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Verfahren zur Darstellung von stickstoffhaltigen Kondensationsprodukten
Es wurde gefunden, daß man zu neuen therapeutisch wertvollen Verbindungen gelangt,
wenn man Butyrolactone oder deren Alky lverbindungen, die lediglich am Lactonring
an dem zur Carbonylgruppe a-ständigen Ringkohlenstoffatom eine Ketogruppe gebunden
enthalten, mit primären Aminen der aromatischen oder heterocyclischen Reihe unter
Wasserabspaltung kondensiert. Man erhält dabei Verbindungen, die offenbar nach Art
der Schiffsehen Basen zusammengesetzt sind. Beim Erhitzen mit verdünnten Säuren
zerfallen die Verfahrensprodukte in i Mol Amin, i Mol Kohlensäure und i Mol Ketonalkohol.
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Für die Umsetzung haben sich z. B. als Basen Anilin und seine Kernsubstitutionsprodukte,
Aminopyridine, Aminochinoline sowie deren Aminoalkylaminoverbindungen als geeignet
erwiesen. Für die Kondensation geeignete Butyrolactone, die lediglich an dem zur
Carbonylgruppe a-ständigen Ringkohleristoffatom eine Ketogruppe am Lactonring enthalten,
sind z. B. a-Aceto- und a-Benzoy lbutyrolacton sowie ihre Allylsubstitütionsprodukte.
Die Kondensation erfolgt zweckmäßig durch Erhitzen der Umsetzungsteilnehmer für
sich oder in einem Löse- oder Verdünnemittel, gegebenenfalls unter Zusatz die Kondensation
begünstigender, im besonderen Wasser bindender Mittel.
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Man hat bereits ein Diketobutyrolacton, nämlich das (3-Oxo-a-acetylbutyrolacebon,
mit Anilin umgesetzt und dabei ein Produkt erhalten, in dein ein Anilinrest das
Sauerstoffatom der Acety lgruppe nach Art der Schiffsehen Basen ersetzt hatte (B
e i 1 s t e i n s Handbuch der organischen Chemie 4. Auflage, Band XVII, S. 556).
Bei der Einwirkung von Anilin auf ;"-Phenyl-a-acctyl- d ß,'r -crotonlacton hat man
eine Pyrrolinverbindung erhalten, in der das Sauerstoffatom des Acety 1-restes gegen
den Phenylimidrest ersetzt ist. Wie sich die gesättigten Butyrolactone mit nur einer
am Lactonring haftenden Carbonclgruppe gegenüber Aminen verhalten würden, war nicht
ohne weiteres vorauszusehen.
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Die Verfahrensprodukte besitzen starke antipyretische Wirkung. Sie
zeigen, soweit die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine malariawirksam sind, diesen
gegenüber einen wesentlich verbesserten Index.
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Beispiel i 12,8g x Acetobutyrolacton- werden mit ao g Anilin
im offenen Gefäß 7 Stunden auf 15o' erhitzt, wobei sich Wasser abscheidet. Aus dem
Rückstand destilliert die neue Base unter z mm Druck bei igo° als fast farbloses
öl, das alsbald zu Kristallen vom F. 8Z° erstarrt.
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Beim Kochen mit verdünnter Salzsäure spaltet sich die Base in i Mol
Anilin, i Mol Kohlensäure und i Mol Acetopropylall@oliol auf.
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25,6 g a-Acetobutyrolactonwerden mit 30 g p-Anisidin
5 Stunden auf 15o° im offenen Gefäß erhitzt. Dann wird nach Zugabe von
50 ccm Alkohol die Lösung abgekühlt. Der
ausgefallene Kristallbrei
wird abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Die neue Verbindung schmilzt bei 98°.
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14g a-Acetohutyrolacton werden im offenen Gefäß mit 14 g p-Phenetidin
61/_ Stunden auf 1701 erhitzt. Die neue Verbindung geht unter i mm Druck bei 2o51
als Hellgelbes Öl über, das alsbald kristallinisch erstarrt. Aus Alkohol umkristallisiert
schmilzt die Base bei 77° 12,8 g a Acetoliutvrolacton werden mit 22 g p-Aminophenoldiäthylaminoäthyläther
in 20 ccm Alkohol 5 Stunden auf 13o° erhitzt. Die neue Base geht unter 2 mm Druck
bei 26o° als hellgelbes Öl über.
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12,8 g a Acetoliutyrolacton «erden im geschlossenen Rohr mit 16,49
p-Diäthylaniinoanilin 8 Stunden auf 15o° erhitzt. Die neue Base geht unter i mm
Druck bei 22o° als rötliches Öl über, das alsbald kristallisiert. Beim Behandeln
mit Äther wird das Destillat sofort pulverig. Das Pulver wird abgesaugt, mit wenig
kaltem Äther nachgewaschen und getrocknet. Die etwas gelbliche Substanz schmilzt
bei 88°.
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14 g u Acetobutyrolacton werden im offenen Gefäß mit 15 g p Aminoacetanilid
5 Stunden auf igo° erhitzt. Die noch warme Reaktionsmasse wird in etwa
300 ccm Alkohol gelöst und dann erkalten gelassen. Die ausgeschiedene Kristallmasse
wird abgesaugt, mit wenig- Alkohol nachgewaschen und getrocknet. Die neue Verbindung
schmilzt bei 181°. Beispiel -2 12.89 a-Acetobuty rolacton werden im geschlossenen
Rohr mit io,9 g 2, 6-Diaminopyridin in io ccm Alkohol 5 Stunden auf 14o° erhitzt.
Der ausgefallene Kristallbrei wird abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen. Die
neue Verbindung, die durch Kondensation von i Mol Diaminopyridin mit i Mol Lacton
unter Wasserabspaltung entstanden ist, schmilzt bei 167°. Sie ist in Wasser und
Alkohol fast unlöslich, löslich in Säuren. Beispiel 3 I2,8 g a Acetobutyrolacton
werden im geschlossenen Rohr mit 21 g i-Pheny l-2, 3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon
8 Stunden auf i 5o' erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit etwas Alkohol in der
Wärme digeriert und der nach dem Erkalten ausgefallene Kristallbrei abgesaugt. Die
neue Verbindung schmilzt, aus viel Alkohol umkristallisiert, bei i87°.
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Beispiel 4 12,8g a-Acetobutyrolacton werden im (leschlossenen Rohr
mit 18 g 6-Methoxv-8-äininochinolin in 2o ccm Alkohol 5 Stunden auf 13o° erhitzt.
Nach dem Erkalten wird die ausgeschiedene Kristallmasse abgesaugt und aus viel Alkohol
unikristallisiert. Die neue unter Wasserabspaltung entstandene Verbindung schmilzt
bei 172° und bildet ein gelbes, in kaltem Wasser schwer lösliches Hydrochlorid.
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Beispiel 6 g a-Acetol)utyrolacton werden ini geschlossenen Rohr mit
12 g 6-Ainino-S-cliiitli@-1-aminoäthoxychinolin in 5 ccin Alkohol 5 Stunden auf
13o° erhitzt. Die bei der Destillation der Reaktionsmasse unter 3 mm Druck bei etwa
22o° übergehende Fraktion wird niit Äther auf dem Wasserbade so lange behandelt,
bis sie pulverig geworden ist. Das Pulver wird abgesaugt und getrocknet. Die neue
Verbindung schmilzt hei 113° und ist in Säuren leicht löslich. Beispiel 6 4 g a-Acetobutyrolacton
werden im geschlossenen Rohr mit 6 g 2-A,lethoxy-6-chlor-9-aminoäthylaniinoacridin
in 2o ccm Alkohol 8 Stunden auf iso° erhitzt. Der nach dem Erkalten ausgeschiedene
Kristallbrei wird abgesaugt und mit wenig Alkohol nachgewaschen. Die neue Verbindung
bildet hellolivgrüne Kristalle, ist bei 3oo° noch nicht geschmolzen und ist in verdünnten
Säuren unlöslich.
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Beispiel 7 16,5 Gewichtsteile p-Aminobenzoesäureäthylester und i2,8
Gewichtsteile a-Acetobutyrolacton werden mit Zoo Gewichtsteilen Tetrachlorkohlenstoff
langsam destilliert, bis mit dem Tetrachlorkolilenstoff kein Wasser mehr übergeht.
Dann wird eingeengt, mit Äther versetzt und stark gekühlt, wobei sich das unter
Wasserabspaltung entstandene Reaktionsprodukt in Kristallen vom F. io2° abscheidet.
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- Beispiel 8 i5 g u-Acetobutyrolacton werden im geschlossenen Rohr
mit 27,25 g p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylesterhydrochlorid in i5o ccm Alkohol
8 Stunden auf i5o° erhitzt. Nach Abdestillieren des Alkohols wird mit Kaliumcarbonat
alkalisch gemacht, ausgeäthert und die ätherische Lösung destilliert. Die neue Base
geht unter o,5 mm Druck bei 25o bis 26o° als hellgelbes Öl über.
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Dieselbe Base erhält man auch, wenn man die im Beispiel ? beschriebene
Verbindung durch 6stündiges Erhitzen mit Diä thylaininoätha.nol auf igo bis 20o°
umestert.
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Beispiel 9 2o g a-Acetobutyrolacton werden mit 28,65 g p-Arninobenzoesäure
- (i, 2-dirnetliyl-3-dimethylaminopropyl) - esterhydrochlorid in 200 ccin Alkohol
8 Stunden auf i5o° erhitzt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel
8.
Die neue unter Wasserabspaltung entstandene Verbindung geht unter i mm
Druck bei a65° als hellgelbes öl über.
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Dieselbe Verbindung erhält man auch durch Erhitzen des freien Aminobenzoesäureesters
mit dein Lacton entweder für sich oder in Alkohol oder Toluol oder durch Erwärmen
oder mehrtägiges Stehenlassen der Komponenten in Eisessig. Beispiel io To g a-Acetobutyrolacton
werden im geschlossenen Rohr mit ii g 6-Methoxy-8-aminoäthvlaminochinolin 8 Stunden
auf i 5o° erhitzt. Die neue unter Wasserabspaltung entstandene Base geht unter i
mm Druck bei 28o° als dickes gelbes Öl über, das allmählich kristallinisch erstarrt.
Die Verbindung schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert, bei 1a7°.
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2.4 g a-Acetobutyrolacton werden im geschlossenen Rohr mit
23,1 g 6-Methoxy-8-arninopropylaminochiriolin 8 Stunden auf i5o° erhitzt.
Die neue unter Wasserabspaltung entstandene Base geht unter 2 inm Druck bei 285°
als dickes rötliches Öl über.
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4. g a-Acetobutyrolacton werden wie zuvor finit 4.,9 g 6-Methoxy-8-aminobutylaminocliinolin
erhitzt. Die neue Base geht unter z mm Druck bei 312° als hellgelbes Öl über. Beispiel
ii 59 a-Aceto-ß-methylbutyrolacton (dargestellt durch Kondensation von Methyläthvlenoxyd
[Propylen @oxyd] mit Acetessigester) werden im geschlossenen Rohr mit 6,5 g 6-Methoxy-8-aminoäthylaminochinolin
8 Stunden auf 15o° erhitzt. Die neue unter Wasserabspaltung entstandene Base geht
unter i min Druck bei a65° über. Sie kann durch Lösen in Aceton und Fällen mit ätherischem
Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt werden. Dieses ist nicht hygroskopisch
und schmilzt bei 211° unter Zersetzung.
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Die wie oben aus a-Aceto@ß=methylbuty rolacton und 6-Methoxy-8-(amino=n-butyl.amino)-chinolin
dargestellte Base geht unter i mm Druck bei etwa 295° als dickes gelbes Öl über.
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Die entsprechend aus a-Aceto-ß-methyll)utyrolacton und 6-Methoxy-8-(amino-n-pentylainino)-chinolin
dargestellte Base geht unter i mm Druck bei 3oo° als dickes gelbes Öl über.
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Das durch Kondensation von Propionylessigester mit Äthylenoxyd dargestellte
a-Pr opionylbutyrolacton liefert mit 6-1lethoxv-8-(amino-n-butylamino)-chinolin
erhitzt ein dickes gelbes Öl vorn Kpl 29o bis 300°. Beispiel 12 3,i6 g a-Aceto-ß-oxymethylbutyrolacton
(dargestellt durch Kondensation von Glycid mit Acetessigester) werden im geschlossenen
Rohr mit 4,6g 6-Methoxy-8-aminopropylaminochinolin 8 Stunden auf i5o° erhitzt.
Die neue unter Wasserabspaltung entstandene Base geht unter i mm Druck bei 270°
über.