DE1770429A1

DE1770429A1 - 4,6-Diphenylpyridazone-3 und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1770429A1
Application number: DE19681770429
Authority: DE
Inventors: Jacques Baetz
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1967-05-19
Filing date: 1968-05-16
Publication date: 1971-10-14
Also published as: SE353324B; IL29949A0; BE714796A; FR8314M; DE1770429B2; LU56049A1; GB1157045A; DK130587B; DK130587C; IS917B6; IE31911B1; DE1770429C3; YU33645B; FI48085B; US3622576A; FI48085C; NL6806824A; IE31911L; AT278022B; ES354421A1

Description

Patentanwalt

Karl A. Prose
Dipl.-Ing.

8023 München - Pulbch 17704 2°

W.werStr.2- IeI. München 790670 ' ' w ι «. ν

Dr.Schm.J/Bä München-Pullach, 14. Mai 1968

SKPEHIC, Ryfstrasse 196, Morafc, Kanton Freiburg, Schweiz

4,6-Diphenylpyridazone-3 und ein Verfahren zu deren Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind therapeutisch anwendbare neue

4,6-Diphenylpyridazone-3 der/allgemeinen Formel

Ar

Ar· -/ > = O (I)

ICW

(OHX)_nY

Ar und Ar¹ - gleiche oder verschiedene Phenylresbe, die

gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-Reste mono-, di- oder polysubstituiert sind,

X - ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest,

η - eine niedrige ganze Zahl, wobei - falls η mindestens 2 ist - die X-Substituenten verschieden sein können, und

Y - ein Dialkylamino-Rest oder ein heterocyclischer Stickstoff- Best ist, der mit der (OHXJ^-Gruppe durch sein Stickstoffoder ein Hingkohienstoffatom verbunden ist und gegebenen falls alkylsubstitulert ist und/oder ein zweibes Heteroatom

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aufweist, sowie die durch Addition mit Säuren, insbesondere pharmazeutisch geeigneten Säuren gebildeten quartären Salze.

Die neuen Pyridazone besitzen eine psychotrope und anaigetische Wirksamkeit. Die Ar-Gruppe in ^--Stellung verleiht ihnen eine besonders deutliche Aktivität.

Vorzugsweise enthalten die Alkyle in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- und Dialkylamino-Resten der Pyridazone 1 bis 4 C-Atome auch ist η in der Hegel gleich 1, 2 oder 3 und Ar¹ ein metasubstituierter Phenylrest.

In den neuen Pyridazonen bestehen die Substituenten A und/oder A¹ in 4-bzw. 6-Stellung insbesondere aus folgenden Resten:

o-, m- oder p-Chlorphenyl m-Brom- oder m-Fluorphenyl m-Hydroxyphenyl

o-, m- oder p-Methoxyphenyl m-Ätboxy- oder m-Butoxyphenyl p-Toluol oder m-Trifluormethyl-phenyl p-Dimetbylaminophenyl·

Die Gruppe (GHX.) Y in 2-Stellung kann entweder voreugsweifleÄ-Di-

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methyl, ^2-Diäthyl- oder Diisopropyl-aminoäthyl oder ein der nachstehenden heterocyclischen Reste sein:

-Morpholino-äthyl oder -propyl

-Pyrrolidino-äthyl φ

β -Piperidino-äthyl oder-propyl β -Methyl-4'-piperazino-äthyl J-PicoIyI.

Die Herstellung der vorstehend gekennzeichneten, gegebenenfalls substituierten 4-,6-Diphenylpyridazone-3 erfolgt erfindungsgemäß gemäß dem in der beiliegenden Zeichnung ver^nssbaulichten Schema.

Danach wird von flC, T-Diphenyl- ^»-ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel

Ar¹-GO-OH₂-OH (00OH)-Ar, (VI)

worin Ar und Ar¹ die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. deren Estern ausgegangen. Diese bekannten Verbindungen sind vorzugsweise wie folgt gewinnbar:

In der Stufe (a) setzt man Acetophenone der Formel Ar¹OO GH, (II)

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bei gewöhnlicher Temperatur mit Ifenzaldehyden der Formel ArCHO (III) in Äthanol oder einem anderen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat oder einem anderen alkalischen Mittel zu Benzalacetophenonen der Formel Ar'-CO-CH:OH-Ar (IV) um.

Nach Waschen und'^rocknen der erhaltenen Benzalacetophenone (IV) «erden diese in der Stufe (b) mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Eaöäsjfläure behandelt, die gewonnenen uf, T'-Diphenyl-^-ketonitrile (V) gewaschen, getrocknet und in der Stufe (c) durch mehrstündiges Eückflußkochen mit Natriumkarbonatlösung hydrolysiert und die erhaltenen Garbonsäuren (VI) mit Salzsäure gefällt, gewaschen und getrocknet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 4-,6-Liphenylpyridazone-3 (I) aus den vorzugsweise in vorbeschriebener Weise gewonnenen <X , T -Diphenyl-yi-ketocarbonsäuren (VI) ist dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) die Ketocarbonsäuren (VI) bzw. deren Ester in den Stufen (d) bzw. (d,,) mit Hydrazlnen der Formel

H₂N-NH-R,
worin E entweder Wasserstoff oder die oben gekennzeichnete Gruppe

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(CHX) Y bedeutet, zu 4,6-DiphenyIpyridazinonen-5 der allgemeinen Formel

Ar¹ (C \ O (VII/VIIbis)

H worin Ar, Ar¹ und R die obige Bedeutung haben, umsetzt,

(B) die erhaltenen Pyridazinone (VII bzw. VII bis) in den Stufen (e) bzw (e^) zu den entsprechenden Pyridazonen (I bzw. VIII ) dehydriert,

(C) die gewonnenen Pyridazone der allgemeinen Formel

Ar

I ■

Ar¹ —< > ■=- O (VIII)

. N . M

worin Ar und Ar¹ die obige Bedeutung haben, in der Stufe (f) einem Halogenid der Formel

Z-(CHX)_nY,

worin X, Y und η die obige Bedeutung haben und Z ein Halogen zu den Pyridazonen (I) umsetzt und

(D) die erhaltenen Pyridazone (I) gegebenenfalls mit Säuren in dir quartären Salze überführt.

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Wie aus der schematischen Zeichnung zu ersehen, ist der unter Anwendung von substituiertem Hydrazon HpN-NH-(GHX) Ϊ durchgeführte Verfahrensfolge (d) -(e) von der unter Einsatz von unsubstituiertem Hydrazin HpN-NH₂ erfolgende Verfahrensfolge (ά - (e^) - (f) zu unterscheiden.

Im einzelnen wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise folgendermaßen durchgeführt:

Die Umsetzung der Ketocarbonsäuren (VI) und z.B. deren Methyl- oder Ithylester mit den Hydrazinen in den Stufen (d) und (d,j) erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser ein Azeotrop bildet und dadurch die bei der Kondensation sick^ildenden zwei Wassermoleküle zu entfernen vermag} bevorzugt wird als Lösungsmittel Butanol.

Die Dehydrierung der Pyridazinone (VII bzw. Vlibis) in den Stufen (e) und (e^) wird in essigsaurer Lösung mit Brom durchgeführt.

Die Umsetzung der Pyridazone (VIII«) zu den Pyridazonen (I) In der Stufe (fJ erfolgt in Gegenwart von alkohliachem Alkalialko-

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holat, z.B. Natriumine thy lat oder -äthylat im entsprechenden Alkohol; statt dessen kann auch wässriges Alkalihydroxid, wie Natronlauge, angewandt werden.

Hervorzuheben ist, daß die Stufen (e^) und (f) auch in umgekehrter fieihenfolge ablaufen können, d.h. in der gleichen Folge wie die Verfahrensfolge (d) - (e), - nur daß die Stufe (d) in zwei aufeinanderfolgende Umsetzungen (d,j) und (f.) aufgeteilt ist.

Die gewonnenen Pyridazone (I) können sowohl mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, wie auch mit einmischen Säuren, wie Methansulfonsäure, in ihre quartären Salze überführt werden, wodurch die Anwendbarkeit der Ver-fahrensprodukte erleichveit wird. Die Salzbildung kann auch in einer früheren Verfahrensstufe erfolgen, beispielsweise während der Dehydrierung der Pyridazinone (VII bzw. VII bis) in den Stufen (e) und (e^), wodurch man unmittelbar die Salze erhält (siehe die Beispiele und 4).

Bemerkt sei, daß ausser den Pyridazonen (I) auch die Pyridazone (VIII) und die Pyridazinone (VII bzw. VII bis) neue Verbindungen darstellen.

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Beispiel 1

2-(i^-Morpholino-äthyl)-^-(o-chlorphen.Yl)-6--pheDyl-pyradazon-3 (System-Nr. 450).

Stufe (d);

In einem 250 ml-Kolben löst man 29,4g c&-(o-Chlorphenyl)-/^-benzoylpropionsäure (VI) in 60 ml Butanol unter Erwärmen und versetzt die Lösung mit einer Lösung von 15»5 g (ß-Morpholino-äthyl)-hydrazin in 31 ml Butanol.Sodann wird durch Rückflueedestillation solange langsam das entstehende Butanol-Waeser-Azeotrop abgedampft, bis renes Butanol übergeht, worauf man den Hückstan-d im Vakuum eines Wasserstrahlgebläses zur !Trockne eindampft. Das erhaltene gelbe öl wird in 500 ml Chloroform gelöst und die filtrierte Lösung mit wässrigem Äthanol gewaschen. Die Chloroform-Schicht trocknet man überNatriumsulfat und dampft dann zur Trockne unter Gewinnung eines bröckligen Schaumes ein, der das rohe Hydrochlorid der Pyridazinonbase (VII₁) daratellt·

Stufe Ce)

44g des zuvor gewonnenen hydrochloride von 2-(je-Morpholinoäthyl)-4-(o-chlorphenyl)-6-phenyl-pyridazinon-3 (VII) löst man in einem 11-Kolben in 660 ml Essigsäure, erhitzt die erhaltene klare gelbe Lösung auf 70⁰C und gibt vorsichtig eine Lösung von

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'!6,3 g Brom in 8'i,5 ml Essigsäure zu. Alsdann wird 2 h am Huckfluss erhitzt, wobei Bromwasserstoff sich in iteiheit setzt und die Losung dunkelrot färbt. Das nach dem Trocknen erhaltene dunkelbraune Oi löst man in 750 ml Chloroform, das durch kräftiges Einrühren von 280 ml 2N-Natronlauge alkalisch gemacht wird. Nach dem Waschen und Trocknen <fer Lösung dampft man dann das restliche Chloroform ab, fügt 200 ml ÄthanaL zu, bringt die Lösung durch Kratzen zum Kristallisieren und lässt sie über Nacht im Eisschrank stehen. Die abgeschleuderten Kristalle werden unter Eiskühlung mit Äthanol gewaschen, über Nacht in Gegenwart von Pottasche im Vakuum getrocknet und dann aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 28.2 g Ι.Ϊ. 127°0.

Beispiel 2

2-(^-Morpholino-äthylj-4-(m-chlorphen.yl)-6-phenyl-pyridazon-3 (System Nr. 390.2.
Stufe (d):

Man löst 26.9 g o(-(m-Chlorphenyl)-^-phenyl-|*-ketobuttersäure (VI) in 60 ml warmem Butanol und versetzt die Lösung langsam mit einer Lösung von 14,5 S (^-Morpholino-äthyl)-hydrazin in 40 ml

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Butanol, dampft hierauf das Butanol-Wasser-Azeotrop ab und trocknet die restliche Butanollösung im Vakuum. Das erhaltene gelbe Öl wird in 415 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoffgas behandelt, dann mit wässdgem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 40g 2-(j3-Morpholino-äbhyl)-4-(m-chlorphenyl)-6-phenyl-pyridazinon-3 (VII).

Stufe(e):

39g des vorstehend gewonnenen Fyridazinons (VII) löst man in 530 ml reiner Essigsäure, erwärmt die Lösung auf 60⁰C und setzt langsam unter Rühren eine Lösung von 15»5g Brom in 80 ml Essigsäure zu. Hierauf wird ü,5 h unter Ruckfluß erhitzt und anschließend die rote Losung im Vakuum getrocknet. Das erhaltene rötliche öl nimmt man in 850 ml Chloroform auf und versetzt die Lösung mit 2N-Natronlauge bis zum alkalischen pH, gießt dann ab, trocknet über Natriumsulfat, wäscht mit Chloroform und trocknet im Vakuum. Das verbliebene öl wird in 140 ml Äthanol gelöst und die Lösung durch Kratzen zum Kristallisieren gebracht. Die Kristalle wäscht man mit kaltem Äthanlol und kristallisiert die erhaltenen 30g Rohprodukt aus 250 ml Äthanol - unter Rückfluß erhitzen, Heissfiltrieren, Abkühlen der Lösung und Stehenlassen über Nacht im Eisschrank - um,worauf die Kristalle abgeschleudert, mit kaltem Äthanol gewaschen und über Pottasche im Vakuum getrocknet werden. Ausbeute 28g 1.7. 118°O.

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Hydrochlorid (der Base Nr. 390):

16,9g der vorstehend hergestellten Pyridazon-Base (I) werden in 100 ml warmem Aceton gelöst. In die lösung lässt man Chlorwasserstoffgas einperlen. Das durch Abkühlen auskristallisierte Hydrochlorid wird einmal mit 20 ml Aceton und zweimal mit 15 ml Äthyläther gewaschen und dann 3 h im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur getrocknet. Ausbeute 18.3g F.222 bis 223⁰C

Beispiel 3

2~ _ixclyl)-4-(m-chlorphen.yl)-6-phenyl-pyridazon-3 (System Nr

460).

Stufe Cd^);

In einem 500 ml-Glaskolben löst man 29goC-(m-Chlorphenyl)-^- phenyl-^-ketobuttersäure (VI) in 140 ml Butanol und setzt der Lösung stufenweise 5,5g Hydrazinhydrat zu. Dann werden 30 ml des Butanol-Wasser-Azeotrops abgedampft und die restliche Butanollösung heiß filtriert, worauf die Kristallisation sofort einsetzt Die nach 1 h abgeschleuderten Kristalle wäscht man mit Butanoi und Äthanol und trocknet über Pottasche. Ausbeute: 23·9 g 4-(m-0hlorphenyl)-6-phenyl-pyridazinon-3 (Vllbis).

Stufe Ce^):

Man lost '14,5 g des vorstehend gewonnenen Pyridazinons (VII bis)

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bei 50 bis 55⁰G in 400 ml Essigsäure fügt zu, der Lösung in 45 min eine Lösung von 3,9 ml Brom in 35 ml Essigsäure hinzu, erhitzt zwecks Entfernung der Bromwasserstoffdämpfe 1 h bei 8O⁰O und dampft dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen; die gebildeten Kristalle des bromierten Produktes werden abgeschleudert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen 15 > 2 g Zwischenprodukt erhitzt man 1 h in 100 ml Essigsäure, die 3)7 g trocknes Natriumacetat enthält, und lässt dann die Lösung durch Abkühlen kristallisieren. Ausbeute: 11,8 g 4-(m-Chlorphenyl )-6-phenyl-pyridazon-3 (VIII).

Stufe (f):

9g des zuvor erhaltenen Pyridazone (VIII) werden in 100 ml einer äthanolischen Losung von 24- ml einer Natriumäthylatlösung, bereitet durch Auflösen von 3 g Natrium in Äthanol, gelöst (Lösung A). Andererseits bereitet man aus 5»25g 4-(u>-Chlor)-picolin und 24,5 ml der gleichen Natriumäthylatlösung die Lösung B. Das Gemisch der Lösungen A und B wird Ί 3/4 h am Ruckfluß erhitzt. Die gebildeten Kristalle werden abgeschleudert, durch Erwärmen getrodc« knet, dann mit 50 ml Methanol unter Zusatz von Methansulfonsäure (bis zum sauren pH) aufgenommen und hierauf durch Zusatz einer genügenden Menge Isopropyläther das kristalline Methansulfonat gefällt, das abgeschleudert und im Ebcsikator getrocknet wird. Ausbeute: 10g Methansulfonat des Pyridazone (I.System-Nr. 460).

F.202⁰C.

1 Oüü /4 2/1907

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- -ι 3 -

Beispiel 4

2-(/^-Morpholino-äthyl)--4_t6--di~Cp-methoxyphen.Yl_J)~pyridazon-3 (System-Nr. 39'I).
Stufe (d):

Man löst 15,7 g <X,r-Di~(p-methoxyphenyl)-^^l-ketobuttersäure (VI) in 70 ml warmem Butanol und setzt zur Lösung langsam eine Lösung von 7, 25g (/?-Morpholin-äthyl)-hydrazin zu.Dann wird durch azeotrope Destillation das Butanol-Wasser-Gemisch entfernt und die restliche Butanollösung im Vakuum getrocknet. Das erhaltene gelbe öl löst man in 210 ml Chloroform und "behandelt die Lösung mit Chlorwasserstoffgas, wäscht sie dann mit einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 33 ^l Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Ausbeute: 21,5 g des Hydrochlorids von 2-(/5-Morpholino-äthyl)-4,6-di-(p-methoxyphenyl)-pyridazinon-3 (VII).

Stufe (e):

9,2 g des vorstehend gewonnenen Pyridazinons (VII) werden in 135 ml Essigsäure gelöst, worauf in die Lösung unter Eühren

auf 60 - 65⁰G und Stickstoff eingeperlt wird. Dann erwärmt man die Lösung/versetzt im Laufe von 45 min. mit einer Lösung von 3,2gBrom in 20 ml Essigsäure. Hiernach entfernt man durch Erhitzen im Laufe von 1 2/3 h

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ή ff

auf 80 bis 9O⁰O die Bromwasserstoffdämpfe nach Maßgabe ihres Auftretens, dampft die restliche saure Lösung im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 200 ml Chloroform. Die erhaltene Lösung wird mit Natronlauge und dann mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Schleudern trocknet man, nimmt mit 150 ml Isopropanol auf und perlt in die Lösung Chlorwasserstoff gas ein. Nach dem !Trocknen im Vakuum nimmt man erneut mit 120 ml warmem Isopropanol auf. Die durch Abkühlen und nach 2-stündigem Stehen im Eisschrank gebildeten Kristalle schleudert man ab, wäscht sie mit kaltem Isoprqanol und trocknet. Ausbeute: 6,5g Hydrochlorid der Pyridazon-Base I F. 218 bis 220⁰C.

Base (I· System Nr. 391)

Man löst 1'l,45 g des vorstehend erhaltenen Hydrochloride in 110 ml warmem Wasser und setzt zur Lösung 50 ml Chloroform und 2,53g Kaliumbicarbonat zu. Die entstehende organische Schicht gießt man ä> und extrahiert sie zweimal mit 50 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit 50 ml Wasser, trocknet sie über

Natriumsulfat, schleudert ab und dampft das FiJtcat im Vakuum zur Trockne. Man gewinnt die Base (I) als ein öliges Produkt.

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Methansulfonat (von I, System-Nr. 39Ό·

Zu einer Lösung der vorstehend erhaltenen Base in 12 ml Aceton fügt man 2, 42g Methansulfonsäure zu. Nach Zusatz von 40 ml Isopropyläther kristallisiert das SuIfonat, das man nach Stehenlassen des Gemisches über Nacht abschleudert, dreimal mit 2,5 ml Isopropyläther wäscht und im Vakuum bei 40°0 24 h trocknet. Ausbeute: 12,2 g (94,5 %) Methansulfonat. F. 165 bis 167°0.

Beispiel 5«

2- Cfi-Morpholino-äthyl)-4-phenyl-6-(m-methoxyphenyl)~pyridazon-3 (System Nr. 478;.

Man arbeitet nach Beispiel 2, jedoch geht vonflC-Phenyl-/!-(mmethoxy)-7>-ketobuttersäure aus und löst 19»5g (0,05 Mol)des erhaltenen Pyridazone (I) in 100 ml Äthanol von 60⁰C, worauf der Lösung in kleinen Anteilen 4, 85 (0,05 Mol) Sulfaminsäure zugegeben werdenj vor jeder Zugabe erhitzijnan zum Sieden. Nach Abkühlen kristallisiert das Sulfamat, das nach Stehenlassen des Gemisches über Nacht im Kühlschrank abgeschleudert mit je 15 mi kaltem Äthanol und Aceton gewaschen und 4 h bei 40° über Pottasche im Vakuumschrank getrocknet wird. Ausbeute: 21,9 g (90 %) Sulfamat. F. 145°0. Analyse: Gesamt-N gel¹. H,3'iJ Ί'1,35 5 ber. 11,46% -

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- 4b

Therapeutische Prüfung

In den "beiliegenden Tabellen sind die physikochemiechen Kennwerte einer großen Anzahl von erfindungsgemäß herstellbaren 4,6-Diphenyl-pyridazone-3 (I) unter Anführung der DL 5O-Werte, die man durch intraperitoneale (i.p.) oder per os (p.o.) Verab reichung an Mäusen bestimmte, zusammengestellt.

Uarüberhinaus wurden zwecks Ermittlung der psychotropen und analgetischen Wirksamkeit der Pyridazone (I) folgende pharmakologische Prüfungen an Tieren durchgeführt:

1. Hemmung von Drehbewegungen (Torsionsinhibition).

Die Drehbewegungen wurden bei Mäusen durch i.p.Injektion von 0,25 ml einer Losung von 25 mg/100 ml Phenylbenzochinon hervorgerufen. 10 Minuten zuvor waren den Mäusen Pyridazone (I) verabreicht. Die Drehbewegung zählte man im Laufe einer Stunde bei jedem Tier. ■

Im allgemeinen erzeugt Phenylbenzochinon für sich allein 50/h Drehbewegungen. Als besonders wirksam wurden diejenigen Pyridazone (I) angesehen, welche mit einer 1/5 der DL50 entsprechenden

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Dosis die Drehbewegungen zu mehr als 70 % hemmten; dies bewirkten Pyridazone (I) mit den System-Nummern 390, 391» 439, 445, 446, 450, 499 und 515 (sh. die Tabellen).

2.) Reaktionszeit bei Einwirkung heißen Wassers.

Gemessen wurde die Reakbionszeib beim Eintauchen der Mäuseschwänze in Wasser von 58°G. Üblicherweise ziehen die Tiere den Schwanz nach 1,5 Sekunden Luirück. Die Pyridazone (I) wurden den Tieren 15 Minuten vor dem ersten Einbauchen verabreicht, man führte das Eintauchen im Verlauf von 2 1/2 Stunden alle 30 Minuten durch.

Folgende Pyridazone (I), welche mit einer 1/5 der DL50 entsprechenden Dosis die Reaktionszeit um 3 bis 4 Sekunden verläng gerten, wurden als besonders wirksam betrachtet: Nr. 390, 445, 446, 448, 450, 453, 479 und 50I.

3) Reaktionszeit auf heißen Platten.

Man bestimmte die Reaktionszeit an Mäusen, die auf eine Platte von 56°0 gestellt wurden. Im allgemeinen zeigt die Maus durch Pfotenlecken und Unruhe den Hitzeschmerz nach IO bis Sekunden. Pyridazone (I), welche die Reaktionszeit um 10 bis 15 Sekunden verlängerten, erwLeaen sich al3 besonders wirksam, - nämlich die Nummern 388, 390, 391, 450, 459, 499 und 506.

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4. Beruhigende (sedative) Einwirkung

Das Verhalten von Mäusen und Ratten unter dem Einfluß von 1/5 der DL 50 entsprechenden Dosen von Pyridazonen (I) wurde geprüft, Es zeigte sich eine allgemeine sedative Wirkung, verbunden mit Dekubitus, Schlaf sowie katatonischem oder kataleptl-r schein Verhalten. Es erwiesen sich die folgenden Pyridazone (£) als sedativ besonders wirksam: Nr. 391, 445» 446, 494, 499, 501, 515, 516.

5.) Krampflösende (antikonvulsive) Einwirkung.

Geprüft wurde die Wirkung von Pyridazonen (I) gegen Konvulsionen und den Tod der Tiere, verursacht durch Pent ame tiiylentf trazpl, Picrotoxin und Strychnin. Besonders wirksam waren gegen die Wirkung von

a) Pentamethylente trass öl die Nummern 391, 439, 44$» ^50» 4?8, 479, 499, 501, 515 und 5161

b) Picrotoxin und Strychnin die Nummern 391» 499, H?id 516_? §ip~ wie teilweise auch die Nummern 388, 390, 445, 446, 450, 494, 501

und 516.

BAD ORiGlNAL

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6. Unterdrückung (Inhibition) der Agressirität.

Man prüfte die Wirkung von Pyridazonen (I) auf kämpferische männliche Mäuse,die, 4 Wochen lang isoliert, eine "bis zum Kampf mit einer anderen, ebenfalls isoliert gewesenen oder einer nicht isoliert gewesenene männlichen Maus führende Angriffslust zeigten. Von Pyridazonen (I), welche den Mausen in einer Ί/40 der DL i?ü entsprechenden Dosis verabreicht wurden, bewirken die Nummern 445, 499, 501, 515 und 516 für 2 Stunden eine völlige Aufhebung der Agressivität.

Die beschriebenen sedativen und analgetischen Wirkungen der Pyridazone (I) wurden auch beim Meifchen festgestellt, so daß die neuen Stoffe somit auch in der Humanmedizin anwendbar sind - vorzuga«ise durch orale, parenterale und rektale Verabreichung in Tagesdosen von 100 mg bis 2g. Injizierbar sind zwar vorallem die wasserlöslichen Pyridazon(I)-Verbindungen, jedoch können bei Anwendung eines anderen Lösungsmittels auch die wasserunlöslichen Verbindungen injiziert werden. Die therapeutischen Kompositionen, welche die üblichen Träger- und Zusatzstoffe enthalten können, sind als Tabletten, Zäpfchen, Ampullen usw. enthaltend vorzugsweise Einheitsdosen von 100 bis 400 mg der Pyridazone (I), anwendbar - beispielsweise folgende Kompositionen:

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1) Ampulle: Pyridazon (I) Nr. 391 100 mg

steriles destilliertes Wasser q.s.p. 5 ml

2) Tablette:Pyridazon(I) Nr. 390 200 mg

Lactose, Stärke, Talg q.s. 400 mg

3) Zäpfchen:Pyridazon(I) Nr. 445 200 mg

Glycerin halbsynthetisch q.s. 2,5 g

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Tabelle

ipBL	/	ir	°(	Z^ßfifl L	-(CHX)_n-	T	Bruttoformel	J?. 0 Base(HydroehIo	System rid) ^Nr·	DL 50
°6^H5-	Ar¹	-CH₂CH₂-	morpholino	C₂₂H₂₃H₅O₂	141-14-ü⁰	374	i.p. 425 mg/kg
^C6^H5-	5^H5-	-CH₂-	/i-pyridyl	C₂₂H₁₇N₅O	160°	382	p.o. 3.000 mgAg
^C6^H5-	^C6^H5~	■CHpCH^-j—	morpholino	C₂₂H₂₂ClN₅O₂	128°	588	i.p. 600 mg/kg
m-CiCJBL-	P-ClC₆H₄- -	CH₂CH₂ *	morpholino	C₂₂H₂₂ClN₅O₂	1180 miiSäiPliAat 160°	590	J i.p. 450 mg NJ
P-CH₅OC₆H^	°6^H5 - -	-CH₉CHp-	morpholino	CH NO 24 27 5 4	99-100° _Λ (218 - 220°)	591	i.p. 490 mg/kg
P-ClC₆H₄-	- P-CH₅OC₆H^	-CH₂CH₂-	morpholino	C^₂₄ClN₅O₅		439	i.p. 520 mg/kg i.p. 2.400 mg/kg
P-CiC₆H₄-		-CH₂CH₂-	morpholino 1	C₂₂H₂₁Cl₂N₅O,	, 158°	440	p.o. 4 200 mg/kg
^C6^H5-	P-ClC₆H₄	-CH₂CH₂-	morpholino	C₂₂H₂₂ClN₅O₂	124-126° (200-203 )	445	i.p. 355 mg/kg ~k
m-T; ■ C.H₄ -

tabelle (.Fortsetzung Ί)

Ar	Ar¹	-(CHZJ_n-	Y	Bruttoformel j I	P°C Jase (Hydrochlor	System id;No.	DL 50
,-CH₃OC₆H₄-		-CH₂CH₂.	morpholino		C248°;	446	i.p. 192 mg/kg
*. ^\ΤΎ* ^l TT**		-CH₂CH₂- I	morpholino	C₂₅H₂₅^O₂		447	i.p. 170 mg/kg
. ^l "1 ^l TT		-CH₂CH₂-	morpholino	C₂₂H₂₂CuT₃O₁	₂ 141°	448	p.o. 3 560 mg/kg
N ^i I fi TT	°6^H5-	mm\J^± ^.Ι/Π j_ «ν	morpholino		i₂ 127° ₀ (140- 143 ;	45O	p.o. 2 400 mg/kg
.-CXC₆H₄-	M-ClC₆H₄-	—1^jH y- ^JiITl π**	morpholino	^22^21 ^ 2^	5°2 119-120°	458	i.p. 600 mg/kg p.o. 3 500 mg/kg
	P-CH₃OCgHj	- -CH₂-	/ -pyridyl	C₂₄H₂₁N₃O₃	161-162° I	459	i.p. 425 mg/Kg p.o. 3 250 mg/kg
1-ClC₆H₄	°6^H5	-CH₂-	γ-pyridyl	*/l TT ft "ι iyr ι**	I 3 111-113° Methansulf 202*	460 onat	i.p. 105 mg/kg p.o. 850 mg/kg _^ —,J
P-(CHj)₂HC₆H₄	- ^C6^H5	""V/Xa j"4 ^/ Π ^\ "*	morpholino	C₂₄H₂₈N₄O	2	464	i.p. 410 mg/kg j> p.o. 565 mg/kg ro

£061/2*8601

Tabelle (Fortsetzung 2)

Ar Ar¹	-(CHX)_n-	Y I	Jruttoformel I	iase (Hydrochlorid	System- No.	DL 50
Bi-ClC₆H₄- Pi-CH₃OC₆H₄-	-CH₂-CH₂-	morpholino	C₂₃H₂₄CXN₃O₃	101-102°	467	i.p. 590 mg/kg p.o. 25ΟΟ mg/kg
C₆H₅- L-OH₅OC₆H₄-	-CH₂-CH₂-	morphoüao		99-137° (195-196°)	474	i»r. 512 mg/kg p.o. 1 650 mg/kg
*_ /Ί-ra Λ χι Ι Γ XI** 3 6 4 ^	-C₁-CH₂-	morpholino	C₂₃H₂₂N₃O₂^₃		476	i.p. 575 mg/kg p.o. 2 500 mg/kg
Cj-Hr-- I BI^1-CHiOC^Hi₁- op j 2 ο 4	-CH₂-CH₂-	morpholino	C₂₃H₂₅N₃O₃	118° SuIfamat 145°	478	\ i.p. 540 mg/kg Cm p.o.> 3OOO mg/kg ·
C₆H₅ - Bi-CF₃C₆H₄-	-CH₂-CH₂-	morpholino	C₂₃H₂₂N₃O₂JT₃	109-110° (229-231 )	479	i.p. 500 mg/kg p.o. 7 3000mg/kg
M-PC₆H₄- C_6%-	-CH₂-CH₂	morpholino	U₂₂H₂₂N₃O₂JT	135-136° (191-193°)	485	i.p. 680 mg/kg p.o. > 3OOO mg/kg
*iw jCTJ Λ C^ XT I Λ XT** m-OiijO C₆H₄- C₆H₅ -	-CH₂CH₂	morpholino	C₂₃H₂₅O₃N₃	(193°)	488	i.p. 440 mg/kg p.o. 1 775 mg/kg
C₆H₅ - Bi-BrC₆H₄-	^tTT ^tTT	morpholino	C₂₂H₂₂O₂N₃Br	114-115° (200°)	494	i.p. 430 mg/kg p.o > 3OOO mg/kg
*Λ TT I __ λ TT r\f XT** Ό ? J ^ "Ρ Ο τ	*^\|TT /'I IT**	morpholino	C₂₄H₂₇O₃N₃	121°	498	i.p. 605 mg/kg p.o. > 3000 mg/kg

Tabelle (.Fortsetzung 3)

Ar	Ar¹	-(GHX)_n-	Y	Bruttoformel	F. von Base (Hydrochlo	Syste ridj_ No.	m DL 50
Γ* **	0-CiC₅H₄-	c 2	morpholino	C₂₂H₂₂N₅O₂Cl	118° (200-202°;	500	i.p.530 mg/kg p.0.y 3000 mg/kg
°6^Η5	0-OH₃OC₆H,-	-CH₂CH₂-	morpholino	C₂₃H₂₅O₅N₃	(210-^12°;	505,	i.p.420 mg/kg p.o. 1 600 mg/kg
C_ftH-	m-H0C₆H₄-		morpholino	C₂₂H₂₃O₅N₅	217°	51O	i.p. 37O mg/kg p.o. 1 600 mg/kg
^C6^E5	m-C_aH₉0C₆H₄-	-CH₂CH₂-	morpholino	^C26^H31°3^N3	78°	512
°6^Η5	m-CIC₆H₄ -	-CH₂-CH₂-(I	H₂- morpholir	10C₂₅H₂₄N₅O₂Cl	100-102° (238°;	496	i.p.455 mg/kg p.o. 2 000 mg/kg
°6^Ε5	"-01C₆H₄-	-CH₂CH₂-	pyrrolidino	C₂₂H₂₂N₅ClO	80-81° (163-164°;	499	i.p.120 mg/kg p.0.1.300 mg/kg
°6^Ε5	Ja-ClC₆H₄-	-CH₂-CH₂-	piperidino	C₂₃H₂₄N₃ClO	96-97° . (190-195°)	501	i.p. 135 mg/kg p.o. 3 000 mg/kg
^C6^H5	Bi-CTUOC₆H₄-	-CH₂CH₂-	diathylamino C₂₃H₂^O₂IT₃ I	63-64° (162°)	503	i.p. 115 mg/kg

Tabelle (Fortsetzung 4)

£06	-ir	1/278601	-(CHI)_n-	T	Bruttoforme^. F. ⁰C Base (Hydro- chlorid)	228-229°)	Systen No.	DL 50	λ	i.p. 95 mg/kg p.o. 1 000 mg/kg
	it¹	-CH₂-CH₂	diisopropyiami	no C₂₄H₂₈N₃CiO	105° (154)	506	p.o. 2.200 mg/kg	p.o. 2 000 mg/kg
^αβ^Η5"	.-ClC₆H₄-	-CH₂-CH₂	dime thy lamino	C₂₁H₂₅N₃O₂	108-109° Dihydrochlo3 218°	5Ο8	i.p. 53 mg/kg p.o. 230 mg/kg	p.o. 1 400 mg/kg
	M-CH₃OC₆H₄-	-CH₂-CH₂ 4	r-methylpiperazir	■0 O₂AS⁰A	- 70° _o (226°)	511 ld	i.p. 130 mg/kg
—' ^	Di-CH₅OC₆H₄T	-CH₂CH₂-CH	₃- piperidino	C₂₄H₂₆N₅OCJ	73-25° (218°)	514
C₅H₅-	Ia-ClC₆H₄-	-CH₂-C^""	piperidino	C₂₄H₂₄O]T₅	85-87°. (180-131°	515
C-H₁-- 0 5	m-Ci?₅C₆H₄-	-CH₂CH₂-	! i pyrrolidino	C₂₃H₂₂N₅Ol?.	78-80° _n (172-175°	516
'β^Ξ5~	m-CT₃C₆H₄-	-CH₂-CH₂-	piperidino	C₂₄H₂₇O₂N₅		518
m-CH₃0C₆H₄-

Claims

Patentansprüche

Ar land Ar' - gleiche oder verschiedene Phenylreste, die ggf. durch Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Alky1-,Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifkiormethyl-Reste mono-, di- oder polysubstituiert sind,

X -ein Wasser stoff atom oder eiijniederer Alkylrest,

η -eine niedrige ganze Zahl, wobei - falls η mindestens 2 ist die X-Substituenten verschieden sein können, und

Y -ein Dialkylamino-Hest oder ein heterocyclischer Stickstoff-Rest ist, der mit der (CHX)_n-Gruppe durch sein Stickstoff- oder ein Ringkohlenstoffatom verbunden ist und ggf.alkylsubstituiert ist und/oder ein zweites Heteroatom aufweist,

sowie die durch Addition mit Säuren insbesondere pharmazeutisch

gegeeigneten Säuren bildeten quartaren Salze.

2. Pyridazone (I) nach Anspruch 1, enthaltend Alkyle mit 1 bis 4-Atomen in den Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- und Dialkylamino-Resten, als Ar¹ m-substituierte Phenylreste und als η '!, 2 oder 3.

109842/19Q7

3. Pyridazone (I) nach Anspruch 1 und 2, enthaltend als Ar und/ oder Ar¹ o-, m- oder p-Chlorphenyl; m-Brom- oder m-Fluorphenyl; m-Hydroxyphenyl$ o-, m- oder p-Methoxyphenyl; m-Äthoxy- oder m-Butoxyphenyl, p-Tolyl, m-(Trifiuor-methyl)-phenyl und/oder p-(Dimethylamine)-phenyl.

4·.Pyridazone (I) nach Anspruch 1 "bis 3» enthaltend als Gruppe (CHX)nY (^Dimethyl-, ß-Diäthyl- oder Misoproijl-aminoäthyl.

5. ■ .i one (I) nach Anspruch 1 Ms 3, enthaltend als Gruppe (OHX)IiY₁ (l-Morpholino-äthyl oder -propyl, (Up-pßridinoäthyl oder -propyl, β-Pyrrolidino-äthyl-, [V -Methyl-4'-piperazi* no-äthyl oder ¥" -Pico IyI.

6.Verfahren zur Herstellung Pyridazonen (I) nach Anspruch 1

"bis 5» dadurch gekennzeichnet» daß man

(A) C\, Tr-Diphenyl-r-ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel

Ar'-GO-OH₂-OH(GOOH)-Ar (VI)

worin Ar und Ar¹ die obige Bedeutung haften, oder deren Ester mit Hydrazinen der Formel

worin R entweder Wasserstoff oder die oben gekerm zeichne te" Gruppe (CHI) Y bedeutet, zu 4,6-Mphenylpyridazinonen-3 der allgemeinen Formel

1098A2/1907

(VII/VII bis)

worin Ar, Ar' und R die obige Bedeutung haben, umsetzt,

(B) die erhaltenen Pyridazinone (VII bzw. VII bis) in den Stufen

(e) bzw. €e.j) zu den entsprechenden Pyridazonen (I bzw. VIII) dehydriert,

(G) die gewonnenen Pyridazone der allgemeinen Formel

Ar¹ —< > i, 0 (VIII)

TT

Ar und Ar¹ die obige Bedeutung haben, in der Stufe (f) einem Halogenid der Formel

Z-(CHX)_nY,

worin X,Y und η die obige Bedeutung haben und Z ein Halogen ist, zu den Pyridazonen (I) umsetzt und

(D) die erhaltenen Pyridazone (I) gegebenenfalls mit Säuren in die quartären Salze überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (A) in einem nib Wasser ein Azeotrop bildenden organischen Lösungsmittel unter Erhitzen durchführt.

1098A2/1907

177042B

Q.. Verfahren, nach Ansprüche und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (B) in essigsaurer liösung mit Brom durchführt.

9. ¥erfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe (G) in Gegenwart von alkoholischem Alkalialko-

hqlat oder wässrigem Alkalihydroxid durchführt.

10.(^Hmorpholino-äthyl)-'2 diphenyl-4-,6 pyridazone-3 und seine Salze.

11.($Tpicolyl)-2 diphenyl-4-,6 pyridazone-3 und seine Salze.

12. C^r3aQrpholin.o-äthyl)-2 phenyl-4 (p-chlo3|phenyl)--6-pyridazone 5 und seine Salze.

13. (^-morpholino-äthyl)-2 (m-chlorophenyl)-6 phenyl-^ pyridazone-3 und seine Salze.

-2 di-(p-methoxyphenyl)-4,6 pyridazone-3 und seine Salze.

15· ö|.-morphQlirio~äthyl)-2 (p-chlorophenyl)-^ (p-methoxyphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

-2 di-(p-chlorophenyI)-^t-,6 pyridazone~3 und a«ine Salze.

109842/180?

1?. (ß-morpnQlinQ-äthyl)-2 3 und seine Salze.

18. (A-morpbQlino-ätnyl)-2 zone-3 und seine Salze. -6 pyri<|a-

19· (]UmorpbQlinq-äthyl)-2 p-tolyl-4 phe.ny4.-6 seine Salze.

-^ und

-3 und seine Salze.

21. (jV-morpholino-äthyl)-2 -3 und seine Salze. -~& pyridazone

22.

XXQ& seine Salze.

23«

seine Salze.

24. (y-pieoiyX)-2 (m-chioropkenyl>-4 und «eine Salze.

25. (Ä-«orphollna-ätbyl}-2 pyrAdazone-3 und seine Salze phenyl -6

26. (/£-morpholino-äthyl)-2 (m-chlorophenyl)-4 (p-methoxyphenyl.)-6pyridazone-3 und seine Salze.

27. (ft-morpholino-äthyl)~2 phenyl-4 (p-methoxyphenyl^-6 pyridazone-3 und seine Salze.

28. (ft-niorpholino-äthyl)-2 (m-trif luoromethylphenyl)-4 phenyl-6 pyridazone-3 und seine Salze.

29. (ß-morpholino-äthyl)-2 phenyl-4 (m-methoxyphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

30. (jß-morpholino-äthyl,)~2 phenyl-4 (m-trifluoromethylphenyl)-6 pyridazoxie-3 und seine Salze.

31. (|V-morpholino-äthyl)-2 (m-fluorophenyl)-4 phenyl-6 pyridazone-3 und seine Salze.

32. ((^-morpholino-äthyl)-2 (m-methoxyphenyl)-4 phenyl~6 pyridazone-3 und seine Salze.

33· (p-morpholino-äthyl_>)-2 phenyl-4 (m-t»romophenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

109842/1907

1770428

- yr-

34. (ßr-morphoiino-ftthyl)-2 phenyl-4 (m-ethoxyphenyl)-6 pyridazone-3 und seine balze.

35· (jß-morpholino-äthyl)-2 phenyl-4 (o-chlorophenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

36.(A-morpholino-äthyl)-2 phenyl-4 (o-methoxyphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

37. (£-morpholino-äthyl)-2 phenyl-4 (m-hydroxyphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

38. Öt-morpholino-äthylJ-S phenyl-4 (m-butoxy-phenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

39· (if-morpholino-propyl)-2 phenyl-4 (m-chlorophenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

40. (/^-pyr©lidino-äthyl)-2 phenyl-4 (m-chiorophenyi)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

41. (ß-piperidino-äthyl)-2 phenyl-4 (m-chlorophenyi)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

1 0 9 8 /♦,' / 1 9 0

177042S

42. (/Vdiäthylamino-äthyl)-2 phenyl-4- (m-methoxyphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

43. (/*- diisopropylamino-äthyl)-<£ phenyl-4 (m-chlorophenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

44. (5-dimethylamino-äthyl)-2 phenyl-4 (m-methoxyphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

45. ^*A-(methyl-4 piperazino)-äthyiy -2 phenyl-4 (m-methoxyphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

46. (f^:-piperidino-propyl)-2 phenyl-4 (m-chlorophenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

47. (Ä-piperidino-äthyl)-2 phenyl-4 (m-trifluoromethylphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

48. (ß-pyrrolidino-äthyl)-2 phenyl-4 (m-trifluoromethylphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

49. G^-piperidino-äthyl)-2 phenyl-4 (m-methoxyphenyl)-6 pyridazone-3 und seine Salze.

109842/1907

1770*29

3H

50. Pyridazinone von der allgemeinen Formel:

. O

(VII/VII bis)

R
worin Ar, Ar¹ den Definitionen nach Anspruch 1 entsprechen und R entweder Wasserstoff oder eine Gruppe (CHX)_n^f bedeutet, wie sie im Anspruch 1 definiert ist und ihre Salze die durch Addition mit Säure gebildet sind.

51. Pyridaxdme der allgemeinen Formel

Ar

(viii;

in welchen Ar-Ar¹ den Definitionen nach Anspruch 1 entsprechen und deren durch Addition durch Säure gebildeten Salze,

109842/1907

ρ 10-01 AT: 16.05-1968 OT: 14.10.1971

Ar··--CO — CH₃ + Ap CHO

(H)

(a)

(I1L

.'—CO—CH=CH-Ar

(W)

Ar CO CH₂-CH-Ar I (γ) CN ^K*^}

AK-CO-CH₂-CH-Ar

C COOH

H₂N-HN-(CHX)n-y

2-(CHX)n-y

(CHX)_n-Y

4^/1907