DE2004177A1

DE2004177A1 - Neue Glutaminsaeurederivate

Info

Publication number: DE2004177A1
Application number: DE19702004177
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: PATAKY JOSEF
Current assignee: PATAKY JOSEF
Priority date: 1969-02-01
Filing date: 1970-01-30
Publication date: 1970-10-01
Also published as: FR2042292A1; CS163376B1; GB1304541A; FR2042292B1; IT1050355B

Description

NBUB GIUTAtölNSÄUHEDERIVATE

Die Erfindung betrifft neue Grlutaminstiurederivate
mit lokalanästhetiacher Wirkung»

Bekanntlich sind die Lokalanästhetika Verbindungen,
die lokal angewandt die Erregungsleitfähigkeit des
Nervengewebes auf reversible Weise unterbrechen. Am
empfindlichsten gegenüber den lokalanästhetiachen Wirkungen sind die schmerzempfindenden findapparate, aber bei Anwendung einer entsprechenden Konzentration verlieren auch die tastenden und wärmesensiblen Rezeptoren Ihre Leitungsfähigkeit.

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Unter den verschiedenen Formen der Lokalanästhesie werden die Oberflächen- und die Leitungsanästhesie in der Praxis am häufigsten angewandt.

Bei Oberflächenanästhesie werden die sensorischen Nervenendigungen der Schleimhäute in der Weise gelähmt, daß die eine entsprechende Konzentration aufweisende Lösung des Lokalanästhetikums auf die zu anästhesierende Schleimhaut getropft wird. Diese Methode der Lokalanästhesie wird vor allem in der Opthalmologie, in der Laryrgologie und in der Urologie verwendet.

Bei Leitungsanästhesie wird das Lokalanästhetikum in die Umgebung des die Nervenfasern des zu anästhesierenden Gebietes enthaltenden Nervensystemes injiziert, wodurch die Reizleitung unterbrochen wird,, Dieses Verfahren wird in der Stomatologie in weitem Kreise verwendet.

Vom Standpunkt der therapeutischen Anwendung der Lokalanästhetika ist außer der Stärke der lokalanästhetischen Wirkung auch der Toxizitätsgrad der Verbindung ein wichtiger Faktor» Die toxische Wirkung ist eine Funktion der Elimination, Je schneller die Verbindung vom Organismus eliminiert wird, umso weniger kann diese eine toxische Wirkung entfalten. Für praktische Zwecke am besten geeignet und am wenigsten gefährlich ist eine Verbindung, die eine starke Wirkung aufweist und gleichzeitig schnell eliminiert wird. Bs kann jedoch auch eine verhältnismäßig schwach wirkende Verbindung brauchbar sein, wenn ihre Eli— minationsverhältnisse besonders günstig sind.

In der Lokalanästhesie wird getrachtet, daß das Arzneimittel an der Anwendungsoberfläche, in einer für die Lähmung der sensorischen Nerven notwendigen Konzentrtion gegenwärtig sei, und daß es von dort nur langsam resorbiert wird, um keine allgemeine Vergiftung zu verursachen. Bs ist iiblioh, dies durch die gemeinsame Anwendung mit Adrenalin zu sichern, da infolge der durch das Adrenalin bewirkten Anämie nicht nur die Resorption verhindert,

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sondern auch die Anästhesie potenziert wird» Gegenüber dem idealen Lokalanästhetikum werden folgende Forderungen gestellt:

a) es sollte die Leitung im Nervengewebe ohne vorangehende Erregung unterbrechen;

b) es soll nicht lokal gewebeschädigend wirken;

c) es soll nicht toxisch sein;

d) nach der Resorption soll es sich schnell zersetzen;

e) sein therapeutischer Index soll gut sein

f) die Wirkung soll schnell eintreten, ihre Stärke und Dauer soll dem Anwendungszweck entsprechen und gleichzeitig vollkommen reversibel sein;

g) das Arzneimittel soll wasserlöslich und auch in Lösung stabil sein;

h) es soll durch Kochen ohne Zersetzung sterilisierbar sein;

i) es soll mit Adrenalin und anderen ähnlich wirkenden Verbindungen kompatibel sein;

;}) es soll keine alergischen Reaktionen auslösen;

k) im Falle von Oberflächenanästhesie soll es schnell diffundieren_e

Bislang war keine lokalanästhetisch wirkende Verbindung bekannt, die sämtlichen aufgeführten Forderungen entspricht.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, lokalanäs%hetisoh wirkenden Verbindungen zu sichern, die den gegenüber den Lokalanästhetika gestellten, vorangehend bekanntgegebenen Forderungen in höherem Maße entsprechen, als die bislang bekannten Verbindungen«

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß bestimmte Derivate der Glutaminsäure über eine sehr günstige lokalanästhetische Wirkung verfügen.

Die Erfindung betrifft neue Glutaminsäurederivate, die an die Glutaminsäure gebundene organische Aminbasen

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enthalten·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als organische Aminbasen irgendeine aliphatisch^ Aminbase, z.B. Isopropylamin oder Diäthylaminoäthanol, irgendeine cycloaliphatische Aminbase, 25.B. Cyclohexylamin, irgendeine aromatische Aminbase, z.B. p-Äthoxyanllin, irgendeine arylaliphatische Aminbase, z.B. Benzylamin, sowie irgendeine heterocyclische Aminbase, z.B. Morpholin, Pyrrolidin oder Dihydrostreptomycin, enthalten.

Die erfindungsgemäßen lokalanästhetisch wirkenden Glutaminsäurederivate werden derart hergestellt,, daß die Glutaminsäure mit einer organischen Aminbase in Reaktion gebracht wird, der pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen 5,8 und 7f2, vorzugsweise zwischen 6 und 7» eingestellt, und gegebenenfalls das auf diese Weise gewonnene Salz aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.

Die Isolierung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch kann vorzugsweise mittels Kristallisation erfolgen·. Das Produkt ist aber in zahlreichen Fällen — wie dies nachstehend gezeigt wird - auch ohne Isolierung unmittelbar anwendbar.

Besonders vorteilhaft sind die mit Diäthylaminoäthanol und mit Dihydrostreptomycin gebildeten Salze, die eine günstige lokalanästhe tische Wirkung zeigen, bei Oberflächenanästhesie sich mit ihrer schnellen Diffusionsfähigkeit und mit günstigem therapeutischem Index auszeichnen, keine lokale gewebeechädigende Wirkung entfalten, nicht toxisch sind, über dauernde anästhesierende Wirkung verfügen, wasserlöslich und in wäßriger Lösung selbst beim Kochen stabil sind, keine allergischen Reaktionen auslösen und auoh mit Adrenalin sowie den adrenalin-ähnlichen Verbindungen kompatibel sind, d.h. den gegenüber der Lokalanästhetika im allgemeinen gestellten Forderungen praktisch restlos entsprechen. Ein weiterer Vorteil des mit Dihydrostreptomyoin gebildeten Salzes steht darin, daß es starke bakteriostati-

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sehe und antiphlogistische Wirkung zeigt«, Im Laufe einiger Stunden wird die Epithelgewebe- bzw· Zahnfleischentzündung gelindert und binnen 1 bis 2 Tagen geheilte Dieses Salz kann vorteilhaft für die Desinfektion und Desodorierung von Prothesen verwendet werden, es steigert sogar deren Haftungsfähigkeit _o

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders vorteilhaft als stomatologische und laryngologische Lokalanästhetika verwendbare Bs wurde durch Versuche bewiesen, daß bei einer Oberflächenanästhesie mit einem Wattebausch, der mit der wäßrigen Lösung des Lokalanästhetikums durchtränkt ist, sowie beim Einlegen eines derartigen Wattebausches in einen kariösen Zahn eine starke und schnelle schmerzlindernde Wirkung auftritt. Das Schmerzgefühl wird innerhalb einiger Minuten praktisch vollkommen behoben, und somit kann die Zahnbehandlung selbst bei überempfindlichen Kranken und bei Kindern leicht und schmerzlos durchgeführt werden«,

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß ohne Injektion, durch Oberflächenanästhesie im wesentlichen das Erzielen derselben analgetischen Wirkung ermöglicht wird wie mit den durch Injektion eingeführten Anästhetika»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen die Zahnbehandlung auch in Fällen, wenn diese wegen der hochgradigen Empfindlichkeit der kariösen Zähne bisher unmöglich war. Durch das Einlegen des mit der wäßrigen Lösung des Lokalanästhetikums durchtränkten Wattebausches in die Kavität und durch ihr provisorisches Ausschließen für 2 bis 3 Tage wurde die Empfindlichkeit behoben,und darauffolgend konnte der Zahn bereits ohne Schmerzen behandelt werden. Im Laufe der einige Monate später durchgeführten Kontrolle erwiesen eich die Patienten als vollkommen beschwerdefrei. Während einer mehrere Monate lang dauernden klinischen Erprobung wurde keine unangenehme oder ungümitlga Erscheinung

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verzeichnet. 2 ml einer 3O#igen wäßrigen Lösung des Dihydrostreptomycinsalzes wurden 5 Tage lang täglich intramuskulär verabreicht, und es war bei erwachsenen Personen keinerlei Schädigung festzustellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch im Falle von Zahnnervenentzündung erprobt, und es war festzustellen, daß die Nervenentzündung behoben wurde, ohne daß der Nerv getötet wurde»

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen wasserlöslich sind, ist es am einfachsten, diese in wäßriger Lösung anzuwenden. In zahlreichen Fällen 13t es sogar nicht notwendig, das Produkt nach der Herstellung aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, da nach der Einstellung des pH auf einen entsprechenden Wert, d.h. praktisch zwischen 6 und 7, das Reaktionsgemisch selbst für Lokalanästhesie verwendbar ist«

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nicht nur in Lösung, sondern auch als Granulat, Pulver bzw. in jeder in der Arzneimittelfabrikation üblichen Form verwendet werden«.

Für die Erleichterung der stomatologischen Behandlund von Kindern bzw. im Interesse der Schmerzlosigkeit erwies sich dieses Präparat, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Form von Bonbons, Dragees, Kaugummi, Spray oder Schleckerl enthält, als äußerst vorteilhaft. Mit derartigen Präparaten wurde die Zahnbehandlung selbst bei den am meisten empfindlichen, schreckhaften und nahezu unbehandelbaren Kindern möglich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die in der Arzneimittelfabrikation übliche Weise in Arzneimittelpräparate umgewandelt werden» Für diesen Zweck werden die Verbindungen allein oder mit den in der Arzneimittelfabrikation üblichen Zusatzstoffen, so mit Träger- und Füllstoffen, oberflächenaktiven, Geschmack verleihenden usw. Substanzen, gegebenenfalls mit anderen anaigetischen und/oder synergetisch wirkenden Substanzen kombiniert. In der Form

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von lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Kapseln, Tabletten, Dragees, Suppositorien usw. zu Arzneimitteln verarbeitete

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sowie das für ihre Herstellung diendnde Verfahren werden anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert,

Beispiel 1

500 g chemisch reines Dibydrostreptomycinsulfat werden in 1 Liter destilliertem Wasser gelöst. Aus 100 g Bariumhydroxid und aus etwa 250 g destilliertem Wasser wird eine Suspension bereitet und diese zur obigen Lösung so lange langsam aufgetröpfelt, bis sich kein weiterer Niederschlag bildet und die Lösung bei der Zugabe der Suspension nur schwache Opaleszenz zeigt. Nachher wird die Flüssigkeit filtriert, einige Tropfen 5%ige Schwefelsäure werden zugefügt, sodann werden der die reine Dihydrostreptomycinbase enthaltenden Lösung, deren pH-Wert über 12 liegt, so lange L-Glutaminsäure zugefügt, bis ein pH-Wert von 6,5 bis 6,8 eingestellt wird. Der auf diese Weise gewonnenen gelblichen Lösung wird Aktivkohle zugefügt, und nach dem Filtrieren wird die Lösung unter Vakuum, bei einer Temperatur unter 40⁰G, auf etwa 40$ ihres ursprünglichen Volumene eingeengt.

Die auf diese Weise erhaltene Lösung enthält etwa 40 Gewichts^ L-glutaminsäures Dihydrostreptomycinsalz und kann sowohl in der Stomatologie als auch in der Laryngologie unmittelbar, als Lokalanästhetikum verwendet werden.

Beispiel 2

Dem Gemisch von 14,7 g L-Glutaminsäure und 57 ml Wasser werden 11,7 g Diäthylaminoäthanol zugefügt, dann wird der pH-Wert der erhaltenen Lösung mit einigen Tropfen Diäthylaminoäthanol zwischen 6 und 7 eingestellt,

Die erhaltene Lösung erhält etwa 31 Gewichts^ L-glutaminsaures Diäthylaminoäthanolsalz und kann unmittelbar für die Lokalanästhesie verwendet werden,. Ein in die Lösung getauchter Wattebausch behebt,in die Bohle ka-

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riöser Zähne gelegt, binnen einigen Minuten dae Schmerzgefühl₍

Beispiel 3

Dem Gemisch vin 14,7 g !-Glutaminsäure und 45 ml Wasser werden 8,7 g Morpholin zugefügt, dann wird der pH-Wert der gewonnenen Lösung nötigenfalls mit einigen Tropfen Morpholin zwischen 6 und 7 eingestellt·

Diese Lösung enthält etwa 34 Gewichts^ L-glutaminsaures Morpholinsalz und zeigt eine vorteilhafte lokalanästhetische Wirkung«

Beispiel 4

Dem Gemisch von 14,7 g L-Glutaminsäure und 50 ml Wasser werden 9»9 g Cyclohexylamin zugefügt, dann wird der pH-Wert der Lösung nötigenfalls mit weiterem Cyclohexylamin zwischen 6m5 und 7 eingestellt.

Die derart erhaltene Lösung enthält etwa 33 Gewichts^ L-glutaminsaures Cyclohexylaminsalz, das unmittelbar für die Lokalanästhesie verwendet werden kann»

Beispiel 5

Dem Gemisch von 14,7 g L-Glutaminsäure und 41 ml Wasser werden 5,9 g Isopropylamin zugefügt, sodann wird der pH-Wert der erhaltenen Lösung mit einigen Tropfen Isopropylamin zwischen 6 und 7 eingestellt.

Die erhaltene Lösung enthält etwa 33 Gewichte^ L-glutaminsaures Isopropylaminsalz und kann sowohl in der Stomatologie als auch in der Laryngologie sehr vorteilhaft für die Lokalanästhesie verwendet werden.

Beispiel 6

Dem Gemisch von 14,7 g L-Glutaminsäure und 51 ml Wasser werden 10,7 g Benzylamin zugefügt. Der pH-Wert der auf diese Weise gewonnenen Lösung wird nötigenfalls mit einigen Tropfen Benzylamin zwischen 6 und 7 eingestellt.

Diese Lösung enthält etwa 33 Gewichts^ L-glutaminsaures Benzylaminsalz und kann vorteilhaft für lokalanästhetische Zwecke verwendet werden.

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Beispiel 7

Dem Gemisch von 14,7 g !-Glutaminsäure und 85 ml Wasser werden 13,7 g p-Athoxyanilin zugefügt, dann wird der pH-Wert der erhaltenen Lösung durch Zugabe einer geringen Menge p-Äthoxyanilin zwischen 6,2 und 7 eingestellt.

Diese Lösung enthält etwa 25 Gewichts^ L-glutamin— saures p-Äthoxy_enilinealz und kann unmittelbar für Lokalanästhesie verwendet werden·

Beispiel 8

Dem Gemisch von 14,7 g L-Glutaminsäure und 44 ml V/asser werden 7,1 g Pyrrolidin zugefügt und der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird nötigengalls durch Zugabe einiger Tropfen Pyrrolidin zwischen 6 und 7 eingestellte

Die erhaltene Lösung enthält etwa 32 Gewichts^ L-glutaminsaures Pyrrolidinsalz und verfügt über eine vorzügliche lokalanästhetische Wirkung«

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE

Mit organischen Aminbasen gebildete Glutaminsalze.

2-Diäthylaminoäthanol-J>'gL utamat _β 3. Isopropylamin-L-glutamat.
4 ο Cyclohexylamin-L-glutamate
5. p-A'thoxyanilin-L-glutamat,
6 ο Benzylamin-L-glutamat.

7. Morpholin-L-glutamato

8. Pyrrolidin-L-glutamat.

9. Dihydrostreptomycin-L-glutamato

1Oe Verfahren zur Herstellung der in den Patentansprüchen 1 bis 9 angegebenen neuen Glutaminsäurederivate, dadurch gekennzeichnet , daß Glutaminsäure mit einer organischen Aminbase umgesetzt, der pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen 5,8 und 7,2, vorzugsweise zwischen 6 und 7 eingestellt, und gegebenenfalls das auf diese Weise gewonnene Salz aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisation oder auf eine andere bekannte Weise isoliert wird,

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß als organische Aminbase eine aliphatische, cycloaliphatische, aromatische, arylaliphatische oder heterocyclische Aminbase verwendet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß als aliphatische Aminbase Isopropylamin oder Diäthylaminoäthanol verwendet werden«

13. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß als cycloaliphatische Aminbase Cyclohexylamin verwendet wird.

14· Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß als aromatische Aminbaee p-Xthoxyanilln verwendet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß als arylaliphatisohe

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Aminbase Benzylamin verwendet wird.

16. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch, gekennzeichnet , daß als heterocyclische Aminbase Morpholin, Pyrrolidin oder Dihydrostreptomycin verwendet werden.

17o Weiterentwicklung des Verfahrens nach Anspruch 10 zur Herstellung lokalanästhetisch wirkender Arzneimittelpräparate , dadurch gekennzeichnet , daß die nach dem im Anspruch 10 angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen allein oder mit den in der Arzneimittelf abrtkation üblichen Zusatzmitteln, so mit Träger- und Füllstoffen, oberflächenaktiven und den Geschmack verbessernden Substanzen und gegebenenfalls mit anderen analgetischen und/oder synergetisch wirkenden Substanzen kombiniert, in der Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Kapseln, Tabletten, Dragees, Suppositorien usw. zu Arzneimitteln verarbeitet werden«.

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