CN101443328A - C-糖苷衍生物和l-脯氨酸的共结晶体 - Google Patents

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Abstract

(1S)－1，5－脱水－1－[3－(1－苯并噻吩－2－基甲基)－4－氟苯基]－D－葡糖醇和L－脯氨酸的共结晶体。不仅具有一定的品质，而且保存稳定性良好，不具有吸湿性，适合作为供于药品的原料药的结晶的公知化合物A的共结晶体。

Description

C-糖苷衍生物和L-脯氨酸的共结晶体
技术领域
本发明涉及(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(以下也称“C-葡糖苷衍生物A”或简称“公知化合物A”)和L-脯氨酸的共结晶体，更具体涉及作为用于药物制造的原料药的结晶具有一定的品质且保存稳定性良好的C-糖苷衍生物A和L-脯氨酸的共结晶体以及包含该共结晶体作为有效成分的特别是可用作糖尿病治疗剂的医药组合物。
背景技术
本发明人报道了(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(公知化合物A)作为Na+-葡萄糖共转运体抑制剂，是可用于例如胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病及胰岛素抗性疾病和肥胖的治疗以及它们的预防的化合物(参照专利文献1：实施例138)。
Figure A200780016901D00031
专利文献1：国际公开第2004/080990号文本
发明的揭示
已知专利文献1中所揭示的公知化合物A的结晶形成包合水合物，表现出根据温湿度环境而由无水物可逆地变化为非化学计量的水合物的性质。因此，确认公知化合物A难以作为供于药品的原料药保持一定的品质。
于是，本发明人对于公知化合物A进行了用于获得不形成包合水合物的结晶的结晶条件的各种研究。具体来说，研究了如下的结晶条件：使用甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸、吡啶、1，4-二噁烷、乙腈、苯甲醚、水、甲苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、正己烷、环己烷、正庚烷、氯仿和四氯化碳的单一溶剂以及将它们的两种以上组合而得的混合溶剂，将公知化合物A加热溶解后，慢慢地冷却。
上述研究的结果是，在几乎所有的结晶条件下都获得了形成包合水合物的结晶。此外，在一部分的结晶条件下，仅确认到结晶溶剂的一部分或全部溶剂合了的结晶。大量混入有安全性存在问题的溶剂合物结晶不合适作为供于药品的原料药。因此，存在实际上无法将公知化合物A的游离体用作药物制造中的原料药。
此外，公知化合物A在通常的pH条件下作为非离子性化合物存在。因此，无法通过形成制药学上允许的盐来避免上述问题。
本发明是为了解决上述问题而完成的，其目的在于提供具有一定的品质且保存稳定性良好的适合作为供于药品的原料药的公知化合物A的共结晶体。
为了实现上述目的，本发明人对公知化合物A和氨基酸的共结晶体的形成进行了认真研究。其结果是，公知化合物A与甘氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-半胱氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-色氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、D-天冬酰胺、D-天冬氨酸、D-谷氨酰胺、D-谷氨酸、D-精氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸或D-脯氨酸无法获得共结晶体。
与之相对，发现公知化合物A与L-脯氨酸以1:1的摩尔比再现性良好地形成具有一定品质的单一的共结晶体。此外，发现该共结晶体在保存稳定性良好的同时，可以稳定地供作用于药品制造的原料药的结晶，从而完成了本发明。
即，为了实现上述目的，本发明提供以下的C-糖苷衍生物A和L-脯氨酸的共结晶体(以下也称“本发明共结晶体”)以及包含该共结晶体作为有效成分的特别是可用作糖尿病治疗剂的医药组合物。
[1](1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体。
[2]如前述[1]所述的共结晶体，其中，(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的摩尔比为1:1。
[3]如前述[1]所述的共结晶体，其中，在差示扫描量热计分析(DSC分析)中于201～213℃具有吸热峰。
[4]如前述[1]所述的共结晶体，其中，在粉末X射线衍射中于2θ(°)4.14、8.98、12.4、16.5、17.5、18.7、20.5和21.5具有峰值。
[5]如前述[1]所述的共结晶体，其中，在差示扫描量热计分析(DSC分析)中于201～213℃具有吸热峰，且在粉末X射线衍射中于2θ(°)4.14、8.98、12.4、16.5、17.5、18.7、20.5和21.5具有峰值。
[6]包含前述[1]～[5]中的任一项所述的共结晶体作为有效成分的医药组合物。
[7]使用前述[1]～[5]中的任一项所述的共结晶体而制成的医药组合物。
[8]如前述[6]或[7]所述的医药组合物，其中，还包含制药学上允许的载体。
[9]作为糖尿病治疗剂的如前述[6]～[8]中的任一项所述的医药组合物。
[10]前述[1]～[5]中的任一项所述的共结晶体在糖尿病治疗剂的制造中的应用。
[11]糖尿病的治疗方法，其中，包括向患者给予治疗有效量的前述[1]～[5]中的任一项所述的共结晶体。
通过本发明，可提供作为用于药品制造的原料药的结晶具有一定的品质且保存稳定性良好的公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体以及包含该共结晶体作为有效成分的特别是可用作糖尿病治疗剂的医药组合物。
附图的简单说明
图1是(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(公知化合物A)的差示扫描量热计分析图(DSC分析图)。
图2是(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(公知化合物A)的粉末X射线衍射图。
图3是L-脯氨酸的差示扫描量热计分析图(DSC分析图)。
图4是L-脯氨酸的粉末X射线衍射图。
图5是(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体(本发明共结晶体)的差示扫描量热计分析图(DSC分析图)。
图6是(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体(本发明共结晶体)的粉末X射线衍射图。
图7是湿度可变条件下测得的(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(公知化合物A)的粉末X射线衍射图。
图8是将在各种湿度条件下保存7天后的(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体(本发明共结晶体)与保存前的共结晶体比较的粉末X射线衍射图。
图9是(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(公知化合物A)的吸附脱附等温线。
图10是(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体(本发明共结晶体)的吸附脱附等温线。
实施发明的最佳方式
以下，对用于实施本发明的最佳方式进行具体说明。本发明的C-糖苷衍生物A((1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇)和L-脯氨酸的共结晶体(本发明共结晶体)具有如下所示的化学结构。
Figure A200780016901D00061
如上所述，本发明共结晶体与形成包合水合物的结晶不同，可以再现性良好地获得具有一定品质的单一的共结晶体，能够稳定地供作用于药物制造的原料药的结晶，保存稳定性良好。形成包合水合物的公知化合物A与本发明共结晶体的晶形的不同特别是可由差示扫描量热计分析(DSC分析)和粉末X射线衍射的结果确认。
即，本发明共结晶体在差示扫描量热计分析(DSC分析)中于201～213℃具有吸热峰，且/或在粉末X射线衍射中于2θ(°)4.14、8.98、12.4、16.5、17.5、18.7、20.5和21.5附近具有峰值。
公知化合物A以表1所示的粉末X射线衍射图谱中的衍射角(2θ(°))和相对强度为特征。与之相对，本发明共结晶体以表2所示的粉末X射线衍射图谱中的衍射角(2θ(°))和相对强度为特征。还有，粉末X射线衍射从数据的性质来看，在结晶的同一性认定中重要的是晶格间距和整体的图案，相对强度可能会因结晶生长的方向、粒子的大小、测定条件而稍有不同，所以不应被理解为是严密的。
[表1]
 
衍射角 相对强度 衍射角 相对强度
9.80 中等程度 18.8 强
11.9 中等程度 20.1 强
15.4 中等程度 23.9 强
形成包合水合物的结晶(公知化合物A)由于具有非化学计量的水合物，结晶的面间距出现偏差，出现衍射角偏移的现象。
[表2]
 
衍射角 相对强度 衍射角 相对强度
4.14 中等程度 17.5 强
8.98 中等程度 18.7 强
12.4 中等程度 20.5 强
16.5 中等程度 21.5 中等程度
“粉末X射线衍射”和“差示扫描量热计分析(DSC分析)”分别在以下的条件下测定。
(粉末X射线衍射)
(1)标准测定：使用“MAC Sci ence MXP 18TAHF22”，在管球：Cu、管电流：200mA、管电压：40kV、采样间隔：0.020°、扫描速度：3°/分钟、波长：
Figure A200780016901D0008080722QIETU
、测定衍射角范围(2θ)：3～40°的条件下测定。
(2)调湿测定：使用“带多功能湿度温度变换器(VAISALA MHP235)的MACScience MXP18TAHF22”，在管球：Cu、管电流：350mA、管电压：50kV、采样间隔：0.020°、扫描速度：3°/分钟、波长：
Figure A200780016901D0008080722QIETU
、测定衍射角范围(2θ)：5～40°的条件下测定。
(差示扫描量热计分析(DSC分析))
使用“TAInstrument TA 5000”，在室温～300℃(10℃/分钟)、N2(50ml/分钟)、铝制样品盘的条件下测定。
(制造方法)
如下式所示，本发明共结晶体可以使用专利文献1的实施例138中所记载的C-糖苷衍生物A的游离体和L-脯氨酸来制造。即，将(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(公知化合物A)和L-脯氨酸以约1:1的摩尔比在适当的溶剂中加热搅拌，搅拌反应液的同时慢慢地冷却后，滤取析出的固体。将通过用适当的溶剂洗涤而得到的固体干燥后，使用适当的溶剂进行重结晶操作，滤取析出的结晶。用适当的溶剂洗涤后，干燥，从而可以获得(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体(本发明共结晶体)。
作为溶剂的具体例子，可以例举甲醇、乙醇、2-丙醇、正丙醇等醇类，水以及它们的混合溶剂。加热搅拌时的温度通常为约40～150℃，较好是约60～100℃。加热搅拌的时间通常为约15分钟～2小时，较好是约20分钟～1小时。冷却搅拌时的温度通常为约-20～20℃，较好是约0～10℃。冷却搅拌的时间通常为约30分钟～3小时，较好是约1～2小时。干燥通常在减压加热条件下进行。干燥时的温度通常为约30～100℃，较好是约40～60℃。
可以如上所述得到的本发明共结晶体是以约1:1的摩尔比使用C-糖苷衍生物A和L-脯氨酸来获得。因此，本发明共结晶体被认为通常是C-糖苷衍生物A和L-脯氨酸的摩尔比为1:1的共结晶体。
本发明的医药组合物包含上述的本发明结晶作为有效成分。此外，本发明的医药组合物使用上述的本发明结晶制成。本发明的医药组合物中，作为除上述的本发明结晶以外的成分，可以还包含制药学上允许的载体，本发明的医药组合物特别是可以用作糖尿病治疗剂。
包含本发明共结晶体作为有效成分的医药组合物使用常用的制剂用的载体和赋形剂以及其它添加剂，制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴附剂，以口服或非口服的方式给药。
本发明共结晶体对于人的临床给药量(治疗有效量)考虑所适用的患者的症状、体重、年龄和性别等适当决定，通常在口服的情况下，成人每天0.1～500mg，非口服的情况下为0.01～100mg，将其1次或分数次给予。给药量根据各种条件而不同，有时低于上述给药量范围的量就足够。
作为用于本发明的共结晶体的口服给药的固体组合物，可以采用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，一种以上的化学物质与至少一种惰性的稀释剂混合，所述稀释剂例如有乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁。组合物可以按照常规方法包含除惰性的稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂和纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等增溶剂或溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要以蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜进行包覆。
用于口服给药的液体组合物包括药剂方面允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，包含常用的惰性的稀释剂，例如精制水、乙醇。该组合物除了惰性的稀释剂之外，还可以包含增溶剂、溶解助剂、湿润剂、悬浮剂等助剂和甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
作为用于非口服给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，包括例如注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水溶性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙醇等醇类，聚山梨醇酯-80(商品名)等。
这样的组合物可以还包含等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、增溶剂或溶解助剂等添加剂。它们以例如通过细菌滤器的过滤、杀菌剂的掺入或照射而被无菌化。它们也可以制造成无菌的固体组合物，使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不受到这些实施例的任何限定。
(参考例1)
在氩气气流下，在冷却至-78℃的(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡糖醇(2.5g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入五甲基苯(4.85g)、三氯化硼的1.0M正庚烷溶液(16.3mL)，在同一温度下搅拌2小时。反应结束后，加入甲醇(100mL)，分解过剩的试剂，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)纯化，将得到的残渣悬浮于乙醇和水的混合溶剂中进行加热回流而使其溶解后，慢慢冷却至室温来进行重结晶。滤取得到的结晶，在加热条件下减压干燥，获得呈白色结晶的(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(公知化合物A)(1.1g)。得到的公知化合物A的差示扫描量热计分析图(DSC分析图)示于图1，粉末X射线衍射图示于图2。
(参考例2)
L-脯氨酸的差示扫描量热计分析图(DSC分析图)示于图3，粉末X射线衍射图示于图4。
(实施例1)
在(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(公知化合物A)(2.0g)的乙醇(25mL)悬浮液中加入L-脯氨酸(570mg)，在100℃搅拌30分钟。将反应液慢慢冷却至室温后，滤取析出的固体，用乙醇洗涤。将得到的固体在加热条件下减压干燥后，悬浮于乙醇和水的混合溶剂中进行加热回流而使其溶解后，慢慢冷却，在冰冷下搅拌1小时。滤取析出的结晶，用乙醇洗涤后，在加热条件下减压干燥，获得(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体(本发明共结晶体)(1.7g)。得到的本发明共结晶体的差示扫描量热计分析图(DSC分析图)示于图5，粉末X射线衍射图示于图6。
如图1～6的差示扫描量热计分析图(DSC分析图)和粉末X射线衍射图的分布型所示，确认根据上述实施例1，获得了公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体，而不是公知化合物A和L-脯氨酸的简单混合物。
产业上利用的可能性
本发明的(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体(本发明共结晶体)不仅保存稳定性良好，而且具有Na+-葡萄糖共转运体抑制作用和降血糖作用，因此作为药物、特别是Na+-葡萄糖共转运体抑制剂，可用于例如胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病及胰岛素抗性疾病和肥胖的治疗以及它们的预防。
本发明共结晶体的良好的保存稳定性以及显著的Na+-葡萄糖共转运体抑制作用和降血糖作用通过以下所示的[保存稳定性试验]、[吸湿性试验]和[药理试验](试验例1和试验例2)得到确认。
[保存稳定性试验]
在温度：25℃、测定范围：相对湿度2～88％的条件下连续地测定粉末X射线衍射。其结果是，公知化合物A确认到伴随相对湿度的变化的衍射角的偏移(参照图7)。此外，游离体的在大多数的结晶条件下得到的结晶是自室温、低湿度的条件开始可逆地形成非化学计量的包合水合物的物理上不稳定的结晶。
与之相对，本发明共结晶体即使在室温(25℃)、63.5％RH～84％RH的条件下放置多达7天，也未发现物理上的变化(参照图8)。另外，在40℃/75％RH/开放、60℃/自然湿度、80℃/自然湿度的条件下，也至少2个月内在物理上是稳定的。
[吸湿性试验]
使用“VTI SGA-100”，在温度：25℃、测定范围：相对湿度5～95％、测定间隔：相对湿度5％的条件下测定重量变化。其结果是，公知化合物A自低湿度开始显示伴随物理变化的非化学计量的吸湿性。特别是自相对湿度25～35％开始显示急剧的重量增加(参照图9)。此外，虽然吸湿曲线根据粒径和晶癖而稍有不同，确认在25℃、相对湿度5～95％的条件下吸附或脱附3.2％的水分。
与之相对，本发明共结晶体在相对湿度5～95％的整个范围内水分保持量在0.7％以下，未显示吸湿性(参照图10)。此外，物理上也稳定。
[药理试验]
(试验例1)：[人Na+-葡萄糖共转运体(人SGLT2)活性抑制作用确认试验]
1)人SGLT2表达载体的制备
首先，使用Superscript II(吉伯科公司(Gibco社)制)和六碱基随机引物，从来源于人肾脏的全RNA(克隆泰克公司(Clontech社)制)逆转录单链cDNA。接着，将其作为模板，通过使用Pyrobest DNA聚合酶(宝生物技术株式会社(Takara社)制)的PCR反应，扩增编码人SGLT2(Wells R.G.等，Am.J.Physiol.，1992，263(3)F459)的DNA片断(使用在该DNA片断的5’端引入有Hind III位点，在3’端引入有EcoR I位点的引物)。
使用Topo TA克隆试剂盒(英杰公司(Invitrogen社)制)将扩增后的片断克隆到pCR2.1-Topo载体中，并将其转染到大肠杆菌JM109菌株的感受态细胞中，在含有氨苄青霉素(100mg/L)的LB培养基中培养表现氨苄青霉素抗性的克隆。由增殖了的大肠杆菌通过Hanahan的方法(参见Maniatis等的《分子克隆》(Molecular Cloning))纯化质粒，对于将该质粒进行Hind III和EcoRI消化而得到的编码人SGLT2的片断，使用T4 DNA连接酶(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics社)制)连接并克隆到表达载体pcDNA3.1(英杰公司(Invitrogen社)制)的相同位点。将连接了的克隆转染到与上述相同的大肠杆菌JM109菌株的感受态细胞中，使其在含有氨苄青霉素的LB培养基中增殖，通过Hanahan的方法获得人SGLT2表达载体。
2)人SGLT2稳定表达细胞的制备
将人SGLT2表达载体用Lipofectamine2000(吉伯科公司(Gibco社)制)转染到CHO-K1细胞中。引入基因后，将细胞在含有青霉素(50IU/mL，大日本制药株式会社(大日本製薬社)制)、链霉素(50μg/mL，大日本制药株式会社(大日本製薬社)制)、Geneticin((40μg/mL，吉伯科公司(Gibco社)制)和10％胎牛血清的Ham’s F12培养基(日水制药株式会社(日水製薬社)制)中，在37℃且存在5％CO2的条件下培养两周左右，得到Geneticin抗性的克隆。从这些克隆中，以相对一般水平的钠存在下的糖摄取的比活性为指标，筛选得到人SGLT2稳定表达的细胞(糖摄取的详细测定方法参照后项)。
3)甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷摄取抑制活性的测定
除去稳定表达人SGLT2的CHO细胞的培养基，每孔加入100μL预处理用缓冲液(缓冲液含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH7.4)，在37℃下静置20分钟。
向1000μL含有本发明共结晶体的摄取用缓冲液(缓冲液含有140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、50μM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH7.4)加入11μL甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡萄糖苷(安法玛西亚生物技术公司((Amersham Pharmacia Biotech社)制))混合，作为摄取用缓冲液。作为对照组，配制不含本发明共结晶体的摄取用缓冲液。此外，同样地配制含有140mM氯化胆碱代替氯化钠的基础摄取用缓冲液，用于不存在本发明共结晶体和钠时的基础摄取测定。
除去预处理用缓冲液，每孔加入25μL摄取用缓冲液，在37℃下静置2小时。除去摄取用缓冲液，每孔加入200μL洗涤用缓冲液(缓冲液含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH7.4)，并立即除去。再重复一次该洗涤操作，每孔加入25μL 0.5％月桂基硫酸钠，将细胞溶解。向其中加入75μL Microscint 40(帕卡德公司(Packard社)制)，用微闪烁计数器(microscintillation counter)TopCount(帕卡德公司(Packard社)制)测量放射活性。将对照组的摄取量减去基础摄取量得到的值作为100％，根据浓度-抑制曲线通过最小二乘法计算摄取量的50％抑制浓度(IC50值)。其结果是，本发明共结晶体的IC50值为5.8nM。
(试验例2)：[降血糖作用确认试验]
选取喂养的KK-Ay小鼠(日本科雷亚株式会社(日本クレア)，雄性)作为实验动物。将本发明共结晶体悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液中，浓度为1mg/10mL。测定小鼠的体重，将本发明共结晶体悬浮液以10mL/kg的用量强制口服给药，对照组只给予0.5％甲基纤维素水溶液。每组6只。采血在临给药前和给药后1、2、4及8小时从尾静脉进行，用葡萄糖C II Test Wako(和光纯药株式会社(和光
Figure A200780016901D0014081005QIETU
薬))测定血糖值。对于降血糖作用强度，根据本发明共结晶体给药组的从0到8小时的经时血糖值用梯形法(trapezoidalmethod)计算血糖值-时间曲线下的面积(AUC)，以相对于对照组的该值的下降比例(％)进行评价。其结果是，本发明共结晶体表现出较强的降血糖作用。
根据试验例1和试验例2的结果，本发明共结晶体显示显著的Na+-葡萄糖共转运体活性抑制作用，且显示较强的降血糖作用，因此可期待它成为具有与现有的糖尿病治疗剂同样效果或更有效的糖尿病治疗剂。

Claims (11)

1.(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体。
2.如权利要求1所述的共结晶体，其特征在于，(1S)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的摩尔比为1:1。
3.如权利要求1所述的共结晶体，其特征在于，在差示扫描量热计分析(DSC分析)中于201～213℃具有吸热峰。
4.如权利要求1所述的共结晶体，其特征在于，在粉末X射线衍射中于2θ(°)4.14、8.98、12.4、16.5、17.5、18.7、20.5和21.5具有峰值。
5.如权利要求1所述的共结晶体，其特征在于，在差示扫描量热计分析(DSC分析)中于201～213℃具有吸热峰，且在粉末X射线衍射中于2θ(°)4.14、8.98、12.4、16.5、17.5、18.7、20.5和21.5具有峰值。
6.医药组合物，其特征在于，包含权利要求1～5中的任一项所述的共结晶体作为有效成分。
7.医药组合物，其特征在于，使用权利要求1～5中的任一项所述的共结晶体而制成。
8.如权利要求6或7所述的医药组合物，其特征在于，还包含制药学上允许的载体。
9.如权利要求6～8中的任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物是糖尿病治疗剂。
10.权利要求1～5中的任一项所述的共结晶体在糖尿病治疗剂的制造中的应用。
11.糖尿病的治疗方法，其特征在于，包括向患者给予治疗有效量的权利要求1～5中的任一项所述的共结晶体。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102177147A (zh) * 2008-08-22 2011-09-07 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
CN102596206A (zh) * 2009-10-23 2012-07-18 安斯泰来制药有限公司 口服用医药组合物
CN103687596A (zh) * 2011-04-22 2014-03-26 安斯泰来制药有限公司 固态医药组合物
CN103910769A (zh) * 2012-12-31 2014-07-09 上海璎黎科技有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
CN104098572A (zh) * 2013-04-08 2014-10-15 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 替卡格雷共晶型
CN104529919A (zh) * 2013-12-20 2015-04-22 苏州晶云药物科技有限公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的共晶及其制备方法
WO2017114228A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 深圳翰宇药业股份有限公司 一种依格列净口服固体制剂及其制备方法

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05009356A (es) * 2003-03-14 2005-12-05 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicosido y sales de los mismos.
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
WO2008075736A1 (ja) 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
WO2009096455A1 (ja) 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
AP2728A (en) * 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
HUE040486T2 (hu) 2009-11-13 2019-03-28 Astrazeneca Ab Kétrétegû tabletta készítmények
EP2498757A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
US20120115799A1 (en) 2010-05-11 2012-05-10 Wenhua Wang Pharmaceutical formulations
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
MX2013002146A (es) 2010-09-03 2013-04-03 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que utilizan antioxidantes solubles en agua.
WO2012041898A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2670397B1 (en) 2011-02-01 2020-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2012116349A2 (en) * 2011-02-26 2012-08-30 Amplio Pharma, Llc Novel cocrystals of ezetimibe
EA028946B1 (ru) 2011-04-13 2018-01-31 Янссен Фармацевтика Нв Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2
US9035044B2 (en) * 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
CN103889429B (zh) 2011-10-31 2016-10-19 台湾神隆股份有限公司 Sglt2抑制剂的结晶和非结晶形式
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
ITMI20120586A1 (it) 2012-04-11 2013-10-12 Milano Politecnico Co-cristalli di 3-iodiopropinil butilcarbammato
RU2497804C1 (ru) * 2012-05-02 2013-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2722327A1 (en) * 2012-10-22 2014-04-23 Quantum Genomics Crystalline phase of (3S,3S') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid) with L-lysine
EP4245765A3 (en) 2013-04-04 2024-03-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
CN105828815B (zh) 2013-12-17 2020-03-27 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
US9969701B2 (en) 2013-12-20 2018-05-15 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Salts and co-crystals of lesinurad
PL3485890T3 (pl) 2014-01-23 2023-08-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitory SGLT2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt psowatych
DK3125882T3 (da) 2014-04-01 2020-06-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af metabolske lidelser i hestedyr
KR101613488B1 (ko) 2014-06-18 2016-04-20 (주) 디엔디이 Mice 행사용 초대장 회답 통합관리시스템
EP3197429A1 (en) 2014-09-25 2017-08-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
US10220017B2 (en) 2015-08-27 2019-03-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors
US10428053B2 (en) 2015-09-15 2019-10-01 Laurus Labs Limited Co-crystals of SGLT2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20190177258A1 (en) * 2017-12-11 2019-06-13 Artelo Biosciences, Inc. New solid forms of cannabidiol and uses thereof
US20190343853A1 (en) * 2018-04-25 2019-11-14 Theracos Sub, Llc Methods of treating hypertension
KR102097250B1 (ko) 2019-11-09 2020-04-03 유니셀랩 주식회사 신규한 이프라글리플로진의 결정형, 이의 제조방법 또는 용도
WO2021105152A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
JP7423800B2 (ja) 2020-02-17 2024-01-29 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコにおける心臓疾患の予防および／または治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
EP4138826A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
KR102660615B1 (ko) 2020-10-28 2024-04-26 동방에프티엘(주) 이프라글리플로진의 신규 공결정 및 이의 제조 방법
CN113234028B (zh) * 2021-04-29 2022-08-26 上海大学 一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
AU2022318037A1 (en) 2021-07-28 2024-02-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
KR20240041966A (ko) 2021-07-28 2024-04-01 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20240044194A (ko) * 2022-09-28 2024-04-04 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진의 신규한 공결정

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE318272T1 (de) * 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
MXPA05009356A (es) * 2003-03-14 2005-12-05 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicosido y sales de los mismos.
EA015104B1 (ru) 2003-08-01 2011-06-30 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера
NZ545133A (en) * 2003-09-04 2009-12-24 Cephalon Inc Modafinil compositions
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
WO2008075736A1 (ja) 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102177147A (zh) * 2008-08-22 2011-09-07 泰拉科斯有限公司 制备sglt2抑制剂的方法
CN102596206B (zh) * 2009-10-23 2014-06-04 安斯泰来制药有限公司 口服用医药组合物
CN102596206A (zh) * 2009-10-23 2012-07-18 安斯泰来制药有限公司 口服用医药组合物
CN103687596B (zh) * 2011-04-22 2016-08-17 安斯泰来制药有限公司 固态医药组合物
CN103687596A (zh) * 2011-04-22 2014-03-26 安斯泰来制药有限公司 固态医药组合物
CN103910769A (zh) * 2012-12-31 2014-07-09 上海璎黎科技有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
CN103910769B (zh) * 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
CN104098572A (zh) * 2013-04-08 2014-10-15 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 替卡格雷共晶型
CN104529919A (zh) * 2013-12-20 2015-04-22 苏州晶云药物科技有限公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的共晶及其制备方法
CN106866559A (zh) * 2013-12-20 2017-06-20 苏州晶云药物科技有限公司 雷西纳得的共晶及其制备方法
CN104529919B (zh) * 2013-12-20 2018-04-06 苏州晶云药物科技有限公司 2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4h‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸的共晶及其制备方法
CN106866559B (zh) * 2013-12-20 2019-05-17 苏州晶云药物科技股份有限公司 雷西纳得的共晶及其制备方法
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
WO2017114228A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 深圳翰宇药业股份有限公司 一种依格列净口服固体制剂及其制备方法

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