MX2013014135A - Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a métodos para prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar trastornos metabólicos inducidos en pacientes por el tratamiento con agentes neurolépticos que comprende administrar a los pacientes un inhibidor de SGLT2.

Description

INHIBIDORES DE SGLT2 PARA TRATAR TRASTORNOS METABÓLICOS EN PACIENTES TRATADOS CON AGENTES NEUROLÉPTICOS Campo técnico de la invención La invención se refiere a métodos para prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar trastornos metabólicos inducidos en pacientes mediante el tratamiento con agentes neurolépticos que comprenden administrar a los pacientes un inhibidor de SGLT2.

Antecedentes de la invención Los neurolépticos (también llamados antipsicóticos) son medicamentos que modifican síntomas psicóticos, incluyendo síntomas de esquizofrenia, trastorno delirante y depresión psicótica. Algunos tipos de fármacos neurolépticos se utilizan también para tratar trastornos no psicóticos como el síndrome de Tourette y el síndrome de Asperger. Existen dos clases de fármacos neurolépticos: los antipsicóticos típicos, que fueron descubiertos y utilizados por primera vez en la década de 1950, y los antipsicóticos atípicos, que fueron desarrollados y utilizados desde la década de 1970. Los neurolépticos atípicos por lo general se consideran más eficaces y con menos probabilidades de causar efectos secundarios como el Síndrome Extrapíramidal (EPS) que los fármacos neurolépticos típicos. Los estudios indican que los episodios psicóticos están relacionados con un exceso de un neurotransmisor llamado dopamina. Los fármacos neurolépticos típicos y atípicos actúan bloqueando los receptores de dopamina en el cerebro, reduciendo la actividad de la dopamina y de este modo reduciendo la psicosis. Aunque ambas clases de fármacos funcionan de manera similar, se ha observado que los fármacos antipsicóticos típicos son menos selectivos en los tipos de receptores de dopamina que bloquean. Se ha sugerido que esta falta de selectividad es responsable del mayor rango y gravedad de los efectos secundarios causados por los fármacos neurolépticos típicos, en particular el EPS.

Los agentes neurolépticos constituyen un grupo de las siguientes siete clases de fármacos: Fenotiazinas, divididas además en alifáticas, piperidinas y piperazinas, Tioxantenos (por ejemplo, droperidol), Butirofenonas (por ejemplo, haloperidol), Dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina), Dihidroindolona (por ejemplo, molindona), Difenilbutilpiperidina (por ejemplo, pimozida), Bencisoxazol (por ejemplo, risperidona).

Los efectos secundarios metabólicos se encuentran entre los efectos secundarios no deseados observados con el uso de agentes neurolépticos, en particular agentes neurolépticos atípicos. Estos efectos secundarios incluyen desregulación de la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, aumento de peso e hipertensión y pueden poner a los pacientes en riesgo de trastornos cardiovasculares y metabólicos (véase, por ejemplo, Boyda et al. (2000) Trends in Pharmacological Sciences. 31 : 484-497).

Por consiguiente, existe una necesidad de métodos, medicamentos y composiciones farmacéuticas que permitan tratar los trastornos psicóticos eficazmente, al tiempo que reducen o evitan los efectos secundarios asociados con los tratamientos antipsicóticos, en particular, los efectos secundarios metabólicos.

Objetivo de la presente invención El objetivo de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para la prevención, desaceleración de la progresión, retraso o tratamiento de un trastorno metabólico en pacientes tratados por trastornos psicóticos, en particular en pacientes tratados con agentes neurolépticos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para la prevención, desaceleración de la progresión, retraso o tratamiento de diabetes mellitus y complicaciones de la diabetes mellitus en pacientes tratados por trastornos psicóticos, en particular en pacientes tratados con agentes neurolépticos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para la prevención, desaceleración de la progresión, retraso o tratamiento de diabetes mellitus tipo II en pacientes tratados por trastornos psicóticos, en particular en pacientes tratados con agentes neurolépticos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para la prevención, desaceleración de la progresión, retraso o tratamiento del aumento de peso en pacientes tratados por trastornos psicóticos, en particular en pacientes tratados con agentes neurolépticos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para mejorar el control de la glucosa en sangre en un paciente tratado por un trastorno psicótico, en particular en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para la prevención, desaceleración de la progresión, retraso o tratamiento de la hipergiucemia en pacientes tratados por trastornos psicóticos, en particular en pacientes tratados con agentes neurolépticos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para la prevención, desaceleración o retraso de la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico a diabetes mellitus tipo 2 en pacientes tratados por un trastorno psicótico, en particular en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para reducir o prevenir la interrupción del tratamiento con un agente neuroléptico en un paciente tratado con tal agente neuroléptico.

Otros objetivos de la presente invención resultarán evidentes para el experto en la técnica por la descripción anterior y la siguiente y por los ejemplos.

La invención La presente invención trata de los objetivos y necesidades anteriores proporcionando métodos para prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar trastornos metabólicos inducidos en pacientes por el tratamiento con agentes neurolépticos, tales métodos comprenden administrar a los pacientes un inhibidor de SGLT2, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente con un agente neuroléptico. La presente invención también trata de los objetivos y necesidades anteriores proporcionando usos de un inhibidor de SGLT-2 a fin de prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar trastornos metabólicos inducidos en pacientes por el tratamiento con agentes neurolépticos, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente con un agente neuroléptico. La presente invención también trata de los objetivos y necesidades anteriores proporcionando composiciones farmacéuticas que comprenden un agente neuroléptico y un inhibidor de SGLT-2.

Los inhibidores de SGLT2 representan una nueva clase de agentes que se están desarrollando para el tratamiento o la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. Ejemplos de inhibidores de SGLT-2 son derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Los derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excreción urinaria de azúcar y como medicamentos en el tratamiento de la diabetes.

Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona un método para prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico inducido en un paciente por el tratamiento de dicho paciente con un agente neuroléptico, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT2.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo que consiste de derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) en la que R1 indica Cl, metilo o ciano; R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 indica etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (V?J-tetrahidrofurano-3-¡loxi o fS -tetrahidrofurano-3-¡lox¡; o un profármaco del mismo.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-( -D-glucopiranos-1-il)-2-[4-( S tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno, también llamado empagliflozina.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT-2 es dapagliflozina, canagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ipragliflozina, ertugliflozina, atigliflozina o remogliflozina.

En otro aspecto, el inhibidor de SGLT es un compuesto de la fórmula En un aspecto, el agente neuroléptico es un agente neuroléptico típico o un agente neuroléptico atípico.

En un aspecto, el agente neuroléptico es una Fenotiazina, un Tioxanteno, una Butirofenona, una Dibenzoxazepina, una Dihidroindolona, una Difenilbutilpiperidina o un Benzoisoxazol.

En un aspecto, el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina (o fumarato de quetiapina), amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, zotepina, paliperidona u osanetant. En un aspecto, el agente neuroléptico es olanzapina. En un aspecto, el agente neuroléptico es clozapina.

En un aspecto, el trastorno metabólico inducido en dicho paciente por el tratamiento de dicho paciente con un agente neuroléptico es el aumento de peso.

En un aspecto, el trastorno metabólico inducido en dicho paciente por el tratamiento de dicho paciente con un agente neuroléptico es la hiperglucemia.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT-2 y el agente neuroléptico se administran en combinación o alternancia o secuencialmente al paciente.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico en un paciente diabético, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT-2 y un agente neuroléptico.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT-2 y el agente neuroléptico se administran en combinación o alternancia o secuencialmente al paciente.

En un aspecto, el paciente: (1) es un individuo diagnosticado con una o más de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o (2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular, mayor que 125 mg/dl; (b) una glucosa en plasma postprandial igual o mayor que 140 mg/dl; (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6.5%, en particular igual o mayor que 8.0%: o (3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones: (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol de HDL en sangre <40 mg/dl en pacientes de sexo femenino y <50 mg/dl en pacientes de sexo masculino, (d) una presión arterial sistólica= 130 mm Hg y una presión arterial diastólica= 85 mm Hg, (e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dl.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo que consiste de derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula en la que R1 indica Cl, metilo o ciano; R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 indica etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (T^-tetrahidrofurano-S-iloxi o fS -tetrahidrofurano-3-iloxi; o un profármaco del mismo.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-( -D- glucopiranos-l-il^-^-ífS -tetrahidrofurano-S-ilox -bencilj-benceno, también llamado empagliflozina.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT-2 es dapagliflozina, canagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ipragliflozina, ertugliflozina o remogliflozina.

En otro aspecto el inhibidor de SGLT es un compuesto de la fórmula.

En un aspecto, el agente neuroléptico es un agente neuroléptico típico o un agente neuroléptico atípico.

En un aspecto, el agente neuroléptico es una Fenotiazina, un Tioxanteno, una Butirofenona, una Dibenzoxazepina, una Dihidroindolona, una Difenilbutilpiperidina o un Benzoisoxazol.

En un aspecto, el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina (o fumarato de quetiapina), amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, zotepina, paliperidona u osanetant. En un aspecto, el agente neuroléptico es olanzapina. En un aspecto, el agente neuroléptico es clozapina.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para la reducción de peso, para la reducción de la grasa corporal, para prevenir un aumento del peso corporal o para atenuar un aumento del peso corporal en un paciente tratado por un trastorno psicótico, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar un aumento de la hiperglucemia en un paciente tratado por un trastorno psicótico, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar el sobrepeso o la obesidad en un paciente tratado por un trastorno psicótico, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar la pre-diabetes en un paciente tratado por un trastorno psicótico, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar la diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente tratado por un trastorno psicótico, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar la hipertensión asociada con el aumento de peso en un paciente tratado por un trastorno psicótico, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para reducir o prevenir la interrupción del tratamiento con un agente neuroléptico en un paciente tratado por un trastorno psicótico, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT2.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para la reducción de peso corporal, para la reducción de la grasa corporal, para prevenir un aumento del peso corporal o para atenuar un aumento del peso corporal en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar un aumento de la hiperglucemia en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar el sobrepeso o la obesidad en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar la pre-diabetes en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar la diabetes mellitus tipo II en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar la hipertensión asociada con el aumento de peso en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de SGLT-2 para la reducción de peso, para la reducción de la grasa corporal, para prevenir un aumento del peso corporal o para atenuar un aumento del peso corporal en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de SGLT-2 para reducir o prevenir la interrupción del tratamiento en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona una combinación de un inhibidor de SGLT-2 y un agente neuroléptico para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente diabético.

En una realización adicional, la presente invención proporciona una combinación de un inhibidor de SGLT-2 y un agente neuroléptico para la reducción de peso, para la reducción de la grasa corporal, para prevenir un aumento del peso corporal o para atenuar un aumento del peso corporal en un paciente que tiene un trastorno psicótico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un inhibidor de SGLT2 para prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico inducido en un paciente por el tratamiento de dicho paciente con un agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un inhibidor de SGLT2 para usar en un método descrito en la presente.

En una realización adicional, la presente invención proporciona una combinación de un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico para usar en un método descrito en la presente.

En un aspecto, en un método, uso, compuesto o composición anterior, el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo que consiste de derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) R2 en la que R1 indica Cl, metilo o ciano; R2 indica H, metilo , metoxi o hidroxi y R3 indica etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, ^-tetrahidrofurano-3-iloxi o (SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi; o un profármaco del mismo.

En un aspecto, en un método, uso, compuesto o composición anterior, el inhibidor de SGLT2 es l-cloro-^p-D-glucopiranos-l-il^-^-ífSJ-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno, también llamado empagliflozina.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT-2 es dapagliflozina, canagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ipragliflozina, ertugliflozina o remogliflozina. En otro aspecto el inhibidor de SGLT es un compuesto de la fórmula En un aspecto, en un método, uso, compuesto o composición anterior, el agente neuroléptico es un agente neuroléptico típico o un agente neuroléptico atípico.

En un aspecto, en un método, uso, compuesto o composición anterior, el agente neuroléptico es una Fenotiazina, un Tioxanteno, una Butirofenona, una Dibenzoxazepina, una Dihidroindolona, una Difenilbutilpiperidina o un Benzoisoxazol.

En un aspecto, en un método, uso, compuesto o composición anterior, el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina (o fumarato de quetiapina), amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, zotepina, paliperidona u osanetant. En un aspecto, el agente neuroléptico es olanzapina. En un aspecto, el agente neuroléptico es clozapina.

En un aspecto, en un método, uso, compuesto o composición anterior, la composición es adecuada para uso combinado o simultáneo o secuencial del inhibidor de SGLT2 y el agente neuroléptico.

En una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de SGLT2, y (b) un agente neuroléptico.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo que consiste de derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula en la que R1 indica Cl, metilo o ciano; R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 indica etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, C^-tetrahidrofurano-3-iloxi o S -tetrahiclrofurano-3-iloxi; o un profármaco del mismo.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-( -D-glucopiranos-l-il^-^-ífS -tetrahidrofurano-S-iloxiJ-bencill-benceno, también llamado empagliflozina.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT-2 es dapagliflozina, canagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ipragliflozina, ertugliflozina o remogliflozina.

En otro aspecto el inhibidor de SGLT es un compuesto de la fórmula En un aspecto, el agente neuroleptico es un agente neuroléptico típico o un agente neuroléptico atípico.

En un aspecto, el agente neuroléptico es una Fenotiazina, un Tioxanteno, una Butirofenona, una Dibenzoxazepina, una Dihidroindolona, una Difenilbutilpiperidina o un Benzoisoxazol.

En un aspecto, el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina (fumarato de quetiapina), amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, zíprasidona, zotepina, paliperidona u osanetant. En un aspecto, el agente neuroléptico es olanzapina. En un aspecto, el agente neuroléptico es clozapina.

En un aspecto, la composición es adecuada para uso combinado o simultáneo o secuencial del inhibidor de SGLT2 y el agente neuroléptico.

En un aspecto, un trastorno psicótico mencionado en la presente memoria anteriormente y en lo sucesivo es la esquizofrenia. En un aspecto, un paciente mencionado en la presente memoria anteriormente y en lo sucesivo es un sujeto tratado por un trastorno psicótico, por ejemplo, esquizofrenia.

En otro aspecto, un paciente en el contexto de la presente invención es un sujeto que es tratado por episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar I. En otro aspecto, un paciente es un sujeto que es tratado por episodios mixtos asociados con el trastorno bipolar I. En otro aspecto, un paciente es un sujeto que es tratado por episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I. En otro aspecto, un paciente es un sujeto que es tratado por agitación aguda asociada con esquizofrenia y manía bipolar I. En otro aspecto, un paciente es un sujeto que es tratado por episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar I. En otro aspecto, un paciente es un sujeto que es tratado por depresión.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consta de las complicaciones de la diabetes mellitus, tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, pie diabético, arteriesclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial oclusiva periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco y reestenosis vascular, en un paciente tratado por un trastorno psicótico, por ejemplo, un paciente tratado con un agente neuroléptico, caracterizado porque el agente neuroléptico y un inhibidor de SGLT2 se administran, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente, al paciente. En particular, uno o más aspectos de la nefropatía diabética, tales como hiperperfusión, proteinuria y albuminuria, pueden tratarse, desacelerarse su progresión o retrasarse o prevenirse su inicio. El término "isquemia tisular", en particular, comprende macroangiopatía diabética, microangiopatía diabética, deterioro en la curación de heridas y úlceras diabéticas. Los términos "enfermedades micro- y macrovasculares" y "complicaciones micro- y macrovasculares" se utilizan indistintamente en esta solicitud.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico, diabetes gestacional y diabetes relacionada con fibrosis quística en un paciente tratado por un trastorno psicótico, por ejemplo, un paciente tratado con un agente neuroléptico, caracterizado porque un agente neuroléptico y un inhibidor de SGLT2 se administran, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente, al paciente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa en plasma postprandial y/o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en un paciente tratado por un trastorno psicótico, por ejemplo, un paciente tratado con un agente neuroléptico, caracterizado porque un agente neuroléptico y un inhibidor de SGLT2 se administran, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente, al paciente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir, desacelerar, retrasar o revertir la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico a diabetes mellitus tipo 2 en un paciente tratado por un trastorno psicótico, por ejemplo, un paciente tratado con un agente neuroléptico, caracterizado porque un agente neuroléptico y un inhibidor de SGLT2 se administran, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente, al paciente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un aumento en el peso corporal y/o la grasa corporal o facilitar una reducción en el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente tratado por un trastorno psicótico, por ejemplo, un paciente tratado con un agente neuroléptico, caracterizado porque un agente neuroléptico y un inhibidor de SGLT2 se administran, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente, al paciente.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina en un paciente tratado por un trastorno psicótico, por ejemplo, un paciente tratado con un agente neuroléptico, caracterizado porque un agente neuroléptico y un inhibidor de SGLT2 se administran, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente, al paciente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para la fabricación de un medicamento para tratamiento de la diabetes mellitus; prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus; prevenir, retardar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico y diabetes gestacional; o mejorar el control glucémico y/o para la reducción de la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glucosilada (HbA1c); o prevenir, desacelerar, retrasar o revertir la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico a diabetes mellitus tipo 2; o prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus, tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares, como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, arteriesclerosis, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad oclusiva arterial periférica; o la reducción del peso corporal y/o la grasa corporal o la prevención de un aumento en el peso corporal y/o la grasa corporal o para facilitar una reducción en el peso corporal y/o la grasa corporal; o prevenir, desacelerar, retrasar o tratar enfermedades o condiciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa ectópica; o mantenimiento y/o mejora de la sensibilidad a la insulina y/o tratamiento o prevención de hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina; tratar la diabetes asociada con fibrosis quística en un paciente tratado por un trastorno psicótico, por ejemplo, un paciente tratado con un agente neuroléptico, caracterizado porque el inhibidor de SGLT2 se administra, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente, con un agente neuroléptico.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para un método terapéutico y preventivo como se ha descrito en la presente memoria anteriormente y en lo sucesivo.

Definiciones El término "agente neuroléptico" o "agente antipsicótico" de acuerdo con la presente invención, indica un medicamento psiquiátrico tranquilizante, pero no sedante, utilizado principalmente para manejar la psicosis incluyendo delirios, alucinaciones o alteración del pensamiento, en particular en condiciones como la esquizofrenia.

El término "trastorno psicótico" o "psicosis" de acuerdo con la presente invención indica una condición anormal de la mente. Es un término psiquiátrico genérico para un estado mental descrito a menudo como implicando una "pérdida de contacto con la realidad". El término psicosis se da a las formas más graves de trastorno psiquiátrico, durante las cuales pueden ocurrir alucinaciones, delirios y alteración del entendimiento. Los sujetos que experimentan psicosis pueden informar alucinaciones o ¡deas delirantes, y pueden presentar cambios de personalidad y trastornos del pensamiento. Dependiendo de su gravedad, esto puede ir acompañado de un comportamiento inusual o extraño, así como de dificultad con la interacción social y deterioro en el desempeño de las actividades de la vida diaria.

El término "principio activo" de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención designa al inhibidor de SGLT2 y/o al agente neuroléptico de acuerdo con la presente invención.

El término "índice de masa corporal" o "BMI" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros, de tal manera que el BMI tiene unidades de kg/m2.

El término "sobrepeso" se define como la condición en la que el individuo tiene un BMI mayor que 25 kg/m2 y menor que 30 kg/m2. Los términos "sobrepeso" y "pre-obesidad" se usan indistintamente.

El término "obesidad" se define como la condición en la que el individuo tiene un BMI igual o mayor que 30 kg/m2. De acuerdo con una definición de la OMS el término obesidad pueden clasificarse de la siguiente manera: el término "obesidad clase I" es la condición en la que el BMI es igual o mayor que 30 kg/m2 pero menor que 35 kg/m2; el término "obesidad clase II "es la condición en la que el BMI es igual o mayor que 35 kg/m2, pero menor que 40 kg/m2; el término "obesidad clase III" es la condición en la que el BMI es igual o mayor que 40 kg/m2.

El término "obesidad visceral" se define como la condición en la que se mide una relación cintura-cadera que es igual o mayor que 1.0 en los hombres y 0.8 en las mujeres. La misma define el riesgo de resistencia a la insulina y desarrollo de pre- diabetes.

El término "obesidad abdominal" se define generalmente como la condición en la que la circunferencia de la cintura es > 40 pulgadas o 102 cm en los hombres, y es > 35 cm o 94 cm en las mujeres. Con respecto a la etnia japonesa o los pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede ser definida como una circunferencia de la cintura= 85 cm en los hombres y= 90 cm en las mujeres (véase por ejemplo, el comité de investigación para el diagnóstico de síndrome metabólico en Japón).

El término "euglucemia" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal, mayor que 70 mg/dl (3.89 mmol/l) y menor que 100 mg/dl (5.6 mmol/l). La palabra "ayunas" tiene el significado usual como término médico.

El término "hiperglucemia" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas por encima del rango normal, mayor que 100 mg/dl (5.6 mmol/l). La palabra "ayunas" tiene el significado usual como término médico.

El término "hipoglucemia" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre por debajo del rango normal, en particular por debajo de 70 mg/dl (3.89 mmol/l) o incluso por debajo de 60 mg/dl.

El término "hiperglucemia posprandial" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero postprandial a las 2 horas mayor que 200 mg/dl (11.1 mmol/l).

El término "alteración de la glucosa en sangre en ayunas" o "IFG" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas o una concentración de glucosa en suero en ayunas en un rango de 100 a 125 mg/dl (es decir, 5.6 a 6.9 mmol/l), en particular, mayor que 1 10 mg/dl y menor que 126 mg/dl (7.00 mmol/l). Un sujeto con "glucosa en ayunas normal" tiene una concentración de glucosa en ayunas inferior a 100 mg/dl, es decir, inferior a 5.6 mmol/l.

El término "intolerancia a la glucosa" o "IGT" se define como la condición en la que un sujeto tiene un nivel de glucosa en sangre o una concentración de glucosa en suero postprandial a las 2 horas mayor que 140 mg/dl (7.8 mmol/l) y menor que 200 mg/dl (11.11 mmol/l). La tolerancia a la glucosa anormal, es decir, la concentración de glucosa en sangre o glucosa en suero postprandial a las 2 horas puede medirse como el nivel de azúcar en sangre en mg de glucosa por di de plasma 2 horas después de tomar 75 g de glucosa después de un ayuno. Un sujeto con "tolerancia a la glucosa normal" tiene una concentración de glucosa en sangre o glucosa en suero postprandial a las 2 horas menor que 140 mg/dl (7.8 mmol/l).

El término "hiperinsulinemia" se define como la condición en la que un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, tiene una concentración de insulina en suero o plasma en ayunas o postprandial elevada por encima de la de los individuos normales, delgados y sin resistencia a la insulina, que tiene una relación cintura-cadera < 1.0 (para los hombres) o < 0.8 (para las mujeres).

Los términos "sensibilizante a la insulina", "que mejora la resistencia a la insulina" o "que reduce la resistencia a la insulina" son sinónimos y se usan de manera intercambiable.

El término "resistencia a la insulina" se define como un estado en el que se requieren niveles circulantes de insulina en exceso a la respuesta normal a una carga de glucosa para mantener el estado euglucémico (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Un método para determinar la resistencia a la insulina es la prueba de la pinza euglucémica-hiperinsulinémica. La relación de insulina a glucosa es determinada dentro del alcance de una técnica de infusión combinada de insulina-glucosa. Se encontró que hay resistencia a la insulina si la absorción de glucosa está por debajo del percentilo 25 de la población de fondo investigada (definición de la OMS). Algo menos laboriosos que la prueba de la pinza son los llamados modelos mínimos en los que, durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, las concentraciones de insulina y glucosa en la sangre se miden en rangos de tiempo fijos y a partir de estos se calcula la resistencia a la insulina. Con este método, no es posible distinguir entre resistencia a la insulina hepática y periférica.

Además, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la insulina a la terapia, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia pueden ser cuantificadas mediante el examen de la puntuación de la "evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR)", un indicador fiable de la resistencia a la insulina (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001 ; 24: 362-5). Se hace referencia además a métodos para la determinación del índice de HOMA para sensibilidad a la insulina (Matthews et al, 1985 Diabetologia, 28: 412-19), de la relación de proinsulina intacta a insulina {Forst et al, Diabetes 2003, 52 (Suppl.1): A459) y a un estudio de pinza euglucémica. Además, pueden monitorearse los niveles plasmáticos de adiponectina como sustituto potencial de la sensibilidad a la insulina. La estimación de la resistencia a la insulina mediante la puntuación del modelo de evaluación de la homeostasia (HOMA)-IR se calcula con la fórmula (Galvin P, et al. Diabet Med 1992; 9:921-8): HOMA-IR = [insulina en suero en ayunas (pU/ml)] x [glucosa plasmática en ayunas (mmol/l)/22.5] Como regla, se utilizan otros parámetros en la práctica clínica diaria para evaluar la resistencia a la insulina. Preferentemente, se usa la concentración de triglicéridos del paciente, por ejemplo, ya que el aumento de niveles de triglicéridos se correlaciona significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.

Los pacientes con predisposición para el desarrollo de IGT o IFG o diabetes tipo 2 son aquellos que tienen euglucemia con hiperinsulinemia y son, por definición, resistentes a la insulina. Un paciente típico con resistencia a la insulina suele presentar sobrepeso u obesidad, pero este no es siempre el caso. Si la resistencia a la insulina puede ser detectada, esto es una indicación particularmente fuerte de la presencia de pre-diabetes. Así, puede ser que con el fin de mantener la homeostasia de la glucosa una persona tenga, por ejemplo, una producción de insulina endógena 2-3 veces más alta que una persona sana, sin que se produzca ningún síntoma clínico.

Los métodos para investigar la función de las células beta pancreáticas son similares a los métodos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina. Una mejora de la función de las células beta puede medirse, por ejemplo, mediante la determinación de un índice de HO A para la función de las células beta (Matthews et al, 1985 Diabetologia, 28: 412-19), la relación de proinsulina intacta a insulina {Forst et al, Diabetes 2003, 52 (Suppl.1): A459), la secreción de insulina/péptido C después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa o una prueba de tolerancia a una comida, o mediante el empleo de un estudio de pinza hiperglucémica y/o modelado mínimo después de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestreo frecuente (Stumvoll et al, Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

"Pre-diabetes" es un término general que se refiere a una etapa intermedia entre la tolerancia normal a la glucosa (NGT) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) manifiesta, también conocida como hiperglucemia intermedia. Como tal, representa a tres grupos de individuos, aquellos con intolerancia a la glucosa (IGT) sola, aquellos con alteración de la glucosa en ayunas (IFG) sola o aquellos con IGT e IFG. La IGT y la IFG por lo general tienen diferentes etiologías fisiopatológicas, sin embargo, puede existir también una condición mixta con características de ambas en los pacientes. Por lo tanto, en el contexto de la presente invención un paciente que está siendo diagnosticado con "pre-diabetes" es un individuo con IGT diagnosticada o IFG diagnosticada o con diagnóstico de IGT e IFG. Siguiendo la definición de acuerdo con la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y en el contexto de la presente invención, un paciente que está siendo diagnosticado con "pre-diabetes" es un individuo con: a) una concentración de glucosa plasmática en ayunas (FPG) de <100 mg/dl [1 mg/dl = 0.05555 mmol/l] y una concentración de glucosa plasmática (PG) a las 2 horas, medida por una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGGT) con 75 g, que abarca entre > 140 mg/dl y <200 mg/dl (es decir, IGT); o b) una concentración de glucosa plasmática en ayunas (FPG) entre >100 mg/dl y <126 mg/dl y una concentración de glucosa plasmática (PG) a las 2 horas, medida por una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGGT) con 75 g de <140 mg/dl (es decir, IFG); o c) una concentración de glucosa plasmática en ayunas (FPG) entre >100 mg/dl y <126 mg/dl y una concentración de glucosa plasmática (PG) a las 2 horas, medida por una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGGT) con 75 g, que abarca entre > 140 mg/dl y <200 mg/dl (es decir, IGT e IFG).

Los pacientes con "pre-d ¡abetes" son individuos que están predispuestos al desarrollo de diabetes tipo 2. La pre-diabetes extiende la definición de IGT para incluir a individuos con una glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal alto > 100 mg/dl (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484). La base científica y médica para la identificación de la pre-diabetes como una amenaza seria para la salud se presenta en una Declaración de Posición titulada "La prevención o el retraso de la diabetes tipo 2" emitida conjuntamente por la Asociación Americana de Diabetes y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

El término "diabetes tipo 1 " se define como la condición en la que un sujeto tiene, en presencia de autoinmunidad hacia las células beta pancreáticas o la insulina, una concentración de glucosa en sangre o glucosa en suero en ayunas mayor que 125 mg/dl (6.94 mmol/l). Si se lleva a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa, el nivel de azúcar en sangre de un diabético será de más de 200 mg de glucosa por di (1 1.1 mmol/l) de plasma 2 horas después de haber tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío, en presencia de autoinmunidad hacia las células beta pancreáticas o insulina. En una prueba de tolerancia a la glucosa, se administran 75 g de glucosa por vía oral al paciente que está siendo examinado después de 10-12 horas de ayuno y se registra el nivel de azúcar en sangre inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas después de tomarla. La presencia de autoinmunidad hacia las células beta pancreáticas puede observarse mediante la detección de autoanticuerpos circulantes contra las células de los islotes ["diabetes mellitus tipo 1A"], es decir, al menos uno de: GAD65 [ácido glutámico descarboxilasa-65], ICA [citoplasma de células de los islotes], IA-2 [dominio intracitoplasmática de la proteína IA-2 símil tirosína fosfatasa], ZnT8 [transportador de zinc-8] o anti-insulina; u otros signos de autoinmunidad sin la presencia de autoanticuerpos circulantes típicos [diabetes tipo 1 B], es decir, según se detecta a través de biopsía pancreática o estudios de imágenes). Por lo general, está presente una predisposición genética (por ejemplo, HLA, INS VNTR y PTPN22), pero esto no es siempre el caso.

El término "diabetes tipo 2" se define como la condición en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o una concentración de glucosa en suero en ayunas mayor que 125 mg/dl (6.94 mmol/l). La medición de los valores de glucosa en sangre es un procedimiento estándar en el análisis médico de rutina. Si se lleva a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa, el nivel de azúcar en la sangre de un diabético será de más de 200 mg de glucosa por di (1 1.1 mmol/l) de plasma 2 horas después de haber tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío. En una prueba de tolerancia a la glucosa, se administran oralmente 75 g de glucosa al paciente que es examinado después de 10-12 horas de ayuno y el nivel de azúcar en sangre se registra inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas después de tomarla. En un sujeto sano, el nivel de azúcar en sangre antes de tomar la glucosa será de entre 60 y 110 mg por di de plasma, menos de 200 mg por di 1 hora después de tomar la glucosa y menos de 140 mg por di después de 2 horas. Sí después de 2 horas el valor está entre 140 y 200 mg, esto es considerado como tolerancia anormal a la glucosa.

El término "diabetes mellitus tipo 2 de etapa tardía" incluye pacientes con fracaso farmacológico secundario, indicación de terapia con insulina y progresión a complicaciones micro- y macrovasculares, por ejemplo, nefropatía diabética o enfermedad cardiaca coronaria (CHD).

El término "HbA1c" se refiere al producto de una glicosilación no enzimática de la cadena de hemoglobina B. Su determinación es bien conocida para el experto en la técnica. Para el monitoreo del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c es de excepcional importancia. Como su producción depende esencialmente del nivel de azúcar en la sangre y la vida de los eritrocitos, la HbA1c en el sentido de una "memoria del azúcar en la sangre" refleja los niveles promedio de azúcar en sangre de las últimas 8-12 semanas. Los pacientes diabéticos cuyo valor de HbA1c está consistentemente bien ajustado por el tratamiento intensivo de la diabetes (es decir, <6.5% de la hemoglobina total en la muestra), están significativamente mejor protegidos contra la microangiopatía diabética. Por ejemplo, la metformina por sí sola logra una mejora en el valor promedio de HbA1c en los diabéticos del orden de 1.0 -1.5%. Esta reducción del valor de HbA1C no es suficiente en todos los diabéticos para alcanzar el rango deseado de <6.5% y preferentemente <6% de HbA1c.

El término "control glucémico insuficiente" o "control glucémico inadecuado" en el ámbito de la presente invención indica una condición en la que los pacientes muestran valores de HbA1 c por encima de 6.5%, en particular por encima de 7.0%, incluso más preferentemente por encima de 7.5%, especialmente por encima de 8%.

El "síndrome metabólico", también llamado "síndrome X" (cuando se utiliza en el contexto de un trastorno metabólico), también llamado "síndrome dismetabólico" es un síndrome complejo con la característica principal de resistencia a la insulina (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002; 156:1070-7).

De acuerdo con las pautas de ATP lll/NCEP (Resumen Ejecutivo del Tercer Informe del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) sobre Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipercolesterolemia en Adultos (Panel de Tratamiento en Adultos III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), el diagnóstico del síndrome metabólico se hace cuando están presentes tres o más de los siguientes factores de riesgo: 1. Obesidad abdominal, definida como circunferencia de la cintura > 40 pulgadas o 102 cm en los hombres y > 35 cm o 94 cm en las mujeres; o con referencia a la etnia japonesa o pacientes japoneses definida como una circunferencia de la cintura > 85 cm en los hombres y= 90 cm en las mujeres 2. Triglicéridos: > 150 mg/dl 3. Colesterol de HDL < 40 mg/dl en hombres 4. Presión arterial > 130/85 mm Hg (SBP > 130 o DBP > 85) 5. Glucosa en sangre en ayunas= 100 mg/dl Las definiciones de NCEP han sido validadas (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Los triglicéridos y el colesterol de HDL en la sangre también pueden ser determinados por métodos estándar en el análisis médico que se describen, por ejemplo, en Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

De acuerdo con una definición usada comúnmente, se diagnostica hipertensión si la presión arterial sistólica (SBP) es superior a un valor de 140 mm Hg y la presión arterial diastólica (DBP) es superior a un valor de 90 mm Hg. Si un paciente sufre de diabetes manifiesta se recomienda actualmente que la presión arterial sistólica se reduzca a un nivel inferior a 130 mm Hg y la presión arterial diastólica se reduzca a menos de 80 mm Hg.

El término "diabetes gestacional" (diabetes del embarazo) designa una forma de diabetes que se desarrolla durante el embarazo y por lo general cesa inmediatamente después del nacimiento. La diabetes gestacional se diagnostica mediante una prueba de detección que se realiza entre las semanas 24 y 28 del embarazo. Es por lo general una prueba simple en la cual se mide el nivel de azúcar en sangre una hora después de la administración de 50 g de solución de glucosa. Si la hora este nivel es superior a 140 mg/dl, se sospecha diabetes gestacional. La confirmación final puede obtenerse a través de una prueba de tolerancia a la glucosa estándar, por ejemplo, con 75 g de glucosa.

El término "inhibidor de SGLT2" en el ámbito de la presente invención se refiere a un compuesto, en particular, a un derivado de glucopiranosilo, es decir, un compuesto que tiene un resto glucopiranosilo, que muestra un efecto inhibitorio sobre el transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), en particular, el SGLT2 humano. El efecto inhibitorio sobre hSGLT2 medido como IC50 está preferentemente por debajo de 1000 nM, aún más preferentemente por debajo de 100 nM, con la mayor preferencia por debajo de 50 nM. Los valores de IC50 de los inhibidores de SGLT2 están generalmente por encima de 0.01 nM o incluso son ¡guales o mayores que 0.1 nM. El efecto inhibitorio sobre hSGLT2 puede ser determinado por métodos conocidos en la literatura, en particular, como se describe en la solicitud WO 2005/092877 o WO 2007/093610 (páginas 23/24), que se incorporan a la presente memoria por referencia en su totalidad. El término "inhibidor de SGLT2" comprende también cualquier sal, hidratos y solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico del mismo, incluyendo las formas cristalinas respectivas.

Los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado una condición, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático con el fin de aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicación o para detener o desacelerar la progresión de la enfermedad. Así, las composiciones y métodos de la presente invención pueden ser utilizados, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo, así como para la terapia crónica.

Los términos "tratamiento profiláctico", "tratamiento preventivo" y "prevención" se utilizan indistintamente y comprenden el tratamiento de pacientes en riesgo de desarrollar una condición mencionada anteriormente en la presente memoria, lo que reduce dicho riesgo.

Breve descripción de las figuras Figura 1A: Prueba de tolerancia oral a la glucosa para agentes neurolépticos seleccionados.

Figura 1 B: Área bajo la curva (AUC) de la glucosa para agentes neurolépticos seleccionados.

Figura 2A: Prueba de tolerancia oral a la glucosa para olanzapina en combinación con inhibidores de SGLT-2 seleccionados.

Figura 2B: AUC de glucosa para olanzapina en combinación con inhibidores de SGLT-2 seleccionados.

Figura 3A: Prueba de tolerancia oral a la glucosa para clozapina en combinación con inhibidores de SGLT-2 seleccionados.

Figura 3B: AUC de glucosa para clozapina en combinación con inhibidores de SGLT-2 seleccionados.

Figura 4A: Prueba de tolerancia oral a la glucosa para haloperidona en combinación con inhibidores de SGLT-2 seleccionados.

Figura 4B: AUC de glucosa para haloperidona en combinación con inhibidores de SGLT-2 seleccionados.

Descripción detallada Los aspectos de acuerdo con la presente invención, en particular los métodos y usos, se refieren a inhibidores de SGLT2 y agentes neurolépticos.

La filtración renal y la recaptación de la glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a la concentración de glucosa en plasma en el estado estacionario y, por lo tanto, pueden servir como un objetivo antidiabético. La recaptación de la glucosa filtrada a través de las células epiteliales del riñon tiene lugar a través de los cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLTs) situados en las membranas del borde en cepillo de los túbulos a lo largo del gradiente de sodio. Existen por lo menos tres isoformas de SGLT que difieren en su patrón de expresión, así como en sus propiedades físico-químicas. SGLT2 se expresa exclusivamente en el riñon, mientras que SGLT1 se expresa adicionalmente en otros tejidos como intestinal, del colon, esquelético y del músculo cardíaco. Bajo normoglucemia, la glucosa es completamente reabsorbida por los SGLTs en el riñon, aunque la capacidad de recaptación del riñon se satura a concentraciones de glucosa superiores a 10 mM, resultando en glucosuria (de allí el concepto de "diabetes mellitus"). Esta concentración umbral puede ser disminuida por la inhibición de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor de SGLT florizina que la inhibición de SGLT inhibirá parcialmente la recaptación de glucosa a partir del filtrado glomerular en la sangre conduciendo a glucosuria y posteriormente a una disminución en la concentración de glucosa en la sangre.

En un aspecto, el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo G1 que consiste de dapagliflozina, canagliflozina, atigliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, luseogliflozina, ertugliflozina, remogliflozina, sergliflozina y un compuesto de la fórmula donde R indica Cl, metilo o ciano; R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 indica etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (7?,)-tetrahidrofurano-3-iloxi o fSHetrahidrofurano-3-iloxi; o un profármaco de uno de los inhibidores de SGLT2 mencionados anteriormente.

Los compuestos de la fórmula (I) y los métodos de su síntesis se describen por ejemplo en las siguientes solicitudes de patente: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/1 17359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/02001 1 , WO 2008/055870, WO En los derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) anteriores, se prefieren las siguientes definiciones de los sustituyentes. Preferentemente R1 indica cloro o ciano; en particular cloro.

Preferentemente R2 indica H.

Preferentemente R3 indica etilo, ciclopropilo, etinilo, (R)-tetrahidrofurano-3-iloxi o fS -tetrahidrofurano-3-iloxi. Aún más preferentemente R3 indica ciclopropilo, etinilo, {Y?J-tetrahidrofurano-3-iloxi o fSJ-tetrahidrofurano-3-iloxi. Con la mayor preferencia R3 indica etinilo, (RJ-3-tetrahidrofurano iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi.

Los derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo preferidos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo de compuestos (1.1) a (1.11): De acuerdo con una realización de la presente invención, el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo G1a que consiste de compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente. Aún más preferentemente, el grupo G1a consiste de derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) que se seleccionan de los compuestos (16), (I.7), (I.8), (I.9) y (1.1 1). Un ejemplo preferido de un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con el grupo G1a es el compuesto (I.9), también llamado empagliflozina.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo que consiste de dapagliflozina, canagliflozina, atigliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, ertugliflozina y tofogliflozina, en particular dapagliflozina o canagliflozina.

De acuerdo con esta invención, se entenderá que las definiciones de los inhibidores de SGLT2 mencionados anteriormente, incluyendo los derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I), también comprenden sus hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos, y profármacos de los mismos. Con respecto al compuesto preferido (1.7), se describe una forma cristalina ventajosa se describe en la solicitud de patente internacional WO 2007/028814, que la presente memoria incorpora en su totalidad. Con respecto al compuesto preferido (I.8), se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/1 17360, que la presente memoria incorpora en su totalidad. Con respecto al compuesto preferido (I.9) se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359 y WO 2011/039107, que la presente memoria incorpora en su totalidad. Con respecto al compuesto preferido (1.11 ) se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2008/049923, que la presente memoria incorpora en su totalidad. Estas formas cristalinas poseen buenas propiedades de solubilidad que permiten una buena biodisponibilidad del inhibidor de SGLT2. Además, las formas cristalinas son físico-químicamente estables y por lo tanto proporcionar una buena estabilidad en la vida útil de la composición farmacéutica.

Una forma cristalina (I.9X) preferida del compuesto (I.9) puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 18.84, 20.36 y 25.21 grados 2T (± 0.1 grados 2T), en el que patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se realiza usando radiación de CuKd.

En particular, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos a 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 y 25.21 grados 2T (± 0.1 grados 2T), en el que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se realiza usando radiación de CuKai .

En particular, dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende picos a 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81, 25.21 y 25.65 grados 2T (± 0.1 grados 2T), en el que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se realiza usando radiación de CUKQI.

Más específicamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, realizado usando radiación de CUKQI, que comprende picos a grados 2T (± 0.1 grados 2T) como los contenidos en la Tabla 1. Son particularmente característicos los picos con una intensidad relativa l/lo superior a 20.

Tabla 1 : Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina (I.9X) (se mencionan solamente picos de hasta 30° en 2T): Aún más específicamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, realizado usando radiación de CuKd, que comprende picos a grados 2T (± 0.1 grados 2T) como se muestra en la Figura 1 del documento WO 2006/117359.

Además, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 149 °C ± 5 °C (determinado mediante DSC; evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento de 10 K/min). La curva de DSC obtenida se muestra en las Figuras 2 del documento WO 2006/117359.

Los patrones de difracción de rayos X de polvo se registran, dentro del ámbito de la presente invención, usando un difractómetro STOE - STADI P en el modo de transmisión equipado con un detector sensible a la ubicación (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CUKQI, ? = 1.54056 A, 40 kV, 40 mA). En la Tabla 1 anterior los valores "2T [°]" indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d[Á]" indican las distancias especificas en A entre los planos de la red. La intensidad mostrada en la Figura 1 del documento WO 2006/117359 se da en unidades de cps (cuentas por segundo).

A fin de permitir el error experimental, los valores de 2T descritos anteriormente deben "considerarse exactos a ± 0.1 grados 2T, en particular ± 0.05 grados 2T. Es decir, al evaluar si una muestra dada de cristales del compuesto (I 9) es la forma cristalina de acuerdo con la invención, un valor 2T que es observado experimentalmente para la muestra debe ser considerado idéntico con un valor característico descrito anteriormente si cae dentro de ± 0.1 grados 2T del valor característico, en particular si cae dentro de ± 0.05 grados 2T del valor característico.

El punto de fusión se determina por DSC (Calorimetría Diferencial de Barrido) usando un DSC 821 (Mettler Toledo).

En una realización, una composición farmacéutica o forma de dosificación de acuerdo con la presente invención comprende el compuesto (1.9), en el que al menos 50% en peso del compuesto (1.9) está en la forma de su forma cristalina (I.9X) como se ha definido anteriormente. Preferentemente, en dicha composición o forma de dosificación al menos 80 % en peso, más preferentemente al menos 90% en peso del compuesto (1.9) está en la forma de su forma cristalina (I.9X) como se ha definido anteriormente.

El término "dapagliflozina" tal como se emplea en la presente memoria se refiere a dapagliflozina, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma. El compuesto y los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en el documento WO 03/099836. Los hidratos, solvatos y formas cristalinas preferidos se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente WO 2008/1 16179 y WO 2008/002824.

El término "canagliflozina" tal como se emplea en la presente memoria se refiere a canagliflozina, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma y tiene la siguiente estructura: El compuesto y los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en el documento WO 2005/012326 y WO 2009/035969. Los hidratos, solvatos y formas cristalinas preferidos se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente WO 2008/069327.

El término "atigliflozina" tal como se emplea en la presente memoria se refiere a atigliflozina, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma y tiene la siguiente estructura: El compuesto y los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/007517.

El término "ipragliflozina" tal como se emplea en la presente memoria se refiere a ipragliflozina, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma y tiene la siguiente estructura: El compuesto y métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2004/080990, WO 2005/012326 y WO 2007/114475.

El término "tofogliflozina" tal como se emplea en la presente memoria se refiere a tofogliflozina, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma y tiene la siguiente estructura: El compuesto y los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2007/140191 y WO 2008/013280.

El término "luseogliflozina" tal como se emplea en la presente memoria se refiere a luseogliflozina, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma y tiene la siguiente estructura: El término "ertugliflozina" tal como se emplea en la presente memoria se refiere a ertugliflozina, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma y tiene la siguiente estructura: y se describe por ejemplo en el documento WO 2010/023594.

El compuesto de la fórmula se describe por ejemplo en los documentos WO 2008/042688 o WO 2009/014970.

El término "remogliflozina" tal como se emplea en la presente memoria se refiere a remogliflozina y profármacos de remogliflozina, en particular etabonato de remogliflozina, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma. Los métodos de su síntesis se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente EP 1213296 y EP 1354888.

El término "sergliflozina" tal como se emplea en la presente memoria se refiere a sergliflozina y profármacos de sergliflozina, en particular etabonato de sergliflozina, incluyendo hidratos y solvatos de la misma, y formas cristalinas de la misma. Los métodos para su fabricación se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente EP 1344780 y EP 1489089.

Para evitar cualquier duda, la divulgación de cada uno de los documentos precedentes citados anteriormente en relación con los inhibidores de SGLT2 especificados se incorpora en la presente memoria específicamente por referencia en su totalidad.

Los agentes neurolépticos que son útiles en la presente invención en combinación con un inhibidor de SGLT-2 incluyen, entre otros, a fármacos antipsicóticos típicos y atípicos, incluyendo fenotiazinas, divididas adicionalmente en alifáticas, piperidinas, piperazinas y tioxantenos (por ejemplo, droperidol), butirofenonas (por ejemplo, haloperidol), dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina), dihidroindolonas (por ejemplo, molindona), difenilbutílpiperídinas (por ejemplo, pimozida), y fármacos antipsicóticos típicos, incluyendo benzoisoxazoles (por ejemplo, risperidona), olanzapina, quetiapina, osanetant y ziprasidona.

En consecuencia, los agentes neurolépticos adecuados para el uso en combinación con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención incluyen butirofenonas, tales como haloperidol, pimozida y droperidol. Ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina, tioridazina y acetofenazina. Ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen tiotixeno y clorprotixeno.

Los agentes neurolépticos adecuados para el uso en combinación con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención incluyen también tienobenzodiacepinas; dibenzodiacepinas; bencisoxazoles; dibenzotiacepinas; imidazolidinonas; bencisotiazolil-piperazinas.

Los agentes neurolépticos adecuados para el uso en combinación con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención incluyen también triazinas tales como lamotrigina; dibenzoxacepinas, tales como loxapina; dihidroindolonas, tales como molindona; aripiprazol.

Los agentes neurolépticos adecuados para el uso en combinación con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención incluyen también dibenzacepines tales como clozapina.

Otros agentes neurolépticos para el uso en combinación con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención incluyen también sulpirida.

Agentes neurolépticos particularmente adecuados para su uso en la invención son agentes neurolépticos seleccionados del grupo G2a seleccionados de olanzapina, risperidona, quetiapina, amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, zotepina, paliperidona y osanetant. Agentes neurolépticos particularmente adecuados para su uso en la invención son olanzapina, clozapina, risperidona y quetiapina.

El haloperidol tiene la siguiente estructura: La clozapina tiene la siguiente estructura: La olanzapina tiene la siguiente estructura: La risperidona tiene la siguiente estructura: La quetiapina tiene la siguiente estructura: La amisulpirida tiene la siguiente estructura: La sulpirida tiene la siguiente estructura: Otros agentes neurolépticos adecuados para su uso en combinación con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención incluyen también agentes neurolépticos seleccionados del grupo G2b que consiste de asenapina, blonanserina, iloperidona, lurasidona, mosapramina, paliperidona, periciazina, perospirona, promazina y zuclopentixol.

Otros agentes neurolépticos adecuados para su uso en combinación con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención también incluyen combinaciones de dos o más de los agentes neurolépticos anteriores o combinaciones que incluyen uno o más de los agentes neurolépticos anteriores con uno o más compuestos adicionales, por ejemplo, olanzapina y fluoxetina o perfenazina y amitriiptilina.

Los nombres químicos de compuestos seleccionados para su uso en el contexto de la presente invención se muestran a continuación (grupo G2): INN IUPAC Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se usan en combinación con un inhibidor de SGLT-2 pueden estar en la forma de una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona se utilizan comúnmente en una forma no salina.

A menos que se indique lo contrario, de acuerdo con esta invención, se entenderá que las definiciones de los agentes activos (incluyendo los inhibidores de SGLT2 y agentes neurolépticos) mencionadas en la presente memoria anteriormente y en lo sucesivo también pueden contemplar sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y profármacos, hidratos, solvatos y formas polimórficas de las mismas. Particularmente, los términos de los agentes terapéuticos dados en la presente memoria se refieren a los fármacos activos respectivos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimórficas de las mismas, se hace especial referencia a las que se mencionan en la presente memoria.

En una realización adicional, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo G1 y el agente neuroléptico se selecciona del grupo G2.

En una realización adicional, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo G1 y el agente neuroléptico se selecciona del grupo G2a.

En una realización adicional, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo G1 y el agente neuroléptico se selecciona del grupo G2b.

En una realización adicional, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo G1a y el agente neuroléptico se selecciona del grupo G2.

En una realización adicional, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo G1a y el agente neuroléptico se selecciona del grupo G2a.

En una realización adicional, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo G1a y el agente neuroléptico se selecciona del grupo G2b.

En una realización particular, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 es el compuesto de la fórmula (1.9), también llamado empagliflozina.

En un aspecto adicional, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 y el agente neuroléptico son las siguientes: aspecto adicional, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 y el agente neuroléptico son las siguientes: aspecto adicional, las combinaciones, composiciones, métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 y el agente neuroléptico son las siguientes: Por consiguiente, en el contexto de la presente invención, un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención puede ser útil para compensar los efectos secundarios resultantes de la administración de un agente neuroléptico en un paciente, en particular los efectos secundarios metabólicos.

En un aspecto, un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención puede ser útil para compensar el aumento de peso en un paciente que resulta de la administración de un fármaco neuroléptico al paciente. En otro aspecto, un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención puede ser útil para compensar la hiperglucemia en un paciente que resulta de la administración de un fármaco neuroléptico al paciente. Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, mediante el uso de un método de acuerdo con esta invención o la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención y en particular en vista del efecto de los inhibidores de SGLT2 en la misma, puede resultar una reducción del aumento de peso debido a la administración del agente neuroléptico o falta de aumento de peso o incluso puede resultar una reducción en el peso corporal. En algunos casos, un efecto secundario metabólico del tratamiento con ciertos agentes neurolépticos puede ser un aumento en la presión arterial asociada con un aumento en el peso corporal, por ejemplo, un aumento de la presión sistólica, o diastólica o ambas. En estos casos, un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención puede ser útil para compensar este incremento en la presión arterial (presión arterial sistólica, o diastólica o ambas) en un paciente que resulta de la administración de un agente neuroléptico al paciente. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar la hipertensión asociada con el aumento de peso en un paciente tratado por un trastorno psicótico, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar la hipertensión asociada con el aumento de peso en un paciente tratado con un agente neuroléptico.

En un aspecto adicional, un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con la presente invención puede ser útil para reducir o prevenir la interrupción del tratamiento con un agente neuroléptico en un paciente tratado con tal agente neuroléptico.

En el contexto de la presente invención, un trastorno metabólico incluye diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico, diabetes gestacional y diabetes relacionada con la fibrosis quística. Un trastorno metabólico en el contexto de la presente invención también incluye el aumento de peso. Un trastorno metabólico en el contexto de la presente invención también incluye pre-diabetes. Un trastorno metabólico en el contexto de la presente invención puede ser también hipertensión asociada con el aumento de peso.

En un aspecto adicional, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes en necesidad de dicho tratamiento o profilaxis, por ejemplo, pacientes tratados con un agente neuroléptico, que son diagnosticados con una o más de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso y obesidad, en particular obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III, obesidad visceral y obesidad abdominal. Además, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes en los que está contraindicado un aumento de peso.

Cuando esta invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevención, se relaciona principalmente con el tratamiento y prevención en seres humanos, pero los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden ser usados correspondientemente en medicina veterinaria en mamíferos. En el ámbito de esta invención, el término "paciente" incluye seres humanos adultos (mayores de 18 años), seres humanos adolescentes (de 10 a 17 años) y niños (de 6 a 9 años).

En un aspecto de la invención, un trastorno psicótico es la esquizofrenia. En un aspecto de la invención, un paciente es un sujeto tratado por un trastorno psicótico, por ejemplo, esquizofrenia. En un aspecto de la invención, la gravedad de los síntomas o la psicosis en sujetos con esquizofrenia se mide usando una puntuación PANSS (Escala de síndromes positivos y negativos). La puntuación PANSS es bien conocida en la técnica.

En un aspecto de la invención, un paciente que recibe una combinación, composición, método o uso de acuerdo con la presente invención es un sujeto que es tratado por uno de los siguientes trastornos: psicosis, psicosis aguda y crónica, estado psicótico agudo, psicosis en depresión mayor, agitación en esquizofrenia o trastornos bipolares, esquizofrenia resistente al tratamiento, agitación aguda en esquizofrenia, delirio, delirio en SIDA.

En otro aspecto de la invención, un paciente que recibe una combinación, composición, método o uso de acuerdo con la presente invención es un sujeto que es tratado por depresión. En otro aspecto, el paciente es un sujeto que es tratado por uno de los siguientes trastornos: depresión con agitación, adjunto en depresión mayor, distimia, trastornos bipolares, fase maníaca del trastorno bipolar, manía bipolar.

En otro aspecto de la invención, un paciente que recibe una combinación, composición, método o uso de acuerdo con la presente invención es un sujeto que es tratado por episodios maníacos asociados con trastorno bipolar I. En otro aspecto, un paciente es un sujeto que es tratado por episodios mixtos asociados con trastorno bipolar I. En otro aspecto, el paciente es un sujeto que es tratado por episodios maníacos o mixtos asociados con trastorno bipolar I. En otro aspecto, un paciente es un sujeto que es tratado por agitación aguda asociada con esquizofrenia y manía bipolar I. En otro aspecto, un paciente es un sujeto que es tratado por episodios depresivos asociados con trastorno bipolar I.

En un aspecto adicional de la invención, un paciente que recibe una combinación, composición, método o uso de acuerdo con la presente invención es un sujeto que es tratado por uno de los otros estados mentales siguientes que conducen a trastornos mentales o disfunción mental: insomnio, prurito, p re-anestesia, comportamiento suicida, ansiedad, trastorno de estrés postraumático (PTSD), autismo, tensión y ansiedad relacionados con abstinencia de alcohol, disforia epiléptica, ansiedad grave.

De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un método para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa en plasma postprandial y/o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en un paciente tratado con un agente neuroléptico que es diagnosticado con intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de Ja glucosa en sangre en ayunas (IFG) con resistencia a la insulina, con síndrome metabólico y/o con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 caracterizado porque se administran un agente neuroléptico y un inhibidor de SGLT2 como se ha definido en la presente memoria anteriormente y en lo sucesivo, por ejemplo, en combinación o alternancia o secuencialmente al paciente.

Además, los métodos, usos y la composición farmacéutica, de acuerdo con esta invención son particularmente adecuados en el tratamiento de pacientes tratados con un agente neuroléptico que se diagnostica que presentan una o más de las siguientes condiciones (a) obesidad (incluyendo obesidad clase I, II y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos en sangre= 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol de HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes mujeres y < 50 mg/dl en pacientes hombres, (d) presión arterial sistólica= 130 mm Hg y presión arterial diastólica > 85 mm Hg, (e) nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dl.

Se supone que los pacientes tratados con un agente neuroléptico y con diagnóstico de intolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), con resistencia a la insulina y/o con síndrome metabólico sufren un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular como, por ejemplo, infarto de miocardio, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, eventos tromboembólicos. Un control de la glucosa en sangre de acuerdo con esta invención puede resultar en una reducción de los efectos secundarios inducidos por neurolépticos incluyendo los riesgos cardiovasculares.

Un método o composición farmacéutica de acuerdo con esta invención puede ser particularmente adecuado en el tratamiento o profilaxis a largo plazo de las enfermedades y/o condiciones descritas en la presente memoria anteriormente y en lo sucesivo, en particular en el control de la glucosa en sangre a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que están siendo tratados con un agente neuroléptico, tal como un agente neuroléptico típico o atípico.

El término "largo plazo" como se usa en la presente memoria anteriormente y en lo sucesivo, indica un tratamiento o administración en un paciente dentro de un período de tiempo mayor que 12 semanas, preferentemente mayor que 25 semanas, aún más preferentemente mayor que 1 año.

Por lo tanto, una realización particularmente preferida de la presente invención proporciona un método para la terapia, preferentemente la terapia oral, para la mejora, especialmente mejora a largo plazo, del control de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de etapa tardía, en particular en pacientes con diagnóstico adicional de sobrepeso, obesidad (incluyendo obesidad de clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral, y/u obesidad abdominal en tratamiento con un agente neuroléptico, tal como un agente neuroléptico típico o atípico.

A continuación se describen los rangos preferidos de la cantidad del inhibidor de SGLT2 y el neuroléptico a ser empleado en la composición farmacéutica y los métodos y usos de acuerdo con esta invención. Estos rangos se refieren a las cantidades a administrar por día con respecto a un paciente adulto, en particular a un ser humano, por ejemplo, de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y pueden ser adaptados en consecuencia con respecto a una administración 1 o 2 veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente. Los rangos de dosis y las cantidades se calculan para el resto activo individual.

El rango de dosificación preferida del inhibidor de SGLT2 está en el rango de 0.5 mg a 500 mg, por ejemplo, de 0.5 mg a 200 mg, por ejemplo, de 1 a 100 mg, por ejemplo, de 1 a 50 mg por día. La administración oral es preferida. Por lo tanto, una forma de dosificación para el inhibidor de SGLT-2 puede comprender las cantidades mencionadas anteriormente en la presente memoria, en particular de 1 a 50 mg o 1 a 25 mg. Las potencias de dosificación particulares (por ejemplo, por comprimido o cápsula) son, por ejemplo, 1 , 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 o 50 mg del compuesto de la fórmula (I), en particular del compuesto (I.9). La aplicación del principio activo puede producirse una, dos o tres veces al día, preferentemente una vez al día.

Las dosis típicas para empagliflozina son de 10 mg y 25 mg una vez al día. Las dosis típicas para dapagliflozina son de 1 mg, 2.5 mg, 5 mg y 10 mg una vez al día y 2.5 mg y 5 mg dos veces al día. Las dosis típicas para canagliflozina son de 100 mg y 300 mg una vez al día, o de 50 mg o 150 mg dos veces al día.

Un nivel de dosificación mínimo para el agente neuroléptico variará dependiendo de la · elección del agente, pero es comúnmente de aproximadamente 0.5 mg por día para los compuestos más potentes o aproximadamente 20 mg por día para los compuestos menos potentes. Un nivel de dosificación máximo para el agente neuroléptico es comúnmente de 30 mg por día para los compuestos más potentes o de 200 mg por día para los compuestos menos potentes. Los compuestos se administran de una a tres veces al día, preferentemente una vez o dos veces al día, y especialmente una vez al día.

Se describen a continuación ejemplos de rutas de administración, forma y rangos de dosis para ejemplos de agentes neurolépticos.

La clozapina se administra comúnmente por vía oral en forma de comprimidos y en un rango de dosificación de 12.5-900 mg/día o 300-900 mg/día, en particular 350-420 mg/día.

La olanzapina se administra comúnmente por vía oral en forma de comprimidos y en un rango de dosificación de 5-25 mg/día, 10-25 mg/día o 5-20 mg/día. Las dosis típicas de la olanzapina son de 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg una vez al día.

La ziprasidona se administra comúnmente por vía oral en forma de cápsulas y en un rango de dosificación de 20-80 mg/dos veces al día u 80-160 mg/día.

La risperidona se administra comúnmente por vía oral en forma de solución o comprimidos y en un rango de dosificación de 2-16 mg/día, en particular 2-4 mg/día o 4-12 mg/día o por vía intravenosa en una forma inyectable de acción prolongada. El fumarato de quetiapina se administra comúnmente por vía oral en forma de comprimidos y en un rango de dosificación de comprimidos orales de 50-900 mg/día o 300-900 mg/día.

El sertindol se administra comúnmente en un rango de dosificación de 4-24 mg/día.

El haloperidol se administra comúnmente por vía oral en forma de comprimidos y en un rango de dosificación de 1-100 mg/día o 1-15 mg/día, en particular 5-15 mg/día.

El decanoato de haloperidol se administra comúnmente por vía oral por inyección parenteral.

La clorpromazina se administra comúnmente mediante supositorios rectales o por vía oral mediante cápsulas, solución o comprimidos, o por inyección parenteral en el rango de 30-800 mg/día o 200-500 mg/día.

La flufenazina se administra comúnmente en un rango de dosificación de 0.5-40 mg/día o 1-5 mg/día.

El decanoato de flufenazina se administra comúnmente por inyección parenteral.

El tiotixeno se administra comúnmente por vía oral en forma de cápsulas y en un rango de dosificación de 6-60 mg/día u 8-30 mg/día.

El clorhidrato de tiotixeno se administra comúnmente por vía oral o parenteral en forma de una solución o inyección, respectivamente.

La trifluoperazina se administra comúnmente en un rango de dosificación de 2-40 mg/día.

La perfenazina se administra comúnmente por vía oral en forma de solución o comprimidos y en un rango de dosificación de 12-64 mg/día o 16-64 mg/día.

La tioridazina se administra comúnmente por vía oral en forma de suspensión, solución o comprimidos y en un rango de dosificación de 150-800 mg/día o 100-300 mg/día.

La mesoridazina se administra comúnmente en un rango de dosificación de 30-400 mg/día.

La molindona se administra comúnmente en un rango de dosificación de 50-225 mg/día o 15-150 mg/día.

El clorhidrato de molindona se administra comúnmente por vía oral en forma de solución.

La loxapina se administra comúnmente en un rango de dosificación de 20-250 mg/día o 60-100 mg/día.

El clorhidrato de loxapina se administra comúnmente por vía oral o parenteral en forma de solución o inyección.

El succinato de loxapina se administra comúnmente por vía oral en forma de cápsulas.

La pimozida se administra comúnmente en un rango de dosificación de 1-10 mg/día.

En los métodos y usos de acuerdo con la presente invención, el agente neuroléptico y el inhibidor de SGLT2 se administran en combinación o alternancia o secuencialmente. El término "administración en combinación" indica que los principios activos se administran al mismo tiempo, es decir, simultáneamente o esencialmente al mismo tiempo. El término "administración en alternancia" indica que se administra primero uno de los dos principios activos, es decir, el inhibidor de SGLT2 o el agente neuroléptico, y después de un período de tiempo el otro principio activo, es decir, el agente neuroléptico o el inhibidor de SGLT2, a través de lo cual este esquema de administración puede repetirse una o más veces. El período de tiempo entre la administración del primero y del segundo principio activo puede estar en el rango de 1 min a 12 horas. La administración que es en combinación o en alternancia puede ser de una, dos, tres o cuatro veces al día, preferentemente una o dos veces al día. El término "secuencialmente" indica que se administra a un paciente el primer principio activo, en particular el agente neuroléptico, una o más veces en un primer período de tiempo seguido por la administración al paciente del segundo principio activo, en particular el inhibidor de SGLT2, una o más veces en un segundo período de tiempo. En otras palabras, el término "secuencialmente" incluye una primera terapia, en particular con el agente neuroléptico, en un primer período de tiempo seguido por una segunda terapia, en particular con el inhibidor de SGLT2, en un segundo período de tiempo.

Una composición farmacéutica que está presente como una forma de dosificación separada o múltiple, preferentemente como un kit de partes, es útil en la terapia combinada para adaptarse de manera flexible a las necesidades terapéuticas individuales del paciente.

Una composición farmacéutica puede formularse para las vías de administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea) u otras en forma líquida o sólida. Se prefiere la administración oral del inhibidor de SGLT2. Las formulaciones pueden, si corresponde, presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. Ejemplos de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto inhibidor de SGLT2 (1.9) se describen en el documento WO 2010/092126 que se incorpora en la presente memoria en su totalidad.

La composición farmacéutica puede formularse en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas, cápsulas oblongas, cápsulas blandas, pildoras, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, comprimidos masticables, pastillas, comprimidos efervescentes, gotas, comprimidos de disolución rápida, comprimidos orales de dispersión rápida. Preferentemente, la composición farmacéutica del inhibidor de SGLT2 está en forma de comprimidos.

Una composición farmacéutica y formas de dosificación comprenden preferentemente uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los vehículos preferidos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Los ejemplos de vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico son conocidos por el experto en la técnica.

Una composición farmacéutica puede formularse también para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y puede ser presentada en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, los principios activos pueden estar en forma de polvo, obtenidos por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos, antes de su uso.

Las formulaciones inyectables pueden prepararse de acuerdo con técnicas de formulación conocidas, por ejemplo, usando vehículos líquidos adecuados, que generalmente comprenden agua estéril, y, opcionalmente, otros aditivos tales como, por ejemplo, conservantes, agentes de ajuste del pH, agentes tamponantes, agentes isotonizantes, auxiliares de solubilidad y/o agentes tensoactivos o similares, para obtener soluciones o suspensiones inyectables. Además, las formulaciones inyectables pueden comprender otros aditivos, por ejemplo, sales, agentes modificadores de solubilidad o agentes precipitantes que retardan la liberación del fármaco(s).

Para más detalles sobre formas de dosificación, formulaciones y administración de inhibidores de SGLT2 de esta invención y/o el agente neuroléptico de esta invención, se hace referencia a la literatura científica y/o documentos de patente publicados, en particular a los citados en la presente memoria.

Las composiciones farmacéuticas (o formulaciones) pueden envasarse en una variedad de maneras. Generalmente, un artículo para la distribución incluye uno o más envases que contienen una o más composiciones farmacéuticas en una forma apropiada. Los comprimidos son comúnmente envasados en un envase primario apropiado para un fácil manipuleo, distribución y almacenamiento, y para el aseguramiento de la estabilidad adecuada de la composición en contacto prolongado con el medio ambiente durante el almacenamiento. Los envases primarios para comprimidos pueden ser frascos o blísteres.

Las soluciones para inyección pueden estar disponibles en formas de presentación típicas adecuadas como viales, cartuchos o lapiceras precargadas (desechables), que pueden ser envasadas adicionalmente.

El artículo puede comprender además una etiqueta o prospecto, que se refieren a instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de productos terapéuticos, que pueden contener información acerca de las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias sobre el uso de estos productos terapéuticos. En una realización, la etiqueta o prospectos indican que la composición puede utilizarse para cualquiera de los fines descritos en la presente memoria anteriormente o en lo sucesivo.

Los métodos para la fabricación de inhibidores de SGLT2 de acuerdo con esta invención y de profármacos de los mismos son conocidos por el experto en la técnica. Ventajosamente, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden prepararse usando métodos de síntesis como los descritos en la literatura, incluyendo las solicitudes de patentes citadas anteriormente. Se describen métodos de fabricación en los documentos WO 2006/120208 y WO 2007/031548. Con respecto al compuesto preferido (I.9) se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359 y WO 2011/039108 que se incorporan en la presente memoria en su totalidad.

Los principios activos pueden estar presentes en forma de una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los principios activos o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de los mismos pueden estar presentes en forma de un solvato tal como un hidrato o aducto de alcohol.

Cualquiera de las combinaciones y métodos antes mencionados dentro del ámbito de la invención pueden ser probados usando modelos animales conocidos en la técnica.

Por ejemplo, los métodos de acuerdo con esta invención pueden ser probados en animales genéticamente hiperinsulinémicos o diabéticos como ratones db/db, ratones ob/ob, ratas Zucker Obesas (fa/fa) o ratas Zucker Diabéticas Obesas (ZDF). Además, pueden ser probados en animales con diabetes inducida experimentalmente como ratas HanWistar o Sprague Dawley pretratadas con estreptozotocina.

El efecto sobre el control glucémico de los métodos y composiciones de acuerdo con esta invención puede ser probado después de una dosis única del inhibidor de SGLT2 y el agente neuroléptico solos y en combinación en una prueba de tolerancia oral a la glucosa en los modelos animales descritos anteriormente. El curso temporal de la glucosa en sangre puede ser seguido después de un desafío de glucosa oral en animales en ayunas durante una noche. Además, después de dosis múltiples del inhibidor de SGLT2 y el agente neuroléptico solos y en combinación en los modelos animales descritos anteriormente en la presente memoria, puede determinarse el efecto sobre el control de la glucosa en sangre mediante la medición del valor de HbA1 c en sangre. En estos experimentos pueden determinarse también el peso corporal, la presión arterial y diversos marcadores metabólicos. En consecuencia, los efectos de la administración crónica de un inhibidor de SGLT-2 y un agente neuroléptico, solos y en combinación, sobre el peso corporal, la ingesta de alimentos y agua, la presión arterial y diversos marcadores metabólicos podrían ser evaluados en modelos animales.

La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no están destinados a limitar el alcance de la misma.

Ejemplos farmacológicos Ejemplo 1 : Prueba de tolerancia oral a la glucosa en ratas ZDF Se realiza una prueba de tolerancia oral a la glucosa en ratas Zucker Diabéticas Obesas (ZDF) ZDF/Crl-Leprfa) de 9 semanas de edad, en ayunas durante una noche. Se obtiene una muestra de sangre antes de la dosis por sangrado de la cola. Se mide la glucosa en sangre con un glucómetro, y los animales son aleatorizados para glucosa en sangre (n = 5/grupo). Posteriormente, los grupos reciben una administración oral única de vehículo o un agente neuroléptico en presencia o ausencia de un inhibidor de SGLT-2. Los animales reciben una carga oral de glucosa (2 g/kg) 30 minutos después de la administración del compuesto. Se mide la glucosa en sangre en sangre de la cola 30 min, 60 min, 90 min, 120 min y 180 minutos después del desafío de glucosa. La desviación de la glucosa se cuantifica mediante el cálculo del AUC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media ± SEM. Se usa la prueba de t de Student no pareada bilateral para la comparación estadística del grupo control y los grupos activos.

En un experimento de prueba de tolerancia a la glucosa, el inhibidor de SGLT-2 es el compuesto (1.9) y el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina, amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona zotepina u osanetant.

Ejemplo 2: Efectos agudos de los fármacos antipsicóticos sobre los niveles de glucosa durante una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Ratas hembras (n = 8 por grupo) son tratadas con vehículo (control) o con dosis bajas y altas de un agente neuroléptico atípico en presencia o ausencia de un inhibidor de SGLT-2 después de un ayuno durante una noche. Antes del tratamiento con el agente neuroléptico, se mide la glucosa plasmática en ayunas en cada animal (tiempo 0). Los niveles de glucosa se analizan luego a los 60, 180 y 360 minutos después de la dosificación. Inmediatamente después de la última prueba de glucosa, los animales son sometidos a una Prueba de Tolerancia a la Glucosa, por ejemplo, mediante la administración de una inyección intraperitoneal de desafío 1g/ml/kg de glucosa. Después de esto, se miden los niveles de glucosa cada 15 minutos durante 2 horas. En un experimento prueba de tolerancia a la glucosa, el inhibidor de SGLT-2 es el compuesto (I.9) y el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina, amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, zotepina u osanetant.

Ejemplo 3: Tratamiento de hiperglucemia o diabetes tipo 2 Los pacientes que reciben tratamiento con un agente neuroléptico y tienen niveles elevados de glucosa en sangre o incluso diabetes tipo 2 manifiesta son tratados por un método de acuerdo con la invención. Se determinan los niveles de glucosa en sangre de los pacientes, y se evalúa el efecto de un inhibidor de SGLT2 en comparación con placebo o un tratamiento diferente. Esto puede observar en pacientes tratados durante largos períodos, por ejemplo, 3 meses a 1 año o incluso 1 a 6 años, de acuerdo con la invención. Por ejemplo, se observa el valor de glucosa y/o HbA1c en ayunas.

Ejemplo 4: Prueba de tolerancia oral a la glucosa El objetivo de este estudio es evaluar los efectos agudos de agentes neurolépticos seleccionados (clozapina, olanzapina, haloperidol) en una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) solos o en combinación con inhibidores de SGLT-2 seleccionados (dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina).

Animales Las ratas Wistar hembras (rango de peso de 250-300 g al arribo) se obtienen de Janvier (Le Genest Saint Isle-France, Francia) y se alojan de a dos o de a tres juntas a una temperatura de 21 ± 4 °C y 55 ± 20% de humedad. Los animales se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad de fase inversa (luces apagadas durante 8 hs de 09.30 - 17.30 hs), tiempo durante el cual la sala se ilumina con luz roja. Los animales son alojados y tienen libre acceso a una dieta rica en grasas y agua de grifo hasta la noche antes del experimento de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT).

Se realiza una prueba de tolerancia oral a la glucosa en animales mantenidos en ayunas durante una noche. Se obtiene una muestra de sangre antes de la dosis (T0-90m¡n) por sangrado de la cola. Se mide la glucosa en sangre con un glucometro, y los animales son aleatorizados para glucosa en sangre (n = 8/grupo). Posteriormente, los grupos reciben una administración oral única de vehículo o un agente neuroléptico en presencia o ausencia de un inhibidor de SGLT-2. Los animales reciben una carga oral de glucosa (2 g/kg) 60 minutos después de la administración del compuesto. Se mide la glucosa en sangre en sangre de la cola 15 min, 30 min, 60 min, 120 min y 180 minutos después del desafío de glucosa. La desviación de la glucosa se cuantifica mediante el cálculo del AUC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media ± SEM. Se usa la prueba de t de Student no pareada bilateral para la comparación estadística del grupo control y los grupos activos.

En estos experimentos, los inhibidores de SGLT-2 dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina se prueban a la dosis de 10mg/kg p.o. (por vía oral, 5ml/kg en Natrosol 0.5%), solos o en combinación con tres agentes neurolépticos diferentes inyectados por vía subcutánea (en 5% de ácido acético + 7.5% de solución de NaOH 10M) para olanzapina (8mg/kg s.c.) y clozapina (8mg/kg s.c.) o administrados intraperitonealmente en una solución de NaCI 0.9% para haloperidol (4mg/kg).

La clozapina, la olanzapina y el haloperidol alteraron la tolerancia a la glucosa, como se ilustra en la Figura 1A. Con los agentes neurolépticos, las AUC de glucosa son significativamente incrementadas (p <0.001) en comparación con el control (Figura 1B). Los números encima de cada gráfico de barras en la Figura 1B representan el porcentaje de aumento en el AUC por sobre el control.

En otra serie de experimentos, los inhibidores de SGLT-2 se combinan con los agentes neurolépticos. La Figura 2A muestra la OGGT de la olanzapina en combinación con los inhibidores de SGLT-2. Todos los inhibidores de SGLT-2 probados redujeron significativamente las AUC de la glucosa en comparación con la olanzapina sola (Figura 2B). Los números encima de cada gráfico de barras en la Figura 2B representan el porcentaje de aumento en el AUC por sobre el control.

Las OGTT con inhibidores de SGLT-2 en combinación con clozapina están representadas en la Figura 3A. Los inhibidores de SGLT-2 mejoran el AUC de la glucosa cuando se combinan con clozapina en comparación con la clozapina sola (Figura 3B). Los números encima de cada gráfico de barras representan el porcentaje de aumento en el AUC por sobre el control.

Se han observado efectos similares con haloperidol (Figura 4A). Sin embargo, debido a que el empeoramiento de la OGTT fue menos pronunciado con haloperidol en comparación con olanzapina y clozapina, las mejoras en la tolerancia a la glucosa cuando se combinan con inhibidores de SGLT-2 fueron menos pronunciadas (Figura 4B).

Ejemplos de formulaciones Los siguientes ejemplos de formulaciones, que pueden obtenerse de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica, sirven para ilustrar la presente invención con más detalle sin limitarla a los contenidos de estos ejemplos. El término "sustancia activa" designa a un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con esta invención, especialmente un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

El principio activo farmacéutico o sustancia activa, es decir, el compuesto (1.9), preferentemente en la forma cristalina (I9.X), se muele con un molino adecuado como un molino de pines o un molino de chorro con el fin de obtener la distribución de tamaño de partículas deseada antes de la fabricación de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

En la tabla siguiente se muestran ejemplos de valores de distribución de tamaño de partículas típicos X90, X50 y X10 para el principio activo farmacéutico preferido de acuerdo con la invención.

Resultados típicos de distribución de tamaño de partículas Ejemplo 1 : Ampolla seca que contiene 50 mg de sustancia activa por 10 mi Composición: Sustancia activa 50.0 mg Manitol 50.0 mg Agua para inyectables c.s.p. 10.0 mi Preparación: La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de envasada, la solución es liofilizada. Para producir la solución lista para su uso, el producto se disuelve en agua para inyectables.

Ejemplo 2: Ampolla seca que contiene 25 mg de sustancia activa por mi Composición 2: Sustancia activa 25.0 mg Manitol 100.0 mg Agua para inyectables c.s.p. 2.0 mi Preparación: La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de envasada, la solución es liofilizada. Para producir la solución lista para su uso, el producto se disuelve en agua Ejemplo 3: Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 50.0 mg (2) Manitol 98.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) Estearato de magnésio 2.0 mg 215.0 mg Preparación: (1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Se añade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se preparan comprimidos, de caras planas, facetados en ambos lados y con una muesca divisoria en un lado.

Diámetro de los comprimidos: 9 mm.

Ejemplo 4: Cápsulas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 50.0 mg (2) Almidón de maíz seco 58.0 mg (3) Manitol 50.0 mg (4) Estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: Se tritura (1) con (3). Esta trituración se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezclado enérgico. Se envasa esta mezcla de polvos en cápsulas de gelatina dura tamaño 3 mediante una máquina de llenado de cápsulas.

Ejemplo 5: Comprimidos que contienen 2.5 mg, 5mg, 10mg, 25mg y 50mg de sustancia activa Ejemplo 6: Proceso de fabricación de comprimidos EQUIPOS MATERIALES OPERACIÓN CONTROLES EN PROCESO 1 Tamiz, Sustancia activa mezcladora y granuladora de alto corte Hidroxipropil MEZCLADO celulosa (tamizada) Granuladora Agua purificada GRANULADO de alto corte Secadora de Pérdida por lecho fluido secado < 2.0% a 100°C Molino Molino, Dióxido de silicio mezcladora coloidal + Celulosa microcristalina (PH102) Molino, Estearato de mezcladora magnesio Comprimidora Peso, altura, resistencia a la compresión, friabilidad, desintegración del comprimido Agitador Suspender el propulsado sistema de Tambor de recubrimiento con recubrimiento película en agua y mezclar Comprimidos Peso, altura, recubiertos con resistencia a la película finales compresión, desintegración del comprimido Ejemplo 7: Composición farmacéutica que contiene otros agentes de relleno Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Se mezclan un derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invención, manítol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz en una mezcladora adecuada, para producir una pre-mezcla. La pre-mezcla se humedece con el líquido de granulación y posteriormente se granula. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz adecuado. El granulado se seca a aproximadamente 60 °C de temperatura de entrada de aire en una secadora de lecho fluido hasta obtener un valor de pérdida por secado de 1-4%. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.0 mm.

Se pasa estearato de magnesio a través de un tamiz para romper los grumos y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la mezcla final mediante el mezclado final en un mezclador adecuado durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos.

Se suspenden hidroxipropilmetílcelulosa, políetilenglicol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro en agua purificada en un mezclador adecuado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta un aumento de peso de aproximadamente 3% para producir comprimidos recubiertos con película. Pueden obtenerse las variantes de formulación siguientes: Ejemplo 8: Composición farmacéutica que contiene otro desintegrante Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Se mezclan un derivado del benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invención, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz en una mezcladora adecuada, para producir una pre-mezcla. La pre-mezcla se humedece con el líquido de granulación y posteriormente se granula. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz adecuado. El granulado se seca a aproximadamente 60 °C de temperatura de entrada de aire en una secadora de lecho fluido hasta obtener un valor de pérdida por secado de 1 -4%. El granulado seco se tamiza a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 .0 mm.

Se añade crospovidona al granulado seco y se mezcla durante 5 minutos para producir la mezcla principal. Se pasa estearato de magnesio a través de un tamiz para romper los grumos y se añade a la mezcla principal.

Posteriormente, se produce la mezcla final mediante el mezclado final en un mezclador adecuado durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos redondos de 8 mm con una fuerza de compresión de 16 kN.

Se suspenden hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro en agua purificada en un mezclador adecuado a temperatura ambiente para producir una suspensión de recubrimiento. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta un aumento de peso de aproximadamente 3% para producir comprimidos recubiertos con película. Pueden obtenerse las variantes de formulación siguientes: Se determinan la dureza, friabilidad, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración y propiedades de disolución del comprimido como se describió anteriormente en la presente memoria.

Ejemplo 9: Formulación de compresión directa 1 . Tamizar el principio activo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica e hidroxipropil celulosa polietilenglicol en polvo a través de un tamiz manual de malla 20. 2. Añadir los elementos anteriores en la mezcladora de alto corte y mezclar durante dos minutos. 3. Hacer una premezcla (~ 1/1) de lactosa y dióxido de silicio coloidal. 4. Tamizar la premezcla a través de un tamiz manual de malla 20 y añadir a la mezcladora. 5. Tamizar la lactosa restante a través de un tamiz manual de malla 20 y añadir a la mezcladora. 6. Mezclar los componentes en la mezcladora durante 2 minutos. 7. Tamizar el estearato de magnesio a través de un tamiz manual de malla 30 y añadir a la mezcladora. 8. Mezclar durante 1 minuto 30 segundos para obtener la mezcla final. 9. Comprimir la mezcla final en una comprimidora adecuada. 10. Opcionalmente recubrir con película los núcleos de los comprimidos.

Ejemplo 10: Comprimidos que contienen 0.5 mg, 5mg, 25mg, 100 mg de sustancia activa Se mezclan la sustancia activa, por ejemplo, el compuesto (I.9), preferentemente en la forma cristalina (I.9X), hidroxipropil celulosa y croscarmelosa sódica en una mezcladora. Esta premezcla se mezcla con lactosa monohidrato, y una porción de celulosa microcristalina. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Pueden producirse múltiples subpartes de granulación para un lote de comprimidos individual, según sea necesario, dependiendo del tamaño del lote y el equipo utilizado. La granulación se descarga sobre bandejas de la secadora y se seca. A continuación, se muele la granulación. Se añade el resto de la celulosa microcristalina (como una premezcla con el dióxido de silicio coloidal para todas las potencias distintas de la de 0.5 mg) a la granulación molida y se mezcla. El estearato de magnesio se mezcla previamente con una porción de la mezcla, se tamiza en el resto de la granulación y se mezcla.

La mezcla final de los comprimidos se comprime usando una comprimidora. Los comprimidos terminados son envasados usando un sistema de envase-cierre adecuado.

Ejemplo 11 : Comprimidos que contienen 1 mg, 5 mg y 25 mg de sustancia activa sustancia activa, por ejemplo, el compuesto preferentemente en la forma cristalina (I.9X), se hace pasar a través de un tamiz y se añade a una mezcladora o una granuladora de alto corte. La hidroxipropilcelulosa y la croscarmelosa sódica se pasan a través de un tamiz, se añaden al principio activo y se mezclan. La porción intragranular de celulosa microcristalina se pasa a través de un tamiz en un granulador de alto corte y se mezcla con la pre-mezcla de principio activo. A continuación, se añade la lactosa haciendo pasar el material a través de un tamiz a la granuladora y se mezcla. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Para lotes grandes, pueden producirse múltiples subpartes de granulación para un lote de comprimidos individual, según sea necesario, dependiendo del tamaño del lote y el equipo utilizado.

La granulación se descarga sobre bandejas de la secadora y se seca. La granulación se pasa entonces a través de un molino a una mezcladora. El dióxido de silicio coloidal es mezclado previamente con una porción de la celulosa microcristalina extragranular. Esta premezcla se pasa a través de un molino a la mezcladora, seguido por la celulosa microcristalina extragranular restante, y se mezcla con la granulación molida. El estearato de magnesio se mezcla previamente con una porción de la mezcla, se pasa a través de un molino al resto de la granulación y se mezcla.

La mezcla final de los comprimidos se comprime en comprimidos usando una comprimidora. Los comprimidos terminados son envasados usando un sistema de envase-cierre adecuado.

Claims (31)

REIVINDICACIONES

1. - El uso de un Inhibidor de SGLT2, para preparar un medicamento útil para prevenir, desacelerar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico inducido en un paciente con un agente neuroléptico.

2. - El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo que consiste de derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) R2 en donde R indica Cl, metilo o ciano; R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 indica etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, ('RJ-tetrahidrofurano-3-iloxi o fS -tetrahidrofurano-3-iloxi; o un profármaco del mismo.

3. - El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de SGLT2 es l-cloro^-ÍP-D-glucopiranos-l-il^- -ífS.I-tetrahidrofurano-S-iloxi)-bencil]-benceno.

4. - El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 o 3, en donde el agente neuroléptico es un agente neuroléptico típico o un agente neuroléptico atípico.

5. - El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, o 3, en donde el agente neuroléptico es una Fenotiazina, un Tioxanteno, una Butirofenona, una Dibenzoxazepina, una Dihidroindolona, una Difenilbutilpiperidina o un Benzoisoxazol.

6. - El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, o 3, en donde el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina, amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, zotepina, paliperidona u osanetant.

7. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho trastorno metabólico inducido en dicho paciente con un agente neuroléptico es el aumento de peso.

8. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho trastorno metabólico inducido en dicho paciente con un agente neuroléptico es la hiperglucemia.

9. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho inhibidor de SGLT-2 y dicho agente neuroléptico son administrables en combinación o alternancia o secuencialmente.

10. - El uso de un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico, para preparar un medicamento útil para tratar un trastorno psicótico en un paciente diabético.

11. - El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho inhibidor de SGLT-2 y dicho agente neuroléptico son administrables en combinación o alternancia o secuencialmente.

12. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 u 1 1 , en donde dicho paciente: (1) es un individuo diagnosticado con una o más de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal; o (2) es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) una concentración de glucosa en sangre o glucosa en suero en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl; (b) una glucosa en plasma postprandial igual o mayor que 140 mg/dl; (c) un valor de HbA1 c igual o mayor que 6.5%, en particular igual o mayor que 8.0%; o (3) es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes condiciones: (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes mujeres y < 50 mg/dl en pacientes hombres, (d) una presión arterial sistólica > 130 mm Hg y una presión arterial diastólica > 85 mm Hg, (e) nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dl.

13.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo que consiste de derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) R2 en donde R1 indica Cl, metilo o ciano; R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 indica etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, C^-tetrahidrofurano-3-iloxi o (SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi; o un profármaco del mismo.

14. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 3, en donde el inhibidor de SGLT2 es 1 -cloro-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-( (Sj-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno.

15. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde el agente neuroléptico es un agente neuroléptico típico o un agente neuroléptico atípico.

16. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en donde el agente neuroléptico es una Fenotiazina, un Tioxanteno, una Butirofenona, una Dibenzoxazepina, una Dihidroindolona, una Difenilbutilpiperidina o un Benzoisoxazol.

17. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en donde el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina, amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, zotepina, paliperidona u osanetant.

18. - El uso de un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico, para preparar un medicamento útil para la reducción de peso, para la reducción de la grasa corporal, para prevenir un aumento del peso corporal o para atenuar un aumento del peso corporal en un paciente tratado de un trastorno psicótico.

19. - El uso de un inhibidor de SGLT2 y un agente neuroléptico, para preparar un medicamento útil para tratar, para reducir, para prevenir o para atenuar un aumento de la hiperglucemia en un paciente tratado de un trastorno psicótico.

20. - El uso de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, en donde el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo que consiste de derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) 2 en donde R1 indica Cl, metilo o ciano; R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 indica etilo, ciclopropilo, etiniio, etoxi, (ftJ-tetrahidrofurano-3-iloxi o fS -tetrahidrofurano-3-iloxi; o un profármaco del mismo.

21. - El uso de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, en donde el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-(3-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(('SJ-tetrah¡drofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno.

22. - El uso de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, en donde el agente neuroléptico es un agente neuroléptico típico o un agente neuroléptico atípico.

23. - El uso de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, en donde el agente neuroléptico es una Fenotiazina, un Tioxanteno, una Butirofenona, un Dibenzoxazepina, una Dihidroindolona, una Difenilbutilpiperidina o un Benzoisoxazol.

24. - El uso de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, en donde el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina, amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, zotepina, paliperidona u osanetant.

25. - El uso de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, en donde el medicamento es adecuado para el uso combinado o simultáneo o secuencial del inhibidor de SGLT2 y el agente neuroléptico.

26. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende que comprende (a) un agente neuroléptico y (b) un inhibidor de SGLT2.

27. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizada además porque el inhibidor de SGLT2 se selecciona del grupo que consiste de derivados del benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) en donde R1 indica Cl, metilo o ciano; R2 indica H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 indica etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (7?J-tetrah¡drofurano-3-ilox¡ o (SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi; o un profármaco del mismo.

28. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizada además porque el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(fS -tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno.

29. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, 27 o 28, caracterizada además porque el agente neuroléptico es un agente neuroléptico típico o un agente neuroléptico atípico.

30. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, 27 o 28, caracterizada además porque el agente neuroléptico es una Fenotiazina, un Tioxanteno, una Butirofenona, una Dibenzoxazepina, una Dihidroindolona, una Difenilbutilpiperidina o un Benzoisoxazol.

31. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, 27 o 28, caracterizada además porque el agente neuroléptico es olanzapina, risperidona, quetiapina, amisulpirida, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, zotepina, paliperidona u osanetant.