BRPI0710581A2 - co-cristal de derivado de c-glicosìdeo e l-prolina - Google Patents

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BRPI0710581A2
BRPI0710581A2 BRPI0710581-9A BRPI0710581A BRPI0710581A2 BR PI0710581 A2 BRPI0710581 A2 BR PI0710581A2 BR PI0710581 A BRPI0710581 A BR PI0710581A BR PI0710581 A2 BRPI0710581 A2 BR PI0710581A2
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glucitol
ylmethyl
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BRPI0710581-9A
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Masakazu Imamura
Keita Nakanishi
Ryota Shiraki
Kenichi Onda
Daisuke Sasuga
Masamichi Yuda
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Astellas Pharma Inc
Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

<B>CO-CRISTAL DE DERIVADO DE C-GLICOSìDEO E L-PROLINA.<D> Um co-cristal de (1S)-1 ,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina. é um co-cristal de co-cristal, que tem uma qualidade constante, é superior em estabilidade durante armazenamento, não tem qualquer capacidade de absorção de umidade, e é adequado como um cristal de uma substância de medicamento usada para a preparação de produtos farmacêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CO-CRISTALDE DERIVADO DE C-GLICOSÍDEO E L-PROLINA".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a um co-cristal de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (a seguir referido ocasio-nalmente como "derivado de C-glicosídeo A" ou simplesmente "compostoconhecido A") e L-prolina. Mais particularmente, a presente invenção se re-fere a um co-cristal de derivado de C-glicosídeo A L-prolina, que tem umaqualidade constante e é superior em estabilidade durante armazenamento,como um cristal de uma substância de medicamento usado para a prepara-ção de produtos farmacêuticos, bem como a uma composição farmacêuticacontendo o co-cristal como um ingrediente efetivo, que é particularmente útilcomo um agente de tratamento de diabete.
ANTECEDENTES
Os inventores da presente invenção relataram que (1S)-1,5-anidro-1 -[3-(1 -benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (composto conhe-cido A), representado pela fórmula química apresentada abaixo, é um com-posto útil como um inibidor co-transportador de Na+-glicose, para tratamentoe prevenção de diabete, tal como diabete dependente de insulina (diabetetipo 1) e diabete não dependente de insulina (diabete tipo 2), doenças resis-tentes a insulina, e obesidade (documento de patente 1, consultar o Exemplo138).
[Fórmula química 1]
<formula>formula see original document page 2</formula>
Documento de patente 1: WO 2004/080990
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Verificou-se que o cristal do composto conhecido A, descrito nodocumento de patente 1, forma um hidrato de clatrato e altera a reversibili-dade de um composto anidro a um hidrato não estequiométrico, dependendoda condição hidrotérmica. Portanto, verificou-se que o composto conhecidoA é incapaz de reter uma qualidade constante, como uma substância demedicamento usada para a preparação de produtos farmacêuticos.
Por conseguinte, os inventores da presente invenção fizeram umestudo das condições de cristalização para obter um cristal de compostoconhecido A, que não forme qualquer hidrato de clatrato. Explicando explici-tamente, os inventores da presente invenção fizeram um estudo nessascondições de cristalização por dissolução do composto conhecido A, comaquecimento, em um único solvente selecionado de metanol, etanol, 2-propanol, dimetilformamida, tetraidrofurano, acetona, metiletilcetona, acetatode etila, ácido acético, piridina, 1,4-dioxano, acetonitrila, anisol, água, tolue-no, éter dietílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, n-hexano, cicloexano,n-heptano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, ou em um solvente misto,que era uma combinação de dois tipos ou mais dos solventes únicos men-cionados acima, e depois resfriamento lento da solução resultante.
Em conseqüência do estudo mencionado acima, foram obtidos,na maior parte das condições de cristalização, um cristal que forma um hi-drato de clatrato e, em parte das condições de cristalização, apenas um cris-tal solvatado com parte ou todo o solvente de cristalização usado. Qualquercristal solvatado contendo um solvente, que provoca um problema de segu-rança, é, em grande parte, inadequado como uma substância de medica-mento para ser usada em produtos farmacêuticos. Portanto, havia um pro-blema de que o uso do composto conhecido A de forma livre, como umasubstância de medicamento na produção de medicamentos, é impossível naprática.
Além disso, o composto conhecido A está presente como umcomposto não iônico em uma faixa de pH usual. Portanto, foi impossível evi-tar o problema mencionado acima por formação de um sal farmaceuticamen-te aceitável do composto conhecido A.
A presente invenção foi feita para solucionar os problemas men-cionados acima. A presente invenção tem um objeto de proporcionar um co-cristal do composto conhecido A, que tenha uma qualidade constante, sejasuperior em capacidade de armazenamento e seja adequado como um cris-tal de uma substância de medicamento usada para a preparação de produ-tos farmacêuticos.
Para atingir o objeto mencionado acima, os inventores da pre-sente invenção fizeram um estudo na formação de um co-cristal do compos-to conhecido A e um aminoácido. Por conseguinte, nenhum cristal pôde serobtido entre o composto conhecido A e qualquer um de glicina, L-asparagina, ácido L-aspártico, L-glutamina, ácido L-glutâmico, L-lisina, L-arginina, L-histidina, L-serina, L-treonina, L-cisteína, L-metionina, L-fenilalanina, L-tirosina, L-triptofano, L-alanina, L-valina, L-leucina, L-t isoleucina, D-asparagina, ácido D-aspártico, D-glutamina, ácido D-glutâmico,D-arginina, D-serina, D-treonina, D-metionina, D-fenilalanina, D-alanina, D-valina, D-leucina, D-isoleucina e D-prolina.
Por outro lado, verificou-se que o composto conhecido AeL-prolina formam, em uma razão molar de 1:1, um co-cristal único de qualida-de constante a uma boa reprodutibilidade. Verificou-se também que o co-cristal é superior em estabilidade durante armazenamento e pode ser forne-cido como uma forma estável como um cristal de uma substância de medi-camento usada para a preparação de produtos farmacêuticos. As descober-tas levaram à conclusão da presente invenção.
Para atingir o objeto mencionado acima, os seguintes co-cristalde derivado de C-glicosídeo A e L-prolina (o co-cristal é referido a seguir o-casionalmente como o "co-cristal da presente invenção") e uma composiçãofarmacêutica contendo o co-cristal como um ingrediente efetivo, que é parti-cularmente adequado como um agente de tratamento de diabete, são pro-porcionados de acordo com a presente invenção.
[1] Um co-cristal de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina.
[2] O co-cristal de acordo com [1], em que a razão molar de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina é1:1.
[3] O co-cristal de acordo com [1], tendo um pico endotérmico de-201 a 213-C, medido por calorimetria diferencial de varredura (análise DSC).
[4] O co-cristal de acordo com [1], tendo picos a 2Θ (Q) de 4,14,8,98, 12,4, 16,5, 17,5, 18,7, 20,5 e 21,5, medidos por difração de raio X depó.
[5] O co-cristal de acordo com [1], tendo um pico endotérmico de201 a 213QC, medido por calorimetria diferencial de varredura (análise DSC),e picos a 2Θ (Q) de 4,14, 8,98, 12,4, 16,5, 17,5, 18,7, 20,5 e 21,5, medidospor difração de raio X de pó.
[6] Composição farmacêutica compreendendo o co-cristal deacordo com qualquer um de [1] a [5] como um ingrediente efetivo.
[7] Composição farmacêutica produzida usando o co-cristal deacordo com qualquer um de [1] a [5].
[8] Composição farmacêutica de acordo com [6] ou [7], compre-endendo ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[9] Composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [6]a [8], que é um agente de tratamento de diabete.
[10] Uso de um co-cristal de acordo com qualquer um de [1] a[5], na produção de um agente de tratamento de diabete.
[11] Um método para tratamento de diabete, compreendendo aadministração de uma dose terapêutica efetiva do co-cristal de acordo comqualquer um de [1] a [5] a pacientes.
De acordo com a presente invenção, proporciona-se um co-cristal de composto conhecido A e L-prolina, que tem uma qualidade cons-tante e é superior em estabilidade durante armazenamento, como um cristalde uma substância de medicamento usada para a preparação de produtosfarmacêuticos, e uma composição farmacêutica contendo o co-cristal comoum ingrediente efetivo, que é particularmente adequado como um agente detratamento de diabete.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é um diagrama de análise de calorimetria diferencialde varredura (diagrama de análise de DSC) de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (composto conhecido A).A Figura 2 é um diagrama de difração de raio X de pó de (1S)-1,5-anidro-1 -[3-(1 -benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (composto co-nhecido A).
A Figura 3 é um diagrama de análise de calorimetria diferencialde varredura (diagrama de análise de DSC) de L-prolina.
A Figura 4 é um diagrama de difração de raio X de pó de L-prolina.
A Figura 5 é um diagrama de análise de calorimetria diferencialde varredura (diagrama de análise de DSC) de um co-cristal (um co-cristalda presente invenção) de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina.
A Figura 6 é um diagrama de difração de raio X de pó de um co-cristal (um co-cristal da presente invenção) de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina.
A Figura 7 é um diagrama de difração de raio X de pó de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (composto co-nhecido A), obtido por medidas em várias umidades.
A Figura 8 é um diagrama de difração de raio X de pó de um co-cristal (um co-cristal da presente invenção) de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina, que foi armazenadopor 7 dias em várias umidades, comparado com um gráfico de difração deraio X de pó do mesmo co-cristal, antes de armazenamento.
A Figura 9 é uma isoterma de absorção - dessorção de (1S)-1,5-anidro-1 -[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (composto conhe-cido A).
A Figura 10 é uma isoterma de absorção - dessorção de um co-cristal (um co-cristal da presente invenção) de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina.
MELHOR MODO PARA CONDUZIR A INVENÇÃO
O melhor modo para conduzir a presente invenção vai ser des-crito abaixo especificamente. Um co-cristal da presente invenção de deriva-do de C-glicosídeo A ((1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol) e L-prolina tem uma estrutura química mostrada abai-xo.
[Fórmula química 2]
<formula>formula see original document page 7</formula>
Como mencionado acima, diferente do cristal que forma um hi-drato de clatrato, o co-cristal da presente invenção é obtido como um co-cristal tendo uma qualidade constante, a uma boa reprodutibilidade, pode sersuprido estavelmente como um cristal de uma substância de medicamentopara a preparação de produtos farmacêuticos, e é superior em estabilidadedurante armazenamento. A diferença de forma de cristal entre o compostoconhecido A, que forma hidrato de clatrato, e o co-cristal da presente inven-ção é clara, particularmente dos resultados de análises de calorimetria dife-rencial de varredura (análises DSC) e difração de raio X de pó.
Especificamente, o co-cristal da presente invenção tem um picoendotérmico de 201 a 213SC, medido por calorimetria diferencial de varredu-ra (análise DSC) e/ou tem em torno de a 2ϴ (°) de 4,14, 8,98, 12,4, 16,5,17,5, 18,7, 20,5 e 21,5, medidos por difração de raio X de pó.
O composto conhecido A é caracterizado por ângulos de difra-ção [2ϴ (°)] e pela intensidade relativa medida por difração de raio X de pó,mostradas na Tabela 1. Por outro lado, o co-cristal da presente invenção écaracterizado por ângulos de difração [2ϴ (°)] e pela intensidade relativa me-dida por difração de raio X de pó, mostradas na Tabela 2. Eventualmente,devido à natureza dos dados obtidos pela difração de raio X de pó, o interva-lo de retículo cristalino e o modelo global são importantes na identificaçãodos cristais, e a intensidade relativa, que varia mais ou menos de acordocom a direção de crescimento cristalino, o tamanho das partículas, e as con-dições de medida não devem ser considerados com rigor.
Tabela 1<table>table see original document page 8</column></row><table>
No cristal (composto conhecido A), que forma um hidrato de cla-trato, pode-se notar um fenômeno que, quando o cristal tiver formado umhidrato não estequiométrico, surge uma variação no faceamento do cristal, e,por conseqüência, surge um deslocamento no ângulo de difração.
Tabela 2
<table>table see original document page 8</column></row><table>
A "difração de raio X de pó" e a "análise calorimétrica diferencialde varredura (análise DSC) foram conduzidas sob as condições apresenta-das a seguir.[Difração de raio X de pó]
(1) Medida padrão
"MAC Science MXP18TAHF22" equipado com um tubo de raio Xde cobre foi usado sob as condições de uma corrente de 200 mA, uma vol-tagem de tubo de 40 kV, uma largura de amostragem de 0,020Q, uma taxade varredura de 37min, um comprimento de onda de 1,54056 À, e ângulosde medida de faixa de difração (2Θ): 3 a 40°.(2) Medida a uma umidade controlada
"MAC Science MXP 18 TAHF 22 com um conversor de umidadee temperatura convencional (VAISALA MHP 235)" equipado com um tubo deraio X de cobre foi usado sob as condições de uma corrente de 350 mA,uma voltagem de tubo de 50 kV, uma largura de amostragem de 0,020°uma taxa de varredura de 3°/min, um comprimento de onda de 1,54056 Á, eângulos de medida de faixa de difração (2Θ): 5a 40°.[Análise calorimétrica diferencial de varredura (análise DSC)]
"TA Instrument TA 5000" foi usado a uma temperatura da tempe-ratura ambiente a 300ºC (10ºC/min) e a uma taxa de alimentação de N2 de50 mL/min, usando um tacho de amostragem de alumínio.(Processo de preparação)
O co-cristal da presente invenção pode ser preparado por uso da forma livre de derivado de C-glicosídeo A, descrita no Exemplo 138 do do-cumento de patente 1, e L-prolina, como mostrada na fórmula apresentada aseguir. Isto é, (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (composto conhecido A) e L-prolina são agitados a uma razão molarde cerca de 1:1, com aquecimento em um solvente adequado. Após a mistu- ra reacional ser lentamente resfriada sob agitação, o sólido resultante é cole-tado por filtração. O sólido lavado com um solvente adequado é seco, e de-pois submetido a recristalização usando um solvente adequado. O cristalresultante é coletado por filtração, lavado com um solvente adequado, e se-co, com o que se pode obter (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina.[Fórmula química 3]
<formula>formula see original document page 9</formula>
composto conhecido A L-prolina co-cristal da presente invençãoComo exemplos específicos do solvente, podem ser menciona-dos álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e n-propanol), água, e os seus solventes mistos. A temperatura de agitação com aquecimento écomumente cerca de 40 a 150ºC, de preferência, em torno de 60 a 100ºC. Otempo de agitação com aquecimento é comumente cerca de 15 minutos a 2horas, de preferência, cerca de 20 minutos a 1 hora. A temperatura de agita-ção com aquecimento é comumente cerca de -20 a 20ºC, de preferência, em torno de O a 10ºC. O tempo de agitação com aquecimento é comumentecerca de 30 minutos a 3 horas, de preferência, cerca de 1 a 2 horas. A seca-gem é conduzida usualmente sob aquecimento a vácuo. A temperatura desecagem é comumente em torno de 30 a 100ºC, de preferência, em torno de40 a 60ºC.O co-cristal da presente invenção, obtido pelo processo mencio-nado acima, é obtido por uso de derivado de C-glicosídeo A e L-prolina, auma razão molar de cerca de 1:1. Portanto, o co-cristal da presente invençãoé considerado como sendo comumente um co-cristal 1:1 (razão molar) dederivado de C-glicosídeo A e L-prolina.
A composição farmacêutica da presente invenção contém o cris-tal mencionado acima da presente invenção, como um ingrediente efetivo.Também, a composição farmacêutica da presente invenção é preparada poruso do cristal mencionado acima da presente invenção. A composição far-macêutica da presente invenção pode compreender ainda um excipientefarmaceuticamente aceitável, como um componente diferente do cristal dapresente invenção. E a composição farmacêutica da presente invenção éparticularmente útil como um agente de tratamento de diabete.
A composição farmacêutica contendo o co-cristal da presenteinvenção, como um ingrediente efetivo, pode ser formada em tabletes, pós,grânulos penetrantes, grânulos, cápsulas, pílulas, preparações líquidas, inje-ções, supositórios, ungüentos, agentes de formação de pasta, e assemelha-dos, usando excipientes, veículos e outros aditivos que são comumente u-sados para a preparação de produtos farmacêuticos. Essas preparações sãoadministradas por via oral ou não.
Embora uma dose clínica (dose efetiva para remédio) do co-cristal da invenção, para um ser humano, seja determinada adequadamenteconsiderando os sintomas, peso, idade, sexo e assemelhados do pacienteao qual a composição farmacêutica é administrada, uma dose diária para umadulto é usualmente de 0,1 a 500 mg para administração oral e de 0,01 a100 mg para administração não oral. Essas doses são prescritas ao pacientepara aplicações únicas ou várias. Uma vez que uma dose pode variar deacordo com as várias condições, uma dose menor do que a faixa menciona-da acima é suficiente em alguns casos.
Um tablete, um pó, um grânulo e assemelhados são usados co-mo uma composição sólida de co-cristal da invenção, para administraçãooral. Nessa composição sólida, um ou mais compostos ativos são mistura-dos com pelo menos um diluente inerte, tal como lactose, manitol, glicose,hidroxipropil celulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona ealuminometassilicato de magnésio. De acordo com uma prática comum, acomposição pode conter aditivos diferentes do diluente inerte. Por exemplo, um lubrificante tal como estearato de magnésio, um agente de desintegraçãotal como celulose cálcica - ácido glicólico, um estabilizador tal como lactose,e agente solubilizante ou um auxiliar de solubilização tal como ácido glutâ-mico ou ácido aspártico podem ser usados. Se necessário, os tabletes oupílulas podem ser dotados com um revestimento de açúcar, tal como um revestimento de sacarose, gelatina, hidroxipropil celulose, ou ftalato de hi-droxipropil metilcelulose, ou um filme de uma substância entérica ou solúvelno estômago.
A composição líquida para administração oral contém um emul-sificante, um agente de solução, um agente de suspensão, um xarope, um elixir e assemelhados farmaceuticamente aceitáveis, bem como um diluenteinerte, tal como água ou álcool etílico purificados. Além dos diluentes inertes,a composição pode conter um agente auxiliador, tal como um agente solubi-lizante, um auxiliar de solubilização, um umectante e um agente de suspen-são, bem como um adoçante, um agente aromatizante, um perfume e um agente anti-séptico.
A preparação para injeção para administração não oral contémum agente de solução aquoso ou não aquoso, um agente de suspensão eum emulsificante. Como exemplos do agente de solução aquosa e do diluen-te aquoso de um agente de suspensão, água destilada para injeção e uma solução salina fisiológica podem ser dados. Como exemplos de um agentede solução insolúvel em água e diluente insolúvel em água de um agente desuspensão, óleos vegetais, tais como glicol propilênico, poli (glicol etilênico)e azeite de oliveira, álcoois, tal como álcool etílico, e Polysolvate 80 (nomecomercial) podem ser dados.
A composição pode conter ainda outros aditivos, tais como umagente isotônico, um agente anti-séptico, um umectante, um emulsificante,um dispersante, um estabilizador (por exemplo, lactose), um agente solubili-zante, e um auxiliar de solubilização. Esses aditivos são esterilizados porfiltração por um filtro de suspensão de bactérias, adição de um desinfetante,ou irradiação. Uma composição sólida estéril pode ser preparada dessesaditivos e dissolvida em água asséptica ou em um solvente estéril para inje-ção antes de uso.
Exemplos
A presente invenção vai ser descrita em mais detalhes por e-xemplos que não são intencionados para serem Iimitantes da presente in-venção.
(Exemplo de referência 1)
Pentametilbenzeno (4,85 g) e uma solução de n-heptano (16,3mL) contendo tricloreto de boro 1,0 M foram adicionados a uma solução de(1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (2,5 g),dissolvida em diclorometano (50 mL, resfriado a -789C) em uma corrente deargônio. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Após aconclusão da reação, metanol (100 mL) foi adicionado para decomposiçãodo excesso de reagente, e os solventes foram removidos por destilação avácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clo-rofórmio - metanol). O resíduo obtido foi suspenso em um solvente misto deetanol e água e foi mantido em refluxo sob aquecimento para dissolução. Asolução resultante foi lentamente resfriada à temperatura ambiente para re-cristalização. O cristal obtido foi coletado por filtração e depois seco sob vá-cuo e aquecimento, para obter (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol (composto conhecido A) (1,1 g), como um cristal bran-co. O diagrama de análise de calorimetria diferencial de varredura (diagramade análise DSC) do composto conhecido A obtido é mostrado na Figura 1, eo seu diagrama de difração de raio X de pó é mostrado na Figura 2.(Exemplo de referência 2)
O diagrama de análise de calorimetria diferencial de varredura(diagrama de análise DSC) de L-prolina é mostrado na Figura 3, e o seu dia-grama de difração de raio X de pó é mostrado na Figura 4.
(Exemplo 1)L-prolina (570 mg) foi adicionada a uma suspensão em etanol(25 mL) de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol(composto conhecido A) (2,0 g). A mistura reacional foi agitada a IOO9C por30 minutos. Após a mistura reacional ser lentamente resfriada à temperaturaambiente, o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com etánol. Osólido obtido foi seco sob vácuo e aquecimento, e o sólido foi suspenso emum solvente misto de etanol e água. A suspensão foi mantida em refluxo sobaquecimento para dissolução. A solução resultante foi lentamente resfriada eagitada por 1 hora com resfriamento com gelo. O cristal resultante foi coleta-do por filtração, lavado com etanol e seco sob vácuo e aquecimento, paraobtenção de um co-cristal (o co-cristal da presente invenção) (1,7 g) de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina. Odiagrama de análise de calorimetria diferencial de varredura (diagrama deanálise DSC) do co-cristal obtido é mostrado na Figura 5, e o seu diagramade difração de raio X de pó é mostrado na Figura 6.
Como mostrado nos perfis dos diagramas de análise de calori-metria diferencial de varredura (diagramas de análise DSC) e diagramas dedifração de raio X de pó das Figuras 1 a 6, considera-se que o co-cristal docomposto conhecido A e L-prolina foi obtido no Exemplo 1, e não uma meramistura de composto conhecido A e L-prolina.APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Uma vez que o co-cristal da presente invenção de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina temuma excelente estabilidade durante armazenamento e apresenta uma açãoanti-hiperglicêmica e inibitória de co-transportador de Na+-glicose, o co-cristal é útil como uma substância farmacêutica, particularmente, como uminibidor de co-transportador de Na+-glicose, para tratamento e prevenção dediabete, tal como diabete melito dependente de insulina (diabete do tipo 1) ediabete melito não dependente de insulina (diabete do tipo 2), doenças resis-tentes a insulina, e obesidade.
A excelente estabilidade durante armazenamento, e as superio-res ação inibitória de co-transportador de Na+-glicose e ação anti-hiperglicêmica da presente invenção foram confirmadas pelo [teste de esta-bilidade durante armazenamento], [teste de absorção de umidade] e [testesfarmacológicos] (teste 1 e teste 2) apresentados abaixo.[Teste de estabilidade durante armazenamento]
A medida de difração de raio X de pó foi conduzida continua-mente a 25°C em um faixa de umidade relativa de 2 a 88%. Por conseguinte,o composto conhecido A foi confirmado como apresentando um desloca-mento do ângulo de difração, associado com a variação da umidade relativa(consultar a Figura 7). Além disso, os seus cristais todos de forma livre, obti-dos de várias condições de cristalização, eram fisicamente instáveis tendoum aspecto de reversibilidade formando um hidrato de clatrato não estequi-ométrico à temperatura ambiente e a uma baixa umidade.
Em comparação, o co-cristal da presente invenção não apresen-tou qualquer variação física, quando deixado ficar 7 dias à temperatura am-biente (25°C) a uma umidade relativa (RH) de 63,5 - 84% (consultar a Figura8). Além disso, o co-cristal era fisicamente estável por pelo menos dois me-ses, mesmo quando deixado ficar a 40°C / 75% RH / aberto, 60°C / umidadedescontrolada ou 80SC / umidade descontrolada.[Teste de absorção de umidade]
A variação de peso foi medida por uso de "VTI SGS-100", sob ascondições de temperatura de 25°C, umidade relativa de 5 - 95% e intervalode umidade relativa de 5%. Por conseguinte, o composto conhecido A mos-trou uma absorção de umidade não estequiométrica, associada por variaçãofísica em baixa umidade. Houve um aumento abrupto em peso, particular-mente da umidade relativa de 25 a 35% (consultar a Figura 9). Além disso,ainda que o composto conhecido A proporcione curvas de absorção de umi-dade ligeiramente diferentes entre si, dependendo do tamanho de partícula edo hábito do cristal, houve um caso no qual 3,2% de água foram dessorvidose absorvidos a 25°C a 5 - 95% RH.
Em comparação, o co-cristal da presente invenção tinha teoresde umidade iguais ou inferiores a 0,7%, em uma faixa de umidade relativatotal de 5 a 95%, e não apresentou qualquer capacidade de absorção deumidade (consultar a Figura 10). Também, o co-cristal era fisicamente está-vel.
[Testes farmacológicos]
(Teste 1) [Teste para confirmar o efeito de inibição de co-transportador deNa+-glicose humana (SGLT2 humana)]
1) Preparação de vetor de expressão de SGLT2 humana
Primeiramente, cDNA de filamento único foi transcrito reversa-mente de RNA total originário de rim humano (produzido pela BD Bioscien-ces Clontech), usando um Superscript Il (produzido pela Invitrogen Corpora-tion) e um hexâmero aleatório. Em segundo lugar, usando o cDNA como ummodelo, um fragmento de DNA codificando SGLT2 humana (Wells R. G. etal., Am. J. Physiol., 1992, 263 (3) F459) foi amplificado por uma reação PCRusando polimerase de DNA da Pyrobest (produzida pela Takara Bio Inc.)(Um iniciador no qual um sítio Hind Ill e um sítio EcoRI foram inseridos nolado 5'e no lado 3'do fragmento de DNA, respectivamente, foi usado).
O fragmento amplificado foi clonado em um vetor pCR2.1-Topo,usando um kit de clonagem da Topo TA (produzido pela Invitrogen Corpora-tion), e o vetor clonado foi transfectado em uma célula competente de Es-cherichia coli JM109. Clones resistentes a ampicilina foram cultivados emum meio LB contendo ampicilina (100 mg/L). Um plasmídeo foi purificado daEscherichia coli cultivada, usando o método de Hanahan (consultar Maniatiset al., "Molecular Cloning"). Um fragmento de DNA para codificação de umaSGLT2 humana foi obtido pela digestão Hind 111/ EcoRI do plasmídeo e liga-do e clonado no mesmo sítio do vetor de expressão pcDNA3.1 (produzidopela Invitrogen Corporation) usando uma Iigase T4 DNA (produzida pela Ro-che Diagnostics). O clone ligado foi transfectado para uma célula competen-te de Escherichia coli JM109, da mesma maneira como descrito acima e cul-tivado em um meio contendo ampicilina, e um vetor de expressão de SGLT2humana foi obtido usando o método de Hanahan.
2) Preparação de vetores de expressão de SGLT2 humanaO vetor de expressão de SGLT2 humana foi transfectado emcélulas CHO-K1 usando Lipofectamine 2000 (produzido pela Invitrogen Cor-poration. A célula foi cultivada em um meio F12 de Ham (produzido pela Nis-sui Pharmaceutical Co., Ltd.) contendo penicilina (50 lU/mL, produzida pelaDainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), estreptomicina (50 μςι/mL, produzidapela Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), e 10% de soro fetal bovino, napresença de 5% de CO2 a 37gC por duas semanas, e foram obtidos clonesresistentes a Geneticin. Uma célula que expressa estavelmente a SGLT2humana, que apresenta admissão dependente de sódio de metil-a-D-glucopiranosídeo, foi obtida de entre esses clones (consultar os parágrafosseguintes para o método de medida da admissão de metil-oc-D-glucopiranosídeo).
3) Medida da inibição de admissão de metil-a-D-glucopiranosídeo
Após remoção do meio de uma célula CHO, que expressa esta-velmente a SGLT2 humana, uma solução tampão de pré-tratamento (solu-ção tampão de pH 7,4 contendo cloreto de colina - 140 mM, cloreto de po-15 tássio - 2 mM, cloreto de cálcio -1 mM, cloreto de magnésio -1 mM, ácido 2-[4-2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico - 10 mM, e tris(hidroximetil) a-minometano - 5 mM) foi adicionada na quantidade de 100 μL por reservató-rio, e incubada a 37SC por 20 minutos.
11 μL de metil-a-D-(U-14C) glucopiranosídeo (produzida pelaAmersham Pharmacia Biotech) foram adicionados e misturados com 1.000μL. de uma solução tampão para admissão, contendo um co-cristal da pre-sente invenção (solução tampão de pH 7,4 contendo cloreto de colina - 140mM, cloreto de potássio - 2 mM, cloreto de cálcio - 1 mM, cloreto de magné-sio - 1 mM, ácido 2-[4-2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico - 10 mM, etris(hidroximetil)aminometano - 5 mM), para preparar uma solução tampãopara admissão. Uma solução tampão para admissão, sem um cristal de tes-te, foi preparada para um grupo de controle. Uma solução tampão para ad-missão basal, sem o cristal da presente invenção, contendo cloreto de colina(140 mM) em vez de cloreto de sódio, para medida da admissão basal, naausência de sódio, também foi preparada. Uma solução tampão para admis-são basal, que é usada para medida de admissão basal,na ausência do co-cristal da presente invenção e Na, contendo 140 mM de cloreto de colina emlugar de cloreto de sódio, também foi preparada.
Após remoção da solução tampão de pré-tratamento, a soluçãotampão para admissão foi adicionada (25 μΙ por reservatório) e incubada a37QC por duas horas. Após remoção da solução tampão para admissão, umasolução tampão para lavagem (solução tampão de pH 7,4 contendo cloretode colina - 140 mM, cloreto de potássio - 2 mM, cloreto de cálcio - 1 mM,cloreto de magnésio - 1 mM, ácido 2-[4-2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico - 10 mM, e tris(hidroximetil)aminometano - 5 mM)foi adicionada (200 μΙ_ por um reservatório). A mistura foi imediatamente re-movida. Essa operação de lavagem foi conduzida mais uma vez. Laurilsulfa-to de sódio a 0,5% foi adicionado (25 μΙ_ por reservatório) para solubilizar ascélulas. 75 μΙ_ de Microscint 40 (produzido pela Packard, Corp.) foram adi-cionados às células solubilizadas, e a atividade de radiação foi medida u-sando um contador de microcintilação TopCount (produzido pela Packard,Corp.). O valor obtido por subtração da quantidade de admissão basal daquantidade de admissão do grupo de controle foi definida como 100%. Aconcentração para inibição de 50% do valor acima (valor IC5o) foi calculadade uma curva de concentração - inibição usando o método os mínimos qua-drados. Por conseguinte, o valor IC50 do co-cristal da presente invenção foide 5,8 nM.
(Teste 2): [Teste para confirmar o efeito de ação anti-hiperglicêmica]
Camundongos KK-Ay sem estar em jejum (Clea Japan, Inc., ma-chos) foram usados como os animais de teste. O co-cristal da presente in-venção foi suspenso em uma solução aquosa a 0,5% de metil celulose, emuma concentração de 1 mg/10 mL. O peso corpóreo de cada camundongofoi medido, e a suspensão do co-cristal da presente invenção foi administra-da forçosamente oralmente em uma proporção de 10 mL/kg. Apenas a solu-ção aquosa a 0,5% de metil celulose foi administrada a um grupo de contro-le. O número de camundongos por cada grupo foi de 6. As amostras de san-gue foram tiradas da veia da cauda de cada camundongo logo após a admi-nistração e 1, 2, 4 e 8 horas após a administração. O valor de açúcar nosangue foi medido usando o teste Glucose Il Wako (Wako Pure ChemicalIndustries, Ltd.)· Os valores de açúcar no sangue do grupo administrado como co-cristal da presente invenção, de O a 8 horas, foram calculados em umaárea abaixo da curva de valor de açúcar no sangue - tempo (AUC) de acordocom o método trapezoidal; uma razão (%) dessa área para a área de grupode controle foi determinada; e foi considerada como uma intensidade de a-ção anti-hipoglicêmica. Por conseguinte, o co-cristal da presente invençãoapresentou uma forte ação anti-hipoglicêmica.
Dos resultados do Teste 1 e do Teste 2, o co-cristal da presenteinvenção indicou a ação inibitória de co-transportador de Na+ superior e aforte ação anti-hipoglicêmica. Portanto, espera-se que o co-cristal da presen-te invenção possa se tornar um agente de tratamento de diabete tendo umaeficiência igual ou superior àquelas dos agentes de tratamento de diabeteconvencionais.

Claims (11)

1. Co-cristal de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(1-benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol e L-prolina.
2. Co-cristal de acordo com a reivindicação 1, em que a razãomolar de (1 S)-1,5-anidro-1 -[3-(1 -benzotien-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glücitol eL-prolina é 1:1.
3. Co-cristal de acordo com a reivindicação 1, tendo um pico en-dotérmico de 201 a 213QC, medido por calorimetria diferencial de varredura(análise DSC).
4. Co-cristal de acordo com a reivindicação 1, tendo picos a 2Θ(Q) de 4,14, 8,98, 12,4, 16,5, 17,5, 18,7, 20,5 e 21,5, medidos pordifração deraio X de pó.
5. Co-cristal de acordo com a reivindicação 1, tendo um pico en-dotérmico de 201 a 213QC, medido por calorimetria diferencial de varredura(análise DSC), e picos a 2Θ (s) de 4,14, 8,98, 12,4, 16,5, 17,5, 18,7, 20,5 e-21,5, medidos por difração de raio X de pó.
6. Composição farmacêutica compreendendo o co-cristal de a-cordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 como um ingredienteefetivo.
7. Composição farmacêutica produzida usando o co-cristal deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 ou-7, compreendendo ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 6 a 8, que é um agente de tratamento de diabete.
10. Uso de um co-cristal de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5, na produção de um agente de tratamento de diabete.
11. Método para tratamento de diabete, compreendendo a admi-nistração de uma dose terapêutica efetiva do co-cristal de acordo com qual-quer uma das reivindicações de 1 a 5 a pacientes.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI310033B (en) * 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
EP2105442A4 (en) 2006-12-21 2013-01-23 Astellas Pharma Inc PROCESS FOR PREPARING A C-GLYCOSIDE DERIVATIVE AND SYNTHETIC INTERMEDIATE PRODUCT THEREFOR
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CN101969944B (zh) * 2008-01-31 2013-04-10 安斯泰来制药有限公司 脂肪性肝病的治疗用医药组合物
PL2324002T3 (pl) * 2008-08-22 2017-03-31 Theracos Sub, Llc Sposoby otrzymywania inhibitorów sglt2
PE20110288A1 (es) * 2008-08-28 2011-05-26 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2491933A1 (en) * 2009-10-23 2012-08-29 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral administration
NZ599945A (en) 2009-11-02 2014-05-30 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
CA2780938A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
PT2498758T (pt) 2009-11-13 2018-10-23 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimido bicamada
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
ES2596291T3 (es) 2010-05-11 2017-01-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2012031124A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012041898A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2670397B1 (en) 2011-02-01 2020-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2012116349A2 (en) * 2011-02-26 2012-08-30 Amplio Pharma, Llc Novel cocrystals of ezetimibe
PT2697218T (pt) 2011-04-13 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para preparação de compostos úteis como inibidores da sglt2
WO2012144592A1 (ja) * 2011-04-22 2012-10-26 アステラス製薬株式会社 固形医薬組成物
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
JP5835598B2 (ja) 2011-06-03 2015-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
JP2014532639A (ja) * 2011-10-31 2014-12-08 サイノファーム タイワン，リミティド Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶および非結晶形態
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
ITMI20120586A1 (it) 2012-04-11 2013-10-12 Milano Politecnico Co-cristalli di 3-iodiopropinil butilcarbammato
RU2497804C1 (ru) * 2012-05-02 2013-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP2722327A1 (en) * 2012-10-22 2014-04-23 Quantum Genomics Crystalline phase of (3S,3S') 4,4'-disulfanediylbis (3-aminobutane 1-sulfonic acid) with L-lysine
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
EP4245765A3 (en) 2013-04-04 2024-03-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN104098572A (zh) * 2013-04-08 2014-10-15 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 替卡格雷共晶型
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
DK3082829T3 (da) 2013-12-17 2021-05-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt2-inhibitorer til behandlingen af metaboliske lidelser i kattedyr
CN103626710A (zh) * 2013-12-20 2014-03-12 苏州晶云药物科技有限公司 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的共晶及其制备方法
WO2015095703A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Crystal Pharmatech, Inc. Novel salts and co-crystals of lesinurad
DK3096765T3 (en) 2014-01-23 2019-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in dogs
ES2811261T3 (es) 2014-04-01 2021-03-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos
KR101613488B1 (ko) 2014-06-18 2016-04-20 (주) 디엔디이 Mice 행사용 초대장 회답 통합관리시스템
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
AU2016310535B2 (en) 2015-08-27 2021-08-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN106924206A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种依格列净口服固体制剂及其制备方法
TWI794361B (zh) 2017-12-11 2023-03-01 美商阿爾提羅生命科學公司 大麻二酚之新固體形式及其使用
US20190343853A1 (en) * 2018-04-25 2019-11-14 Theracos Sub, Llc Methods of treating hypertension
KR102097250B1 (ko) 2019-11-09 2020-04-03 유니셀랩 주식회사 신규한 이프라글리플로진의 결정형, 이의 제조방법 또는 용도
BR112022010385A2 (pt) 2019-11-28 2022-08-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 na secagem de mamíferos não humanos
EP4106744A1 (en) 2020-02-17 2022-12-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
CN115916197A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 拜耳公司 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合
KR102660615B1 (ko) 2020-10-28 2024-04-26 동방에프티엘(주) 이프라글리플로진의 신규 공결정 및 이의 제조 방법
CN113234028B (zh) * 2021-04-29 2022-08-26 上海大学 一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途
KR20240041966A (ko) 2021-07-28 2024-04-01 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN117715639A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
KR20240044194A (ko) * 2022-09-28 2024-04-04 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진의 신규한 공결정

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1385856B1 (en) 2001-04-11 2006-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
TWI310033B (en) 2003-03-14 2009-05-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd C-glycoside derivatives or salts thereof
SI1651658T2 (sl) 2003-08-01 2020-12-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nove spojine, ki imajo inhibitorno aktivnost proti transporterju, ki je odvisen od natrija
KR101184797B1 (ko) * 2003-09-04 2012-09-20 세파론, 인코포레이티드 모다피닐 조성물
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
EP2105442A4 (en) 2006-12-21 2013-01-23 Astellas Pharma Inc PROCESS FOR PREPARING A C-GLYCOSIDE DERIVATIVE AND SYNTHETIC INTERMEDIATE PRODUCT THEREFOR

Also Published As

Publication number Publication date
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