DE1930818C3 - 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

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DE1930818C3
DE1930818C3 DE1930818A DE1930818A DE1930818C3 DE 1930818 C3 DE1930818 C3 DE 1930818C3 DE 1930818 A DE1930818 A DE 1930818A DE 1930818 A DE1930818 A DE 1930818A DE 1930818 C3 DE1930818 C3 DE 1930818C3
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Description

niederes Acyl —N-CH2CH2CH CO I \
15
4. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 4-Aroylpiperidinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
1. Isonipecotinsäure mit einem niederen Acylanhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II
niederes ACyI-N-CH2CH2CH(COOH)CH2CH2
I I
umsetzt,
2. die erhaltene 1-niederes-Acyl-isonipecotinsäure mit einem Thionylhalogenid in eine Verbindung der allgemeinen Formel III
niederes ACyI-N-CH2CH2CH(COX)CH2CH2
I I
(ΠΙ)
umwandelt,
3. das erhaltene 1-niederes-Acyl-isonipecotinsäurehalogenid mit einer Arylverbindung in Gegenwart eines Aluminiumtrihalogenids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH2CH2
GV)
umsetzt, worin Ri die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
4. das erhaltene 1 -niederes-Acyl-4-aroylpiperidin in einem sauren Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
H-N-CH1CH1CH CO
(V)
4. das erhaltene 4-Aroylpiperidin mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel VI
X(CH2),-R (VI)
umsetzt
6. Verfahren zur Herstellung von l-[3-(p-FIuorbenzoyl)-propyl]-4-(p-nuorbenzoyl)-piperidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(p-FIuorbenzoyl)-piperidinhydrochlqrid mit 2-(p-Fluorphenyl)-2-(w- chlorpropyl)-l,3-dioxolan umsetzt
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, als Beruhigungsmittel
hydrolysiert
5. das erhaltene 4-Aroylpiperidin mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel VI
X(CH2J11-R
(VO
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogen ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 9 umsetzt 5. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 4'Aroylpiperidinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man !. l-AcetyM-cnrbamoylpiperidin dehydratisiert,
2. das erhaltene l-Aceiyl-4-cyanopiperidin mit einem Arylmagnesiumhalogenid umsetzt,
3. das in Stufe 2 erhaltene l-Acetyl^-aroylpiperidin in einem sauren Medium hydrolysiert und
50
55 Die Erfindung bezieht sich auf l-substituierte-3-Aroylpiperidine und 1-substituiertet-Aroylpiperidine, auf Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung.
Gemäß der Erfindung werden die l-substituierten-3- oder 4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel I
60
(CH2),-R
in der
R einen p-Fluorbenzoyl-, Phenoxy-, p-Fluorphenoxy-,
o-Methoxyphenoxy-, o-Äthoxyphenoxy-, p-Acetyl-
phenoxy- oder p-Acetyl-o-methoxy-pbenoxyrest, R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxyrest, ein
Halogenatom mit einem Atomgewicht unter 80
oder den Trifluormethylrest, und η 2 bis 4 bedeuten, und deren Säureadditionssalze, geschaffen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, entsprechend der allgemeinen Formel I sind allgemein durch eine bemerkenswerte pharmakologische Wirksamkeit charakterisiert und stellen wirksame Beruhigungsmittel (Tranquilizer) dar; sie sind in dieser Eigenschaft besonders nützlich, da sie im lebenden Tierkörper Angstzuständen entgegenwirken.
Die beruhigende Wirkung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wurde bei Tieren unter Anwendung eines anerkannten Verfahrens zur Bestimmung einer solchen Eigenschaft aufgewiesen. Es ist anerkannt worden, daß Verbindungen nach Verabfolgung an Mäuse, welche cfarch Umgebungseinflüsse angriffslustig gemacht worden waren, die Kampf- und Angriffslust in solchen Mäusen unterbinden, im lebenden Tierkörper als starke Beruhigungsmittel nützlich sind.
Das für die Bestimmung der beruhigenden und Angstzuständen entgegenwirkenden Aktivität der im folgenden beschriebenen Verbindungen angewendete Verfahren stammt von J. P. Da Vanzo und Mitarbeitern (Pharmacologia 9,210, [1966]).
Die in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verbindungen, d. h.
1-[3-(p-Acet< !-o-methoxyphenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidir und
1 -[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyI]-4-(p-fluor-
benzoyl)-piperidin
sind die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung. Die EDjo der vorstehend genannten Verbindungen war weniger als 1 mg/kg für Mäuse. Die ED50 wurde bestimmt, indem Mäusen eine ausreichende Anzahl von Dosen intraperitoneal injiziert wurde, wonach die Ergebnisse einer Probitanalyse gemäß dem Verfahren nach J. Litchfield und ]. Wilcoxon (]. Pharm. and Exptl. Therap. 96,99,[1949j unterworfen wurden.
Die akuten Toxizitätsraten (LDm) der vorstehend genannten Verbindungen wurden an Mäusen bestimmt Die Verbindungen wurden peroral mit einer Metall-Magensonde und intravenös in eine seitliche Schwanzvene mit einer konstanten Injektionsgeschwindigkeit von 0,05 ml je 10 see verabfolgt Die statistisch ermittelte 95%ige Zuverlässigkeitsgrenze in mg/kg für l-[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin liegt für perorale Verabreichung bei 136,5 bis 192,4 und 58,6 bis 75,9 für intravenöse Verabreichung. Die statistisch ermittelte 95%ige Zuverlässigkeitsgrenze in mg/kg für l-t3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(pfluorbenzoyl)-piperidin liegt für perorale Verabreichung bei 110,3 bis 164,7 und bei 433 bis 573 bei intravenöser Verabreichung.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Säureadditionssalze der vorstehend beschriebenen neuen Verbindungen, gebildet mit ungiftigen organischen oder anorganischen Sauren. Derartige Salze sind leicht nach bekannten chemischen Verfahren herzustellen. Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendwelche anderen nicht pharmazeutischen Zwecke verwendet werden sollen, ist die Giftigkeit oder Ungi/tigkeit der Salze ohne Belang. Wenn die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, werden sie vorzugsweise in Form ihrer nicht toxischen Säureadditionssalze verwendet,
Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten nicht toxischen Säureadditionssalze verwendet werden kön nen, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos für den Tierkörper sind, so daß die wertvollen physiologischen Eigenschaften der Basen nicht durch Nebenwirkungen der Salze aufgehoben
ίο werden.
Man setzt die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säuren in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, um, wobei das Salz durch Einengen und
is Abkühlen isoliert wird, oder man setzt die Base mit einem Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isopropyläther, um, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet Beispielsweise können solche organischen Salze mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Citronen, Milch-, Apfel-, Citracon-, Itacon-, Cyclohexansulfamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden.
Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.
Für die Herstellung der neuen l-substituierten-3-Aroylpiperidine und l-substituierten-4-Aroylpiperidine gemäß der Erfindung sind Isonipecotin- und Nipecotinsäure nützliche Ausgangsmaterialien. Gewöhnlich werden die neuen Verbindungen folgendermaßen hergestellt:
1. Isonipecotinsäure wird unter Rückfluß mit einem niederen Acylanhydrid zu einer 1-niederes-Acyl-isonipecotinsäure der allgemeinen Formel II umgesetzt:
niederes ACyI-N-CH2CH2CH(COOH)CH3CH2
I 1
2. Die 1-niederes-Acyl-isonipecotinsäure wird durch
Umsetzung der freien Säure mit einem geeigneten Thionylhalogenid in das 1-niederes-Acyl-isonipecotin-
säurehalogenid der allgemeinen Formel III, in welcher
X ein Halogenatom ist, umgewandelt:
niederes Acyl-N-CH,CHjCH(COX)CH2CH3
(ΓΠ)
3. Die Umsetzung des l-niederes-Acyl-isonipecoiinsäurehalogenids der allgemeinen Formel (II mit einer Arylverbindung in Gegenwart eines Aluminiumhalogenids ergibt ein I-niederes Acyl-4-aroylpiperidin der allgemeinen Formel IV, in welcher Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und der Arylbestandteil der
zur Umsetzung verwendeten Arylverbindung entspricht:
niederes Acyl — N-CHjCH2CH CO
CH2CH2
(IV)
4. Säurehydrolyse der niederen Acylgruppe des 1 -niederes-Acyl-'t-aroylpiperidins der allgemeinen Formel IV mit verdünnter Mineralsäure ergibt das 4-Aroylpiperidin der allgemeinen Formel V:
CH2CH,
H-N-CH2CH2CH CO
X(CH2)„—R
(VI)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogen ist, ergibt die erfindungsgemäßen 4-Aroylpiperidine.
Die Folge der Reaktionen (1) bis (5) läßt sich auch auf die Herstellung von l-substituierten-3-AroyIpiperidinen anwenden.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von l-substituierten-4-Aroylpiperidinen werden leicht erhältliche l-Acetyl^-carbamoylpiperidine gemäß der nachstehend beschriebenen Reaktionsfolge verwendet.
6. Dehydratisierung von I-Acetyl-4-carbamoyIpiperidin mit Phosphorpentoxid ergibt l-Acetyl-4-cyanopiperidin der allgemeinen Formel VlI.
CH2CO-N-CH2Ch2CHCNCH2CH2
(vrj)
7. Die Umsetzung von l-AcetyM-cyanopiperidin der allgemeinen Formel VII mit einem Arylmagnesiumhalogenid und nachfolgende Hydrolyse des als Zwischenprodukt gebildeten Ketimin·, ergibt ein l-Aceiyl-4-aroylpiperidin der allgemeinen Formel VIII.
CH2CH2
CHjCON-CH2CH2CH |CO
(VID)
8. Säurehydrolyse der Acetylgruppe von 1-Acetyl-4-aroylpiperidin der allgemeinen Formel VIII mit verdünnter Mineralsäure ergibt die 4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel V, aus denen neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie vorstehend unter (5) beschrieben, hergestellt werden können,
Ähnlich wie in der Reaktionsfolge (6) bis (8) beschrieben, können 1 -subslituierte-3-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel 1 mit 1-Acetyl-3-carbamoylpiperidin als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung von
l-substituierten-4-Aroylpiperidinen benutzt y-Halogcnbutyrophenone als Ausgangsmaterial und wird in der nachstehenden Reaktionsfolge näher beschrieben.
9. Ein y-Halogenbutyrophenon, in dem vorzugsweise, jedoch nicht notwendig, die Carbonylgruppe durch .Umsetzung mit Äthylenglykol geschützt ist, wird mit Äthanolamin zu einem 2-AryI-2-[3-N-(2-hydroxyäthyl)-propyl]-13-dioxolan der allgemeinen Formel IX umgesetzt
(V)
5. Die Umsetzung von 4-Aroylpiperidin der allgemeinen Formel V mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Forme! VI
R1 O O j
C /"— C-CH2CH2CH2NCH2CH2On
(IX)
10. Das 2-Aryl-2-[3-N-(2-hydroxyäthy!)-propyI]-U-dioxolan der allgemeinen Formel IX kann mit verschiedenen Reagentien, die aktive Halogenatome enthalten, zu y-[N-(2-HydroxyäthyI)-N-substituierten]-jo aminobutyrophenonen der allgemeinen Formel X umgesetzt werden, wobei das freie Keton während der Verarbeitung der Reaktionsmischung regeneriert wird.
: —CH2CH2CHjN-CH2CH2OH
(X)
11. Die Umsetzung eines y-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-substituierten]-aminobutyrophenons der allgemeinen Formel X mit einem Thionylhalogenid ergibt ein y-[N-(2-Halogenäthyl)-N-substituiertes]-aminobutyrophenon der allgemeinen Formel XI.
CH2CH2-Halogen
(XI)
12. Die Umsetzung eines y-[N-(2-Halogenä!hyl)-N-substituiertenj-aminobutyrophenons der allgemeinen Formel XI unter Cyclisierungsbedingungen und Verwendung von Natriumhydrid ergibt l-substituierte-4-Aroylpipericine der allgemeinen Formel 1.
In der US-PS 30 29 244 sind Aroylpiperidinole und Ester hiervon beschrieben, die jedoch von den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäü der Erfindung isofern verschieden sind, als die bekannten Verbindungen entweder 3,3- oder 4,4-disubstituierte Piperidinderivate sind, wohingegen die Verbindungen
bs gemäß der vorliegenden Erfindung 3· oder 4-einfach substituierte Piperidinverbindungen sind.
Ferner ist in G A. 64 (1966), Spalte 19548 e, eine 3-Benzoylpiperidin-HCI-Verbindung genannt. Auch die-
se Verbindung weicht von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eindeutig ab, da bei den Verbindungen gemäß der Erfindung der Rest R niemals Wasserstoff ist.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Herstellung von Ausgangsverbindungen
1. 1 -Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin
Zu einer Mischung von 93 g (0,7 Mol) Aluminiumchlorid in 150 ml Fluorben/yl werden unter Rühren 70 g (0,37 Mol) 1 Acetylisonipecotinsäurechlorid in kleinen Mengen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung I Stunde lang unter Rückfluß gekocht, dann auf Eis gegossen und die beiden Schichten werden getrennt Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Chloroform ausgezogen und die Chloroformextraktc
organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und es werden 73.7 g (80%) I -Acetyl-4-(p-f!uorbenzoyl)-piperidin als ein kristalliner Rückstand erhalten. Umkristallisation aus einer Mischung von Ligroin und Isopropyläther ergibt eine weiße kristalline Substanz, die bei 75 bis 78: C schmilzt.
Analyse: C.th
Berechnet: C 67.45, H 6.47. N 5.62;
gefunden: C 67.26. H 6.50, N 5.54.
2. 4-(p-Fluorben7oyl)-piperidinhydrochiond
Eine Lösung von 70.6 g(O,27 Mol) 1-AcetyM-(p-fluorben.:oyl)-piperidin in 200 ml 6 η Salzsäure wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht ur.d die Lösung wird nach Abkühlen zweimal mit Äther ausgezogen. Die wäßrige saure Lösung wird alkalisch gemacht, mit Benzol ausgezogen und die Benzolextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeeng;. Der ölige Rückstand wiegt 38,2 g (69%). Das salzsaure Salz wird hergestellt, indem man eine Ätherlösung der freien Base mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisation des Hydrochlorids aus !sopropanol ergibt einen kristallinen Fesistoff, der bei 222 bis 224° C schmilzt
Analyse: C,2H„CIFNO
Berechnet: C 5938. H 5,81, N 5.77;
gefunden: C 59.40. H 6.20, N 5,72.
3. I-Acetyl-4-benzoylpiperidin
Zu einer Miscnung von 42,5 g (032 Mol) Aluminiumchlorid in 10OmI trockenem Benzol werden unter Rühren 30,5 g (0,16 Mol) 1 -Acetylisonipecotinsäurechlorid in kleinen Mengen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann auf Eis gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Benzol ausgezogen. Die Benzolextrakte werden vereinigt über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Benzol wird bei verringertem Druck verdampft Der beim Abkühlen kristallisierende Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Isopropyläther umkristallisiert Das Produkt wiegt 23 g (Ausbeute 62%) und schmilzt bei 82 bis 85° C Nach nochmaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelsystem schmilzt das Material bei 83 bis 85° C
Analyse: C
Berechnet: C 72,70, H 7,41, N 6,06;
gefunden: C 72,70, H 7,52, N 6,15.
4. 4-Benzoylpiperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 20 g I-Acetyl-4-benzoylpiperidin in 80 ml 6 η HCI wird 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann mit 50%igcr Natronlauge alkalisch
in gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen, die Extrakte werden vereinigt und mit kaltem Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und es bleiben 12,1 g (Ausbeute 74%) Öl zurück, welches kristallisiert (Schmelzpunkt 49 bis
ii 54"C). Zu einer Lösung von 1,6 g der freien Base in warmem Isopropanol wird ätherische Salzsäure zugegeben. Das weiße kristalline Produkt wiegt 1,4 g und schmilzt unter Zersetzung bei 223 bis 2251C. Das aus Isopropanol umkristal'isierte Salz beginnt bei einer :""er2itir ven 2201C
nhrni!'(
unter Zersetzung bei 223 bis 2251C.
Analyse: C^H^NOCI
Berechnet: C 6385. H 7.!5. N 6.21:
gefunden: C 64,17. H 7.16, N 6,17.
5. l-Acetyl-4-(p-metho\vbenzoyl)-p:,peridin
Zu einer Mischung von 133.3 g (1,0 Mol) Aluminiumchlo-:d in 200 ml Anisol werden 100 g (0,53 Mol) N-Acetylisonipecotinsäurechiorid in Mengen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird während der Zugabe des Säurechlorids unter Verwendung eines Wasserbades auf Zimmertemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung so lange gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Die Reaktionsmischung wird in einen Behälter mit Eis gegossen und die so erhaltene Mischung wird mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das in Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wiegt 77,Og (56%) und schmilzt bei 107 bis 11 TC. Nach Umkrisiallisation aus Isopropanol schmilzt der Feststoff bei 115,5 bis 117,5' C.
4. Analyse: C5H19NO3
Berechnet: C 68.94, H 7.33. N 536;
gefunden: C 69,06, H 7.45. N 5.43.
6.4-(p-Methoxybenzoyl)piperidinhydrochlorid
so Eine Lösung von 71.0 g (0,27 Mol) 1 -Acetyl-4-(p-methoxybenzoyl)piperidin in 250 ml 6 η Salzsäure wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht erhärtet die Reaktionsmischung. Der Fesistoff wird in Isopropanol gelöst und das Hydrochlorid wird mit Isopropyläther ausgefällt Nach Umkristallisation aus Isopropanol wiegt das Hydrochlorid 50,0 g (84%) und schmilzt bei 254 bis 256° C
Analyse:
eo Berechnet: C 61.05, H 7,09, N 5.48; gefunden: C 61.06, H 7,17, N 5,54.
7. 3-BenzoyIpiperidinhydrochlorid
Zu 500 ml Thionylchlorid werden 85,6 g (03 Mol)
es l-Acetylnipecotinsaure gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 2 Stunden lang auf etwa 60° C erhitzt und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft Das rohe Säurechiorid wird in 200 mi
trockenem Benzol aufgenommen und die so erhaltene Lösung langsam zu einer Mischung von 133 g (1,0 Mol) Aluminiumchlorid in 400 ml trockenem Benzol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann auf zerkleinertes Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Benzol ausgezogen. r>'e Extrakte werden vereinigt und Über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft wird. Das beim Abkühlen nicht kristallisierende öl wird bei verengertem Druck destilliert und die bei 160 bis 170°C/0,05 mm übergehende Fraktion wird aufgefangen. Das Rohprodukt wiegt 50 g. Eine Mischung von 50 g rohem 1-Acetyl-3-benzoylpyrrolidin und 200 ml 6 η Salzsäure wird 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Benzol ausgezogen. Die wäßrige Schicht wird mit 50%iger Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigt, mit Waser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende öl wiegt 15,1 g (Ausbeute 16%). Eine Teilmenge (2,5 g)der freien Base wird in 50 ml Isopropanol gelöst und dann mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich bildende weiße kristalline Salz wiegt 2,4 g und schmilzt bei 193 bis 195°C. Der Schmelzpunkt bleibt nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol unverändert.
Analyse: Ci2H16NOCI
Berechnet: C 63,85, H 7,15, N 6.21;
gefunden: C 63,99, H 7.21, N 6,47.
Beispiel 1
l-[2-(o-Methoxyphenoxy)-äthyl]-4-(p-fluorbenzoyi)-piperidinmaleat
Eine Mischung von 11,6 g (0,056 Mol) 4-(p-FIuorbenzoyl)piperidin, 13,8 g(0,06 MoI) 2-(o-Methoxyphenoxy)-äthylbromid und 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat in 150 m! I-Butanol wird 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur mechanisch gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird zu 18 g (90%) eines öligen Rückstandes eingeengt Das aus dem basischen Rückstand und Maleinsäure hergestellte Maleatsalz schmilzt bei 154 bis 157° C nach Umkristallisation aus Isopropanol.
Analyse: C2SH28FNO7
Berechnet: C 63,41, H 556. N 236;
gefunden: C 63,62, H 6,29, N 3,07.
Beispiel 2
1 -[3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyrj-4-(p-fluorbenzoyF)-piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 93 g (0,045 Mol) 4-(p-FluorbenzoyQ-piperidin, 14 g (0,049 Mof) 3-{p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propylbromid und 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat wird V/i Standen lang unter Rückfluß gekocht Die Mischung wird dann filtriert, das Filtrat wird eingeengt und der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst Die Benzollösung wird dann mit 3 η Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige saure Schicht wird alkalisch gemacht, mit Äther ausgezogen, die Ätherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und zu 5 g (27%) eines öligen Rückstandes eingeengt. Das salzsaure Salz wird hergestellt, indem man eine Ätherlösung des öligen Rückstandes mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisation des Salzes aus Isopropanol ergibt eine Substanz, die bei 210 bis 212« C schmilzt.
Analyse: C
Berechnet: C 64,06, H 6,50, N 3,11;
gefunden: C 63,78, H 6,55, N 3,14.
Beispiel 3
4-(p-Fluorbenzoyl)· I -[3-(p-fluorbenzoyl)-propyHpiperidinhydrochlorid
ι j Eine Mischung von 13,9 g (0,057 Mol) 4-(p-Fluorbenzoylj-piperidinhydrochlorid, 15.5 g (0,063 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-2-(tt>-chlorpropyl)-l,3-dioxolan und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wird 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Diese Mischung
:o wird filtriert, das Filtrat wird eingeengt und der ölige Rückstand wird in 50 ml einer Mischung von Äther und Methanol gelöst. Diese Lösung wird eine Stunde lang mit 100 ml 3 η Salzsäure gerührt, dann abgekühlt, die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht wird
2) alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wird mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtral wird mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das 17,2 g (74%) wiegende Salz wird aus einer
id Mischung von Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Das getrocknete salzsaure Salz schmilzt bei 255 bis 257-C.
Analyse: C22Hj1CIF2NO2
Jj Berechnet: C 64,78, H 5,93, N 3,44;
gefunden: C 64,77. H 6,02, N 334.
Beispiel 4
4-(p-Fluorbenzoyl)-1 -[3-(o-methoxyphenoxy)-propyl]piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 12,2 g (0,05 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid, 13,5 g (0,055 Mol) 3-(o-Methoxyphenoxy)propylbromid und 27,6 g (0,2 Mol)
Kaliumcarbonat in 150 ml I-Butanol wird 26 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird nitriert das Filtrat wird eingeengt und der ölige Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst Behandlung der Ätherlösung mit ätherischem Chlorwasserstoff ergibt ein kristallines Hydrochlorid. Das Salz wiegt 18,2 g (89%). Nach Umkristallisation aus Isopropano! und Trocknen in Vakuum schmilzt das Hydrochlorid bei 170 bis 173" C
Analyse:
Berechnet: C 64,77, H 6,67, N 3,43; gefunden: C 64,64, H 6,56, N 3,22.
Beispiel 5
4-{p-Fhiorbenzoyl)-1 -[2-(o-äthoxyphenoxy)-athyrjpiperidmhydrochlorid
Eine Mischung von 13,2 g (0,054 MoI) 2-{o-Äthoxyphenoxy)9thyibroinid, 103 K (0,043 Mol) 4-{p-FluorbenzoyOpiperidinhydrochlorid und 27,6 g (0,2 MoI) Kalium carbonat in 150 ml I-Butanol wird 2</2 Standen lang unter Rückfluß gekocht Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Mischung filtriert, das
Filtrat wird eingeengt, das zurückbleibende öl in Äther gelöst, und die Ätherlösung mit 3 η Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige saure Schicht wird alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte werden voreinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das salzsaure Salz wird hergestellt, indem man die Ätherlösung mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Es werden 11,1 g (55%) Salz erhalten. Das salzsaure Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 198,5 bis 200,5" C.
Analyse: C22H27ClFNO3
Berechnet: C 64,77, H 6,67, N 3,44;
gefunden: C 64,64, H 6,76, N 3,40.
Beispiel 6
4-(p-Fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorphenoxy)-propyl]piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 12,2 g (0,05 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid, 12,9 g (0,055 Mol) 3-(p-Fluorphenoxy)propylbromid und 27,6 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml 1-Butanol wird 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat wird eingeengt, der feste Rückstand in Äther gelöst und das salzsaure Salz wird hergestellt, indem man ätherischen Chlorwasserstoff zu der Ätherlösung gibt. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 11,2g (57%) des Salzes, das bei 183 bis 1870C schmilzt. Nach Trocknen im Vakuum schmilzt das Salz bei 186 bis 188.50C.
Analyse: C2IH24ClF2NO3
Berechnet: C 63,71, H 6,11, N 3,54;
gefunden: C 63,74, H 6,10, N 3,69.
Beispiel 7
l-[3-(p-Acetylphenoxy)propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 15,0 g (0,062 Mol) 4-(p-Fluorbenzoy!)piperidinhydrochlorid, 173 g (0,068 Mol) 3-(p-Acetylphenoxy)propylbromid und 34,5 g (0,25 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml 1-Butanol wird 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Die Mischung wird nitriert, das Filtrat wird eingeengt und der feste Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert Der Feststoff schmilzt bei 104 bis 106°G Das feste Amin wird in Isopropanol gelöst und das salzsaure Salz wird durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff hergestellt Das salzsaure Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert und wiegt 153 g (67%) mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 194eC
Analyse: ChHhCIFNO3
Berechnet: C 6578, H 6,48, N 334; gefunden: C 65,47, H 6^4, N 3,59.
Beispiel 8
1 -[3-{p-Acetyl-o-niethoxyphenoxy)-propyr|- 4-benzoylpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 4,7 g (0,025 Mol) 4-Benzoylpiperidin, Z,2g 3-{p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propylbromid, 14 g Kaliumcarbonat in 100 ml Toluol wird 40 Standen lang unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt Die es-ganische Schicht wird abgetrennt; mit Wasser gewaschen und das
Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das beim Stehen kristallisierende Ol wird aus einer Mischung von Benzol und Isooctan umkristallisiert. Das weiße Produkt lchmilzt bei 95 bis 96°C und wiegt 6,5 g (Ausbeute 66%). Eine Probe (6,2 g) der freien Base wird in warmem Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das sich beim Abkühlen bildende weiße kristalline Produkt wiegt 6,3 g und schmilzt bei 201 bis 203,5° C.
Analyse: C24HmNO4CI
Berechnet: C 66,73, H 7,00, N 3,24;
gefunden: C 66,82, H 7,16, N 3,25.
is Be is pi e I 9
1 -[3-(p- AcetylphenoxyJ-propyl]-4-benzoylpiperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 3,8 g (0,02 Mol) 4-Benzoylpiperi-OT din, 5,1 g (0,02 Mol) 3-(p-Acetylphenoxy)-propylbromid, 12 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wird 16 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt. Die organische Schient wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das beim Stehen kristallisierende öl (Schmelzpunkt 72 bis 8O0C) wird in warmem Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das hellgelbe Salz, welches sich beim jo Abkühlen bildet, schmilzt bei 190 bis 193°C und wiegt 4,1 g (Ausbeute 51%). Nach Behandeln des Produktes mit Holzkohle und Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt der Stoff bei 192 bis 194°C und wiegt 2,6 g.
Analyse:
Berechnet: C 68,73, H 7,02, N 3,49;
gefunden: C 6<5,74, H 7,04, N 3,67.
Beispiel 10
l-[2-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)äthy!]-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin
Eine Mischung von 15,0 g (0,062 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid, 18,5 g (0,068 Mol) 2-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)äthy!bromid und 34,5 g (0,25 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 ml I-Butano! wird 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird dann filtriert und der Rückstand wird mit Chloroform gewaschen. Die Mischung von Chloroform und Butanol wird bei verringertem Druck eingeengt und der feste Rückstand wird in Isopropyläther gelöst. Die sich abscheidenden gelben Kristalle wiegen 10,9 g (44%) und schmelzen nach dem Trocknen in Vakuum bei 133 bis 136'C
Analyse: C23H26FNO4
Berechnet: C 69,15, H 6,56, N 3,51;
gefunden: C 69,26, H 6,52, N 332.
Beispiel 11
4-Benzoyl-1 -[3-<p-nuorbenzoyI)-propyI]-piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 7,0 g (0,037 MoI) 4-Benzoylpiperidin, 9,8g (0,040 MoI) 2-Phenyl-2-(iü-chlorproyy|)-13- dioxolan, 20 g K2CO] und 100 ml 1-Butanol win) 16
Stunden lang unter Rühren unter RQckfluB gekocht,
abgekühlt filtriert und das Lösungsmittel wird bei
13 14
Vixringettem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl Analyse: C22H25NO2CIF
wird eine Stunde lang mit 100 ml 3 η Salzsäure und Berechnet· C 67 77 H 646 N 359
100 ml Äthanol gerührt. Die Mischung wird mit 50%iger gefunden: C 675β! H 6A0, N 3£5
NaOH alkalisch gemacht und das sich abscheidende öl
wird mit Benzol ausgezogen. Die Extrakte werden 5
vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat Beispiel 14
getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Der . r_ . . , , ,, , , .,
Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit l-[3-(P-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl]-
ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die sich 3-benzoylp.pend.noxala«
bildende weiße kristalline Substanz wird aus einer 10 Eine Mischung von 5,0 g (0,026 Mol) 3-Benzoylpineri-
Mischung von Isopropanol und Äthanol umkristallisiert. din, 7,5 g (0,026 Mol) 3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-
Das Salz wiegt 8,4 g (Ausbeute 59%) und schmilzt bei propylbromid, 14 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol
230bis233°C. wird unter Rühren 16 Stunden lang unter Rückfluß
. r gekocht, abgekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt.
Analyse: L22H25U)-INU. r Djc org!,njsche Schicht wird abgetrennt, mit Wasser
Beiecrr.et: C 67.77. H 6.46, N 3.59; gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
gefunden: C 67,58, H 6,41, N 3,61. Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft.
Das zurückbleibende öl wird mit einer Lösung von 3,1 g
Beispiel 12 (0.025 Mol) Oxalsäiiredihydrat in warmem Isopropanol
. r, , . , , ,, , ., ,, > behandelt und das sich abscheidende Salz wird aus dem
l-lo.ln.Arptvl-n-mptnnvunnpnnvvlhiilVil.
*'L/ ln""J""'' " "\'\"- 'I- "u"Ä"J'ZÄ'j'\ gleichen Lösungsmittel umknstallisiert. Das hellgelbe
•,•(p-fluorbenzoynpiperidinhydrochlorui ?> j 1 ■ .ei ,. 1 . ..n/\ j l -ι l ·
VK ' lv K } Produkt wiegt 6,1 g (Ausbeute 41%) und schmilzt bei
Eine Mischung von 6,1 g (0,025 Mol) 4-(p-Fluorben- 102 bis 1060C. Der Stoff schmilzt nach nochmaliger
zoyljpiperidinhydrochlorid, 8.3 g (0,028 Mol) 4-(p-Ace- Umkristallisation aus Isopropanol bei 105 bis 1083C.
tyl-o-methoxyphenoxy)butylbromid und 15.2 g (0,11 _n
Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml trockenem Toluol wird Analyse: C26HuNO,
20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung Berechnet: C 64,31. H 6.44, N 2,89;
wird dann filtriert und das Filtrat wird im Vakuum gefunden: C64.17. H 6.68, N 2,87.
eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird in
Chloroform gelöst und diese Lösung wird mit 3 η j» Beispiel 15
Salzsäure ausgezogen. Di-. wäßrigen Extrakte werden , r. ,. , . , , , ,, , ,
11 1· u u. Jj- 11 r L 1 ·· j 1-|3(p Acety-o-methoxvphenoxy)propy l-4(m-tri-
alkahsch gemacht und die alkalische Losung wird mit L ), J, ,, ... ·■· ύ . u, j
.-,, t r-.· „,, , , fluorniethvlbenzoy upiperidinhydrochlorid
Chloroform ausgezogen. Die Chloroformextraktc wer- ' J n h }
den gesammelt, und mit wasserfreiem Natriumsulfat Eine Mischung von 2.0 g (0,0068 Mol) 4-(m-Trifiuor-
getrocknet, dann filtriert und das Filtrat wird im μ mothylbenzoyljpiperidinhydrochlorid, 2.6 g (0.009 Mol)
Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird in 3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)propylbromid und 5.5 g
Isopropanol gelöst und es wird ein Überschuß (0,04 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml
ätherische Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Hy- 1-Butanol wird 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
drochlorid wiegt 9,5 g (89%) und schmilzt nach D;e Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im
Umkristallisation aus einer Mischung von fsopropanol j<i Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Benzo!
und Isopropylätherbei 160bis 163°C. gelöst und in eine Magnesiumsilicatsiiule eingetragen.
1 i~ u ricMn Mit einer Benzol-Aceton-Fraktionseluierung wird ein
Analyse: C5H31CIl-NO4 einziges Produkt erhalten. Das öl wird in wasserfreiem
Berechnet: C 64,71, H 6,74, N 3.02: Äther gelöst und ein Überschuß ätherische Salzsäure
gefunden: C 64,50, H 6,90, N 3,09. 45 wird zugegeben. Das so erhaltene salzsau-? Salz wiegt
0,9 g (47%) und schmilzt bei 190 bis 1953C.
BeiSpiel 13 Analyse: C25HnCIF3NO,
3-Benzoyl-1 -[3-(p-nuorbenzoyl)-propyl]- Berechnet: C 60.06. H 5,85. N 2.80;
pipendmhydrochlond ^ gefunden: C59.87, H 5,89, N 2,83.
Eine Mischung von 5,7 g (0,030 Mol) 3-Benzoylpiperi-
din, 83 g (0,034 Mol) 2-(p-Fluorbenzoyl)-2-(ü>-chlorpro- Beispiel 16
pyl)-U-dioxolan. 14 g Kaliumcarbonat und 100 ml l-[3-(p-Fluorbenzoyl)ProPyl]-4-(p-methoxv-
NButanol wird unter Rühren 16 Stunden lang unter benzoyl)Piperidinhyd ocnlorid '
Rückfluß gekocht, abgekühlt, nitriert und das Lösungs- 55 } >y K }
mittel wird unter verringertem Druck verdampft Das Eine Mischung von 5,0 g (0,02 Mol) von 4-{p-Meth-
zurückbleibende öl wird eine Stunde lang mit 100 ml 3 η oxybenzoyi}t>iperidin, 5,0 g (0,021 Mol) von 2-(p-Chlor-
Salzsäure und 100 ml Äthanol gerührt, worauf die phenyI)-2-(3-chlorpropyl)-13-dioxolan und 5J5g (0,04
Lösung mit 50%iger Natronlauge alkalisch gemacht Mol) vcn wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml
wird. Das sich abscheidende öl wird mit Benzol 6O I-Butanol wurde 16 Stunden unter Rückfluß kochen
ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigt über gelassen. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml
wird bei verringertem Druck verdampft Das z-irück- Äther gelöst, und diese Lösung wurde mit 100 ml
bleibende öl wird in Isopropanol gelöst und dann mit 6 η-Salzsäure zwei Stunden gerührt Die Mischung
ätherischem Chlorwasserstoff behandelt Das sich 65 wurde abgekühlt,-und die Schichten wurden getrennt
bildende weiße kristalline Salz wiegt nach nochmaliger Nachdem die wäßrige Schicht basisch gemacht worden
Umkristallisation aus Isopropanol 5,1 g (Ausbeute 44%) war, wurde die Mischung mit Benzol extrahiert Die
and schmilzt bei 206 bis 208° C vereinigten BenzoSextrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der feste Rückstand der verblieb, wurde in isGpropanol gelöst und es wurde ein Oberschuß an ätherischer Lösung von Chlorwasserstoff zugegeben. Das sich ergebende Hydrochloridsalz wurde aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert, und 7,8 (88%) des Salzes, das bei 233,5 bis 235° C schmolz, wurde erhalten.
Analyse:
Berechnet
für CaH27CIFNO3:
gefunden:
C 65,78. H 6,48, N 3,34;
C 65,69, H 6.50, N 332.
Beispiel 17
4-(p-Fluorbenzoyl)-l-(3-phenoxypropyl)piperidinhydrochloridhemihydrat
Eine Mischung 12,2 g (0,05 Mol) von 4-{p-Fluorbenzoyljpiperidinhydrochlorid, 11,8 g (0,055 MoI) 3-Phenoxypropylbromid und 30,4 g (0,022 MoI) von wasserfreiem Natriumcarbonat in 150 ml I-Butanol wunJen unter Rückfluß 20 Stunden gekocht. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der feste Rückstand, der verblieb, wurden in Isopropanol gelöst und es wurde ein Oberschuß von ätherischer Chlorwasserstofflösung zugegeben. Das Hydrochloridsalz kristallisierte nach Kühlung der Lösung. Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab 10,9 g (58%) des Hydrochloridsalzes, das bei 196 bis 198° C schmolz.
Analyse:
Berechnet
für C42H52N2CI2F2O5: C 65.19, H 6,51, N 3,62;
gefunden: C 65,57, H 6,68, N 3,67.
beispielsweise pharmazeutische Trägersubstanz eingebracht Geeignete pharmazeutische Trägersubstanzen, die für die Formulierung der Zubereitungen brauchbar sind, umfassen Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose oder Malz. Geeignete flüssige pharmazeutische Trägersubstanzen sind z. B, Äthylalkohol, Wasser, Salzlösung, Propylenglykol, Glycerin oder Glucosesirup. Die physikalische Form der Zubereitungen hängt teilweise von dem physikalischen Charakter
ίο des Wirkstoffes ab. Wenn der Wirkstoff ein Feststoff ist, wird die Zubereitung vorzugsweise als Kapseln oder Tabletten formuliert: wenn der Wirkstoff flüssig ist, wird die Zubereitung vorzugsweise als weiche Gelatinekapseln formuliert Die bevorzugte Zubereitung ist eine Tablette, die den Wirkstoff in Form von seinem nicht toxischen Säureadditionssalz enthält.
Im folgenden werden Beispiele von Zubereitungen beschrieben:
1. Kapseln
Es werden Kapseln zu 5, 25 und 50 mg Wirkstoff je Kapsel hergestellt Mit steigenden Mengen von Wirkstoff kann die Menge von Lactose reduziert werden.
Typische Mischung zur Abfüllung in mg je Kapsel
Kapseln
JO Wirkstoff als Salz
Lactose
Stärke
Magnesiumsiearat
5,0 296,7 129,0
4,3
Gesamt 435,0 mg
Bei der Herstellung von Zubereitungen, die die Andere Formulierungen für Kapseln enthalten
Verbindungen gemäß der Erfindung als Wirkstoffe vorzugsweise eine höhere Dosis des Wirkstoffes wie enthalten, wird der Wirkstoff in eine geeignete, ·<ο folgt:
Bestandteile
100 mg je Kapsel 250 mg je Kapsel
500 mg je Kapsel
Wirkstoff als Salz 100,0 250,0 500.0
Lactose 231,5 126,5 31,1
Stärke 99,2 54.2 13,4
Magnesiumslearat 4,3 4,3 5,5
Gesamt 435,0 435.0 550,0
FQr jede dieser Zubereitungen wird der gewählte Wirkstoff mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und die Mischung wird in Kapseln abgefüllt, μ
2. Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Wirkstoffgehall von 5,0 mg je Tablette wird im «5 folgenden beschrieben. Diese Formulierung kann durch Angleichung des Dicalciumphosphatgewichtes für andere Wirkstoffdosierungen angewendet werden.
Bestandteile mg je Tablette
). Wirkstoff uls Sulz 5,0
2, Maisstärke 13.6
3. Maisstärke (als Paste) 3.4
4. Lactqse 79,2
5. Dicalciumphosphat 68.0
6. Calciumslearat 0,9
Gesamt 170.1 mg
230 218/14
Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäßig vermischt. Bestandteil 3 wird als 10%ige Paste mit Wasser zubereitet. Diese Mischung wird mit Stärkepaste granuliert und das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter Maschenweite geführt Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb von etwa 1,4 mm lichter Maschenweite geführt Das trockene Granulat wird mit Calciumstearat vermischt und verpreßt
Im folgenden werden weitere Tablettenformulierungen beschrieben, die vorzugsweise höhere Wirkstoffdosierungen enthalten:
A. 50 mg Tabletten
15
Bestandteile
mg je Tabletre
Wirkstoff als Salz
Lactose
Milostärke Maisstärke Calciumstearat
50,0 90,0 20,0 38,0 2,0
Gesamt 200,0 mg
25
Wirkstoff, Lactose, Milostärke und Maisstärke werden gleichmäßig vermischt Diese Mischung wird mit Wasser zu einem Granulat verarbeitet Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichter
Maschenweite geführt und Ober Nacht bei 60 bii 71,110C getrocknet Das trockene Granulat wird durcj ein Sieb von etwa 1,7 mm lichter Maschenweite geführ und mit der vorgeschriebenen Menge Calciumsteara vermischt Diese Mischung wird dann auf einer Presst zu Tabletten verpreßt
B. 100 mg Tabletten Bestandteile
mg je Tablett
Wirkstoff als Salz
Lactose
Dicalciumphosphat
Stärke
Milostärke Calciumstearat
100,0
190,0
172,2
54,0
21,6
2 2
Gesamt 540,0 mg
20 Wirkstoff, Lactose, Dicalciumphosphat, Stärke unc Milostärke werden gleichmäßig vermischt Diese Mischung wird mit Wasser granuliert und das feuchte Granulat wird durch ein Sieb von etwa 2,4 mm lichtei Maschenweite geführt Das feuchte Granulat wird übei Nacht bei 60 bis 7I1Il0C getrocknet Das trockene Granulat wird durch ein Sieb von etwa 1,7 mm lichtei Maschenweite geführt, mit der vorgeschriebener Menge Calciumstearat vermischt und das nun gleitfähi ge Granulat wird auf einer Presse zu Tabletten verpreßt

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine der allgemeinen Formel I
0)
(CHJn-R
in der
R einen p-Fluorbenzoyl-, Phenoxy-, p-Fluorphenoxy-, o-Methoxyphenoxy-, o-Äthoxyphenoxy-, p-Acetylphenoxy- oder p-Acetyl-o-methoxyphenoxyrest,
ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht unter 80 oder den Trifluormethylrest und
π 2 bis 4
bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. l-[3-(p-AcetyI-o-methoxyphenoxy)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid.
3. 1 -[3-(p-FluorbenzoyI)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin.
DE1930818A 1968-06-20 1969-06-18 1-Substituierte 3- oder 4-Aroylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung Expired DE1930818C3 (de)

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