DE2302125C3 - Dianthranil-(1,1>,8,8>,9,9>)diphosphat - Google Patents

Dianthranil-(1,1>,8,8>,9,9>)diphosphat

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DE2302125C3
DE2302125C3 DE19732302125 DE2302125A DE2302125C3 DE 2302125 C3 DE2302125 C3 DE 2302125C3 DE 19732302125 DE19732302125 DE 19732302125 DE 2302125 A DE2302125 A DE 2302125A DE 2302125 C3 DE2302125 C3 DE 2302125C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
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Description

Die Erfindung betrifft Dianthranil-(l,l'-8,8'-9,9')-diphosphat, dieses enthaltende dermatologische Präparate sowie Herstellungsverfahren. Das Anwendungsgebiet der Erfindung sind Hautkrankheiten.
Dermatologische Präparate sind z. B. Salben, Lotionen, Shampoos, Waschmittel, Lösungen, Kapseln und Tabletten. Eine geeignete Verwendung ist die Behändlung von Seborrheo, Psoriasis, Ekzemen und Entzündungszuständen.
Psoriasis ist eine chronische, gelegentlich akute und wiederkehrende Hautkrankheit unbekannter Entstehung. Auf z. Z. gebräuchliche Arzneimittel spricht diese Krankheit im allgemeinen nicht an. Im Frühstadium ist eine Behandlung noch eher möglich als in späteren Stadien. So geht ein akuter Ausbruch gewöhnlich in angemessener Zeit zurück, aber ein Wiederausbruch ist fast sicher. Zudem ist bekannt, daß eine längere Behandlung von Psoriasis mit herkömmlichen Medikamenten die Wirksamkeit des Medikaments vermindert, wobei die Krankheit in schwererer und resistenterer Form auftritt
Seborrhoeische Dermatitis ist eine chronische, rötende und schälende Hautentzündung, die oft zusammen mit Psoriasis und Ekzemen auftritt Das hervorstechende Symptom ist eine Dysfunktion der sebaciösen Hautschichten, oftmals begleitet von einer Prädisposition für akute und chronische Hautinfektionen. Ekzem ist jetzt synonym mit chronischer Dermatitis, und ist durch ein akutes oder chronisches Oberflächenschälen gekennzeichnet
Überraschend wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Bis-phosphorylierte Anthracen-Verbindung günstig gegen Psoriasis, Seborrhoe und Ekzeme wirkt Ferner ist sie geeignet, durch die Keratin-Hautschicht zu treten. Sie wird nicht durch Oxydation und Licht angegriffen.
Die erfindungsgemäße Bis-phosphorylierte Anthracen-Verbindung ist neu. Die Phosphorylierung ergibt die Bildung einer bis-molekularen Struktur, die sterisch gehindert ist Die Möglichkeit eines chemischen Abbaus ist vermindert Dennoch sind chemische Reaktionen auf Zeüebene möglich. Dianthranlo-(U\8,8',9,9')-diphosphat wird durch Phosphorylierung von Anthralin erhalten. Anthralin ist bekannt als 1,8,9-Trihydroxy-Anthracen oder als 1,8,9-Anthracentriol.
Phosphoroxychlorid ist das bevorzugte Phosphorylierungsmittel. Die Synthese wird vorteilhaft in Pyridin, Morpholin oder einem tertiären Amin als katalysierendes Lösungsmittel ausgeführt Die Reaktion ist exotherm. Bei Temperaturen über etwa 500C ist sie schnell beendet Die Phosphorylierung findet an den Hydroxylgruppen statt und ergibt B!s-anthralin-(l,l',8,8',9,9')-diphosphat
Dieses kann auch als bis-phosphorylierte Dianthracentriyl-Verbindung oder als Diantralin-iU'&Jdi phosphat beschrieben werden.
Die Phosphorylierung wird vorzugsweise mit Phosphoroxychlorid und einem organischen Amin-Kalalysator-Lösungsmittel, z. B. Pyridin, Morpholin oder einem flüssigen tertiären Amin durchgeführt Das Verhältnis Phosphoroxychlorid zu Anthralin-Reagenz ist z. B. mindestens 2 gMol Phosphoroxychlorid auf jedes gMül Anthralin-Verbindung. Ein leichter Überschuß von 0,2 bis 0,5 Mol Phosphoroxychlorid ist bevorzugt Es kann erwünscht sein, das Verhältnis von Phosphoroxychlorid zu Anthralin-Verbindung auf das Vierfache zu erhöhen, so daß 8 gMol Phosphoroxychlorid auf jedes gMol Anthralin-Verbindung verwendet werden. Die Reaktion ist exotherm und ist ohne Wärmezufuhr vollständig. Die Verbindungen sind ziemlich hitzebeständig. Der bevorzugte Temperaturbereich für die Reaktion liegt bei 500C bis 8O0C über mindestens eine bis vier Stunden.
Nach beendeter Reaktion wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt Feststoffe werden abfiltriert, mit Pyridin und kaltem Wasser gewaschen und getrocknet Die Mischung kann auch auf gehacktes Eis gegossen werden. Unlösliches wird abfiltriert, mit Pyridin zur Entfernung von Ausgangsstoff gewaschen und getrocknet Umkristallisiert werden kann aus einer Acetonlösung, zu der Wasser bis zur Trübung zugegeben wird. In der Kälte wird dan kristallisiert. Man kann aber auch die getrocknete Substanz in siedendem Alkohol lösen und in der Kälte kristallisieren lassen.
Zu therapeutischen Zwecken können die neuen Verbindungen oral, rectal oder topical, je nach Fall, angewendet werden. Die pulverisierte Wirksubstanz kann direkt auf eine beeinträchtigte Hautstelle gebracht werden. Damit wird die maximale Gewebewirkung erzielt, die nur in einigen akuten Fällen indiziert ist Zur topicalen Therapie wird der Wirkstoff üblicherweise in einen pharmazeutisch verträglichen Träger als Salbe, Lotion, Shampoo oder Waschmittel eingearbeitet Ein solches Präparat wird 1- bis 6mal täglich auf die zu behandelnde Haut gebracht Auch ein Aerosol kann zur topicalen Therapie verwendet werden. Zur Behandlung von Entzündungen, wie Arthritis, kann die Wirksubstanz oral oder rectal in Form von Lösungen, Suspensionen, Kapseln, Tabletten oder Suppositorien verabfolgt werden.
Man kann auch flüssige oder feste Waschmittel herstellen, die die neue Verbindung enthalten. Flüssige Waschmittel können vorzugsweise zur Behandlung der Haare, der Kopfhaut und anderer Körperstellen dienen, bei denen eine Kontrolle der Behandlung erwünscht ist. Geeignet sind z. B. Shampoos und flüssige Seifen, die 0,1 bis 25 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten. Die flüssigen Waschmittel können in wäßrigem Träger mit 5 bis 40 Gewichtsprozent nichtionischem oder anionischem Detergenz und mit 0,1 bis 25 Gewichtsprozent Wirkstoff hergestellt werden. Bis zu 25% Glycerin, Propylenglykol oder Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 können zugegeben werden. Auch geeignete Riechstoffe und Farbstoffe können zugesetzt werden. Das Lösungsmittel für flüssige Waschmittel bzw. Reinigungsmittel ist üblicherweise Wasser. Kleine Mengen Alkohol können zugesetzt werden.
Es kann auch ein flüssiges Waschmittelkonzentrat hergestellt werden. Dazu wird die Wirksubstanz direkt mit dem Träger gemischt Die Konzentration des Detergenz kann bis zu 85 Gewichts-% betragen. Das Lösungsmittel ist insbesondere Wasser oder Öl. Besonders wichtig ist, daß der pH einer solchen Lösung
nicht größer als 6 ist
Zur Herstellung eines festen Waschmittels werden 0,1 bis 25 Gewichts-% Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie einem Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 6000, einem höheren Fettalkohol oder einer Fettsäure oder Mischungen davon gemischt Dazu gibt man 5 bis 35 Gewichts-% eines pharmazeutisch geeigneten !Detergenz, wie eines nichtionischen oder anionischen Detergenz. Alkalische Seifen sind zu vermeiden, da sich im alkalischen pH-Bereich eine rote Farbe bildet. Das feste Waschmittel kann z. B. durch Extrudieren, Süsinzen oder Gießen geformt werden.
Diese flüssigen oder festen Waschmittel dienen zur Behandlung der Haut wie auch zum Reinigen. Die betroffene Haut wird befeuchtet und das Waschmittel aufgetragen und zu Schaum gerieben. Die entwickelte Schicht bleibt mindestens 5 Minuten auf der Haut und wird dann weggespült Wiederholung ist möglich.
Ein Aerosol zur topicalen Anwendung enthält z. B. Halogenkohlenwasserstoffe als Treibmittel, wie Freon. Die Konzentration des Wirkstoffs im Aerosolspray beträgt etwa 1 bis 20 Gewichts-%. Ein Alkylester, wie Isopropylmyristat kann als Hilfsmittel zum Haften des Wirkstoffs auf der Haut verwendet werden. Gesintertes Siliciumdioxyd kann im Aerosol als Träger dienen.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie einzuschränken.
20
25
Beispiel 1
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Einleitungsrohr, Stickstoffeinleitungsrohr und Gasfalle wird eine Suspension von 80 g l,8-Dihydroxy-9-anthron in 2(K) ml Pyridin gegeben. Der Sauerstoff wird mit Stickstoff ausgespült.
Ein ständiger Stickstoffstrom dient zum Ausschluß von Sauerstoff. Die Mischung wird gerührt. Eine Lösung von 33,1 ml Phosphoroxychlorid (POCl3) gelöst in 200 ml Pyridin wird in kleinen Teilen zugegeben. Ist alles Phosphoroxychlorid zugegeben, wird die Misciiung auf etwa 800C für etwa zwei Stunden erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt Die Mischung wird filtriert Die erhaltenen Kristalle werden mit kaltem Pyridin und Wasser gewaschen, bis im Waschwasser keine Chloridionen mehr sind. Die Kristalle werden getrocknet und sind Dianthralin-(1,1',8,8',9,9')-Diphosphat.
Es hat ein Molekulargewicht von 540 und eine Summenformel C2SHuO2P* Die Analyse stimmt gurt mit der Theorie für C und H überein (%C: berechnet 61,23%, gefunden 61,93%, %H berechnet 2,(il%, gefunden 2,99%). Folgende Strukturformel ist für Dianthralin-(l,l',8,8',9,9')-diphosphat postuliert:
30
40
45
50
55
60
65 Die Substanz bildet gelbe Kristalle, ist geruchlos und schmilzt über 3000C Sie ist wasserunlöslich, wenig löslich in Äthanol und Propylenglykol und löslich in Aceton und Chloroform. Bei Behandlung mit verdünntem Alkali geht sie in Lösung und bildet unter Zersetzung eine rote Farbe.
Beispiel 2 10g
Shampoo auf Wasserbasis 5g
Dianthralin-(1,1',8,8',9,9')- 3g
diphosphat 5g
Glycerin 100 g
Glyceryl-monostearat
Natrium-lauryl-sulfat
Wasser auf
Das Natrium-lauryl-sulfat und Glyceryl-monostearat werden in etwa 60 mJ Wasser gelöst Das phosphorylierte Anthralin wird mit dem Glycerin zu einer weichen Paste gemischt Diese wird in der Natrium-lauryl-sulfat-Lösung suspendiert Wasser wird bis zum richtigen Volumen zugegeben. Soll ein Suspendiermittel verwendet werdet*, so werden 2% Carboxy-methyl-cellulose zugegeben bei entsprechender Einstellung der verwendeten Wassermenge zum Gesamtgewicht
Feste Waschmittelstangen, die die neuen Wirkstoffe enthalten, können hergestellt werden, indem z. B. eine Verbindung gemäß einem der Beispiele 1—8
folgenden Träger eingearbeitet werden:
Nichtionisches Detergenz 35 Teile
Tale 10 Teile
PolyoxyäthyIen-gIykol-2000 55 Teile
35 Die festen Anteile werden gemischt, gemahlen und zu Stangen extrudiert Die Stange wird zerschnitten und mit einer therapeutisch ausreichenden Menge Wirkstoff gemischt und zu einem geeigneten Kuchen geformt.
Die gewählten Mengenverhältnisse können speziellen Bedürfnissen angepaßt werden. Das Pccergenz kann z. B. 15 bis 35% ausmachen, der Härter, wie Tale, τ. Β. 5 bis 15%, der Rest ist Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel bzw. Verdünner sind Polyoxyäthylen-glycole mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 6000, Cetyl-alkohol, Stearyl-alkohol, Stearinsäure und Mischungen davon. Geeignete Detergentien sind beliebige anionische, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-OIeate, -Stearate und -Laurate, die Pluronserien von Stoffen oder die Neutronyxserie von Detergentien oder Mischungen davon. Natrium-lauryl-sulfat und Igepon können verwendet werden. Geeignet kann eine neutrale Seife als Träger verwendet werden, die einen pH-Wert unter 6 hat. Solche Seifenmischungen werden zunächst zu Pulver gemahlen, mit dem Wirkstoff gemischt und dann geeignet geformt
Beispiel 3
Zur Herstellung eines Aerosolsprays zur topicalen Anwendung wird der Wirkstoff mit einem Halogenkohlenwasserstoff gemischt, z. B. mit Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, zusammen mit einem Fettsäureester, wie Isopropyl-myristat und mit Siliciumdioxyd zusammengegeben. Die Mischung wird in geeignele Druckbehälter mit Sprühdose gefüllt Das Aerosol kann so versprüht werden. Eine geeignete Formulierung ist:
Dian thranol-diphosphat
Isopropyl-myristat
Gesintertes SiO2
Trichlor-fluormethan
Dichlordifluormethan
Die Feststoffe werden zusammen gemahlen, um eine innige Mischung zu erzielen. Ein kleiner Teil Trichlorfluormethan und Dichlordifluormethan werden zugegeben um eine wülche Paste zu bilden. Die Paste wird mit dem Rest Treibmittel gemischt, und das Ganze wird in
10 g Druckbehälter mit Sprühdosen verpackt.
4 g Statt Isopropyl-myristat können andere kurzkettige
1 g Polyol-ester verwendet werden, wie Glyceryl-mono-
30 g stearat, um das Dianthranol-diphosphat nahe an die
55 g 5 Hautschutzschichten zu bringen. Treibmittel sind
vorzugsweise Mischungen aus Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, obgleich auch einheitliche Halogenkohlenwasserstoffe geeignet sind. Das Verhältnis der Treibmittel untereinio ander ist nicht kritisch. Das übliche Verhältnis ist geeignet

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    l.Dianthranil-(l,r,8,8',9,9')-diphosphat
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l,8-Dihydroxy-f>-anthron in einem Amin als Lösungsmittel mit Phosphoroxychlorid umsetzt
  3. 3. Dermatologisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen üblichen pharmazeutischen Träger.
    10
DE19732302125 1973-01-17 1973-01-17 Dianthranil-(1,1>,8,8>,9,9>)diphosphat Expired DE2302125C3 (de)

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Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2302125A1 DE2302125A1 (de) 1974-07-18
DE2302125B2 DE2302125B2 (de) 1979-03-08
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