JP2014515387A - 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのsglt−2阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
代謝系副作用は、神経弛緩剤、特に、非定型神経弛緩剤の使用と共に観察される望ましくない副作用の1つである。これらの副作用には、グルコース調節不全、インスリン(insuline)抵抗性、高脂血症、重量増加および高血圧症が含まれ、患者を心血管代謝障害の危険にさらし得る(例えば、Boyda et al. (2000) Trends in Pharmacological Sciences 31: 484-497を参照されたい)。
したがって、抗精神病薬治療と関連する副作用、特に、代謝系副作用を低減または回避する一方で、精神病性障害を効果的に治療することを可能にする方法、医薬品および医薬組成物が必要とされている。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、真性糖尿病、および真性糖尿病の合併症を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、II型真性糖尿病を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、重量増加を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、血糖コントロールを改善するための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、グルコース耐性異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、インスリン抵抗性および/または代謝症候群から2型真性糖尿病への進行を予防し、緩徐化し、または遅延させるための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、このような神経弛緩剤で治療されている患者において、神経弛緩剤での治療の中断を低減または予防する方法および医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の上記および下記の記載によって、ならびに例によって、当業者には明らかになる。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者にSGLT2阻害剤を投与することを含む、神経弛緩剤で前記患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法を提供する。
一態様において、SGLT2阻害剤は、またエンパグリフロジンと称される1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである。
一態様において、SGLT−2阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、アチグリフロジン、またはレモグリフロジンである。
一態様において、神経弛緩剤は、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである。
一態様において、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン(またはフマル酸クエチアピン)、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである。一態様において、神経弛緩剤は、オランザピンである。一態様において、神経弛緩剤は、クロザピンである。
一態様において、神経弛緩剤で前記患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害は、重量増加である。
一態様において、神経弛緩剤で前記患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害は、高血糖である。
一態様において、SGLT−2阻害剤および神経弛緩剤を、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与する。
一態様において、患者は、
(1)過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の1つまたは複数と診断された個体であり;あるいは
(2)下記の状態:
(a)100mg/dL超、特に125mg/dL超の空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c)6.5%以上、特に8.0%以上のHbA1c値
の1つ、2つまたはそれ超を示す個体であり;あるいは
(3)下記の状態:
(a)肥満、内臓肥満および/または腹部肥満、
(b)≧150mg/dLのトリグリセリド血中レベル、
(c)女性患者において<40mg/dLおよび男性患者において<50mg/dLのHDL−コレステロール血中レベル、
(d)≧130mm Hgの収縮期血圧および≧85mm Hgの拡張期血圧、
(e)≧100mg/dLの空腹時血中グルコースレベル
の1つ、2つ、3つまたはそれ超が存在する個体である。
一態様において、SGLT2阻害剤は、またエンパグリフロジンと称される1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである。
一態様において、SGLT−2阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、またはレモグリフロジンである。
一態様において、神経弛緩剤は、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである。
一態様において、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン(またはフマル酸クエチアピン)、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである。一態様において、神経弛緩剤は、オランザピンである。一態様において、神経弛緩剤は、クロザピンである。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にSGLT2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、高血糖の上昇を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にSGLT2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、過体重または肥満を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にSGLT2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、前糖尿病を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にSGLT2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、重量増加と関連する高血圧症を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にSGLT2阻害剤を投与することを含む、前記患者において、神経弛緩剤での治療の中断を低減または予防するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、体重減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のためのSGLT2阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、過体重または肥満を治療、低減、予防または軽減するためのSGLT2阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、前糖尿病を治療、低減、予防または軽減するためのSGLT2阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、II型真性糖尿病を治療、低減、予防または軽減するためのSGLT2阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、重量減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のためのSGLT−2阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、治療の中断を低減または予防するSGLT−2阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、糖尿病患者において、精神病性障害を治療するためのSGLT−2阻害剤および神経弛緩剤の組合せを提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するためのSGLT2阻害剤を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において開示されている方法において使用するためのSGLT−2阻害剤を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において開示されている方法において使用するためのSGLT−2阻害剤および神経弛緩剤の組合せを提供する。
一態様において、SGLT−2阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、またはレモグリフロジンである。
一態様において、上記の方法、使用、化合物または組成物において、神経弛緩剤は、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである。
一態様において、上記の方法、使用、化合物または組成物において、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン(またはフマル酸クエチアピン)、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである。一態様において、神経弛緩剤は、オランザピンである。一態様において、神経弛緩剤は、クロザピンである。
一態様において、上記の方法、使用、化合物または組成物において、組成物は、SGLT2阻害剤および神経弛緩剤の合わせた、または同時の、または逐次の使用に適している。
一態様において、SGLT2阻害剤は、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
一態様において、SGLT−2阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、またはレモグリフロジンである。
一態様において、神経弛緩剤は、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである。
一態様において、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン(フマル酸クエチアピン)、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである。一態様において、神経弛緩剤は、オランザピンである。一態様において、神経弛緩剤は、クロザピンである。
一態様において、本明細書の上記および下記の精神病性障害は、統合失調症である。一態様において、本明細書の上記および下記の患者は、精神病性障害、例えば、統合失調症について治療されている対象である。
本発明の別の態様は、精神病性障害について治療されている患者、例えば、神経弛緩剤で治療されている患者において、インスリン感受性を維持および/もしくは改善し、かつ/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための方法を提供し、神経弛緩剤およびSGLT2阻害剤は、例えば、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与することを特徴とする。
− 真性糖尿病を治療し、
− 真性糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療し、
− 1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、グルコース耐性異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満、代謝症候群および妊娠糖尿病からなる群から選択される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療し、あるいは
− 血糖コントロールを改善し、かつ/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび/もしくはグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)を低減させ、あるいは
− グルコース耐性異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、インスリン抵抗性および/または代謝症候群から2型真性糖尿病への進行を予防し、緩徐化し、遅延させ、または逆転させ、あるいは
− 真性糖尿病の合併症、例えば、白内障ならびに微小血管および大血管疾患、例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群から選択される状態または障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療し、あるいは
− 体重および/もしくは体脂肪を低減し、または体重および/もしくは体脂肪の増加を予防し、または体重および/もしくは体脂肪の低減を促進し、あるいは
− 異所性脂肪の異常な蓄積によって生じる疾患または状態を予防し、緩徐化し、遅延させ、または治療し、あるいは
− インスリン感受性を維持および/もしくは改善し、かつ/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防し、
− 精神病性障害について治療されている患者、例えば、神経弛緩剤で治療されている患者において、嚢胞性線維症と関連する糖尿病を治療する
ための医薬の製造のためのSGLT2阻害剤の使用を提供し、SGLT2阻害剤は、例えば、神経弛緩剤と組み合わせて、または交互に、または逐次的に投与することを特徴とする。
本発明の別の態様によれば、本明細書の上記および下記で記載されているような治療法および予防法のための医薬の製造のための、本発明による医薬組成物の使用を提供する。
本発明による「神経弛緩剤」または「抗精神病剤」という用語は、特に、統合失調症などの状態における妄想、幻覚または混乱した考えを含めた精神病を管理するために主に使用される、精神安定的ではあるが鎮静的ではない精神病医薬品を意味する。
ヒト患者の「肥満度指数」または「BMI」という用語は、身長(メートル)の二乗で除した重量(キログラム)と定義され、BMIは、kg/m2の単位を有する。
「過体重」という用語は、個体が25kg/m2超および30kg/m2未満のBMIを有する状態と定義される。「過体重」および「前肥満」という用語は、互換的に使用される。
「肥満」という用語は、個体が30kg/m2以上のBMIを有する状態と定義される。WHOの定義によると、肥満という用語は、下記のように分類し得る。「クラスI肥満」という用語は、BMIが30kg/m2以上であるが35kg/m2未満である状態であり、「クラスII肥満」という用語は、BMIが35kg/m2以上であるが、40kg/m2未満である状態であり、「クラスIII肥満」という用語は、BMIが40kg/m2以上である状態である。
「腹部肥満」という用語は通常、胴囲が男性において>40インチまたは102cm、および女性において>35インチまたは94cmである状態と定義される。日本人の民族性または日本人患者に関して、腹部肥満は、男性において≧85cmおよび女性において≧90cmの胴囲と定義し得る(例えば、日本における代謝症候群の診断について調査委員会を参照されたい)。
「正常血糖」という用語は、対象が正常範囲内である70mg/dL(3.89mmol/L)超および100mg/dL(5.6mmol/L)未満の空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
「高血糖」という用語は、対象が正常範囲超である100mg/dL(5.6mmol/L)超の空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
「食後高血糖」という用語は、対象が200mg/dL(11.1mmol/L)超である食後2時間の血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する状態と定義される。
「空腹時血中グルコース異常」または「IFG」という用語は、対象が100〜125mg/dl(すなわち、5.6〜6.9mmol/l)の範囲、特に、110mg/dL超および126mg/dl(7.00mmol/L)未満の空腹時血中グルコース濃度または空腹時血清グルコース濃度を有する状態と定義される。「正常空腹時グルコース」を有する対象は、100mg/dl未満、すなわち、5.6mmol/l未満の空腹時グルコース濃度を有する。
「インスリン増感作用」、「インスリン抵抗性改善」または「インスリン抵抗性低下」という用語は、同義語であり、互換的に使用される。
「インスリン抵抗性」という用語は、正常血糖状態を維持するのにグルコース負荷に対する正常な反応を超えた循環インスリンレベルが必要とされる状態であると定義される(Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン抵抗性を決定する方法は、正常血糖高インスリンクランプ試験である。インスリン対グルコースの比は、合わせたインスリン−グルコース注入技術の範囲内で決定される。グルコース吸収が、調査した背景集団の25thパーセンタイル未満である場合、インスリン抵抗性が見出される(WHOの定義)。クランプ試験よりむしろ骨の折れないのは、静脈内グルコース耐性試験の間に、血液中のインスリンおよびグルコース濃度を一定の時間間隔で測定し、これらからインスリン抵抗性を計算する、いわゆる最小モデルである。この方法では、肝臓および末梢のインスリン抵抗性を区別することは可能ではない。
HOMA−IR=[空腹時血清インスリン(μU/mL)]×[空腹時血漿グルコース(mmol/L)/22.5]
によって計算する。
一般に、他のパラメーターを毎日の診療において使用し、インスリン抵抗性をアセスメントする。好ましくは、例えば、上昇したトリグリセリドレベルは、インスリン抵抗性の存在と有意に相関するため、患者のトリグリセリド濃度を使用する。
a)<100mg/dL[1mg/dL=0.05555mmol/L]の空腹時血漿グルコース(FPG)濃度、および≧140mg/dL〜<200mg/dLの範囲の2時間血漿グルコース(PG)濃度(75gの経口グルコース耐性試験(OGTT)により測定)(すなわち、IGT);あるいは
b)≧100mg/dL〜<126mg/dLの空腹時血漿グルコース(FPG)濃度、および<140mg/dLの2時間血漿グルコース(PG)濃度(75gの経口グルコース耐性試験(OGTT)により測定)(すなわち、IFG);あるいは
c)≧100mg/dL〜<126mg/dLの空腹時血漿グルコース(FPG)濃度、および≧140mg/dL〜<200mg/dLの範囲の2時間血漿グルコース(PG)濃度(75gの経口グルコース耐性試験(OGTT)により測定)(すなわち、IGTおよびIFGの両方)
を有する個体である。
「不十分な血糖コントロール」または「不適切な血糖コントロール」という用語は、本発明の範囲内で、患者が6.5%超、特に、7.0%超、さらにより好ましくは7.5%超、特に8%超のHbA1c値を示す状態を意味する。
1.腹部肥満(男性において胴囲>40インチもしくは102cmおよび女性において>35インチもしくは94cmとして定義される;または日本人の民族性もしくは日本人患者に関して、男性において胴囲≧85cmおよび女性において≧90cmとして定義される);
2.トリグリセリド:≧150mg/dL
3.HDL−コレステロールが男性において<40mg/dL
4.血圧が≧130/85mm Hg(SBP≧130またはDBP≧85)
5.空腹時血中グルコースが≧100mg/dL
一般に使用される定義によると、収縮期血圧(SBP)が140mm Hgの値を超え、拡張期血圧(DBP)が90mm Hgの値を超える場合、高血圧症と診断される。患者が顕在化した糖尿病を患っている場合、収縮期血圧を130mm Hg未満のレベルに低減させ、拡張期血圧を80mm Hg未満に低下させることが現在推奨されている。
「SGLT2阻害剤」という用語は、本発明の範囲内で、ナトリウム−グルコース輸送体2(SGLT2)、特に、ヒトSGLT2に対して阻害作用を示す化合物、特に、グルコピラノシル誘導体、すなわち、グルコピラノシル部分を有する化合物に関する。IC50として測定するhSGLT2に対する阻害作用は、好ましくは1000nM未満、さらにより好ましくは100nM未満、最も好ましくは50nM未満である。SGLT2阻害剤のIC50値は通常、0.01nM超、またはさらに0.1nM以上である。hSGLT2に対する阻害作用は、特に、特許出願WO2005/092877またはWO2007/093610(23/24頁)(参照により本明細書中にその全体が組み込まれている)に記載されているように、文献において公知の方法によって決定することができる。「SGLT2阻害剤」という用語はまた、それぞれの結晶形態を含めた任意の薬学的に許容されるその塩、その水和物および溶媒和物を含む。
「予防的に治療する」、「予防治療をする」および「予防する」という用語は互換的に使用され、本明細書の上記の状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、このように前記危険性を低減させる。
グルコースの腎臓濾過および再取込みは、他の機序の中でも、定常状態の血漿グルコース濃度に寄与し、したがって抗糖尿病の標的としての役割を果たすことができる。腎臓の上皮細胞を通る濾過されたグルコースの再取込みは、細管中の刷子縁膜中に位置するナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)を介してナトリウム勾配に沿って進行する。それらの発現パターンおよびそれらの物理化学的特性が異なる少なくとも3種のSGLTアイソフォームが存在する。SGLT2は、腎臓においてもっぱら発現しており、一方、SGLT1は、他の組織、例えば、腸、結腸、骨格筋および心筋においてさらに発現している。正常血糖下で、グルコースは、腎臓においてSGLTによって完全に再吸収され、一方、腎臓の再取込み能力は、10mM超のグルコース濃度で飽和し、糖尿をもたらす(したがって、「真性糖尿病」という概念)。この閾濃度は、SGLT2阻害によって減少させることができる。SGLT阻害剤であるフロリジンによる実験において、SGLT阻害は、糸球体濾液から血液へのグルコースの再取込みを部分的に阻害し、これは糖尿および引き続いて血中グルコース濃度の減少をもたらすことが示されてきた。
好ましくは、R1は、クロロまたはシアノ、特に、クロロを表す。
好ましくは、R2は、Hを表す。
好ましくは、R3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたは(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシを表す。さらにより好ましくは、R3は、シクロプロピル、エチニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたは(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシを表す。最も好ましくは、R3は、エチニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたは(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシを表す。
好ましい式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、化合物(I.1)から(I.11)の群から選択される。
特に、前記X線粉末回折パターンは、14.69、17.95、18.43、18.84、19.16、19.50、20.36、22.71、23.44、24.81、25.21および25.65度の2θ(±0.1度の2θ)においてピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuKα1線を使用して作製する。
さらに、結晶形態(I.9X)は、約149℃±5℃の融点(DSCによって決定;開始温度として評価;加熱速度10K/分)によって特徴付けられる。得られたDSC曲線は、WO2006/117359の図2に示される。
実験誤差を考慮に入れるために、上記の2θ値は、±0.1度の2θ、特に、±0.05度の2θまで正確であると考えるべきである。すなわち、化合物(I.9)の結晶の所与の試料が本発明による結晶形態であるかをアセスメントするとき、試料について実験的に観察される2θ値は、固有値の±0.1度の2θ内に入る場合、特に、固有値の±0.05度の2θ内に入る場合、上記の固有値と同一であると考えるべきである。
融点は、DSC821(Mettler Toledo)を使用したDSC(示差走査熱量測定)によって決定する。
「セルグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めた、セルグリフロジンおよびセルグリフロジンのプロドラッグ、特に、エタボン酸セルグリフロジンを指す。その製造のための方法は、例えば、特許出願EP1344780およびEP1489089に記載されている。
疑義を回避するために、特定のSGLT2阻害剤に関連した上記で引用した上記の文書のそれぞれの開示は、特に参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
したがって、本発明によるSGLT−2阻害剤と組み合わせて使用するための適切な神経弛緩剤には、ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールが含まれる。フェノチアジンの適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン(thiflupromazine)、プロクロルペラジン、チオリダジンおよびアセトフェナジンが含まれる。チオキサンテンの適切な例には、チオチキセンおよびクロルプロチキセンが含まれる。
本発明によるSGLT−2阻害剤と組み合わせて使用するための適切な神経弛緩剤にはまた、トリアジン、例えば、ラモトリギン;ジベンゾオキサゼピン、例えば、ロキサピン;ジヒドロインドロン、例えば、モリンドン;アリピプラゾールが含まれる。
本発明によるSGLT−2阻害剤と組み合わせて使用するための適切な神経弛緩剤にはまた、ジベンズアゼピン、例えば、クロザピンが含まれる。
本発明によるSGLT−2阻害剤と組み合わせて使用するための他の神経弛緩剤にはまた、スルピリドが含まれる。
本発明によるSGLT−2阻害剤と組み合わせて使用するためのさらなる適切な神経弛緩剤はまた、上記の神経弛緩剤の2つ以上の組合せ、あるいは上記の神経弛緩剤の1つまたは複数と、1種または複数のさらなる化合物、例えば、オランザピンおよびフルオキセチンまたはペルフェナジンおよびアミトリプチリン(amitriyptyline)とを含めた組合せを含む。
特に断りのない限り、本発明によると、本明細書の上記および下記で言及した活性剤(SGLT2阻害剤および神経弛緩剤を含めた)の定義はまた、薬学的に許容されるその塩、およびそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物および多形形態を意図してもよいことを理解すべきである。特に、本明細書において示される治療剤の用語は、それぞれの活性薬物を指す。塩、その水和物および多形形態に関して、本明細書において言及されているものを特に参照する。
さらなる実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、SGLT2阻害剤は、群G1から選択され、神経弛緩剤は、群G2aから選択される。
さらなる実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、SGLT2阻害剤は、群G1から選択され、神経弛緩剤は、群G2bから選択される。
さらなる実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、SGLT2阻害剤は、群G1aから選択され、神経弛緩剤は、群G2bから選択される。
特定の実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、SGLT2阻害剤は、またエンパグリフロジンと称される式(I.9)の化合物である。
さらなる態様において、本発明による治療または予防法は、このような治療または予防法を必要としているそれらの患者、例えば、過体重および肥満、特に、クラスI肥満、クラスII肥満、クラスIII肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の1つまたは複数と診断されている神経弛緩剤で治療されている患者において有利に適している。さらに、本発明による治療または予防法は、重量増加が禁忌であるそれらの患者において有利に適している。
本発明の一態様において、精神病性障害は、統合失調症である。本発明の一態様において、患者は、精神病性障害、例えば、統合失調症について治療されている対象である。
本発明の一態様において、統合失調症を有する対象における症状または精神病の重症度を、PANSSスコア(陽性陰性症状評価尺度)を使用して測定する。PANSSスコアは、当技術分野で周知である。
− 精神病、
− 急性および慢性精神病、
− 急性精神病状態、
− 大うつ病における精神病、
− 統合失調症または双極性障害における激越、
− 治療の効果がない統合失調症、
− 統合失調症における急性激越、
− せん妄、
− AIDSにおけるせん妄。
− 激越性うつ病、
− 大うつ病における補助剤、
− 気分変調、
− 双極性障害、
− 双極性障害の躁病相、
− 双極性躁病。
本発明の別の態様において、本発明による組合せ、組成物、方法または使用における患者は、双極性障害I型と関連する躁病エピソードについて治療されている対象である。別の態様において、患者は、双極性障害I型と関連する混合性エピソードについて治療されている対象である。1つの他の態様において、患者は、双極性障害I型と関連する躁病または混合性エピソードについて治療されている対象である。別の態様において、患者は、統合失調症および双極性I型躁病と関連する急性激越について治療されている対象である。別の態様において、患者は、双極性障害I型と関連するうつ病エピソードについて治療されている対象である。
− 不眠、
− そう痒、
− 前麻酔、
− 自殺行動、
− 不安、
− 外傷後ストレス障害(PTSD)、
− 自閉症、
− アルコール離脱と関連する緊張および不安、
− てんかんの神経不安、
− 重度の不安。
(a)肥満(クラスI、IIおよび/またはIII肥満を含めた)、内臓肥満ならびに/あるいは腹部肥満、
(b)≧150mg/dLのトリグリセリド血中レベル、
(c)女性患者において<40mg/dLおよび男性患者において<50mg/dLのHDL−コレステロール血中レベル、
(d)≧130mm Hgの収縮期血圧および≧85mm Hgの拡張期血圧、
(e)≧100mg/dLの空腹時血中グルコースレベル。
神経弛緩剤で治療され、かつグルコース耐性異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、インスリン抵抗性および/または代謝症候群と診断されている患者は、心血管疾患、例えば、心筋梗塞、冠動脈心疾患、心臓機能不全、血栓塞栓性事象を発症する危険性の増加に苦しんでいると想定される。本発明による血糖コントロールは、心血管系の危険を含めた神経弛緩剤により誘発される副作用の低減をもたらし得る。
「長期」という用語は、本明細書の上記および下記で使用する場合、12週間より長い、好ましくは25週間より長い、さらにより好ましくは1年より長い一定の期間内の、患者の治療または患者における投与を示す。
したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、神経弛緩剤、例えば、定型または非定型神経弛緩剤で治療されている2型真性糖尿病を有する患者において、特に、後期2型真性糖尿病を有する患者において、特に、過体重、肥満(クラスI、クラスIIおよび/またはクラスIII肥満を含めた)、内臓肥満ならびに/あるいは腹部肥満とさらに診断されている患者において、血糖コントロールの改善、特に、長期の改善のための治療、好ましくは経口治療のための方法を提供する。
エンパグリフロジンのための典型的な投与量は、1日1回で10mgおよび25mgである。ダパグリフロジンについての典型的な投与量は、1日1回で1mg、2.5mg、5mgおよび10mg、ならびに1日2回で2.5mgおよび5mgである。カナグリフロジンについての典型的な投与量は、1日1回で100mgおよび300mg、または1日2回で50mgもしくは150mgである。
クロザピンは典型的には、錠剤の形態および12.5〜900mg/日または300〜900mg/日、特に、350〜420mg/日の投与量範囲で経口的に投与する。
オランザピンは典型的には、錠剤の形態および5〜25mg/日、10〜25mg/日または5〜20mg/日の投与量範囲で経口的に投与する。オランザピンについての典型的な投与量は、1日1回で2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mgおよび20mgである。
ジプラシドンは典型的には、カプセル剤の形態および20〜80mg/1日2回または80〜160mg/日の投与量範囲で経口的に投与する。
リスペリドンは典型的には、溶液剤もしくは錠剤の形態および2〜16mg/日、特に、2〜4mg/日もしくは4〜12mg/日の投与量範囲で経口的に、または長時間作用性の注射可能な形態で静脈内に投与する。フマル酸クエチアピンは典型的には、錠剤の形態で、および50〜900mg/日または300〜900mg/日の経口錠剤の投与量範囲で経口的に投与する。
ハロペリドールは典型的には、錠剤の形態および1〜100mg/日または1〜15mg/日、特に、5〜15mg/日の投与量範囲で経口的に投与する。
デカン酸ハロペリドールは典型的には、非経口注射によって経口的に投与する。
クロルプロマジンは典型的には、直腸坐剤によって、またはカプセル剤、溶液剤もしくは錠剤によって経口的に、または非経口注射によって、30〜800mg/日または200〜500mg/日の範囲で投与する。
フルフェナジンは典型的には、0.5〜40mg/日または1〜5mg/日の投与量範囲で投与する。デカン酸フルフェナジンは典型的には、非経口注射によって投与する。
塩酸チオチキセンは典型的には、それぞれ、溶液剤または注射剤の形態で、経口的または非経口的に投与する。
トリフルオペラジンは典型的には、2〜40mg/日の投与量範囲で投与する。
ペルフェナジンは典型的には、溶液剤または錠剤の形態および12〜64mg/日または16〜64mg/日の投与量範囲で経口的に投与する。
チオリダジンは典型的には、懸濁剤、溶液剤または錠剤の形態および150〜800mg/日または100〜300mg/日の投与量範囲で経口的に投与する。
メソリダジンは典型的には、30〜400mg/日の投与量範囲で投与する。
ロキサピンは典型的には、20〜250mg/日または60〜100mg/日の投与量範囲で投与する。塩酸ロキサピンは典型的には、溶液剤または注射剤の形態で経口的または非経口的に投与する。
コハク酸ロキサピンは典型的には、カプセル剤の形態で経口的に投与する。
ピモジドは典型的には、1〜10mg/日の投与量範囲で投与する。
本発明による方法および使用において、神経弛緩剤およびSGLT2阻害剤は、組み合わせて、または交互に、または逐次的に投与する。「組み合わせた投与」という用語は、活性成分を、同じ時に、すなわち、同時に、または本質的に同じ時に投与することを意味する。「交互の投与」という用語は、最初に、2種の活性成分、すなわち、SGLT2阻害剤または神経弛緩剤の1つを投与し、一定の期間後に、他の活性成分、すなわち、神経弛緩剤またはSGLT2阻害剤を投与し、これによってこの投与スキームを1回または複数回繰り返してもよいことを意味する。第1の活性成分および第2の活性成分の投与の間の期間は、1分から12時間の範囲でよい。組み合わせたまたは交互の投与は、1日1回、2回、3回または4回、好ましくは1日1回または1日2回でよい。「逐次的」という用語は、患者に、第1の活性成分、特に、神経弛緩剤を、第1の期間において1回または複数回患者に投与し、続いて第2の活性成分、特に、SGLT2阻害剤を、第2の期間において1回または複数回患者に投与することを意味する。すなわち、「逐次的」という用語は、第1の期間における特に神経弛緩剤による第1の治療、それに続く第2の期間における特にSGLT2阻害剤による第2の治療を含む。
別々または複数の剤形として、好ましくはパーツのキットとして提示される医薬組成物は、併用療法において患者の個々の治療上の必要性に柔軟に適合させるのに有用である。
医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、顆粒剤、細顆粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤、丸剤、経口液剤、シロップ剤、乾燥シロップ剤、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、ドロップ剤、高速溶解錠剤、経口高速分散錠剤の形態で製剤し得る。好ましくは、SGLT2阻害剤の医薬組成物は、錠剤の形態である。
医薬組成物はまた、非経口投与(例えば、注射、例えば、ボーラス注射もしくは持続注入による)のために製剤してもよく、単位用量形態(アンプル剤、事前充填したシリンジ、小容量注入)で、または加えた保存剤を有する複数用量容器で示してもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、調合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および/または分散化剤を含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質なしの水と構成するための、無菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得る粉末形態でよい。
医薬組成物(または製剤)は、種々の方法でパッケージし得る。一般に、分配のための物品は、適当な形態の1種または複数の医薬組成物を含有する1つまたは複数の容器を含む。錠剤は典型的には、容易な取扱い、分配および貯蔵のため、ならびに貯蔵の間の環境との長引く接触における組成物の適切な安定性を保証するため、適当な一次パッケージ中にパックされる。錠剤のための一次容器は、ボトルまたはブリスターパックでよい。
注射のための溶液剤は、典型的な適切な提示形態、例えば、バイアル、カートリッジまたは事前充填した(使い捨ての)ペン(さらにパッケージし得る)で利用可能であり得る。
物品は、このような治療用生成物の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌および/または警告についての情報を含有し得る、治療用生成物の商業的パッケージ中に従来通りに含まれる説明書を指す、ラベルまたは添付文書をさらに含み得る。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、組成物が、本明細書の上記または下記に記載されている目的のいずれかのために使用することができることを示す。
活性成分は、薬学的に許容される塩の形態で提示し得る。活性成分または薬学的に許容されるその塩は、溶媒和物、例えば、水和物またはアルコール付加体の形態で提示し得る。
例えば、本発明による方法は、遺伝的に高インスリン性または糖尿病の動物、例えば、db/dbマウス、ob/obマウス、Zucker脂肪(fa/fa)ラットまたはZucker糖尿病性脂肪(ZDF)ラットにおいて試験することができる。さらに、本発明による方法は、実験的に誘発された糖尿病を有する動物、例えば、ストレプトゾトシンで事前処理したHanWistarまたはSprague−Dawleyラットにおいて試験することができる。
本発明の範囲を制限することを意図するものではない下記の例において、本発明をさらに記載する。
(例1)
ZDFラットにおける経口グルコース耐性試験
一晩絶食させた9週齢雄性Zucker糖尿病性脂肪(ZDF)ラット(ZDF/Crl−Leprfa)において、経口グルコース耐性試験を行う。投与前血液試料を、尾からの採血によって得る。血中グルコースをグルコメーターで測定し、動物を血中グルコースについて無作為化する(n=5/群)。引き続いて、群に、SGLT−2阻害剤の存在下または非存在下で、ビヒクルまたは神経弛緩剤の単一の経口投与を与える。動物は、化合物投与の30分後に経口グルコース負荷(2g/kg)を受ける。グルコース負荷の30分後、60分後、90分後、120分後、および180分後に、尾の血液で血中グルコースを測定する。グルコース変動を、反応性グルコースAUCを計算することによって定量化する。データは、平均±SEMとして示す。両側非対応スチューデントt検定を、対照群および活性群の統計的比較のために使用する。
1つのグルコース耐性試験の実験において、SGLT−2阻害剤は、化合物(I.9)であり、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピンまたはオサネタントである。
グルコース耐性試験の間のグルコースレベルに対する抗精神病薬の急性作用
雌性ラット(n=8/群)を、一晩の絶食の後、SGLT−2阻害剤の存在下または非存在下で、ビヒクル(対照)または低用量および高用量の非定型神経弛緩剤で処理する。神経弛緩剤での処理の前に、空腹時血漿グルコースを、各動物において測定する(0時)。次いで、グルコースレベルを、投与の60分後、180分後および360分後に試験する。最後のグルコース試験の直後に、例えば、1g/ml/kgのグルコースの腹腔内負荷注射を与えることによって動物をグルコース耐性試験に供する。その後、グルコースレベルを、15分毎に2時間測定する。
1つのグルコース耐性試験の実験において、SGLT−2阻害剤は、化合物(I.9)であり、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピンまたはオサネタントである。
高血糖または2型糖尿病の治療
神経弛緩剤での治療を受け、かつ上昇した血中グルコースレベルまたはそれどころか顕性2型糖尿病を有する患者を、本発明による方法で治療する。患者の血中グルコースレベルを決定し、プラセボまたは異なる治療と比較したSGLT2阻害剤の作用をアセスメントする。これは、本発明によって、長期間、例えば、3カ月から1年またはさらに1年から6年治療を受けている患者において観察することができる。例えば、空腹時グルコースおよび/またはHbA1c値を観察する。
経口グルコース耐性試験
この研究の目的は、経口グルコース耐性試験(OGTT)において、単独、または選択したSGLT−2阻害剤(ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン)と組み合わせた、選択した神経弛緩剤(クロザピン、オランザピン、ハロペリドール)の急性作用を評価することである。
Wistar系雌性ラット(到着時の重量範囲250〜300g)は、Janvier(Le Genest Saint Isle−France、France)から得て、21±4℃の温度および55±20%の湿度で対または3匹を一緒に収容する。動物を逆相明暗サイクル(9時30分から17時30分まで8時間光を消す)で維持し、この間に、部屋を赤色光で照射する。動物を収容し、経口グルコース耐性試験(OGTT)実験の前の夜まで脂肪食および水道水に自由にアクセスさせる。
一晩絶食させた動物において、経口グルコース耐性試験を行う。投与前血液試料(t0〜90分)を、尾からの採血によって得る。血中グルコースをグルコメーターで測定し、動物を血中グルコースについて無作為化する(n=8/群)。引き続いて、群に、SGLT−2阻害剤の存在下または非存在下で、ビヒクルまたは神経弛緩剤の単一の経口投与を与える。動物は、化合物投与の60分後に経口グルコース負荷(2g/kg)を受ける。グルコース負荷の15分後、30分後、60分後、120分後、および180分後に、尾の血液で血中グルコースを測定する。グルコース変動を、反応性グルコースAUCを計算することによって定量化する。データは、平均±SEMとして示す。両側非対応スチューデントt検定を、対照群および活性群の統計的比較のために使用する。
別のセットの実験において、SGLT−2阻害剤を、神経弛緩剤と合わせる。図2Aは、SGLT−2阻害剤と組み合わせたオランザピンのOGTTを例示する。試験した全てのSGLT−2阻害剤は、オランザピン単独と比較して、AUCグルコースを有意に低減させた(図2B)。図2Bにおいて各棒グラフの上の数字は、AUCにおける対照を超える増加の割合を表す。
クロザピンと組み合わせたSGLT−2阻害剤によるOGTTを、図3Aに表す。
SGLT−2阻害剤は、クロザピン単独と比較して、クロザピンと合わせたときにAUCグルコースを改善させる(図3B)。各棒グラフの上の数字は、AUCにおける対照を超える増加の割合を表す。
同様の作用は、ハロペリドールで観察された(図4A)。しかし、OGTTの悪化はオランザピンおよびクロザピンと比較してハロペリドールについてより明白でなかったため、グルコース耐性における改善は、SGLT−2阻害剤と合わせたときに、より明白でなかった(図4B)。
当技術分野において公知の方法と同じように得てもよい製剤の下記の例は、これらの例の内容に制限することなしに、本発明をより十分に例示する役割を果たす。「活性物質」という用語は、本発明によるSGLT−2阻害剤、特に、式(I)の化合物、例えば、式(I.9)の化合物またはその結晶形態(I.9X)を意味する。
活性医薬成分または活性物質、すなわち、化合物(I.9)、好ましくは結晶形態の化合物(I9.X)を、医薬組成物または剤形を製造する前に所望の粒径分布を得るために、適切なミル、例えば、ピンまたはジェットミルで粉砕する。
10ml毎に50mgの活性物質を含有する乾燥アンプル剤
組成:
活性物質 50.0mg
マンニトール 50.0mg
注射のための水 10.0mlまで
調製:
活性物質およびマンニトールを、水に溶解する。パッケージングの後、溶液を凍結乾燥させる。直ぐに使える溶液を生成するために、生成物を注射のための水に溶解する。
2ml毎に25mgの活性物質を含有する乾燥アンプル剤
組成:
活性物質 25.0mg
マンニトール 100.0mg
注射のための水 2.0mlまで
調製:
活性物質およびマンニトールを、水に溶解する。パッケージングの後、溶液を凍結乾燥させる。直ぐに使える溶液を生成するために、生成物を注射のための水に溶解する。
50mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
(1)活性物質 50.0mg
(2)マンニトール 98.0mg
(3)コーンスターチ 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
調製:
(1)、(2)および(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液と共に顆粒化する。(5)を、乾燥し顆粒化した材料に加える。この混合物から、錠剤をプレスする(2平面、両側上に面が刻まれ、片側上に分割用切り込みを有する)。
錠剤の直径:9mm。
50mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成:
(1)活性物質 50.0mg
(2)乾燥コーンスターチ 58.0mg
(3)マンニトール 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
調製:
(1)を、(3)と粉砕する。この粉砕を、激しく混合しながら(2)および(4)の混合物に加える。この粉末混合物を、カプセル充填機器でサイズ3硬質ゼラチンカプセル中にパックする。
2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mgの活性物質を含有する錠剤
錠剤についての製造工程
他の充填剤を含有する医薬組成物
コポビドンを周囲温度で精製水に溶解し、造粒液を生成する。本発明によるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、マンニトール、アルファ化デンプンおよびトウモロコシデンプンを、適切なミキサー中でブレンドし、予備混合物を生成する。予備混合物を造粒液で湿らせ、引き続いて顆粒化する。湿った顆粒を、適切な篩を通して篩い分けする。顆粒を、1〜4%の乾燥減量値が得られるまで流動床乾燥機中で約60℃の吸気温度で乾燥させる。乾燥した顆粒を1.0mmのメッシュサイズを有する篩を通して篩い分けする。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄を、適切なミキサー中で周囲温度にて精製水に懸濁させ、コーティング懸濁液を生成する。錠剤コアを約3%の重量増加までコーティング懸濁液でコーティングし、フィルムコート錠を生成する。下記の製剤の変形を得ることができる。
他の崩壊剤を含有する医薬組成物
コポビドンを周囲温度で精製水に溶解し、造粒液を生成する。本発明によるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、マンニトール、アルファ化デンプンおよびトウモロコシデンプンを、適切なミキサー中でブレンドし、予備混合物を生成する。予備混合物を、造粒液で湿らせ、引き続いて顆粒化する。湿った顆粒を、適切な篩を通して篩い分けする。顆粒を、1〜4%の乾燥減量値が得られるまで流動床乾燥機中で約60℃の吸気温度で乾燥させる。乾燥した顆粒を1.0mmのメッシュサイズを有する篩を通して篩い分けする。
クロスポビドンを乾燥した顆粒に加え、5分間混合し、主要ブレンドを生成する。ステアリン酸マグネシウムの塊をほぐすために篩に通し、主要ブレンドに加える。引き続いて、適切なブレンダー中で3分間の最終ブレンディングによって最終ブレンドを生成し、16kNの圧縮力で8mmの円形錠剤コアに圧縮する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄を、適切なミキサー中で周囲温度にて精製水に懸濁させ、コーティング懸濁液を生成する。錠剤コアを約3%の重量増加までコーティング懸濁液でコーティングし、フィルムコート錠を生成する。下記の製剤の変形を得ることができる。
直接圧縮製剤
1.活性成分、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリエチレングリコール粉末とを、20メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングする。
2.上記のものを高剪断ミキサー中に加え、2分間混合する。
3.ラクトースおよびコロイド状二酸化ケイ素の予備混合物(約1/1)を作製する。
4.予備混合物を20メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングし、ミキサーに加える。
5.残りのラクトースを20メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングし、ミキサーに加える。
6.ミキサー中で構成要素を2分間混合する。
7.ステアリン酸マグネシウムを30メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングし、ミキサーに加える。
8.1分30秒間混合し、最終ブレンドを得る。
9.適切な打錠プレスでの最終ブレンドの打錠。
10.錠剤コアの任意選択のフィルムコーティング。
0.5mg、5mg、25mg、100mgの活性物質を含有する錠剤
最終錠剤ブレンドを、錠剤機を使用して錠剤に圧縮する。完成した錠剤を、適切な容器閉鎖システムを使用してパッケージする。
1mg、5mg、25mgの活性物質を含有する錠剤
以下、本発明の態様を示す。
1.患者にSGLT2阻害剤を投与することを含む、神経弛緩剤で前記患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法。
2.SGLT2阻害剤が、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
3.SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである、上記2に記載の方法。
4.神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、上記1、2、または3に記載の方法。
5.神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、上記1、2、または3に記載の方法。
6.神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、上記1、2、または3に記載の方法。
7.神経弛緩剤での前記患者の治療により前記患者において誘発される前記代謝性障害が、重量増加である、上記1から6のいずれか1項に記載の方法。
8.神経弛緩剤での前記患者の治療により前記患者において誘発される前記代謝性障害が、高血糖である、上記1から7のいずれか1項に記載の方法。
9.前記SGLT−2阻害剤および前記神経弛緩剤を、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与する、上記1から8のいずれか1項に記載の方法。
10.糖尿病患者にSGLT−2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記糖尿病患者において精神病性障害を治療する方法。
11.前記SGLT−2阻害剤および前記神経弛緩剤を、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与する、上記10に記載の方法。
12.前記患者が、
(1)過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の1つまたは複数と診断された個体であり;あるいは
(2)下記の状態:
(a)100mg/dL超、特に125mg/dL超の空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c)6.5%以上、特に8.0%以上のHbA1c値
の1つ、2つまたはそれ超を示す個体であり;あるいは
(3)下記の状態:
(a)肥満、内臓肥満および/または腹部肥満、
(b)≧150mg/dLのトリグリセリド血中レベル、
(c)女性患者において<40mg/dLおよび男性患者において<50mg/dLのHDL−コレステロール血中レベル、
(d)≧130mm Hgの収縮期血圧および≧85mm Hgの拡張期血圧、
(e)≧100mg/dLの空腹時血中グルコースレベル
の1つ、2つ、3つまたはそれ超が存在する個体である、上記10または11のいずれか1項に記載の方法。
13.SGLT2阻害剤が、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
14.SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである、上記10から13のいずれか1項に記載の方法。
15.神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、上記10から14のいずれか1項に記載の方法。
16.神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、上記10から15のいずれか1項に記載の方法。
17.神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、上記10から16のいずれか1項に記載の方法。
18.精神病性障害について治療されている患者にSGLT2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、重量減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のための方法。
19.精神病性障害について治療されている患者にSGLT2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、高血糖の増加を治療、低減、予防または軽減するための方法。
20.神経弛緩剤で治療されている患者における、体重減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のためのSGLT2阻害剤の使用。
21.神経弛緩剤で治療されている患者における、高血糖の増加を治療、低減、予防または軽減するためのSGLT2阻害剤の使用。
22.SGLT2阻害剤が、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
23.SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである、上記18または19に記載の方法、あるいは上記20または21に記載の使用。
24.神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、上記18または19に記載の方法、あるいは上記20または21に記載の使用。
25.神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、上記18または19に記載の方法、あるいは上記20または21に記載の使用。
26.神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、上記18または19に記載の方法、あるいは上記20または21に記載の使用。
27.組成物が、SGLT2阻害剤および神経弛緩剤の合わせた、または同時の、または逐次の使用に適している、上記18または19に記載の方法、あるいは上記20または21に記載の使用。
28.(a)神経弛緩剤および(b)SGLT2阻害剤を含む、医薬組成物。
29.SGLT2阻害剤が、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
30.SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである、上記29に記載の医薬組成物。
31.神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、上記28、29または30に記載の医薬組成物。
32.神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、上記28、29または30に記載の医薬組成物。
33.神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、上記28、29または30に記載の医薬組成物。
Claims (33)
- 患者にSGLT2阻害剤を投与することを含む、神経弛緩剤で前記患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法。
- SGLT2阻害剤が、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
- SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである、請求項2に記載の方法。
- 神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、請求項1、2、または3に記載の方法。
- 神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、請求項1、2、または3に記載の方法。
- 神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、請求項1、2、または3に記載の方法。
- 神経弛緩剤での前記患者の治療により前記患者において誘発される前記代謝性障害が、重量増加である、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。
- 神経弛緩剤での前記患者の治療により前記患者において誘発される前記代謝性障害が、高血糖である、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SGLT−2阻害剤および前記神経弛緩剤を、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与する、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- 糖尿病患者にSGLT−2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記糖尿病患者において精神病性障害を治療する方法。
- 前記SGLT−2阻害剤および前記神経弛緩剤を、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与する、請求項10に記載の方法。
- 前記患者が、
(1)過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の1つまたは複数と診断された個体であり;あるいは
(2)下記の状態:
(a)100mg/dL超、特に125mg/dL超の空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度;
(b)140mg/dL以上の食後血漿グルコース;
(c)6.5%以上、特に8.0%以上のHbA1c値
の1つ、2つまたはそれ超を示す個体であり;あるいは
(3)下記の状態:
(a)肥満、内臓肥満および/または腹部肥満、
(b)≧150mg/dLのトリグリセリド血中レベル、
(c)女性患者において<40mg/dLおよび男性患者において<50mg/dLのHDL−コレステロール血中レベル、
(d)≧130mm Hgの収縮期血圧および≧85mm Hgの拡張期血圧、
(e)≧100mg/dLの空腹時血中グルコースレベル
の1つ、2つ、3つまたはそれ超が存在する個体である、請求項10または11のいずれか1項に記載の方法。 - SGLT2阻害剤が、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
- SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである、請求項10から13のいずれか1項に記載の方法。
- 神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、請求項10から14のいずれか1項に記載の方法。
- 神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、請求項10から15のいずれか1項に記載の方法。
- 神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、請求項10から16のいずれか1項に記載の方法。
- 精神病性障害について治療されている患者にSGLT2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、重量減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のための方法。
- 精神病性障害について治療されている患者にSGLT2阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、高血糖の増加を治療、低減、予防または軽減するための方法。
- 神経弛緩剤で治療されている患者における、体重減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のためのSGLT2阻害剤の使用。
- 神経弛緩剤で治療されている患者における、高血糖の増加を治療、低減、予防または軽減するためのSGLT2阻害剤の使用。
- SGLT2阻害剤が、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
- SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである、請求項18または19に記載の方法、あるいは請求項20または21に記載の使用。
- 神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、請求項18または19に記載の方法、あるいは請求項20または21に記載の使用。
- 神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、請求項18または19に記載の方法、あるいは請求項20または21に記載の使用。
- 神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、請求項18または19に記載の方法、あるいは請求項20または21に記載の使用。
- 組成物が、SGLT2阻害剤および神経弛緩剤の合わせた、または同時の、または逐次の使用に適している、請求項18または19に記載の方法、あるいは請求項20または21に記載の使用。
- (a)神経弛緩剤および(b)SGLT2阻害剤を含む、医薬組成物。
- SGLT2阻害剤が、式(I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
- SGLT2阻害剤が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、請求項28、29または30に記載の医薬組成物。
- 神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、請求項28、29または30に記載の医薬組成物。
- 神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、請求項28、29または30に記載の医薬組成物。
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