AT210429B

AT210429B - Verfahren zur Herstellung von neuen, 6-substituierten 3-Amino-pyridazinen

Info

Publication number: AT210429B
Application number: AT450657A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1956-07-09
Filing date: 1957-07-09
Publication date: 1960-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, 6-substituierten
3-Amino-pyridazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, 6-substituierter 3-Amino-pyridazine, die wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter Sulfanilamidopyridazine sind.

Die neuen 6-substituierten 3-Amino-pyridazine haben die Formel :
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worin R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist.

Der Aralkylrest kann Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl, Hexyl od. dgl. sein. Der Arylrest kann Phenyl, Naphthyl od. dgl. und der Aralkylrest Benzyl, Phenäthyl, Phenpropyl, Phenbutyl od. dgl. bedeuten.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die 6-substituierten 3-Amino-pyridazine der Formel I durch Erhitzen eines 6-Halo-3-amino-pyridazins der Formel :
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mit einem entsprechenden Alkalialkoholat oder-phenolat hergestellt.

In der USA-Patentschrift Nr. 2,712, 012 wurde angegeben, dass Sulfanilamido-pyridazine verbesserte therapeutische Eigenschaften im Vergleich zu Sulfadiazin und Sulfapyridazin besitzen. Diese Sulfanilamidopyridazine haben die Formel :
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des verbleibenden Chloratoms durch einen Alkoxy-, Aryloxy oder Aralkoxyrest mittels Natriummethylat oder seinen Homologen oder Analogen hergestellt.

Mit Hilfe der erfindungsgemlss herstellbaren neuen Verbindungen können die Sulfanllamido-pyridaz1ne der Formel ni in einfacherer Weise hergestellt werden, indem ein p-Acetylsulfanilylhalid mit einem 6-substituierten 3-Aminopyridazin der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt und das erhaltene Produkt entacety1iert wird.

Um die neuen 6-substituierten 3-Aminopyridazine erfindungsgemäss herzustellen, wird ein 3-Amino-
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fahrensgemäss verwendete Lösungsmittel kann ein Alkohol sein, der dieselbe Anzahl vonKohlenstoffatomen besitzen kann wie derjenige, der zur Substitution in 6-Stellung des Pyridazin erwünscht ist. Man kann beispielsweise zur Herstellung von 6-Methoxy-3-aminopyridazin Methanol verwenden und zur Herstellung von 6-n-Hexoxy-3-aminopyridazin n-Hexanol. Würde man anderseits 6-Chlor-3-aminopyridazin mit Natriummethylat in n-Hexanol umsetzen, so würde man eine Mischung von 6-Methoxy-3-aminopyridazin und 6-n-Hexoxy-3-aminopyridazinerhalten.

Mankannnatürlich auch anStelle der Alkohole gewisse inerte organische Lösungsmittel, wie Toluol, Xylolund die homologen aromatischenKohlenwasserstoffe, verwenden.

Auch acyclische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan und homologe acyclische Kohlenwasserstoffe, können Verwendung finden. Bei dem der Reaktion folgenden Reinigungsschritt kann das erhaltene, gefärbte, kristalline FestproduktineinemorganischenLösungsmittel gelöst und miteinem Absorptionsmaterial, wie aktivierterTierkohle, behandelt werden. Danach wird filtriert. Geeignete Lösungsmittel für diese Verfahrens- stufe sind Mischungen von Petroläther und Cbloroform, wobei der Petroläthergehalt von 10% bis 90% der Mischung, der Chloroformgehaltvon 90% bis 10% variieren können.Anderseits kann auch Diäthyläther als orga- msches Lösungsmittel in diesem Verfahrensschritt gebrauchtwerden.

Nachdem Reinigungsschritt kann das kri- stalline Festprodukt umkristallisiert und nochmals mit einem Absorptionsmittel behandelt werden.
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bilden. Für diesen Verfahrensschritt werden tertiäre Amine als Lösungsmittel empfohlen, wie heterocyclische tertiäre Amine, Pyridin, Picolin und deren Analoge und deren Homologe. Auch acyclische tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Tripropylamin, können Verwendung finden. Darüberhinaus können auch aromatische tertiäre Amine, wie N, N-Dimethylanilin und seine Analogen und Homologen benützt werden. Das Reaktionsprodukt dieser Stufe kann unter Verwendung verschiedener Alkanole oder Mischungen von Alkanolen mit Wasser umkristallisiert werden. Beispielsweise können 1000/tiges Methanol, Äthanol, Propanol oder andere Homologe verwendet werden.

Anderseits kann man auch irgend eines dieser Alkanole in Verbindung mit Wasser verwenden, wobei das Alkanol von 75 bis 90% und das Wasser von 25 bis 10% variieren können. Der Umkristallisation kann ein Reinigungsschritt unter Verwendung von bekannten Absorptionsmitteln, wie aktivierter Tierkohle, folgen. Jeder der oben erwähnten Umkristallisationsschritte kann auch durch eine Vakuumsublimation oder durch eine Fällung durch Zugabe von überschüssigem Was- ser zur organischen Lösungsmittellösung ersetzt werden. Die 3-(N'-acetylsulfamilamido)-derivate können dann durch Hydrolyse entacetyliert werden oder durch eine äquivalente Verfahrensweise, um die 6-substituierten 3-Sulfanilamidopyridazine herzustellen.

Die Hydrolyse geht in irgend einer löslichen starken Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 4 Stunden vor sich. Die Konzentration der starken Base kann von 2% bis 40% variieren. Danach wird die Lösung mit einem löslichen Puffer, wie einer Mischung von Essigsäure und Ammoniumacetat, auf einen PH-Wert von ungefähr 4 bis 6 abgepuffert, um das Produkt auszufällen. Der Essigsäuregehalt der Lösung kann von 1 bis 2 Gew.-Teile variieren, der Ammonacetatgehalt von ungefähr 1 bis ungefähr 6 Gew.-Teilen in 2 bis 30 Gew.-Teilen Wasser.

Die Herstellung der neuen Verbindungen wird im einzelnen in den folgenden Beispielen wiedergegeben, die die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken.

Be is pielI : 3, 40 g (0, 026 Mole) 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden mit einer bösung von Natriummethylat in Methanol [hergestellt aus 0,61 g (0, 027 Moiejgvon reinem Natriummetall und 50 ml Methanol in ein Cariusrohr gegeben. Das Cariusrohr wurde darauf verschlossen. Das Rohr wurde in einen Cariusofen gebracht, und 20 Stunden lang bei 1200C erhitzt. Danach wurde das Rohr gekühlt und geöffnet, der Inhalt entfernt und der hellbraune Festanteil abfiltriert. Das Filtrat wurde bei Raumtemperatur in einem Luftstrom zur Trockne abgedampft. Die erhaltene orangebraune, kristalline, feste Masse wurde in einer Petroläther-Chloroform-Lösung (60 : 40) gelöst, mit aktivierter Tierkohle behandelt und filtriert.

Nach Abkühlung erhielt man 1, 1 g (34%) eines fahlgelben, kristallinen Festbestandteiles vom F. =100 bis 104 C. Die Umkristallisation des kristallinen Produktes aus n-Amylchlorid, begleitet von einer Behandlung mit aktivierter Tierkohle, ergab 0, 51 g eines weissen, kristallinen Produktes vom Schmelz punkt 103 bis 105 C.

Analyse : C HNgO Berechnet : C 47, 99, H 5,64 N 33, 58 ;
Gefunden : C 47,72 H 5, 73 N 33, 73.

Ein Infrarotspektrum der als 3-Amino-6-methoxypyridazin bezeichneten Verbindung zeigte charakteristische Absorptionsbanden der primären aromatischen Aminogruppe und der Methylgruppe.

Beispiel 2 : 3, 95g (0, 0305 Mole) 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden zu einer Lösung von 1, 22 g (0, 0305 Mole) reinem Natriummetall in 50 ml frisch destilliertem N-Hexanol hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Das Natriumchlorid wurde abfiltriert, das überschüssige Hexanol vom Filtrat im Vakuum abgezogen. Der dunkle Rückstand wurde einer Vakuumsublimation bei 100 - 1250C und ungefähr 0, 3 mm Quecksilber unterworfen, wobei 3, 1 g eines hellorangebraunen, wachsartigen Festanteiles erhalten wurden, die bei 25-30 C schmolzen. Die Analyse und das Infrarotspektrum zeigten an, dass es sich um 3-Amino-6-n-hexoxy-pyridazin handelte.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 3, 9 g (0, 03 Mole) 3-Amino-6-chlorpyridazinin 50 g Phenol wurde mit 3, 5 g (0, 03 Molen) Natriumphenolat behandelt und unter Rühren bei 1500C 24 Stunden lang in einem Ölbad erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in verdünnte Natriumhydroxydlösung gegossen, um das überschüssige Phenol zu lösen. Der so hergestellte unlösliche Rückstand wurde aus Äther umkristalli- siert und ergab 3-Amino-6-phenoxypyridazin.

Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 0,03 Molen Natriumbenzylat in Benzylalkohol (hergestellt durch Lösen von 0,7 g metallischem Natrium in 50 cm* Benzylalkohol) wurden 3, 9 g (0, 03 Mole) 3-Amino-6- - chlorpyridazin hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf 150 C erhitzt. Der grösste Teil des Benzylalkohols wurde darauf unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit überschüssiger, verdünnterSalzsäure behandelt. Die sauere Lösung wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wässerige Lösung wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, das ausgefällte 3-AmIno-6-benzyloxypyridazin abgetrennt und durch Umkristallisation aus Äther gereinigt.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-substituierten 3-Aminopyridazinen der Formel :
EMI3.1
worin R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-Halo-3-aminopyridazin der Formel :
EMI3.2
mit einem entsprechenden Alkalialkoholat oder-phenolat erhitzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 2000C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Überschuss von einem oder mehreren Alkoholen oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Alkaliverbindung von Methanol, n-Hexanol, Phenol oder Benzylalkohol verwendet wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalimetall Natrium ist.