DE2261637A1

DE2261637A1 - 5,8 : 7.10-dimethano-5.6.7.8.9.10-hexa-hydro-benzo-cyclooctene und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2261637A1
Application number: DE19722261637
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Eicken; Hubert Prof Dr Giertz; Ingrid Dr Haupt; Horst Dr Koenig; Uew Dr Thiele
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1972-12-16
Filing date: 1972-12-16
Publication date: 1974-06-20

Description

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AO

M 2261837

"Zeichen,: O_n,^ gft

6700 Ludwlgshafen, l^. 12. 1972

5,8 : TilO-

' und Verfahren zu Ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft 5,8 : 7, lO
hexahydro-benzo-Jcyclooctene der Formel T

12
In der R und R jeweils gleich sind und "Ine gegebenenfalls acyllerte Hydroxylgruppe oder eine Aminogrjppe d«r Formel II

3 4
bedeuten, 1n der Y\r und R gleich oder verschieden sind und fiJr Wasserstoff, geradkettlf^e oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkylreste, Cycloalkylreste oder Aralkylreste stehen, oder R^ und R bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, oder R¹J und R² bilden -zusammen einen Rest der Formel III

Ill

Ä⁶

In der R-* und R fr Mn*»n Alkylr^rtst stehen, od»r einen Rest üt Formel TV

^C-O IV

551/72 -2-

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.Z. 89 593

Entsprechend dem FoHwlMld T befinden sich die Reste R und R In 7- bzw. R-Stellung deo Dimethano-hexahydro-benzo-cycioocteno. -

»1

und R?

Der angegebenen Bsdeutunß entsprechend kennen» wenn R eine Hydroxylgruppe darstellen, diese durch Aeyl^ruppen vereetert ©ein, .'beispielsweise' durch Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder ' Ί

Als geradkettig© oder verzweigte und gegebenenfalls «substituierte JUkyir@st© kotssen Insbesondere, Alkylreste mit ι bis 8 C-Atomen in Betracht. Hierfür sind eis Beispiele Methyl, Äthyl, n- und Isopropyl, n- und Tsobutyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl zu nennen. ;

Hervorzuhebende Substltu©nten derJAlkylreste sind Alkoxyreste, wie ?1ethoxy, Xthoxy, Propoxy, Butoxy oder Hexoxy. Beispielsweise sind als substituiert*» Alkylreste Methoxy-Mthyl oder M^thOKvpropyl zu nennen.

Als Cycloalkylreste konfmien 1nsb'»sond«»r'» solche mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen Im RInr 1n Betracht. Hiervon sind der Cyclopentyl- und der Cyclohexylrest hervoriuheb^n.

Als Aralkylreste kommen insbesondere solch«? m11 7 bis 9 C-Atomen in Betracht. Die bovorzuRten Aralkylrest" sind der Benzyl- und Pheny]äthylrest.

Als heterocyclische Rlnf;e, die durch R^ und R zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom gebildet werden, kommen Insbesondere heterocyclische RInRe mit 5 bis 6 Rinfr^lledern In Betracht, die gegebenenfalls substituiert sein körnen und noch °in zusätzliches Heteroatom enthalt⁰", kennen. Hierf'r sind der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho*inor^est od^r T-!- Alkylpiperazino- oder N-Arylp1perazinorest^e 3elspl°ie.

Entsprechend den f"r die Reste R^ und R ,(»«nannten Bedeutungen stellen R und R Jeweils primHre, sekundär«? oder tertiäre Aminogruppen dar.

-3-

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Neben den bereits angerührten Aminogruppen seien als Beispiele

Benannt: M^thylern!no, ^thyliamino. Propylamine, IsopsOpyleralno, 3-Methoxypropylamino, n-Butylßmino, 1-Eutyl©niino, e®e-Butylamlno, n-H«xylamino, Dimethyl©mino, Diäthylamlno, föethyl-Jithylamino, Methylpropylemlno, Cyclohexyl ami no« Cyelopentylamino, Benzylamlno, 2-Phenyläthylafnlno oder 3-Phenylpropyi-r amino· '■ ^; ;. ^ ' ''' . I. ^v '■.■;' ' ' · ' ■■'

Für Verbindungen, in denen R und R zusammen einen Rest d@r Formel HT bilden, kommen f^f'r d.le genannten Reste R^ und R Insbesondere Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen In Betracht. Die bevorzugten Reste f"r fr und R sind Methyl, ^thyl und Propyl. ' '■■ ^:> i^! \/\ '· '· ' ■'/■, ■, j\

nie Erfindung betrifft auch^;iei η Verfahren zur Herstellung von 5,B : 7,lO-Dimethano-S.o.T.fl.Q.IO-hexahydro-benzo t«»nen der Formel I, Indern man das Diketon der Formel V

katalytisch, fcercebrmenfalls in Gegenwart eines primären oder s**kundfiren Amins der Formel

ι, 4 In dpr R' und R die angegebene Bedeutung haben, hydriert.

Die 7,R-DihydroxyverbindunR der Formel I kann auch hergestellt werden durch Belichtung In Gegenwart eines unter den Bedingungen dar Photolyse Wasserstoff abgebenden Lösungsmittels.

Die Ausgangsverbindung, das Diketon V, ist bekannt und die Herstellung beispielsweise in Tetrahedron Letters 1969,

S. 2355, beschrieben.

.Es ist Überraschend und war nicht vorhersehbar, dal die erfindungsgenälen Verbindungen unter den genannten Bedingungen

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hergestellt werden können, ii die Behandlung des Diketons der Formel V gemäß DOS 2 100 724 mit reduzierenden Mitteln zum Benzo-homo-oxaadamantansystem (5,9 : 7,11-Dimethano-8-oxa-11H-5.6.7.R.9.10-hexahydro-benzo-cyclononen) führt.

Die katalytische Hydrierung erfolgt unter an sich i'blichen Bedingungen mit den üblicherweise verwendeten Hydrierungskatalysatoren zweckmäßigerweise unter erhöhtem Druck und bei erhöhten Temperaturen und in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch.

Zweckmäßige Hy.drierungsbedindungen sind erhöhter Druck von 5 bis 250 attV vorzugsweise 100 bis 200 atO, und erhöhte Temperaturen von 50 blF 200⁰C, vorzugsweise von 80 bis 150⁰C. Als Lösungsmittel kommen insbesondere niedere Alkohole, wie Methanol und Äthanol, cyclische Tther. wie Tetrahydrofuran und Dioxan, und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Betracht.

Es können die Üblichen Hydrierungskatalysatoren verwendet wprden, z.B. Nickel, Kobalt, Palladium und.jlatinhaltige Katalysatoren gegebenenfalls auf einem Trägermaterial; Zweckmäßige Katalysatoren sind Raney-Kobalt, Platindioxid, Palladium auf Kieselgel und besonders bevorzugt Palladium-Tierkohle und Raney-Nlckel.

Bei Verwendung von Raney-Nickel ist es vorteilhaft, dieses vor seiner Verwendung als Katalysator durch intensives Waschen oder Auskochen,! beispielsweise mit Ethanol, zu behandeln.

Die katalytische Hydrierung des Ausgangsdiketons zur 7,8-Dihydroxyverbindung der Formel I wird vorzugsweise mit Raney-Nickel' und in einem niederen Druckbereich, etwa von ₅ bis 50 atU, vorgenommen.

Di^ 7 B-Dihydroxyverbindung kann auch unter den Bedingungen piner'Photolyse in Gegenwart -ines Wasserstoff abgebenden Lösungsmittels, wie z.B. Cyelohexan, Methanol, Ethanol. Propanol, isopropanol, Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden.

"■■' - -5-

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- 5. - °·^ζ· 29 593

Verbindungen der' Formel I, in denen R¹ und R² einen tertiären Aminrest der Formel II

in der R^ und R^ au3er Wasserstoff die angegebene Bedeutung haben, kann man auch erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel I, in der R¹ und R² einen sekundären Aminrest der Formel II darstellen, das am Stickstoffatom stehende Wasserstoff atom substituiert durch Umsetzung mit einer elektrophilen Verbindung der Formel R⁷-X, in der X einen leicht anionisch abspaltbaren Rest, wie ein Halogenatom oder einen Alkyl- bzw. Arylsulfonylrest, und R^ den einzuführenden Substituenten, vorzugsweise einen Niedrigalkylrest mit 1 bis C-Atomen, bedeuten.

Die Verbindung der Formel I mit unsubstituierten Aminogruppen fflrR¹ und R² erhält man vorteilhaft aus der 7,8-Dibenzylaminoverbindung durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylreste, die in bekannter Weise erfolgen kann.

Neben den in den Beispielen angegebenen Verbindungen seien die folgenden Verbindungen beispielhaft angeführt:

7.8-Bis-sec-butylamino-5,8 '^!: 7,10-dimethano-5.6.7'8.9.10-hexahydrobenzo-cycloocten,

7.8-Bis-hexylaminor5,8 : 7, lO-dimethano-5.6.7.8,,9.10-hexahydro-benzo-cycloocten,

7.8-Bis-cyclopentylaitiino-5,8 : 7,10-dim»thano-5.6.7.^.9.10-hexahydro-benzo-cycloocten,

7.8-Bis-[3-äthoxypropylamino]-5,8 : 7,10-dimethano-5.6.7.8.9·lO-hexahydro-benzo-cycloocten, 7.8-Bis-[2-methoxyäthylamino]-5,8 : 7,¹0-dimethano-

S.S : 7,10-dimethano-5.6.7·8.9·10-hexahydro-benzo-cycloocten, 7.8-Bis-methyläthylamino-5,8 : 7,lO-dimethano-5.6.7.8.9.10-hexahydro-benzo-cycloocten,

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;■·■'■ - 6 - ¹S o.z. 29 593

7.8-Bis-diäthylamino-5,8 : 7,iO-dimethano-5.6.7.3.9.10-hexahydro-benzo-cycloocten,

7.8-Bis-methylprop.yiamino-5,8 : 7, lO-dimethano-5.6.7.8.9.10-

hexahydro-benzo-cycloocten, ·

7.8-Diamino-5,8^;:7»10-dimethano-5.6.7.8 .9. "10-hexahydro-

■ benzo-cycloocten, ; !

. 7.8-[N,N^f-Diäthyl-tetrahydro-imidazo3.-2-ono]-5,8 : 7,10- . ■

dimethano-5.6.7.8.9.10-hexahydro-biⁱnzo-cycloocten.

Die Verbindungen dieser Erfindung mit Aminozruopen können in "blicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze von anorganischen oder organischen Säuren ^f'bergeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasser stoff säure,; Schwefelsäure, !Essigsäure, Oxalsäure, ·;

Maleinsäure,Milchsäure oder Weinsäure. S

.■.'■■. 1 ' Ί ■ ' ' ' :· 1

Γ ' ' i

Diese Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureaddltlonssalze zeigen im Tierversuch wertvolle pharmakologi- ,/

sehe Eigenschaften. Sie üben insbesondere Wirkung im Eserin-, ](.■ '■ Tremorin- und Reserpintest (Anti-Parkinson-Wirkung) und : sedative, krampfhemmsnde, spacmolytische, anfjlgetische, di- ;

■ uretlsche, enta''ndungshenraende und ytrucide Wirkung aus.

! '■■ '' ■ ^; ' : :^|!: ■ . ■ ■ i;j; Von den pharmakologisoh wirksamen Verbindungen seien insbe- ||,

sondere hervorgehoben die 7,8-Bls-methylaminoverblndung, di«· |

■ Bls-dlmethylamlnov«rblndunr;, die Dipyrrolidino- und die 7,8- Ij ,. N.N'-Dlmethyiimidazolonoverbindung. ||

Beispielsweise werden an der Maus di«» durch R°serpin bedingte Sedation und die Ptosls durch dl« beid^en erstgenannten Verbindungen aufgehoben. Dabei liegt die ED₅₀ bei peroraler Anwendung zwischen 10 und ^O mg-'kg. Auch im Tremorintest. und im j Physoetlgmintest sind dl«se Substanzer wirksamer als Amantadin. ΐ

Die Dlmtithylimidazolidinonver-ti.idung hat beispielsweise deut- \ liehe zentral dämpfende Eigenschaften. Das zeigt sich in ·

einer Hemmung des Elektrokranpf^s (EDc₀ unter 100 mg/kg p.o.) j

und einer Verlängerung der Hexobarbitalschlafzeit (EDe₀ unter !:

2 rag/kg p.o.) an der Maus. '

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-7-

Ein Gemisch aus 3*0 g Ausgangsdiketon, 50 ml mit Methylamin gesättigtem Äthanol und 0,5 β Raney-Nickel wird In einer Schllttel bombe bei 100⁰C und *»lnem Wasserstoffdruck von 10 attl bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Raney-Nickel, Eindampfen und Umkrlstalliaatlon des Rückstands aus Essipcester unter Zusatz von Aktivkohle

T ^:;: ■ ■' ■ ■ . -8-

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Zubereitungen mit den neuen Verbindungen als Wirkstoff können

nach, dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der Gewünschten .¹I .

Apnlikationsart^erhalten werden.

' ' ■' ' ^: ' ' '! ^; Beispiel 1 ; ■ V · ■ . ' . j

15 g Diketon, gelöst in 250 ml Äthanol, werden mit 3g Raney-Nickel versetzt]und bei 100°C in einer Rollbombe mit einem ^; - , Wasserstoffdruck: von 10 atti bis zur Beendigung der Wasser- " ,,,

stoffaufnahme hydriert (14 Stunden Reaktionsdauer). Der Roll- * ι bombenaustrag wird mit weiteren 400 ml Äthanol aufgekocht, heiß vom Raney-Nickel abflltriert und auf ein Volumen von \\

200 ml eingeengt. Beim AbkHhlen im Kühlschrank kristallisieren ¹IjI 10,8 g 7.8-Dlhydroxy-5,8 : 7,8 - lO-dlraethano-5.6.7.8.9.10- ')

hexahydro-benzo-cycloocton voin Schmelzpunkt 179 bis l83°C, das nach Umkristallisation aus Essigester bei 183,5 bis \

184,5⁰C schmilzt. ^{: !} J₁ ■ ' \

" ' ■ ' ' . ■ ■ ■ ■. ■ ι ι

D*?r Schmelzpunkt des Diacetats, das durch Veresterung mit Acetanhydrid hergestellt wird, liegt bei 146 bis l49°C.

Beispiel 2 ' ^

4,50 g Ausgangsdiketon werden bei 45 bis 50 C In einer Mischung von 130 ml absol. Tetrahydrofuran und 230 ml absol. Cyclohexan unter Stickstoff mit elnessu 300 W Hg-Hochdrucktrenner durch ein Corex-Glasfilter 6,5 Stunden bestrahlt. Nach dem Verdampfen des Lösunp;smittelgemlschs im Vakuum wird der Rückstand aus 95 % Methanol umkristalllslert. Man erhält !! 2,25 g 7.8-Dihydroxy-5,8 : 7,8 - lO-diraethano-5.6.7.8.9.10-hexahydro-benzo-cycloocten vom Schmelzpunkt 178⁰C.

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i ■ j

erhält man 1,7 g 7.8-Bls-methylamino-5,8 : 7»8 - 10-dimethano- j

5-6.7.8.9.10-hexahydrc-benzo-cycloocten vom Schmelzpunkt 128 'jIj

bis 129°C. Das Hydrogenoxalat schmilzt unter Zersetzung bei |j

212°C und das Monohydrochlorid oberhalb 250⁰C. 1

■ ! ■ ■ ' . (■

Beispiel 4 j

Ein Gemisch aus 50 g Ausgangsdiketon, 1 1 Äthanol, 270 ml jj;

Methylamin und 5 g 5 % Palladium auf Tierkohle wird im Druck- ^äi J

gefäß bei 100⁰C mit einem Wasserstoffdruck von 200 a tu bis |,

zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert i|

vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein und kristallisiert i[|

den Rückstand aus Essifcest^r um. Es resultieren 45,8 g f' ' 7.8~Bis-methylamino-5,8 : 7#8- lO-dimethano-5.6.7.8.9.10-

hexahydro-benzo-cycloocten ve η Schmelzpunkt 131 bis 131»5°C. %

Beispiel 5 ,

Ein Gemisch aus 3 g Ausgangsdiketon, JO ml absol. Benzol, |j

20 ml flüssigem Methylamin .md 0,3 g 5 % Palladium auf Tier- ρ

kohle wird in einer Schüttelbombe bei 100⁰C mit einem Wasser- |j

stoffdruck von 200 atU 5 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren [·

vom Katalysator wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der \ Rückstand aus EssigestT umkristallisiert. Man erhält 1,6 g • 7,8-Bis-methylamino-5,8 : 7,8 - lO-dimethano-5.6.7.8.9.10-hexahydro-benzo-cyclooct^n vom Schmelzpunkt 130 bis 131⁰C.

'■^;I '^: "\'^: ■ '. Beispiel 6 ' . '■ . ^

; Ein wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführter Ansatz, je- I doch mit absol. Tetrahydrofuran statt Benzol als Lösungsmittel

liefert 1,2 g 7.8-Bis-methylamino-5,8 : 7*8- 10-dimethano- !

S-ö^.e^.lO-hexahydro-benzo-cycloocten. <

;^: ' ßeispiel 7 ^; J_;;

Zu einer Lösung von 2,42 g 7.8-Bis-methylamino-5,8 : 7*8 - 10- i|

j dimethano-S'ß^.e^^.lO-hexahydro-benzo-cycloocten in j>0 :nl p

absol. Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoff 12 ml t

einer 1,71 m-n-Butyllithiumloa ing in H»xan getropft. Nach ί

■ . ι

A 0 9 8 2 5 / 1 1 6 1 "⁹"

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10 Minuten Rühren werden bei 0°C 2,84 /r Methyljodid in 20 ml absol. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einstdnaipom RUhren bei Raumtemperatur wird mit Wasser hydrolysiert, das Reaktionsgemisch mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Tithanoi unkri stallisiert. Man erhält l,li g 7.3-Bisdimethylamino-5,8 : 7,8 - lO-dimethar.0-5.6.7.8.9. lO-hexahydrobenzo-cydbocten vom Schmelzpunkt 122 bis 123,5⁰C.

■ Beispiel 8 ' _; ■

¹ I '

Ein Genftsch aus 6,0 g Ausgangsdiketon, 120 -nl mit Kthylamtn gesättigtem Hthariol und 0,6 g 5 % Palladium auf Tierkohle wird in einer SchUttelbombe bei 100⁰C und! einem Wasserstoffdruck von 200 atu 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die äthanolische 1,-isung eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml in-Salzsäure und 20 ml Wasser bei 100°C in Lösung gebracht. B^im Abkühlen kristallisieren 6,4 g Rohprodukt, die nach' UmkrlstalH sation aus Essi r^nt^r/Methanol 3,9 g Dihydrochlorid des 7.8-Bis-äthvl?3tni.no-3,6 _: 7,8 - 10-dimethano-5.6.7.8.g.lO-hexahydro-b'Ti/o-cyclooct.-r,^ 70.1 Schmelzpunkt >250°C liefern. _; . '

■ '■(■■■■ ■■;.-!■. .^{; ;} Beispiel 9 : ^!

Ein Gemisch aus 6,0 r Ausgangsdik»ton, ¹OO ml Ethanol, 20 ml n-Propylamin und 0,6 g 5 % Palladium auf Tierkohle wird in einer Schüttelbombe bei 10Q⁰C und 200 ntii Was?.«rFtofTdruck 2 Stunden hydriert. Der r-.ach Fi 1 tri ^r¹Ti in:! K !.Md ,-impfen der äthanolischen Lösunp;: verbleibend" R^!'c<st.rrid wird in 50 ml ln-Salzsäure aufgenommen. Nach Fi it.r-it \ or: und Extraktion mit ^ther wird die salzsaure Phase mit Pn-i'atronlaup« alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach d«rn Trocknen und Eindampfen der '^therphase wird der Rückstand Ir, 50 ml Essigester gelöst. In die Essigesterlösung wird 1/2 Stund« lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschließend wird mit 200 ml ''ther versetzt. Bei D⁰C kristallisieren 5*7 g Rohprodukt, die nach der Um-,,kristallisation aus einem Essigester/Methanolir«^ sch 3,0 g Dihydrochlorid des 7.8-Bis-propylar.1no-5,8 : 7,8- 10-dimethano-

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o-cyclooctens vom Schmelzpunkt >250°C liefern.

Bin Gemisch aus 5 % Ausgnnp;sdik<»ton, 50 ml Ethanol, 10 ml iBopropylamin und 0,3 p; 5 '5S'Palladium auf Tierkohle wird in einer SchUttelbombe bei 100⁰C und 200 atU Wassⁿrstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und dampft «»in. Der Rückstand wird mit 50 ml In-Salzsfiuro p;er^fihrt und der dabM aufgetretene kristalline Niederschlag aus Methanol umkristallisiert. Mar erhÄlt 2,0 κ Dihydrochlorid des 7.8*Bis-1 sopropylamino-5,8 s 7,8-

10«dimethano-5.6.7.8.9.10-hexahydro-b⁰nzo-cyclooctens vom Sctji.itrizpunkt >i?60°C. ||

«111

Ein Gemisch aus ),0 ί Aus^anRBdlkPton, 50 ml Äthanol, 10 ml 3-Methoxypropylamin und 0,5 r ^r> t Palladium auf Tierkohl» wird in einer SchUttelbomb« bei 1O()°C und 200 atU Wass»rstoffdruck bis zur Be^ndiRiung der Wasserntoffaufnahme hydriert. Man nitriert, dampft «in, 'r>st das /.urtlckblelber.de 3l In 50 ml ln-Salzsa'ure und extrahiert nlt "r.her. D1 ° salzsaure Phase wird mit verdünnt^Ar Natronlnur⁰ alkalisch -r«rt*»4.it und aus^eäthert. Nach ri°m Trorr<nⁿn "\\\ Mitr' U"r·:. f'it v; 1 r t uⁿr *ifner⁴-sch*¹ Auszug zur Trockn" ⁿ.1 nr^d^rpf*.. Vn'.τ 7.u;no^r von I ,'■) % Oxalsäure bringt man ias /.ur'ickb» e' o^rAn '3i ','.,⁷^ fr) rni t IG ml Xthanol in d°r Hitze Ir₁ :.'·'Γ,·..ιηρ;. ?>ⁿ':,r, .r:irr,aTer. Αοκ'':ι>η auf -5°C krlstallisi^r^r *;,'» p· Oy.alar.a--s 7. ".-Bis-^ propylanino}-5,8 : 7,6- iO-diwefmno-S.e^." .?. 'O-h benzo-cyclooctens. !Jach· "ler Urkristall⁴, sati or. a «r Esi'lfreste Ethanol bleiben 4,0 * Reir.subr.t-ir.i^: ve-, Scr.r.«l2D^:.Kt "¹^l ois

Beispiel \2

Ein Gemisch aus 5,0 g Ausf5anßsdiketor., 5C .rl «tr.ar.o~, 20 r.l n-Butylarain und 0,5 ς 5 ?6 Paliaci-am auf· Tierkohle v:*rd in

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!einer SehUttelbombe bei 100°C und 200 atu Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man fil-' trlert, dampft ein unjd rtihrt das zurückbleibende öl mit 100 ml 1n-Salzsh"ure aus. Nach der Umkrlstalllsatlon des dabei anfallenden kristallinen Niederschlags aus Ethanol erhalt man |3,8 g Dihydrochlorid des 7.R-Bis-n-butylamlno-5_f8 : 7,8-XO- i| ; I

vom Schmelz- | i"

punkt 235 bis 235.5°C ^fi' I |

!■Ein Gemisch aus 8j^:g 'Ausgangsdi keton, 100 ml Ethanol, 30 ml ^Pyrrolidin und 0,^g 5 % Palladium auf Tierkohle wird In einer , SehUttelbombe bei ¹IOO⁰C und 200 atu Wasserstoffdruck 3 Stunden

hydriert. Das Reaktionsfremisch wird in 100 ml 2n-Salzsäure ήίaufgenommen, nitriert, das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert, der ') Chloroformrxtrnkt nach d^m Trocknen mit Natriumsulfat im ,Vakuum eingedampft und der Hockstand aus Äthanol »inkrlstalll-

;Ί -eiert. Man erhält 2,3 g 7.«-Hls-pyrrolldlno-5,8 : 7.B - 10- ^! dimethano-^.o.v.R^i.lO-hexahyfiro-bfnzo-cycloocteri von Schmela-,punkt 150 bis 15.1°C·'.

ΤΓ . ReI SDi el \h ■■·■ ■

Ein Gemisch aus 3,0 g Ausgangsdiketon, 50 ml Ethanol, 10 ml Cyclohexyl ami η und 0,3 g 5 % Palladium auf Tierkohle wird in einer SehUttelbombe bei TOO⁰C und'200 a'.U Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das R-?aktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rtickstand mit 50 ml In-Salzsäure ausgerOhrt. Den dabei angefallenen Niederschlag digeriert man mit 100 ml Wasser, filtriert den Rückstand ab und kristallisiert ihn aus Essigester/ Methanol um. Man »rhiilt ' .° F Monohydrochlorid des 7.8-Bis- ^yclohexylamino-5»8 : 7.8- 10-dimethano-5.6.7.8.9.*0 hydro-ben^o-cyolooctcirf. vom Schmelzpunkt >260 C.

\[ ''■'■■ ' Beispiel ¹J

'Ein Gemisch aus 10 g Ausgangsdiketon, 100 ml Ethanol, 30 ml

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- 12 - O.Z. 29 595

Benzyl ami η und 1,0 g 5 % Palladi »ι ι auf Tierkohle wird in einer SchUttelbombe bei 100⁰C und 200 atü Wasserstoffdruck 3 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml In-SaIzsäure ausgerührt. Man wäscht die salzsaure Phase mit '4ther, stellt mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit tther. Der ätherische Extrakt wird mit Natriumsulfat ge- \ trocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigester urnj kristallisiert. Man erhält 4,5 g 7.8-Bis-benzylamino-5,8 : 7,8-i lO-dimethano-S.ö.T.e.g.lO-hexahydro-benzo-cycloocten vom Schmelzpunkt 112,5 bis 113.5°C

;i ' , ' Betspiel 16

■Ein Gemisch aus 3 g Ausgunßsdiketon, 50 ml Ethanol, 10 ml

Γ 2-Phenyläthylamin und 0,3 g 5 % Palladium auf Tierkohle wird

in einer SchUttelbombe bei 100⁰C und 200 atü Wasserstoffdruck ρ bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Re-I aktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml ln-Salzsäure ausgerHhrt. ,Den dabei angefallenen Niederschlag kristallisiert man aus n-Propanol/Wasser um und erhält 1,9 g Dihydrochlorid des 7.8-Bis-t2-p'nenyläthylamino]-5,8 : 7»8 - 10-dinethano-

eiOhexahydro-beizo-cyclooctens vom Schmelzpunkt

>250°C

Beispiel 17

6 g 7.8-Dihydroxy-5,8 : 7,8 - lO-dimethano-5.6.7.8.9.i0-hexahydro-benzo-cycloocten werden in einem Gemisch von 100 ml Benzol und 10 ml Pyridin gelöst. Unter kräftigem Rühren wird bei Raumtemperatur über diese Lösung 90 Minuten lanc Phosgen geleitet. Nach Beendigung der Phosgenzufuhr wird das Reaktionsgemisch 1 Stund" auf 60°C erhitzt. Bei Raumtemperatur wird dann der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4,7 g Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Eesigesfcer 3,2 g 7.8-(l.3-Dioxolan-2-ono] -5,8 : 7,10-dimethano 5.6.7.8.9.10-hexahydro-benzo-cycloocten vom Schmelzpunkt 250,5 bis 253°C liefert.

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- 13 - ο.ζ. 29 593

^;ϊ ■ Beispiel ]B

6 g 7.8-3is-methylamino-5,8 ; 7,8 - lO-dimethano-5.6.7.8.9.10-hexahydro-benzo-cycloocten werden in einem Gemisch von 100 ml Benzol und 10 ml Pyridin gelöst. Unter kräftigem Riihren wird bei Raumtemperatur über diese Lösung 90 Minuten lang Phosgen ! geleitet. Nach Beendigung der Phosgenzufuhr wird das Reak- ;.■;; tionsgemisch 1 Stunde auf 6O⁰C erhitzt. Bei Raumtemperatur Il wird dann der! Niederschlag abfiltriert und das FU trat einge- ;iU dampft. Man erhält 7,8 g Rohprodukt, das nach Umkristallisa- ! ;tion aus Essigester 5,1 g 7.8-[N,N'-Dimethyl-tetrahydroimidazol-2-onoJ-5,8:7,8 - lO-methano-S.ö.T.e.g.lO-hexahydrobenzo-cycloocten vom Schmelzpunkt 235 bis 236,5⁰C liefert.

■:! I'■■■'■ i.

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Claims

Patentansprüche

1. 5*8 : T.iO • octene der Formel I

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in der R¹ und R² jeweils gleich sind und eine gegebenenfalls acylierte Hydroxylgruüpe oder eine Aminogruppe der Formel II

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bedeuten, in der R-* und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, geradkettig^ oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkylreste, Cycloalkylreste. oder Aralkylreste stehen, oder B? und R bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, oder R und R bilden zusammen einen Rest der Formel III .'; ' .·^:;·^;\ ' "^iM

III

R⁶

in der R^ und R⁶ für einen Alkylrest stehen, oder einen Rest der Formel TV

.C=O IV

2. Verbindungen der Formel 1, in denen R^ Wasserstoff und R*

geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte : Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten.

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- 15 - O.Z. 29 595 i

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j 5 .Verbindungen der Formel I, in denen R-^ Wasserstoff und R · ;

Cycloalkylreste mit 4 bis 7 C-Atomen im Ring bedeuten. · i

4. Verbindungen der Formel T, in denen R^ Wasserstoff und R j

Aralkylreste mit 7;bis 9 C-Atomen bedeuten. I

5. Verbindungen ider Formel T, in denen R^ Wasserstoff und R *| zusammen mit dem sie 'verbindenden Stickstoffatom hetero- \i

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cyclische Ringe mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeuten. !

^; . ■ i¹ ' ' ■ " '■ ' ■ ■· ' Ϊ

6. 7,8-Bis-nethylamino-5,8 : 7,lO-dimethano-5.6.7.8.9·10- i

hexahydrobenzocycloocten.

7. 7,8-Bis-dirnethylamino-5,8 : 7, lO-dimethano-5.6.7-8.9.10-hexahydro-benzo-cycloocten. |

8. 7.8-Dipyrrolidino-5.8 : 7, lO-dimethano-5.6.7.8.9.10- !' hexahydro-benzo-cycloocten..

, 9. 7#8-iN,N'-Dimethyl-tetrahydro-imidazol-2-ono]-5,8 : 7,10- · ^f dimethano-^.ö^.S.g.lO-hexahydro-benzo-cycloocten. i

■ .· ; ■ ; ' i " ■ ■ ^!

10. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 gekennzeichne- Ί ten Verbindungen, dadurch gekeηηzeAchnet. dal man das ψ

Dlketon der Formel V

katalytisch gegebenenfalls in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins

"5 4

in dem R^ und R die angegebene Bedeutung haben, hydriert.

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U. Verfahren zur Herstellung von 7.8-Dihydroxy-5,P : 7,10-dimethano-5.6.7.8.9.10-hexahydro-benzo-cycloocten durch * Belichtung in Gegenwart eines unter den Bedingungen der

I;. ; j Photolyse Viiasserstoff abgebenden Lösungsmittels.

12.^Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine oder · mehrei-e der in Anspruch 1 gekonnzeichneten Verbindungen oder ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG

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