KR101243039B1 - Ｃ－글리코시드 유도체와 ｌ－프롤린과의 공결정 - Google Patents

Ｃ－글리코시드 유도체와 ｌ－프롤린과의 공결정 Download PDF

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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-1-(벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정에 관한 것이다. 상기 공결정은 일정한 품질을 갖는 동시에 보존 안정성이 우수하고, 흡습성을 갖지 않는 의약품에 제공하는 원약의 결정으로서 적합한, 공지 화합물 A와의 공결정이다.
(1S)-1,5-안하이드로-1-[3-1-(벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨, L-프롤린, 공결정, 일정한 품질, 보존 안정성, 흡습성

Description

Ｃ－글리코시드 유도체와 Ｌ－프롤린과의 공결정 {Cocrystal of C-glycoside derivative and L-proline}
본 발명은 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(이하,「C-글리코시드 유도체 A」또는 단순히「공지 화합물 A」라고 하는 경우가 있다)과, L-프롤린과의 공결정에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서, 일정한 품질을 가지며, 보존안정성이 우수한 C-글리코시드 유도체 A와 L-프롤린과의 공결정, 및 이를 유효 성분으로서 함유하는, 특히 당뇨병 치료제로서 유용한 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 하기 화학식 1의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(공지 화합물 A)이, Na+-글루코스 공수송체 저해제로서, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 등의 당뇨병 이외에, 인슐린 저항성 질환 및 비만의 치료, 및 이들의 예방에 유용한 화합물인 것을 보고하고 있다[참조: 특허문헌 1의 실시예 138].
Figure 112008076395822-pct00001
특허문헌 1: 국제공개 제2004/080990호 팜플렛
특허문헌 1에 개시된 공지 화합물 A의 결정은 포접(clathrate) 수화물을 형성하고, 온습도(hygrothermal) 환경에 의해 무수물로부터 비화학량론적인 수화물로 가역적으로 변화하는 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이로 인해, 공지 화합물 A는 의약품에 제공하는 원약으로서 일정한 품질을 유지하는 것이 곤란한 것으로 판명되었다.
그래서 본 발명자들은 공지 화합물 A에 관해서, 포접 수화물을 형성하지 않는 결정을 수득하기 위한 결정화 조건을 여러 가지 검토하였다. 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸, 아세트산, 피리딘, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 아니솔, 물, 톨루엔, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, n-헥산, 사이클로헥산, n-헵탄, 클로로포름 및 사염화탄소로부터 선택된 단일 용매, 및 이들 중의 2종 이상을 조합한 혼합 용매를 사용하여, 공지 화합물 A를 가열 용해후, 서서히 냉각시키는 결정화 조건을 검토하였다.
상기 검토 결과, 대부분의 결정화 조건에서 포접 수화물을 형성하는 결정이 수득되었다. 또한, 일부의 결정화 조건에서는, 결정화 용매의 일부 또는 전부가 용매화된 결정이 확인될 뿐 이었다. 안전성에 문제가 있는 용매가 다량으로 혼입된 용매화물 결정은, 의약품에 제공하는 원약으로서는 적합하지 않다. 따라서, 공지 화합물 A의 유리체(free form)를 의약의 제조에 있어서의 원약으로서 사용하는 것은, 실제상 불가능하다고 하는 문제가 있었다.
또한, 공지 화합물 A는, 통상의 pH에서는 비이온성 화합물로서 존재한다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염을 형성함으로써는 상기 문제를 회피할 수 없었다.
본 발명은 상기한 문제를 해결하기 위해서 이루어진 것이며, 일정한 품질을 갖는 동시에 보존안정성이 우수한, 의약품에 제공하는 원약의 결정으로서 적합한 공지 화합물 A와의 공결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 목적을 달성하기 위해서, 본 발명자들은 공지 화합물 A와 아미노산과의 공결정의 형성에 관해서 예의 연구하였다. 그 결과, 공지 화합물 A와, 글리신, L-아스파라긴, L-아스파라긴산, L-글루타민, L-글루탐산, L-리신, L-아르기닌, L-히스티딘, L-세린, L-트레오닌, L-시스테인, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-티로신, L-트립토판, L-알라닌, L-발린, L-류신, L-이소류신, D-아스파라긴, D-아스파라긴산, D-글루타민, D-글루탐산, D-아르기닌, D-세린, D-트레오닌, D-메티오닌, D-페닐알라닌, D-알라닌, D-발린, D-류신, D-이소류신 또는 D-프롤린 사이에서는 공결정을 수득할 수는 없었다.
이에 반하여, 공지 화합물 A와 L-프롤린이, 1:1의 몰 비에서 일정한 품질을 갖는 단일 공결정을 양호한 재현성으로 형성하는 것이 판명되었다. 또한, 이러한 공결정이 보존안정성이 우수한 동시에, 의약품 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 공급 가능한 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명에 의하면, 이하의 C-글리코시드 유도체 A와 L-프롤린과의 공결정(이하, 「본 발명 공결정」이라고 하는 경우가 있다), 및 이를 유효 성분으로서 함유하는, 특히 당뇨병 치료제로서 유용한 의약 조성물이 제공된다.
[1] (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정.
[2] 상기 항목 [1]에 있어서, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 몰 비가 1:1인 공결정.
[3] 상기 항목 [1]에 있어서, 시차주사열량계 분석(DSC 분석)에 의한 측정시, 201 내지 213℃에서 흡열 피크를 갖는 공결정.
[4] 상기 항목 [1]에 있어서, 분말 X선 회절에 의한 측정시, 2θ(°) 4.14, 8.98, 12.4, 16.5, 17.5, 18.7, 20.5 및 21.5에서 피크를 갖는 공결정.
[5] 상기 항목 [1]에 있어서, 시차주사열량계 분석(DSC 분석)에 의한 측정시, 201 내지 213℃에서 흡열 피크를 갖는 동시에, 분말 X선 회절에 의한 측정시, 2θ(°) 4.14, 8.98, 12.4, 16.5, 17.5, 18.7, 20.5 및 21.5에서 피크를 갖는 공결정.
[6] 상기 항목 [1] 내지 [5] 중의 어느 한 항에 따르는 공결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
[7] 상기 항목 [1] 내지 [5] 중의 어느 한 항에 따르는 공결정을 사용하여 제조한 의약 조성물.
[8] 상기 항목 [6] 또는 [7]에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유하는 의약 조성물.
[9] 상기 항목 [6] 내지 [8] 중의 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 치료제인 의약 조성물.
[10] 당뇨병 치료제의 제조를 위한 상기 항목 [1] 내지 [5] 중의 어느 한 항에 따르는 공결정의 용도.
[11] 상기 항목 [1] 내지 [5] 중의 어느 한 항에 따르는 공결정의 치료 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는 당뇨병의 치료방법.
본 발명에 의해서, 의약품에 제공하는 원약의 결정으로서, 일정한 품질을 가지고, 보존안정성이 우수한 공지 화합물 A와 L-프롤린과의 공결정, 및 이를 유효 성분으로서 함유하는, 특히 당뇨병 치료제로서 유용한 의약 조성물이 제공된다.
도 1은 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(공지 화합물 A)의 시차주사열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 2는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(공지 화합물 A)의 분말 X선 회절도이다.
도 3은 L-프롤린의 시차주사열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 4는 L-프롤린의 분말 X선 회절도이다.
도 5는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정(본 발명 공결정)의 시차주사열량계 분석도(DSC 분석도)이다.
도 6은 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정(본 발명 공결정)의 분말 X선 회절도이다.
도 7은 습도 가변 조건하에서 측정한 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(공지 화합물 A)의 분말 X선 회절도이다.
도 8은 각종 습도 조건하에서 7일간 보존한, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정(본 발명 공결정)을, 보존하기 전의 것과 비교한 분말 X선 회절도이다.
도 9는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(공지 화합물 A)의 흡탈착 등온선이다.
도 10은 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정(본 발명 공결정)의 흡탈착 등온선이다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태를 구체적으로 설명한다. 본 발명의 C-글리코시드 유도체 A((1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨)과 L-프롤린과의 공결정(본 발명 공결정)은, 이하에 나타내는 화학식 2를 갖는다.
Figure 112008076395822-pct00002
상기한 바와 같은 포접 수화물을 형성하는 결정과는 달리, 본 발명 공결정에 있어서는 일정한 품질을 갖는 단일 공결정이 양호한 재현성으로 수득되며, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 공급하는 것이 가능하고, 보존 안정성이 우수하다. 포접 수화물을 형성하는 공지 화합물 A와 본 발명 공결정의 결정형의 차이는, 특히, 시차주사열량계 분석(DSC 분석) 및 분말 X선 회절의 결과로부터 명확하다.
즉, 본 발명 공결정은 시차주사열량계 분석(DSC 분석)에 의한 측정시, 201 내지 213℃에서 흡열 피크를 갖고/갖거나 분말 X선 회절에 의한 측정시, 2θ(°) 4.14, 8.98, 12.4, 16.5, 17.5, 18.7, 20.5 및 21.5 부근에서 피크를 갖는 것이다.
공지 화합물 A는, 표 1에 기재한 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각(2θ(°)) 및 상대 강도에 의해서 특징지어진다. 이에 반하여, 본 발명 공결정은 표 2에 기재한 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각(2θ(°)) 및 상대 강도에 의해서 특징지어진다. 또한, 분말 X선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라서 다소는 변할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석해서는 안된다.
회절각 상대 강도 회절각 상대 강도
9.80 중간 정도 18.8 강함
11.9 중간 정도 20.1 강함
15.4 중간 정도 23.9 강함
포접 수화물을 형성하는 결정(공지 화합물 A)은, 비화학량론적인 수화물을 가짐으로써, 결정의 면 간격에 어긋남이 생기며, 회절각이 시프트하는 현상이 확인된다.
회절각 상대 강도 회절각 상대 강도
4.14 중간 정도 17.5 강함
8.98 중간 정도 18.7 강함
12.4 중간 정도 20.5 강함
16.5 중간 정도 21.5 중간 정도
「분말 X선 회절」및「시차주사열량계 분석(DSC 분석)」은 각각 이하의 조건으로 측정하였다.
(분말 X선 회절)
(1) 표준 측정: 「MAC Science MXP18TAHF22」를 사용하고, 관구: Cu, 관 전류: 200mA, 관 전압: 40kV, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 3°/min, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ): 3 내지 40°의 조건으로 측정하였다.
(2) 습도 조절하의 측정:「다기능 습도 온도 변환기(VAISALA MHP235) 부착 MAC Science MXP18TAHF22」를 사용하고, 관구: Cu, 관 전류: 350mA, 관 전압: 50kV, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 3°/min, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ): 5 내지 40°의 조건으로 측정하였다.
(시차주사열량계 분석(DSC 분석))
「TA Instrument TA 5000」을 사용하여, 실온 내지 300℃(10℃/min), N2(50ml/min), 알루미늄제 샘플 팬의 조건으로 측정하였다.
(제조법)
본 발명 공결정은, 하기 반응식 1에 나타내는 바와 같이, 특허문헌 1의 실시예 138에 기재된 C-글리코시드 유도체 A의 유리체와 L-프롤린을 사용하여 제조할 수 있다. 즉, (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(공지 화합물 A)과 L-프롤린을, 약 1:1의 몰 비로, 적당한 용매 중에서 가열 교반하고, 반응액을 교반하면서 서서히 냉각시킨 후, 석출된 고체를 여과하여 수집한다. 적당한 용매로 세정한 고체를 건조시킨 후, 적당한 용매를 사용하여 재결정화 조작을 하고, 석출된 결정을 여과하여 수집한다. 적당한 용매로 세정하고, 건조시켜 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정(본 발명 공결정)을 수득할 수 있다.
Figure 112008076395822-pct00003
용매의 구체적인 예로서는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올 등의 알콜류, 물, 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 가열 교반시의 온도는 통상적으로 약 40 내지 150℃, 바람직하게는 약 60 내지 100℃이다. 가열 교반 시간은 통상적으로 약 15분 내지 2시간, 바람직하게는 약 20분 내지 1시간이다. 냉각 교반시의 온도는 통상적으로 약 -20 내지 20℃, 바람직하게는 약 0 내지 10℃이다. 냉각 교반 시간은, 통상적으로 약 30분 내지 3시간, 바람직하게는 약 1 내지 2시간이다. 건조는 통상적으로 감압 가열 조건에서 이루어진다. 건조시킬 때의 온도는 통상적으로 약 30 내지 100℃, 바람직하게는 약 40 내지 60℃이다.
상기한 바와 같이 하여 수득할 수 있는 본 발명 공결정은, C-글리코시드 유도체 A와 L-프롤린을, 약 1:1의 몰 비로 사용하여 수득된 것이다. 이로 인해, 본 발명 공결정은, 통상적으로 C-글리코시드 유도체 A와 L-프롤린과의 몰 비가 1:1인 공결정이라고 생각된다.
본 발명의 의약 조성물은, 상기한 본 발명 공결정을 유효 성분으로서 함유하는 것이다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은 상기한 본 발명 공결정을 사용하여 제조되는 것이다. 본 발명의 의약 조성물은 상기한 본 발명 공결정 이외의 성분으로서, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고 있어도 양호하며, 특히, 당뇨병 치료제로서 유용한 것이다.
본 발명 공결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 통상적으로 사용되고 있는 제제용의 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여, 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 첩부제 등으로 제조되어, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명 공결정의 인간에 대한 임상 투여량(치료 유효량)은, 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되지만, 통상적으로 성인 1일당 경구로 0.1 내지 500mg, 비경구로 0.01 내지 100mg이고, 이를 1회 또는 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 여러 가지 조건으로 변동되기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
본 발명 공결정의 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예를 들면 락토스, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제나 셀룰로스 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 가용화제 또는 용해 보조제를 함유하고 있어도 양호하다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 수크로스, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트등의 당의, 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 양호하다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에틸 알콜을 포함한다. 당해 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 용해보조제, 습윤제 및 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제 및 방부제를 함유하고 있어도 양호하다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면, 주사제용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유; 에틸 알콜과 같은 알콜류; 폴리솔베이트 80(상품명) 등이 있다.
이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토스), 가용화제 또는 용해보조제와 같은 첨가제를 포함해도 양호하다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사(照射)에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균 고체 조성물을 제조하여, 사용전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 조금도 한정되는 것이 아니다.
(참고예 1)
아르곤 기류하, -78℃로 냉각시킨 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루시톨(2.5g)의 디클로로메탄(50mL) 용액에, 펜타메틸벤젠(4.85g), 3염화붕소의 1.0M n-헵탄 용액(16.3mL)을 가하여 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료후, 메탄올(100mL)을 가하여 과잉의 시약을 분해하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 수득된 잔사를 에탄올과 물의 혼합 용매에 현탁시켜 가열 환류함으로써 용해시킨 후에 서서히 실온까지 냉각시킴으로써 재결정화를 실시하였다. 수득된 결정을 여과하여 취하고 가열 조건하 감압 건조시켜 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(공지 화합물 A)(1.1g)을 백색 결정으로서 수득하였다. 수득된 공지 화합물 A의 시차주사열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 1에, 분말 X선 회절도를 도 2에 도시한다.
(참고예 2)
L-프롤린의 시차주사열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 3에, 분말 X선 회절도를 도 4에 도시한다.
(실시예 1)
(1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨(공지 화합물 A)(2.0g)의 에탄올(25mL) 현탁액에 L-프롤린(570mg)을 가하고, 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 서서히 실온까지 냉각시킨 후, 석출된 고체를 여과하여 취하고, 에탄올로 세정하였다. 수득된 고체를 가열 조건하 감압 건조시킨 후, 에탄올과 물의 혼합 용매에 현탁시켜 가열 환류함으로써 용해시킨 후에 서서히 냉각시켜 빙냉하에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세정한 후, 가열 조건하 감압 건조시켜 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정(본 발명 공결정)(1.7g)을 수득하였다. 수득된 본 발명 공결정의 시차주사열량계 분석도(DSC 분석도)를 도 5에, 분말 X선 회절도를 도 6에 도시한다.
도 1 내지 6의 시차주사열량계 분석도(DSC 분석도) 및 분말 X선 회절도의 프로파일에 도시한 바와 같이, 상기 실시예 1에 의하면, 공지 화합물 A와 L-프롤린과의 단순한 혼합물이 아니라 공지 화합물 A와 L-프롤린과의 공결정이 수득된 것으로 판단된다.
본 발명의 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정(본 발명 공결정)은, 보존안정성이 우수한 동시에, Na+-글루코스 공수송체 저해 작용 및 혈당 강하 작용을 갖기 때문에, 의약, 특히, Na+-글루코스 공수송체 저해제로서, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 등의 당뇨병 외에, 인슐린 저항성 질환 및 비만의 치료 및 이들의 예방에 유용하다.
본 발명 공결정의 우수한 보존안정성, 및 현저한 Na+-글루코스 공수송체 저해 작용 및 혈당 강하 작용은, 이하에 나타내는 [보존안정성 시험], [흡습성 시험] 및 [약리 시험](시험예 1 및 시험예 2)에 의해 확인되었다.
[보존안정성 시험]
온도: 25℃, 측정 범위: 상대 습도 2 내지 88%의 조건으로 연속적으로 분말 X선 회절을 측정하였다. 그 결과, 공지 화합물 A는, 상대 습도의 변화에 따르는 회절각의 어긋남이 확인되었다(도 7 참조). 또한, 유리체의 대부분의 결정화 조건으로부터 수득된 결정은, 실온, 저습도로부터 비화학량론적인 포접 수화물을 가역적으로 형성하는 물리적으로 불안정한 결정이었다.
이에 반하여, 본 발명 공결정은, 실온(25℃), 63.5 내지 84%RH에서 7일 동안 방치하더라도, 물리적인 변화가 확인되지 않았다(도 8 참조). 또한, 40℃/75%RH/개방, 60℃/경과 습도, 80℃/경과 습도 조건하에서도, 적어도 2개월간, 물리적으로 안정적이었다.
[흡습성 시험]
「VTI SGA-100」을 사용하여, 온도: 25℃, 측정 범위: 상대 습도 5 내지 95%, 측정 간격: 상대 습도 5%의 조건으로 중량 변화를 측정하였다. 그 결과, 공지 화합물 A는, 저습도로부터 물리적인 변화를 동반하는 비화학량론적인 흡습성을 나타내었다. 특히, 상대 습도 25 내지 35%부터 급격한 중량의 증가를 나타내었다(도 9 참조). 또한, 입자 직경이나 정벽(晶癖; crystal habit)에 의해 흡습 곡선이 다소 다르지만, 25℃, 상대 습도 5 내지 95%에서 3.2%의 수분을 탈흡착하는 것이 확인되어 있다.
이에 반하여, 본 발명 공결정은, 상대 습도 5 내지 95%의 전체 범위에 있어서, 수분 보유량은 0.7% 이하이고, 흡습성을 나타내지 않았다(도 10 참조). 또한, 물리적으로도 안정적이었다.
[약리 시험]
(시험예 1): [인간 Na+-글루코스 공수송체(인간 SGLT2) 활성 저해 작용 확인 시험]
1) 인간 SGLT2 발현 벡터의 작제
우선, 슈퍼스크립트(Superscript) II(Gibco사 제조)와 랜덤 헥사머를 사용하여, 인간신장 유래의 전체 RNA(Clontech사 제조)로부터 일본쇄 cDNA를 역전사하였다. 다음에, 이를 주형으로 하고, 피로베스트(Pyrobest) DNA 폴리머라제(Takara사 제조)를 사용한 PCR 반응에 의해, 인간 SGLT2[참조: Wells R. G. et al., Am. J. Physiol., 1992, 263(3) F459]를 암호화하는 DNA 단편을 증폭시켰다(당해 DNA 단편의 5'측에 Hind III 부위가, 3'측에 EcoRI 부위가 도입되는 프라이머를 사용하였다).
증폭된 단편을 토포 티에이 클로닝(Topo TA Cloning) 키트(Invitrogen사 제조)를 사용하여 pCR2.1-Topo 벡터에 클로닝하여, 대장균 JM109주의 컴피턴트(competent) 세포에 도입하여, 암피실린 내성을 나타내는 클론을 암피실린(100mg/L)을 포함하는 LB 배지 중에서 증식시켰다. 증식된 대장균으로부터 하나한(Hanahan)의 방법[참조: Maniatis 등, Molecular Cloning]에 의해 플라스미드를 정제하고, 당해 플라스미드를 Hind III/EcoRI 분해시켜 수득되는 인간 SGLT2를 암호화하는 DNA 단편을, 발현 벡터 pcDNA3.1(Invitrogen사 제조)의 동일한 부위에 T4 DNA 리가제(Roche Diagnostics사 제조)를 사용하여 연결하고 클로닝하였다. 연결한 클론을, 상기와 동일하게 대장균 JM109주의 컴피턴트 세포에 도입하고, 암피실린을 포함하는 LB 배지 중에서 증식시켜 하나한의 방법에 의해 인간 SGLT2 발현 벡터를 수득하였다.
2) 인간 SGLT2 안정 발현 세포의 작제
인간 SGLT2 발현 벡터를 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(Gibco사 제조)를 사용하여 CHO-K1 세포에 도입하였다. 유전자 도입후, 세포를 페니실린(50IU/mL. 다이닛폰세야쿠사 제조), 스트렙토마이신(50μg/mL. 다이닛폰세야쿠사 제조), 제네티신(Geneticin)(40μg/mL. Gibco사 제조)과 10% 소 태아 혈청을 포함하는 Ham' s F12 배지(닛스이세야쿠사 제조) 중에서, 37℃, 5% CO2 존재하에서 2주간 정도 배양하여, 제네티신 내성 클론을 수득하였다. 이러한 클론 중에서 인간 SGLT2를 안정 발현하는 세포를, 정상 레벨에 대한 나트륨 존재하의 당 도입의 비활성을 지표로 선택하여 수득하였다(당 도입의 측정 방법의 상세한 것은 다음 항 이후 참조).
3) 메틸-α-D-글루코피라노시드 도입 저해 활성의 측정
인간 SGLT2 안정 발현 CHO 세포의 배지를 제거하여, 1웰당 전처리용 완충액(염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라디닐]에탄설폰산 10mM, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5mM을 포함하는 완충액 pH 7.4)을 100μL 가하고, 37℃에서 20분 동안 정치하였다.
본 발명 공결정을 포함하는 도입용 완충액(염화나트륨 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 50μM, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라디닐]에탄설폰산 10mM, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5mM을 포함하는 완충액 pH 7.4) 1000μL에 11μL의 메틸-α-D-(U-14C)글루코피라노시드(Amersham Pharmacia Biotech사 제조)를 가하여 혼합하여 도입용 완충액으로 하였다. 대조군으로 본 발명 공결정을 포함하지 않는 도입용 완충액을 제조하였다. 또한, 본 발명 공결정 및 나트륨 비존재하의 기초 도입 측정용으로 염화나트륨 대신 140mM의 염화콜린을 포함하는 기초 도입용 완충액을 동일하게 제조하였다.
전처리용 완충액을 제거하고, 도입용 완충액을 1웰당 25μL씩 가하여 37℃에서 2시간 동안 정치하였다. 도입용 완충액을 제거하고, 세척용 완충액(염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 10mM, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라디닐]에탄설폰산 10mM, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5mM을 포함하는 완충액 pH 7.4)을 1웰당 200μL씩 가하고, 바로 제거하였다. 이러한 세정 조작을 추가로 1회 실시하고, 0.5% 라우릴황산나트륨을 1웰당 25μL 씩 가하여, 세포를 가용화하였다. 여기에 75μL의 마이크로신트(Microscint) 40(Packard사 제조)을 가하여 마이크로신틸레이션 카운터 톱카운트(TopCount)(Packard사 제조)로 방사 활성을 계측하였다. 대조군의 도입량으로부터 기초 도입량을 뺀 값을 100%로 하고, 도입량을 50% 저해하는 농도(IC50값)를 농도-저해 곡선으로부터 최소 제곱법에 의해 산출하였다. 그 결과, 본 발명 공결정의 IC50값은 5.8nM이었다.
(시험예 2): [혈당 강하 작용 확인 시험]
실험 동물로서 비절식의 KK-Ay 마우스(니혼클레아, 숫컷)를 사용하였다. 본 발명 공결정을 0.5% 메틸셀룰로스 수용액에 현탁시키고, 1mg/10mL 농도로 하였다. 마우스의 체중을 측정하여, 본 발명 공결정의 현탁액을 10mL/kg의 용량으로 강제 경구 투여하고, 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로스 수용액만을 투여하였다. 1군당의 마리수는 6마리로 하였다. 채혈은 약물 투여 직전 및 약물 투여후 1, 2, 4 및 8시간에 있어서 꼬리 정맥으로부터 실시하고, 혈당치를 글루코스 CII 테스트와코(와코준야쿠 제조)를 사용하여 측정하였다. 혈당 강하 작용 강도는, 본 발명 공결정 투여군의 0 내지 8시간에서의 경시적 혈당치로부터 트라페조이달(trapezoidal)법을 사용하여 혈당치-시간 곡선하 면적(AUC)을 산출하여, 대조군의 그것에 대한 강하의 비율(%)로 평가하였다. 그 결과, 본 발명 공결정은 강한 혈당 강하 작용을 나타내었다.
시험예 1 및 시험예 2의 결과, 본 발명 공결정은 현저한 Na+-글루코스 공수송체 활성 저해 작용을 나타내고, 또한 강한 혈당 강하 작용을 나타내었기 때문에, 기존의 당뇨병 치료제와 동등 또는 그 이상의 유효성을 갖는 당뇨병 치료제가 될 수 있는 것이 기대된다.

Claims (11)

  1. (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린과의 공결정으로서.
    (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티엔-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨과 L-프롤린의 몰 비가 1:1이고,
    상기 공결정이 시차주사열량계 분석(DSC 분석)에 의한 측정시, 201 내지 213℃에서 흡열 피크를 갖는, 공결정.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 분말 X선 회절에 의한 측정시, 2θ(°) 4.14, 8.98, 12.4, 16.5, 17.5, 18.7, 20.5 및 21.5에서 피크를 갖는 공결정.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제4항에 따르는 공결정을 유효 성분으로서 함유하는, 당뇨병 치료용 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유하는, 당뇨병 치료용 의약 조성물.
  8. 삭제
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  10. 삭제
  11. 삭제
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102097250B1 (ko) 2019-11-09 2020-04-03 유니셀랩 주식회사 신규한 이프라글리플로진의 결정형, 이의 제조방법 또는 용도
KR20220056813A (ko) 2020-10-28 2022-05-06 동방에프티엘(주) 이프라글리플로진의 신규 공결정 및 이의 제조 방법

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
MX2009006444A (es) 2006-12-21 2009-06-26 Astellas Pharma Inc Metodo para producir derivado de c-glucosido e intermediario sintetico del mismo.
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
MX2010007426A (es) * 2008-01-31 2010-08-18 Astellas Pharma Inc Composiciones farmaceuticas para tratar trastorno del higado graso.
NZ591818A (en) * 2008-08-22 2013-01-25 Theracos Inc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
JP4825322B1 (ja) * 2008-08-28 2011-11-30 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
CN102596206B (zh) * 2009-10-23 2014-06-04 安斯泰来制药有限公司 口服用医药组合物
PT2496583E (pt) 2009-11-02 2015-01-14 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
CA2780939C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
US20120294936A1 (en) 2009-11-13 2012-11-22 Astrazeneca Uk Limited Reduced mass metformin formulations
AU2010319377B2 (en) 2009-11-13 2014-10-23 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
CN108354930A (zh) 2010-05-11 2018-08-03 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MX2013008372A (es) 2011-02-01 2013-08-12 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina.
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2012116349A2 (en) * 2011-02-26 2012-08-30 Amplio Pharma, Llc Novel cocrystals of ezetimibe
US10544135B2 (en) 2011-04-13 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
KR101841087B1 (ko) * 2011-04-22 2018-03-23 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 고형 의약 조성물
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
JP5835598B2 (ja) 2011-06-03 2015-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
BR112014010574A2 (pt) * 2011-10-31 2017-05-02 Scinopharm Taiwan Ltd formas cristalinas e não cristalinas de inibidores sglt2
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
ITMI20120586A1 (it) 2012-04-11 2013-10-12 Milano Politecnico Co-cristalli di 3-iodiopropinil butilcarbammato
RU2497804C1 (ru) * 2012-05-02 2013-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2722327A1 (en) * 2012-10-22 2014-04-23 Quantum Genomics Crystalline phase of (3S,3S') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid) with L-lysine
CN103910769B (zh) * 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
PL2981269T3 (pl) 2013-04-04 2024-02-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Leczenie zaburzeń metabolicznych u zwierząt koniowatych
CN104098572A (zh) * 2013-04-08 2014-10-15 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 替卡格雷共晶型
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
HUE053906T2 (hu) 2013-12-17 2021-07-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh SGLT2-inhibitorok macskafélék közé tartozó állatok anyagcsere-rendellenességeinek kezelésére
CN103626710A (zh) * 2013-12-20 2014-03-12 苏州晶云药物科技有限公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的共晶及其制备方法
US9969701B2 (en) 2013-12-20 2018-05-15 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Salts and co-crystals of lesinurad
US10603300B2 (en) 2014-01-23 2020-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
PT3125882T (pt) 2014-04-01 2020-08-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
KR101613488B1 (ko) 2014-06-18 2016-04-20 (주) 디엔디이 Mice 행사용 초대장 회답 통합관리시스템
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
KR102539788B1 (ko) 2014-09-25 2023-06-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물의 대사 장애를 예방하기 위한 sglt2 억제제와 도파민 작용제의 병용 치료
CN107995862B8 (zh) 2015-08-27 2021-12-03 勃林格殷格翰维特梅迪卡有限公司 包含sglt-2抑制剂之液态药物组合物
ES2896101T3 (es) 2015-09-15 2022-02-23 Laurus Labs Ltd Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
CN106924206A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种依格列净口服固体制剂及其制备方法
US20190177258A1 (en) * 2017-12-11 2019-06-13 Artelo Biosciences, Inc. New solid forms of cannabidiol and uses thereof
US20190343853A1 (en) * 2018-04-25 2019-11-14 Theracos Sub, Llc Methods of treating hypertension
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
EP4106744A1 (en) 2020-02-17 2022-12-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
CN115916197A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 拜耳公司 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合
CN113234028B (zh) * 2021-04-29 2022-08-26 上海大学 一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途
WO2023006718A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20240044194A (ko) * 2022-09-28 2024-04-04 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진의 신규한 공결정

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
WO2005023198A2 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Cephalon, Inc. Modafinil compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2258141T3 (es) * 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
DK2896397T4 (da) 2003-08-01 2020-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Nye forbindelser med hæmmende aktivitet mod natriumafhængig glukosetransportør
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
MX2009006444A (es) 2006-12-21 2009-06-26 Astellas Pharma Inc Metodo para producir derivado de c-glucosido e intermediario sintetico del mismo.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
WO2005023198A2 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Cephalon, Inc. Modafinil compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102097250B1 (ko) 2019-11-09 2020-04-03 유니셀랩 주식회사 신규한 이프라글리플로진의 결정형, 이의 제조방법 또는 용도
KR20220056813A (ko) 2020-10-28 2022-05-06 동방에프티엘(주) 이프라글리플로진의 신규 공결정 및 이의 제조 방법

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