NO122375B

NO122375B -

Info

Publication number: NO122375B
Application number: NO1913/68A
Authority: NO
Inventors: J Baetz
Original assignee: Seperic
Priority date: 1967-05-19
Filing date: 1968-05-16
Publication date: 1971-06-21
Also published as: FR8314M; YU33645B; IE31911L; CH493527A; FR1567464A; AT278022B; DE1770429C3; DK130587C; DE1770429A1; DE1770429B2; YU116168A; IL29949A; FI48085C; IL29949A0; US3622576A; NL6806824A; LU56049A1; GB1157045A; IS917B6; DK130587B

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk

virksomme 2-substituerte 4,6-difenylpyridaz-3-oner.

Denne oppfinnelse angår fremstilling av psykotropisk og anal-getisk aktive 2-substituerte <*>+,6-difenylpyridaz-3-oner av den generelle formel:

Denne fremgangsmåte gjor bruk av a, -difenyl- -ketonsyrer (Vi) som utgangsmaterialer. Forbindelsene (VI) er generelt kjent, og fremstillingen av disse er illustrert i reaksjonsdiagremmet bare for opplysningsformål. Por denne fremstilling er utgangsmaterialene acetofenon, (IT), som i et trinn (a) kondenseres med benzaldehyder (III) ved romtemperatur, i nærvær av natriumhydroxyd eller annen alkalisk base, i ethanol eller annet :egnet opplbsningsmiddel.

Etter vaskning og torring behandles de erholdte benzalacetofenoner(IV) i et trinn (b) med kaliumcyanid i nærvær ev eddiksyre. De erholdte nitriler (V) vaskes og tbrres og hydrolyseres deretter med natri\im-hydroxyd under kokning med tilbakelbpskjbling i flere timer (

trinn 0). Syrene (VI) utfelles deretter med saltsyre og vaskes o<; tbrres.

De nye forbindelser fremstilles ved at man kondenserer en a,Y~difenyl-T^-ketonsyre (VI), eller en ester av en slik syre, mer et hydrazin av den generelle formel HgN - NH - R, hvor R er hydrogen eller en -(CHX)n~Y gruppe, hvor X, Y og n hex de samme be-, tydninger eom i formel (I), hvorved man får et 4,6-difenyl-pyridu-zinon av formelenj

i

dehydrogenerer dette pyridaelnon til det tilsvarende pyridazon, <g, når R er hydrogen, innforer gruppen (CHX)n-Y ved kondensasjon av det 2-usubstituerte dif enyl-pys»Idazon med et halogenid av formelen Z-(CHX)n-Y, hvor Z er halogen."

De forskjellige trinn av ;|^S5(^[ei^|t»åteh skftl nu forklares nærmere under henvisning til r6jaJ^$os|Miagrammet. I reaks jonsdia-grammet er det for oversiktens ak^idipi^sidnet mellom det tilfelle hvor R i hydrazinet HgN-NH-R er hydrogen og det tilfelle hvor R er T(CHX)n-Y.

Kondensasjonen av oc^-difenyl-y^-ketonsyrer (VI) med substituerte hydraziner utgjor således trinn d, mens kondensasjonen med det usubstituerte hydrazin utgjor trinn d^.

Kondensering med hydraziner i henhold til trinn d elle r d^ utfores i et egnet opplbsningsmiddel, såsom butanol, som, på grunn av at der dannes en azeotrop, gjor det mulig å fjerne de to molep kyler vann som fåes ved kondensasjonen. Det er å merke at denne j kondensasjon like lett kan utfores med a/^-difenyl-^- ketonsyrene (VI) i form av enkle estere, såsom methylesteren, ethylesteren, osv.

Avhengig av hvilket av trinnene d og d^ som anvendes, dannes der således pyridazinoner (VII) eller (VII bis) .

Disse pyridazinoner (VII) eller (VII bis) dehydrogeneres i deretter i 4,5-stillingen med brom i eddiksyre, hvorved man får 2-substituerte 4,6-difenyl-pyrida.z-3'-oner (i) i henhold til tairn j e, eller 2-usubstituerte 4,6-difenyl-pyridaz-3-oner (VIII) i her-hold til trinn e-^. De 2-uaubstituerte pyridazoner (VIII) kondenseres (trinn f) med halogenider av den generelle formel

i Z-(CHX)n-Y, hvor Y og Z har de ovenfor angitte betydninger. Kon-

' densasjonen kan utfores i nærvær av et alkalimetallalkoxyd såson. natriummethoxyd eller - ethoxyd, i den tilsvarende alkohol. Som en modifikasjon kan denne kondensasjon utfores i vann, i nærvær av en alkalisk base såsom natriumhydroxyd. Det er forbvrig å meike at trinnene e-^ og f også kan utfores i motsatt rekkefolge. Dette vil si det samme som å utfore fremstillingen i henhold til trinr d og e, idet trinn d oppdeles i to suksessive kondensasjoner, den I fbrste med hydrazin NHg-NHg, og den annen med halogenid Z-(CHX)r-Y.

! I

; Pyridazoner (I) av basisk karakter kan overfores til egnede ! salter av uorganiske syrer, såsom hydrokloridene, eller salter av organiske syrer, såsom methansulfonatene, for å lette deres bruk.

I Konjugering med en syre kan oppnåes på et tidligere trinn, I f.eks. på det trinn hvor dehydrogenering av pyridazinonene ut-

! fores, i hvilket tilfelle det bnskede salt vil fåes direkte (se j eksempler 3 og 4).

I

j Foruten forbindelsene (I) er forbindelsene (VII), (VII bis)

I og (VIII) nye forbindelser.

! I den nedenstående tabell er de fysikalek-kjemiske egenskaper av endel av de nye forbindelser av formel (I) oppfort.

Denne tabell angir også LD^Q i og/kg for disse forbindelser, bestemt intraperitoass.lt eller orslt (per os), alt etter hvorvidt d et er angitt " I. P, « eller>P. O." 1 tabsllen.

Som ovenfor angitt har forbindelsene (I) psychotropisk og a.nalgetisk aktivitet, som ble påvist ved hjelp av de farmakologiske tester som er beskrevet nedenfor. 1. Måling av inhiberingen av antallet vridningsbevegelser som frembringes hos mus ved intraperitonial injeksjon av 0,25 ml pr. mus av en fenylbenzokinon-opplosning inneholdende 25 mg fenylbenzokinon pr. 100 ml.

Forbindelsene som skal testes, administreres på dyrene 10 minutter for injeksjonen med fenylbenzokinon foretas, og vridningsbevegelsene telles i 1 time for hvert dyr.

Vanligvis frembringer injeksjon av fenylbenzokinon alene 50

.vridningsbevegelser pr. time. De forbindelser som hemmet disse vridningsbevegelser med mer enn 70 % i en dose svarende til en 'femtedel av LD^q ble betraktet som særlig aktive. Forbindelsene

'er nedenfor angitt ved kodenummer:

:2. Måling av musenes reaksjonstid ved neddykning av halen i

.vann av temperatur 58°G.

Når intet produkt er blitt gitt dyret, trekker det halen til-'bake innen det er gått 1,5 sekunder. Forbindelsene som skal testes, i administreres på dyrene 15 minutter for den fbrste neddykning. jNeddykning av halen utfores hvert 30. minutt i 2,5 timer. De for-'bindelser ble betraktet som særlig aktive, som forårsaket en for-llengelse av dyrets reaksjonstid på 3-4 sekunder i en dose svarende til en femtedel av LD^q• Dette gjaldt de folgende forbindelser:

5» Måling av musenes reaksjonstid når de anbringes på en plate som holdes ved en konsta.nt tempera.tur på 56°C. Vanligvis gir musene uttrykk for smerte over varmen ved at de slikker potene og virket oppskakede, etter 10-20 sekunder.

De forbindelser ble ansett for å være særlig aktive som forlenget denne reaksjonstid med 10-15 sekunder. Dette gjaldt de fSigende forbindelser:

4. Undersokelse av raus og rotters oppforsel under påvirkning av en dose svarende til en femtedel av de testede forbindelsers LD^q. Denne oppforsel vurderes med hensyn på systemisk beroligelse med decubitus, sovn og catatoniske eller cataleptiske holdninger. Forbindelsene med de fblgende kodenumre ble funnet særlig -i aktive:i 5. Undersokelse av aktiviteten av disse forbindelser på dyrene! med hensyn på krampetrekninger og dod, fremkalt med pentamethylentetrazol, picrotoxin og strychnin.

Markert beskyttelse mot pentamethylentetrazol-fremkalte virkninger: 391 - 439 - 446 - 478 - 479 - 450 - 499 - 501 - 515 - 516.

Markert beskyttelse mot picrotoxin og strychnin fremka.lte virkninger: 391 - 499 - 516.

Delvis beskyttelse mot picrotoxin og strychnin fremka.lte virkninger: 388 - 390 - 445 - 446 - 450 - 501 - 516. 6. Undersokelse av aktiviteten av produktene på ka.mpmus: ha.nmus som isoleres i 4 uker, oppviser en tilstand av aggressivitet som kan fore til kamp når en slik isolert hanmus på ny bringes i nærvær enten a.v en annen hanmus som er blitt isolert, eller av en annen hanmus holdt under normale forhold.

De forbindelser ble a.nsett som særlig aktive som fullstendig undertrykket denne a.ggressivitet i timer i en dose som utgjorde 1/40 av LD5Q: 445 - 499 - 501 - 515 - 516.

Disse sedative og analgetiske egenskaper ha.r også vist seg

å opptre hos mennesker og kan således anvendes ved klinisk

behandling av mennesker, idet forbindelse (I) administreres oralt, pa.rentera.lt eller recta.lt, i daglige doser av fra. 100 mg til 2 g. Injisering vil stort sett bare benyttes for va.nnopploselige forbindelser, ennskjbnt det er mulig å injisere også vannuopploselige forbindelser ved anvendelse av et annet opplbsningsmiddel.

Por slike administreringer benyttes forbindelsene i form av tera.peutiske preparater sammen med bærere eller fyllstoffer som egner seg for de forskjellige a.dministreringsformer. Preparatene gis enhetsdoseformer såsom tabletter, stikkpiller og ampuller, som fortrinnsvis inneholder fra. 100 til 400 mg av forbindelse (I).

De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de

■ nye forbindelser.

Eksempel 1

2-( P- morfolino- ethyl)- 4-( o- klorfenyl)- 6- l, enyl- pyrida2-- 3- on

( Kodenummer: 450)

(Forbindelse I, Ar = o-klorfenyl, Ar' = fenyl,

(CHX)n = -CH2-CH2, Y = morfolino)

Trinn d

I en 250 ml kolbe anbringes 29,4 g (o-klorfenyl)-(3-benzoyl-' propionsyre (VI) og. 60 ml butanol. Varm opp for å oppnå opplosning ; og tilsett en opplosning av 15,5 g moforlinoethyl-hydrazin i 31 ml i butanol. Varm opp til tilbakelopstemperatur og destiller langsomt I den binære azeotrop av butanol og vann. Avslutt operasjonen når \ rent butanol går over. Inndamp til tbrrhet under vakuum frem-

i bragt ved hjelp av en vannpumpe. Den erholdte gule olje opplbses i i 500 ml kloroform, behandles med gassformig hydrogenklorid, hvoretter den filtreres og vaskes med etha.nol-va.nn. Kloroform-fasen tbrres over tort natriumsulfat, og opplosningen inndampes

til torrhet i vakuum, hvorved det erholdes et sprbtt skum som anvendes som sådant i det folgende trinn.

Trinn e

I en 1-liters kolbe opploses 44 g 2-(P-morfolino-ethyl)-4-(o-klorfenyl)-6-fenylpyridazinon-hydroklorid (forbindelse (VII)

i form av det sprbe skum fra trinn d ovenfor i 660 ml eddiksyre. Den erholdte lysegule opplosning oppvarmes ved 70°C, og en opplosning av 16,3 g brom i en 81,5 ml eddiksyre tilfores forsiktig. Varm opp med tilbakelbp i 2 timer. Den dannede hydrobromsyre

forårsaker at oppløsningen blir mirrk rod. Etter torring opplbses den erholdte brune olje i 750 ml kloroform, til hvilken det under kraftig omroring er tilsatt 280 ml 2N natriumhydroxyd. Oljen opplbses i kloroformen når blandingens pH blir alkalisk. Etter vaskning og torring tilsettes 200 ml ethanol, hvoretter den gjenværende etha.nol fjernes ved destillering. Krystallisering oppnåes ved^krapning, og materialet tillates å stå natten over i et isbad. Krystallene fra filtreres ved sugning, vaskes med iskald etha.nol

og torres deretter i vakuum natten over i nærvær av kaliumhydroxyd.

Etter omkryst allise ring fra. methanol fåes 28,2 g rosaf arvet 2- (P-morf olino-ethyl) -4- ( o-klorfenyl) -6-f enyl-pyridaz—3-on. Smeltepunkt 127°C.

Eksempel 2

2- (( 3- morf ol i no- et hyl) - 4- ( m- klorf enyl) - 6- f enyl- pyridaz- 3- on ( Kod enummer : 3 90) .

(Forbindelse I, Ar =• m-klorf enyl, Ar' =- fenyl,

(CHX) = -CH2-CH2-, Y = morfolino).

Trinn d

26,9 g a-(m-klorfenyl)-Y-fenyl-^ketosmorsyre opplbses i 60 ml varra butanol. 14,5 g P-morfolinoethyl-hydrazin opplost i 40 ml butanol tilsettes langsomt. Vannet som dannes, fjernes ved destillasjon av butanol/vann-azeotropen. Den gjenværende butanolopp-losning torres i vakuum. Den erholdte gule olje opplbses i 415 ml kloroform og behandles med gassformig hydrogenklorid. Materialet vaskes med en blanding avethanol og vann og torres deretter i vakuum. Det erholdes således 40 g 2-(p-morfolinoethyl)-4-(m-klorfenyl)-6-fenyl-pyridazin-3-on-hydroklorid (forbindelse VII, Ar = klor fenyl, Ar' = fenyl, (CHX)n = -CH2-CJI2-, Y = morfolino.

Trinn e

39 g av det i trinn d ovenfor erholdte pyridazinon opplbses

i 530 ml ren eddiksyre, og etter oppva.rmning ved 60° tilsettes langsomt, under omroring, en opplosning av 15,5 g brom i 80 ml eddiksyre. Blandingen oppvarmes med tilba.kelbpskjbling i 2,5 timer. Den rod farvede opplosning torres i vakuum. Den erholdte rii^<lig6> olje tas opp i 850 ml kloroform, og 2N natriumhydroxyd tilsettes inntil alkalisk pH. Materia.let dekanteres, vaskes med vann, torres over natriumsulfat, va.skes med kloroform og bringes

deretter til tbrrhet i vakuum. Den erholdte olje opplbses i 140 ml ethanol, fra. hvilken den krystalliserer ved skrapning. Etter filtrering ved sugning og vaskning med kald etha.nol fåes 30 g rå-produkt som omkrystalliseres ved behandling med 250 ml tilbake-lbpsoppvarmet ethanol. Det filtreres varmt. Produktet krystalliserer ved avkjbling. Etter å ha. stått natten over i et isbad f raf iltreres produktet ved sugning, hvoretter det vaskes med kald ethanol og torres i va.kuum i nærvær av kaliumhydroxyd. Det erholdes 28 g 2-(P-morfolino-ethyl)-4-(m-klorfenyl)-6-fenyl-pyridaz-3-on med smeltepunkt 118°C.

Por fremstilling av hydrokloridet opplbses 16,9 g av denne base i 100 ml varmt aceton. Gassformig hydrogenklorid bobles gjennom opplbsningen. Hydrokloridet krystalliserer ved avkjbling. Det vaskes med 1 x 20 ml aceton og deretter med 2 x 15 ml ether.' Etter torring i vakuum ved romtemperatur i 3 timer fåes 18,3 g 2-(P-morfolino-ethyl)-4-(m-klorfenyl)-6-fenyl-pyridaz— 3on $ed smeltepunkt 222-223°C.

Eksempel 3

2-( Y~ picolyl)- 4-( m- klorfenyl)- 6- fenyl- pyridaz- 3- on

( Kodenummer: 460)

Forbindelse I, Ar = m-klorfenyl, Ar' = fenyl,

(CHX)n = CH2, Y = 4-pyridyl).

Dette eksempel illustrerer den utfbrelsesform som gjor bruk

av trinn d-^, e-^ og f.

Trinn d-,

I en 500 ml kolbe opplbses 29 g oc-(m-klorfenyl)- -fenyl- - ketosmbrsyre (VI) i 140 ml butanol. 5,5 g hydrazinhydrat tilsettes gradvis. Vannet som dannes, fjernes ved destillasjon av 30 ml av butanol/vann-azeotropen. Den gjenværende butanolopplbsning filtreres varm. Krystallisasjonen er momentan. Etter 1 time frafiltreres materialet ved sugning, vaskes med butanol og ethanol og tbrres deretter i nærvær av kaliumhydroxyd. Det fåes således 23,9 g 4-(m-klorfenyl)-6-fenyl-pyrida.zin-3-on (Forbindelse (VII bis), Ar = m-klorfenyl, Ar' = fenyl).

Trinn e-,

14,5 g av det i trinn d^ erholdte pyridazinon opplbses i 400 ml

eddiksyre ved 50-55°C, og 3,9 ml brom fortynnet i 35 ml eddiksyre tilsettes i lopet av 45 minutter. Etter oppvarmning ved 80°C i 1 time fjernes hydrogenbromiddampene. Den avkjolte opplosning inn-da.mpes til torrhet. Residuet tas opp i 100 ml metha.nol, og krystallisering finner sted. Materialet frafiltreres ved sugning og vaskes med metha.nol. Etter torring fåes 15,2 g bromert materiale som oppvarmes med tilbakelop i 1 time i 100 ml eddiksyre inneholdende 3,7 g tort na.triumaceta.t. Krystallisering finner sted ved avkjbling. Det fåes således 11,8 g 4-(m-klorfenyl)-5-fenyl-pyridaz— 3-on (Forbindelse VIII, Ar = m-klorfenyl, Ar' = fenyl).

Trinn f

9 g av det i trinn e^ erholdte pyridnzon tilsettes til 100 ml alkohol med 24 ml natriumethoxyd-opplosning da.nnet ved tilsetning av 3 g natrium til en tilstrekkelig mengde ethanol til at det oppnåes 100 ml. Natriumderivatet opplbses kaldt. Dette er opplosning A. På den annen side overfores 5,25 g u)-4-klorpicolin-hydroklorid til basen ved tilsetning av 24,5 ml av den samme na.triumethoxyd-opplbsning. Dette er opplosning B. Opplbsninger A og B slås sammen og oppvarmes med tilbakelop i 1 time og 45 minutter. Materialetgf raf iltreres deretter ved sugning og innda.mpes til torrhet. Residuet tas opp i 50 ml methanol, og metha.nsulfonsyre ' tilsettes til sur pH. Det krystallinske metha.nsulfonat utfelles deretter med en akkurat tilstrekkelig mengde isopropylether. Ut-; felningen fra.f iltreres deretter ved sugning og torres i endesic-cator. Det oppnåes således 10 g 2-(Y-picolyl)-4-(m-klorfenyl-6-f enyl-pyridaz—3-on-metha.nsulf onat, med smeltepunkt 202°C.

Eksempel 4

2- ( P- morf olino- ethyl)- 4, 6- di- ( p- methoxyf enyl)- pyr ida. ?— 3- on (Forbindelse I, Ar = Ar' = p-methoxyfenyl, (CHX)n = -CH2-CH2-,

Y" = morfolino). Trinn d

15,7 g a,fy~di-( p-methoxy f enyl )-'y/-ketosmbrsyre (VI) opplbses

i 70 ml varm butanol. Det tilsettes langsomt til denne opplosning 7,25 g P-morfolinoethyl-hydrazin opplost i 25 ml butanol, Vannet' som dannes, fjernes ved destillasjon av butanol/vann-azetropen. Den gjenværende butanolopplbsning torres i va.kuum. Den erholdte gule olje opplbses i 210 ml kloroform og behandles deretter med

gassformig hydrogenklorid. Materialet vaskes med 33 ml vann + 50

ml ethanol og torres deretter over natriumsulfat. Det fåes således •21,5 g 2-(P-morfolino-ethyl)-4,6-d>(p-methoxy-fenyl)-pyridazin-3-on (forbindelse VII, Ar = Ar' = p-metboxyfenyl, (CHX)n = -CHg-CHg-, Y = morfolino.

; Trinn e

i 9,2 g av det i trinn d erholdte pyridazinon opplbses i 135 ml !eddiksyre under omroring og gjennombobling av nitrogen. Oppløsningen i oppvarmes ved 60-65°C. En opplosning av 3,2 g brom i 20 ml eddik-]syre tilsettes i lopet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen opp-ivaxmes ved 80-90°C i 1 time og 40 minutter, og den dannede hydrogen-bromidrok fjernes etterhvert som den dannes ved hjelp av et av-trekk. Den sure opplosning inndampes til torrhet i vakuum, og i residuet opplbset i 200 ml kloroform. Materialet vaskes med I na triumhydroxyd, deretter med vann inntil det er noytra.lt og torres så over natriumsulfat. Det frafiltreres ved sugning, torres og opp i 150 ml isopropanol gjennom hvilken der bobles gassformig hydro-jgenklorid. Etter torring i vakuum tas materialet på ny opp i 120

I ml varm isopropanol. Krystallisering finner sted ved avkjbling. I iEtter 2 timer, i et isbad, frafiltrering ved sugning, vaskning med I kald isopropanol og torring fåes 6,5 g 2-(P-morfolino-ethyl)-4,6-i! di-(p-methoxy-f enyl)-pyrida.z—3-on-hydroklorid, med smeltepunkt 218 - 220°C„

Basen kan fremstilles ut fra. dette hydroklorid og kan over-i fores til et annet salt, såsom metha.nsulfona.tet.

I - Fremstilling av basen

11,45 g 2-(P-morfolino-ethyl)-4,6-di-(p-methoxyfenyl)-ryri-daz—3-on-hydroklorid opplbses i 110 ml varmt vann. Til dette materiale tilsettes 50 ml kloroform, hvoretter det tilsettes 2,53

g kaliumbicarbonat. Den organiske fase dekanteres og ekstraheres med 2 x 50 ml kloroform. De organiske ekstrakter slåes sammen og vaskes deretter med 50 ml vann, hvoretter det torres over natriumsulfat. Etter frafiltrering ved sugning inndampes filtratet til torrhet i vakuum. Det oljeaktige residuum utgjbres av basen.

II - Fremstilling av methansulfonatet

Til en acetonopplbsning av basen, tilberedt ved tilsetning

!av 12 ml aceton til det oljeaktige residuum, tilsettes 2,42 g

metha.nsulf onsyre. Det tilsettes 40 ml isopropylether. Saltet ut-krystalliserer. Blandingen tillates å stå natten over i et kjoleskap. Materialet frafiltreres deretter ved sugning og vaskes med. 3 x 25 ml isopropylether. Materialet torres i 24 timer i en ovn ved 40°C i vakuum, hvorved man får 12,2 g 2-((3-morfolino-ethyl)-4,6-di-(p-methoxyfenyl)-pyridaz-3-on. Utbytte: 94,5 %.

Dette methansulfonat har et smeltepunkt på 165 - 167°C

Eksempel 5

2-(P-morfolino-e th<y>l)-4-fen<y>l-6-(m-methoxyfenyl)-pyridaz— 3-on-sulfa. ma. t ( kodenummer: 478).

(Forbindelse I, Ar = fenyl, Ar' = m-methoxyfenyl,

(CHX) = -CH9-CH2-, Y = morfolino).

Idet mon går frem som beskrevet i eksempel 2, men i trinn d erstatter forbindelse VI med a-fenyl- -(m-methoxyfenyl)- -keto-smorsyre, fås 2-(p-morfolino-ethyl)-5-(fenyl)-6-(m-methoxyfenyl)-pyrida.?—3-on.

19,5 g (0,05 mol) av dette pyridazon opplbses va.rmt (60°C) i 100 ml ethanol, og 4,85 g sulfaminsyre (0,05 mol) tilsettes deretter porsjonnvis.

Mens ma.n venter på at opplosning skal finne sted, og for hver ny tilfordel, oppvarmes blandingen til kokepunktet og til- '' lates deretter å avskjoles. Sulfa.matet krystalliserer. Ma.terialet tillates å stå i ro natten over i et kjoleskap. Det fra.filtreres deretter ved sugning og va.skes med 15 ml kald ethanol og med 15 ml kaldt aceton. Det torres deretter i 4 timer i en ovn ved 40°C i vakuum, i nærvær av kaliumhydroxyd. Det fåes således 21,9' g sul famn t med smeltepunkt 145°0.( Ut bytte : 90 °/ o) .

Analyse: Totalt nitrogen: 11,31 % teoretisk: 11,46 %

11,35 %

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridazoner av den generelle formel: hvor Ar og Ar"1", som kan være like eller f or skjellige, er fenylgrupper eller fenylgrupper som er substituert med et halogen-atom eller med en lavere alkyl-, hydroxyl-, lavere alkoxy-, dilavere alkylamino- eller trifluormethylgruppe, n er et helt tall fra 1 til 3, og Y er en dilavere alkylaminogruppe eller en pyridin-, piperidin-, ^--lavere alkyl-piperazin-, morfolin-, eller pyrrolidingruppe, samt syreaddisjonssalter av disse pyridazoner, karakterisert ved at man kondenserer en a-y-difenyl-y-ketonsyre av den generelle formel: hvor Ar og Ar"'" har de ovenfor angitte betydninger eller en ester av denne syre, med et hydrazin av den generelle formel H2N-NH-R hvor R er hydrogen eller en gruppe (CI^^-Y, mens Y og n har de ovenfor angitte betydninger, hvorved man får et !+,6-dif enyl-pyridazinon av den generelle formel: dehydrogenerer dette pyridazinon til det tilsvarende pyridazon, som når R er hydrogen, overfores til det. briskede 2-substituerte pyridazon ved kondensasjon med et halogenid av formel Z-(CH,-,)n-Y, hvor Z er halogen, og om bnskes overforer pyridazonet til et syreaddisjonssalt.

2. Analogif rem<g>an<g>småte ifblge krav 1, for fremstilling av 2-((3-morfolino-ethyl)-^-fenyl-6-(m-t rifluormethylfenyl)-pyridaz-3-on og dets salter, karakterisert ved at man kondenserer en a-fenyl-y-(m-trifluormethylethyl)-y-ketosmbrsyre eller en ester av denne syre med hydrazin eller p-morfolinoethylhydrazin, hvorved man får et <1>+,6-difenyl-pyridazinon av den generelle formel III, hydrogenerer dette pyridazinon til det tilsvarende pyridazon, som, når hydrazin benyttes, overfores til det bnskede 2-substituerte pyridazon ved kondensasjon med et [3-mo rf olinoe thyl-halogenid , og om bnskes overforer pyridazonet til et syreadriisjonssalt.

3. Analogifremgangsmåte ifblge krav 1, for fremstilling av 2-(B-pyrrolidinoethyl)- h- fenyl-6-(m-trifluormethyl-fenyl)-pyridaz-3-on og dets salter, karakterisert ved at man kondenserer en a-fenyl-y-(m-trifluormethyLethyl)-y-ketosmbrsyre eller en ester av denne syre, med hydrazin eller fi-pyrrolidinoethyl-hydrazin, hvorved man får et )+,6-difenyl-pyridazinon av den generelle formel III, hydrogenerer dette pyridazinon til det tilsvarende pyridazon, som, når hydrazin benyttes» overfores til det bnskede 2-substituerte pyridazon ved kondensasjon med et R-pyrrolidinoethyl-halogenid, og om bnskes overforer pyridazonet, til et syreaddisjonssalt.