンを固体として得た（６２％）。
融点：２０７．２〜２０８．０℃
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3 H), 4.22 (q, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 7.45 (d, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.60 (d, 2 H), 9.05 (s, 1 H).
実施例８８
４−［１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
実施例５の手順に従い、製造例９０の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（２０％）。
融点：１６５．９〜１６７．４℃
δ(CDCl3): 1.23 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 4.22 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 9.00 (s, 1H).
実施例８９
２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８３の手順に従い、製造例８７の標題化合物および４−ブロモ−イソキノリンから固体として得た（６％）。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 3.80 (m, 3 H), 4.42 (q, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 6.60 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 7.20 (m, 5 H), 7.43 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.20 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H).
実施例９０
２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８３の手順に従い、製造例８８の標題化合物および３−ブロモ−４−メチル−ピリジンから固体として得た（１８％）。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.1 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 6.7 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.2 (m, 4 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.9 (s, 1 H) 8.6 (m, 3 H).
実施例９１
５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８３の手順に従い、製造例８９の標題化合物および３−ブロモ−４−メチル−ピリジンから固体として得た（３８％）。
δ(DMSO-d6): 1.40 (t, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 4.22 (q, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 (m, 5 H), 7.45 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.60 (s,1 H).
実施例９２
５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８３の手順に従い、製造例８９の標題化合物および３−ブロモピリジンから固体として得た（３０％）。
LRMS (m/z): 486 (M+1)+.
保持時間：９．６７分＊
＊クロマトグラフィー法Ｂ
実施例９３
５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例８３の手順に従い、製造例８９の標題化合物および４−ブロモイソキノリンから固体として得た（２％）。
δ(CDCl3): 1.45 (t, 3 H), 4.42 (q, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 7.25 (m, 6 H), 7.45 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 8.20 (m, 2 H).
実施例９４
２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応する臭化物から固体として得た（４７％）。
LRMS: m/Z 307 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,38 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
実施例９５
２−エチル−４−［（４−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例３３に記載の実験手順を用い、実施例９４の標題化合物から固体として得た（６４％）。
LRMS: m/Z 323 (M+1)+.
δ(DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
実施例９６
４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸エチル
実施例５の手順に従い、製造例３４の標題化合物および対応するボロン酸から固体として得た（５７％）。
LRMS: m/Z 364 (M+1)+.
δ(CDCl3): 1,30 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 4.30 (dq, 4H), 7,25 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8,10 (m, 2H).
以下の実施例により、本発明の医薬組成物について説明する。
組成例：
組成例１
錠剤の製造
処方：
本発明の化合物 ５．０ｍｇ
ラクトース １１３．６ｍｇ
微晶質セルロース ２８．４ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
混合機を用いて、本発明の化合物１５ｇを３４０．８ｇのラクトースおよび８５．２ｇの微晶質セルロースと混合する。ローラーコンパクターを用いて混合物を圧縮成型することにより、フレーク様圧縮材料を得る。ハンマーミルを用いてフレーク様圧縮材料を粉砕し、粉砕材料を２０メッシュのふるいにかける。４．５ｇ分量の軽質無水ケイ酸および４．５ｇのステアリン酸マグネシウムを、ふるいにかけた材料に加え、混合する。混合生成物を、直径７．５ｍｍのダイ／パンチ系を備えた錠剤製造機にかけることにより、各々１５０ｍｇの重量を有する３０００錠を得る。
組成例２
コーティング錠の製造
処方：
本発明の化合物 ５．０ｍｇ
ラクトース ９５．２ｍｇ
コーンスターチ ４０．８ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５ ７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．４ｍｇ
二酸化チタン １．１ｍｇ
精製タルク ０．７ｍｇ
流動床式造粒機を用いて、本発明の化合物１５ｇを、２８５．６ｇのラクトースおよび１２２．４ｇのコーンスターチと混合する。別途、２２．５ｇのポリビニルピロリドンを１２７．５ｇの水に溶かして結合溶液を作製する。流動床式造粒機を用いて、結合溶液を上記混合物に噴霧して顆粒を得る。得られた顆粒に４．５ｇ分量のステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。得られた混合物を、直径６．５ｍｍのダイ／パンチ両凹系を備えた錠剤製造機にかけることにより、各々１５０ｍｇの重量を有する３０００錠を得る。
また別途、６．９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１．２ｇのポリエチレングリコール６０００、３．３ｇの二酸化チタンおよび２．１ｇの精製タルクを７２．６ｇの水に懸濁することにより、コーティング溶液を作製する。Ｈｉｇｈ Ｃｏａｔｅｄを用いて、上記で製造した３０００錠を、コーティング溶液でコーティングすることにより、各々１５４．５ｍｇの重量を有する、フィルムコーティング錠を得る。
組成例３
カプセル剤の製造
処方：
本発明の化合物 ５．０ｍｇ
ラクトース一水和物 ２００ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素 ２ｍｇ
コーンスターチ ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
２５ｇの有効化合物、１Ｋｇのラクトース一水和物、１０ｇのコロイド状二酸化ケイ素、１００ｇのコーンスターチおよび２０ｇのステアリン酸マグネシウムを混合する。この混合物を６０メッシュのふるいにかけた後、５０００個のゼラチンカプセルに充填する。
組成例４
クリームの製造
処方：
本発明の化合物 １％
セチルアルコール ３％
ステアリルアルコール ４％
モノステアリン酸グリセリル ４％
モノステアリン酸ソルビタン ０．８％
モノステアリン酸ソルビタンＰＯＥ ０．８％
液体ワセリン ５％
メチルパラベン ０．１８％
プロピルパラベン ０．０２％
グリセリン １５％
精製水ｃｓｐ． １００％
常法を用い、上記で列挙した成分で水中油エマルションクリームを製造する。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2007510689
     （Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ１は、
    ・水素原子；
    ・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基；
    ・式
    −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
    ｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
    ・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
    ・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
    ・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
    を表す｝
    の基
    を表し；
    Ｒ２は、
    ・水素原子；
    ・アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルから選択される基；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和複素環式基；
    ・式
    −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
    ｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
    ・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
    ・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
    ・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
    を表す｝
    の基を表し；
    Ｒ３は、
    ・ハロゲン原子；
    ・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基；
    ・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
    から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し；
    Ｒ４は、
    ・水素原子；
    ・ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノ基；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
    ・式
    −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
    ｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
    ・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
    ・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
    ・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
    を表す｝
    の基
    を表し；
    Ｒ５は、
    ・ハロゲン原子；
    ・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルケニル基；および
    ・フェニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
    から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−ＣＯＯＲ７または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し；
    ここで、Ｒ７は、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
    −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
    ｛式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
    ・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
    ・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
    ・または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
    を表す｝
    の基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキルを表す］
    で示されるピリダジノン誘導体およびそれらの塩またはそのＮ−オキシド（ただし、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ５が双方ともフェニルであるならば、Ｒ４は１−ヒドロキシエチル基ではない）。
  2. Ｒ１が、水素原子；およびハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が非置換Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、
    ・水素原子；
    ・アシル基；
    ・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基
    からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が水素原子である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、
    ・ハロゲン原子；
    ・ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基；
    ・フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
    から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、ハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される１個の置換基により任意に置換されていてもよい単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ３がフェニル基；またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される１個の置換基により置換されていてもよい単環式もしくは多環式のＮ含有ヘテロアリール基を表す、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、
    ・水素原子；
    ・シアノ基；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
    ・または式
    −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
    ［ここで、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す］
    を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が水素原子またはシアノ基を表す、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ５が、
    ・ハロゲン原子；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；および
    ・ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基；
    から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−ＣＯＯＲ７基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリールを表し；
    ここで、Ｒ７が、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基または式
    −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
    ［式中、ｎは０〜４までの整数であり、
    ・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
    ・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
    ・窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基
    を表す］
    の基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ５が、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、水素原子；およびハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基からなる群から選択され、かつ、Ｒ２が、
    ・水素原子；
    ・アシル基；
    ・ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
    ・１以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
    からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が非置換Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択され、かつ、Ｒ２が水素原子である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、
    ・ハロゲン原子；
    ・ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
    ・シアノ、ヒドロキシカルボニル基
    から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ３がフェニル基；またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基がから選択される１個の置換基により置換されていてもよい単環式もしくは多環式のＮ含有ヘテロアリール基である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、
    ・水素原子；
    ・シアノ基；
    ・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；
    ・式
    −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
    （式中、ｎは０であり、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子ならびにアルキル基およびフェニル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す）
    の基を表す、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ４が水素原子またはシアノ基を表す、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ５が、
    ・ハロゲン原子；
    ・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
    ・アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびヒドロキシカルボニル基
    から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、−ＣＯＯＲ７基または単環式もしくは多環式のアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
    ここで、Ｒ７が、ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基または式
    −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６
    ［式中、ｎは０〜４までの整数であり、かつ、Ｒ６は、
    ・シクロアルキルまたはシクロアルケニル基；
    ・ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基；
    ・窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員環であって、ハロゲン原子およびアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい環
    を表す］
    の基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基を表す、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ５が、
    ・ハロゲン原子；
    ・ハロゲン原子ならびにヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよいアルキル基；
    ・アルコキシ基
    から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい、単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ５が、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１がアルキル基を表し；Ｒ２が水素原子；または１以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよいアシル、アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基から選択される基を表し；Ｒ３が、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシカルボニル；および１以上のヒドロキシ基により任意に置換されていてもよいアルキル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールを表し；Ｒ４が水素原子；シアノ基；ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１個の置換基により任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル基；または式（−Ｒ６）（式中、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員環であって、アルキルおよびフェニル基から選択される１個の置換基により任意に置換されていてもよい環を表す）の基を表し；かつ、Ｒ５が、ハロゲン原子、アルキルおよびアルコキシ基から選択される１個の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が非置換Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択され；Ｒ２が水素原子であり；Ｒ３がフェニル基；またはハロゲン原子、アルキル基およびヒドロキシカルボニル基から選択される１個の置換基により置換されていてもよい単環式もしくは多環式のＮ含有ヘテロアリール基を表し；Ｒ４が水素原子またはシアノ基を表し；かつ、Ｒ５が、ハロゲン原子およびアルキル基から選択される１以上の置換基により任意に置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（１−メトキシエチル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニル−５−ビニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−アニリノ−２，５−ジエチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
    ５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    １−エチル−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    １−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    ５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    １−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    ５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    １−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    １−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    １−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    ５−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    １−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−５−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    ４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニル−５−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−｛［２−エチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
    ２−エチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−フェニル−４−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−（１−ナフチルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−フェニル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−（ジキノリン−５−イルアミノ）−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［ビス（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
    ２−エチル−４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−［（１−オキシドキノリン−５−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−フェニル−４−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−ピリジン−３−イル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−メチル−６−ピリジン−３−イル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−ピリジン−４−イル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（２−メチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
    ４−［（２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
    ４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸メチル
    ４−｛［２−エチル−６−（１−オキシドピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
    ２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸
    ２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−ピリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（２−エチル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
    ４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）（メチル）アミノ］ベンゾニトリル
    Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アセトアミド
    ６−（３−クロロフェニル）−２−エチル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−［メチル（キノリン−５−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ６−（３−クロロフェニル）−２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    Ｎ−（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−Ｎ−キノリン−５−イルアセトアミド
    ２−エチル−４−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−６−ピリジン−３−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−（４−メトキシフェニル）−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−アニリノ−２−エチル−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−［（１−オキシドキノリン−５−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−フェニル−４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    １−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    １−エチル−３−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
    ２−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（４−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−（４−メチルフェニル）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−（３−メチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（３−メチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−（３−メチルフェニル）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−｛［２−エチル−６−（３−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］アミノ｝安息香酸
    ２−エチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−（１，７−ナフチリジン−５−イルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ［１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］メチルアセテート
    ［１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］メチルブチレート
    ２−エチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［１−エチル−６−オキソ−３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル
    ２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−５−［２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−６−フェニル−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−エチル−４−（イソキノリン−４−イルアミノ）−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ２−エチル−４−［（４−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）アミノ］−６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
    ４−［（２−エチル−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ］安息香酸エチル
    およびその医薬上許容される塩の１つである、請求項１に記載の化合物。
  25. 請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容される希釈剤または担体と混合した形で含む医薬組成物。
  26. ホスホジエステラーゼ4の阻害により改善を受け得る病態または疾病の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  27. 医薬が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である疾患の処置または予防に使用される、請求項２６に記載の使用。
  28. ホスホジエステラーゼ4の阻害により改善を受け得る病態または疾病に罹患している対象を治療する方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の有効量の化合物を該対象に投与することを含む方法。
  29. 病態または疾病が喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患である、請求項２８に記載の方法。
  30. ヒトまたは動物身体の処置において同時、個別または連続的に使用される、
    （ｉ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、および
    （ｉｉ）（ａ）ステロイド、（ｂ）免疫抑制薬、（ｃ）Ｔ細胞受容体遮断薬および（ｄ）抗炎症性薬から選択される別の化合物
    を含む組合せ生成物。
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