JPH06501679A - オキサミド - Google Patents

オキサミド

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JPH06501679A
JPH06501679A JP3512456A JP51245691A JPH06501679A JP H06501679 A JPH06501679 A JP H06501679A JP 3512456 A JP3512456 A JP 3512456A JP 51245691 A JP51245691 A JP 51245691A JP H06501679 A JPH06501679 A JP H06501679A
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JP3512456A
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ベンダー，ポール・エリオット
クリステンセン，ジークフリート・ベンジャミン，ザ・フォース
エッセル，クラウス・マックス
フォースター，コーネリア・ジャッタ
ライアン，マイケル・ドミニク
サイモン，フィリップ・レオナルド
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スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規オキサミド誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およ びアレルギー性または炎症性疾患における、また腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産 を阻害するためのそれらの使用に関する。
発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外部刺激に対する気道の過剰反応により 特徴づけられる複合的な要因性疾患である。
多数のメディエータ−が疾患の発生の原因となっているため、喘息の新規治療剤 の確認は困難となっている。したがって、単一のメディエータ−の作用を除くこ とが、慢性喘息の三要素すべてに実質的に影響することはありそうにもないよう である。「メディエータ−・アプローチ」の別法は、該疾患の病態生理の原因と なる細胞の活性を制御することである。
そのような方法の一つは、ｃＡＭＰ（アデノシンサイクリック３″、５”−一リ ン酸）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡＭＰは、広 範なホルモン、神経伝達物質および薬物の生物反応を媒介する第二のメツセンジ ャーであることが示されている［クレブス・エンドクリノロジー、プロシーディ ングズ・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コンブレス・エクセアビタ ・メゾイカ（Ｋｒｅｂｓ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４ｔｈ　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｇｒｅｓｓ　Ｅ ｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）　、１７〜２９頁、１９７３］。適当なアゴニ ストが特異的な細胞表面受容体に結合する場合、加速された速さでＭｇ”−ＡＴ ＰをＣＡＭＰに変換するアデニル酸シクラーゼが活性化される。
サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態の一因となる、すべ てでないにしてもほとんどの細胞の活性を調節する。ｃＡＭＰの上昇は、それと して、以下のものを含む有利な効果をひき起こす　１）気道平滑筋弛緩、２）マ スト細胞メディエータ−の放出の阻害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球 脱顆粒の阻害、５）単球およびマクロファージの活性化の阻害。したがって、ア デニル酸シクラーゼを活性化するかまたはＰＤＥを阻害する化合物は、気道平滑 筋および多様な炎症性細胞の不適当な活性化を抑制するのに有効であるはずであ る。ｃＡＭＰの不活性化の主要な細胞機構は、環状ヌクレオチド・ホスホジェス テラーゼ（ＰＤＥｓ）と呼ばれる一以上のアイソザイム群による３°−ホスホジ エステル結合の加水分解である。
今や、異なった環状ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）アイソザイ ム（ＰＤＥ　ＩＶ）が、気道平滑筋および炎症性細胞におけるサイクリックＡＭ Ｐの分解を招くことが示されている［トルフィー（丁ｏｒｐｈｙ）、「ホスホジ ェステラーゼ・アイソザイム群　新規抗喘息剤の潜在的標的（Ｐｈｏｓｐｈｏｄ ｉｅｓｔｅｒａｓｅＩｓｏｚｙｍｅｓ：　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｔａｒｇｅｔｓ 　ｆｏｒ　Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ）　Ｊ　 A新規喘 息薬（Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　Ａｓｔｂｍａ）　、バーンズ（Ｂａｒｎｅ ｓ）編、アイ・ビ・シー・テクニカル・サービス・リミティッド（ＩＢＣＴｅｃ ｈｎｉｃａｌ　５ｅｒｖｉｃｅｓ　Ｌｔｄ、　Ｘ　１９８９　）コ。
研究によれば、この酵素による阻害は気道平滑筋弛緩を起こすだけでなく、単球 および好中球の活性化を阻害すると共にマスト細胞、好塩基球および好中球の脱 顆粒を抑制することが示されている。さらに、ＰＤＥＩＶ阻害剤の有利な作用は 、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコイドに より上昇した場合に著しく増強され、これはインビボの場合もそうであろう。こ のように、ＰＤＥＩＶ阻害剤は、プロスタグランジンＥ２およびプロスタサイク リン（アデニル酸シクラーゼの活性剤）のレベルが上昇している喘息性肺におい て有効であろう。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特なア プローチを提供し、現在市販されている薬剤に対する重要な治療上の利点を有す る。
また、本発明の化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、血清糖蛋白のインビボ生 成を阻害する。過剰な、または無調節のＴＮＦ生産は、慢性関節リウマチ、リウ マチ様を椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎性状態：敗血症、 敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック 症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、骨吸収疾 患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染による熱および筋肉 痛、例えばインフルエンザ、感染の二次的な悪液質または悪性疾患、後天性免疫 不全症候群（Ａ’１ＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連 複合）、ケロイド形成、鍛痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎またはビレシ ス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を含む多数の疾患の媒介または再燃に関連している。
ＡＩＤＳはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による１９２３球の感染により起こ る。少なくとも３つの型のＨＩＶ株、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２および ＨＩＶ−３が確認されている６ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細媒介免疫が損なわれ、感 染個体は、重篤な日和見感染および／または異常な新生物を示す。ＨＩＶが１９ ２３球に侵入するには、１９２３球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ −２のような他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化の後に１９２３球に感染し、その ようなウィルス蛋白の発現および／または複製は、かかるＴ細胞の活性化により 媒介または維持される。活性化された１９２３球にＨＩＶが感染すれば、）（ｌ Ｖ遺伝子の究理および／またはＨＩ　Ｖ複製を許容するためには、Ｔリンパは活 性化状態で維持され続けなければならない。モノカイン、特にＴＮＦは、Ｔリン パ球活性化を維持する役割を果たすことにより、活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ蛋白発 現および／またはウィルス復製に関連している。したがって、モノカイン活性の 干渉、例えば、ＨＩＶｇ染個体におけるモノカイン、特にＴＮＦの生産の阻害に よるものは、Ｔ細胞の活性化の維持を制限する助力となり、これによりあらかじ め非感染の細胞に対するＩ−１１Ｖ感染性の進行を減少させ、その結果、ＨＩＶ 感染により起、て、る免疫不全の進行を減速または除去する。また、単球、マク ロファ・−ジおよび関連細胞、例えばクツパー細胞および膠細胞は、ＨＩＶ感染 の維持に関連している。Ｔ細胞のようなこれらの細胞は、ウィルスの複製のため の標的であり、ウィルス複製のし・ベルは該細胞の活性化状態に依存している［ ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｃｒｇ）ら、ザ・イムノバソジェネンス・オブ・ エイチ・アイ・ブイ・インフェクショソ（Ｔｈｅ　■ｍｍｕｎｑｐａｔｌ＋ｏｇ ｅｎＣｓｉｓ　ｏｆ　ＨｒＶ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）　、アドバンンーズ′イン ・イムノロジー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｉ＋ｕ＋ｕｎｏｌｏｇｙ）　、第５ ７巻（１９８９）を参照されたし］。ＴＮＦのようなモノカインは、単球および ／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化することが示されており［ ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オ ブ・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）　８７　：　７８２　７８４　（１９９０ ）を参照されたしコ、したがって、Ｔ細胞について上記したように、モノカイン の生産または活性の阻害はＨＩＶの進行を制限するのを助ける。
また、ＴＮＦは、上記と同様の理由で、サイトメガロウィルス（ＣＭｖ）、イン フルエンザウィルスおよびヘルペスウィルスのような他のウィルス性感染と共に 種々の役割に関連している。
ＴＮＦの悪影響の制御能は、ＴＮＦを阻害する化合物をその使用を必要とする哺 乳動物において使用することにより増強される。過剰の、および／または無調節 のＴＮＦ生産により再燃または発生するＴＮＦ媒介病態の治療に有用な化合物が 依然として必要とされている。
発明の概要 本発明は、下記式（１）の新規化合物および式（１）の化合物またはその医薬上 許容しつる塩および医薬上許容しうる担体または希釈剤よりなる医薬組成物に関 する。
また、本発明は、ＴＮＦの阻害に有効なＩの式（１）の化合物を、治療を必要と する哺乳動物に投与することを特徴とする、ヒトを含む哺乳動物においてＴＮＦ 生産を阻害する方法に関する。この方法は、これになじみ易いある種のＴＮＦ媒 介病態の予防的治療または予防に使用してもよい。
また、本発明は、ＴＮＦの阻害に有効な量の式（１）の化合物をヒトに投与する ことを特徴とする、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）で苦しむヒトを治療する方 法に関する。
また、式（１）の化合物は、ＴＮＦによるア、、プレギュレーションにウィルス が敏感であり、あるいはインビボてＴＮＦ生産を誘導する追加的なウィルス感染 の治療にで）有用である。ここで治療を意図するウィルスは、式（１）のＴＮＦ 阻害剤による直接的または間接的な阻害（例えば、複製の減少による）に敏感な ものである。かかるウィルスは、上記ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ〜３ 、什イトメカロウィルス（ＣＭＶ）　、インフルエンザおよびヘルペス単体を含 むが、これ１．−）に限定されるわけではない。
また、本発明は、有効量の下記式（１ａ）の化合物を投与の必要な動物に投与す ることを特徴とする、ヒトを含む動物においてホスホンエステラーゼＩｖを阻害 する方法に関する。
さらに、本発明は、有効量の式（１ａ）の化合物を投与の必要な対象に投与する ことを特徴とする、アレルギー件および炎症性疾患を治療する方法を提供する。
また、本発明は、有効量の式（１ａ）の化合物を投与の必要な対象に投与するこ とを特徴とする、喘慝の治療方法を擢供する。
発明の詳細な２載 ＴＮＦのインヒポの値を抑制または減少させることによるＴＮＦ媒介疾腎の治療 に有用な本発明の化合物は、構造式 ［式中、 Ｒ，は、所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていて もよいＣ，−Ｃ６環状アルキル：所望により１またはそれ以上の）＼ロゲン、− （ＣＨ２）ｎｃｏｏ−（ＣＨ２）ｍｃＨｓ、（ＣＨ２）ｎｏ（ＣＨ２）ｍｃＨｓ 、（ＣＨｚ）ｐｏＨｌ−ＣＨ２で置換されていてもよいＣｌ−７アルキル：ｎは ２〜４； ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ３−２ジアルキルアミン、Ｃｌ−２ モノアルキルアミンまたはホルミルアミン；Ｙは０またはＳＣＯ＞ａｈ’　： ｍ゛は０〜２゜ Ｒ２は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ ３または−ＣＨ２ＣＨ３： Ｒ３はＨ１０Ｒ７（アルキルとしてのＲ７は、所望により、１またはそれ以上の フッ素、ＣＮ、ＦＳＣ，、アルキル、１またはそれ以上のフッ素で置換さ０てい ているＣｌ−Ｚアルキルで置換されていてもよい）　、Ｃ（０）ＯＲｔ、ＣＨ２ ＮＲｔ　Ｒａ、ＣＨ２０Ｒ？、Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ７ＲａまたはＣＨ２０Ｒ？Ｃ（ ０）Ｃ（０）ＮＲ，Ｒ，、ただし、Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ１□は水素またはＣＨ ３；Ｒ４はＨ，ＦＳＣＮ、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されてい てもよいＣ１−２アルキル、Ｃ（０）ＮＲ？Ｒ８、Ｃ（○）ＯＲｔ：Ｒ１２は水 素、Ｆ、ＣＮまたは所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ ，、あるいはＲ３およびＲ３２は一緒になって（＝０）ケト部分を形成しうる： Ｒ３はＨ，ＯＲ，、所望により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍＡｒ、また は所望により置換されていてもよいＣｌ−８アルキル：Ａｒは２−１３−または ４−ピリジル、ピリミジル、ビリダジル、２−イミダゾリル、モルホリノまたは フェニル： Ｒ６はＯＲｓ　、　Ｎ　Ｒ？　ＯＲ？、Ｎ　Ｒ７−Ｎ　Ｒｔ　Ｒａ、Ｎ　Ｒ７Ｒ ｓ、−０ＣＨ２−ＮＲ？Ｃ（０）Ｒ１１、−０ＣＨ２Ｃ（０）ＮＲｅＲｔｏ、− ０ＣＨ（Ｒｔ）−ＱＣ（０）Ｃｌ−、アル＋ル、−０ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（○）Ｏ ＣＩ−３アルキル：Ｒ７は水素またはＣｌ−３アルキル： Ｒ８は水素、Ｃ１−、アルキルまたはアリール；Ｒ１は水素、ＣＨ，、ＣＨ，Ｃ Ｈ３またはＣＨ２ＣＨ２０Ｈ；Ｒ＋　ｏ　ハ水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨｓ、ＣＨ ｚ　ＣＨ２０Ｈ＊　タハＣＨ２ＣＯＮ　Ｈ２；Ｒ１１はＣＨｓまたはフェニル： およびｑは０または１゜ ただし、Ｒ６がＯＨまたはＯＣＨ３、ＸがＹＲ，でＲ２がＣＨ，またはＣＨ２Ｃ Ｈ３、およびＹが酸素の場合、ＲｏはＣ２−４アルキルではない］で表される化 合物またはその医薬上許容しうる塩である。
また、本発明は、ＰＤＥＩＶの阻害に有効な量の式（１ａ）の化合物を、投与を 必要とするヒトを含む動物に投与することを特徴とする、ホスホジェステラーゼ ｎの阻害のための式（１ａ）の新規化合物の使用に関する。
式（１）の化合物の下位類として容易に認識できる式（１ａ）の化合物は、構造 式： ［式中、 Ｒ，は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていても よいＣ，−Ｃ，環状アルキル、１またはそれ以上のフッ素、Ｃ２−７アルキル、 （ＣＨｚ）ｎｏ（ＣＨｚ）ｍｃＨｓ、−（ＣＨ２）ｎＣ００（ＣＨ２ＣＨ３、− ＣＨ２Ｃｓ　Ｈｅ、で置換されているＣｌ−４アルキル； Ｙは０またはＳ（○）ｍｏ； ｍｏは０〜２： Ｒ２は、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ３ または−ＣＨ２ＣＨ！； Ｒ８はＨ１ＯＲ７（アルキルとしてのＲ１は、所望により、１またはそれ以上の フッ素、ＣＮ、Ｆ、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよ いＣＩ−Ｚアルキルで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｎ　Ｒ ｔ　Ｒａ、ＣＨ２０Ｒ？、Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ７Ｒａ　＊　タＩｔ　ＣＨ２Ｎ　Ｈ Ｃ（０）　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ７Ｒｓ　カラＲ択すれる：ただし、Ｒ３がＯＨの場 合、Ｒ１２は水素またはメチル：Ｒ１部は水素、Ｆ、ＣＮまたは所望により１〜 ３個のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ，、あるいはＲ８およびＲ，□は一 緒になって（＝Ｏ）ケト部分を形成していてもよい； Ｒ４はＨ１所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいＣ１− ２アルキル、ＣＮ　、　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ７Ｒｓ、Ｃ（０）ＯＲｔ；Ｒ３はＨ， ＯＲｔ、所望により置換されていてもよいＣｌ−６アルキルまたは所望により置 換されていてもよい−（ＣＨ２）＋ａＡｒ；Ａｒは２−１３−または４−ピリジ ル、ピリミジル、ピリダジル、２−イミダゾリル、モルホリノまたはフェニル。
Ｒ６はＯＲ？、ＮＲ，ＯＲｔ、Ｎ　Ｒｔ　Ｒａ、Ｎ　Ｒ？　−Ｎ　Ｒ７Ｒａ、− ０ＣＨ２−ＮＲ７Ｃ（０）Ｒ１１、−０ＣＨ２Ｃ（０）ＮＲ９ＲＩＯ１−０ＣＨ （Ｒ７）−ＱＣ（０）ＣＩ−４アルキル、−０ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（０）ＯＣＩ− ｓアルキル、Ｒ７はおよびＲ６は独立して水素またはＣ１−３アルキル。
Ｒ９は水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ；Ｒ３゜は水素 、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２０ＨまたはＣＨ２ＣＯＮ　Ｈ２：Ｒ１１ はＣＨ３またはフェニル；およびｑは０または１を意味する： ただし、Ｒ８がＯＨまたはＯＣＨ３、ＸがＹＲ２、Ｒ２がＣＨ３またはＣＨ２Ｃ Ｈ，でＹが酸素の場合、Ｒ１はＣ２−４アルキルではないコで表される化合物ま たはその医薬上許容しつる塩である。
また、塩を形成しうる式（１）および（１ａ）の化合物の医薬上許容しうる塩複 合体も包含される。
−（ＣＨ２）ｍＡｒおよびＣ１−６アルキル基についての式（１）および（１ａ ）の開化合物のＲ５についての好ましい任意の置換基は、水素、−ＣＨｚ（ＣＨ ２）ｔ−ＮＲｙＣ（０）ＣＨ３（ｔは０−５）　、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１、Ｃ３−、ア ルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｎ　Ｒｙ　Ｒａ、ＣＯ２Ｒ７、ＯＲ，、Ｃ（０）　 Ｎ　Ｒ７Ｒｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ７Ｃ（＝ＮＣＮ）−３（ＣＩ−３ア ルキル）、−Ｎ　Ｒ７Ｃ（＝　Ｎ　ＣＮ　）−Ｎ　Ｒ７Ｒａ、−Ｎ　Ｒ７Ｃ（０ ）　ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（０）Ｃ（０）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝　Ｎ　Ｒｔ 　）−Ｎ　Ｒ７Ｒａ、−８（０）ｍｃＨ３、−Ｃ（＝ＮＲ７＞−８＜ｃｌ−３７ ルキル）、ＮＲ７−８（○）２−（Ｃ＋−ｓフル＋ル）、−ＱＣ（０）−Ｒ，、 −ＱＣ（０）−ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７５（０）２ＣＦ３、−ＮＲ，Ｃ（０）Ｃ（０ ）−ＯＲｔ、択される置換基である。
あるいは、Ｎ　Ｒ’ｒ　Ｒｓ部におけるＲ　７　Ｒｓ置換基は環化して、所望に よりいくらフの不飽和および／またはさらに酸素、窒素または硫黄から選ばれる ヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環を形成することができる。
式（１）および（１ａ）の開化合物の好ましいＲ６基は、Ｈ，ＯＨ，ＣＨ３、− ＣＨ２−（ＮＨＣ（○）ＣＨ３）−Ｃ６Ｈ４）または−［（ＮＨＡＣ）］−Ｃ６ Ｈ４）であり、好ましくは、ＮＨＡｃ部はフェニル環のパラ位に、Ｒ７は水素と して置換している。Ｒ。
がＯＲ７の場合、Ｒ７は炭素数１〜１０の低級アルキルである。
Ｒ６の語が一０ＣＲ（Ｒ７）−ＱＣ（０）ＣＩ−４アルキルである場合の好まし いアルキル基は、ｔ−ブチルであり、Ｒ６が一〇ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（０）ＯＣＩ −３アルキルである場合、それはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。式（１）お よび（１ａ）の双方についての好ましいＲ６基は、−ＮＲ２、−ＯＨ，−０ＣＨ ３、−ＮＨＯＨｌ−ＮＨＮＨ２，４−ピリジル）である。
あるいは、Ｒ６部について、Ｎ　Ｒ７ＲａおよびＮ　Ｒｅ　Ｒ＋　ｏ基における Ｒ、Ｒ，およびＲ＊　Ｒ＋。がそれぞれ環化して、所望によりいくらかの不飽和 および／またはさらに酸素、窒素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を含有して いてもよい５または６員環を形成していてもよい。
好ましいＲ３置換基は、フッ素、シアノ、所望により１またはそれ以上のフッ素 で置換されていてもいＣ１−２アルキルである。好ましいフ・シ素置換アルキル 基は−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨＦ２＊たｌ；！−ＣＨｚＣＨＦｚであ る。Ｒｓｂ＜ＯＲｔである場合、Ｒ７の語は好ましくは水素であり、Ｒ５または Ｒ４がＣ（０）ＯＲ７である場合、Ｒ７は好ましくは１〜２個の炭素である。
式（１）および（１ａ）の開化合物の好ましいＲ４ｆｔ換基は、水素、ＣＮ、ま たは所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいＣ１−２アル キルである。式（１）および（１ａ）の開化合物のＡｒ環は、好ましくはパラ位 で置換されている。好ましいＡｒ基はフェニルまたは２−２３または４−ピリジ ルである。
式（１）および（１ａ）の開化合物のＲ１が１またはそれ以上のハロゲンで置換 されているＣ１イアルキルである場合、該ハロゲンは好ましくは、フッ素および 塩素、より好ましくは、１またはそれ以上のフッ素で、さらに好ましくはフッ素 で１〜３回置換されているＣｌ−４アルキルである。最も好ましい鎖長は、１ま たは２炭素原子であり、最も好ましくは、−ＣＦ、、−ＣＨＦ２、−ＣＦ、ＣＨ Ｆ２または−ＣＨ２ＣＨＦ２部分である。Ｒ３がシクロペンチル、−ＣＨＦ２ま たはＣＨ８である化合物がより好ましい。Ｒｏがシクロペンチルである化合物が 最も好ましい。
式（１）および（１ａ）の固化合物のＲ２が、１またはそれ以上のハロゲンで置 換されているＣ１−２アルキルである場合、該ハロゲンは好ましくはフッ素およ び塩素であり、より好ましくは、フッ素で１またはそれ以上置換されており、さ らに好ましくは、フッ素で１〜３回置換されている。より好ましくは、−ＣＦ３ 、−ＣＨＦ２、−ＣＦ、ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨＦ　２部分である。ＣＨＦ ２部分が最も好ましい。
式（１）および（１ａ）の双方の好ましいＸ基は、ＸがＹＲ，、Ｙが酸素、およ びＲ２がメチルまたはフッ素１換アルキル、特に−ＣＦ、、ＣＨＦ２または−Ｃ Ｈ２ＣＨＦ　２部分のようなＣｌ−２アルキルであるものである。Ｒ２部分が１ またはそれ以上のハロゲンで置換されている式（１）の化合物では、該ハロゲン は好ましくはフッ素および塩素である。
式（１）および（１ａ）の好ましい化合物は共に、Ｒ１がシクロペンチル、メチ ルまたはＣＨＦ、、ＣＦ８、−ＣＨｚＣＨＦｚまたは−ＣＦ２ＣＨＦ２：　Ｒ２ がメチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ、、−ＣＨ２ＣＨ３ｚまたは−ＣＦ　２　 ＣＨＦ　２　；　ＸがＹＲ２；　Ｒ。
が水素またはＣＨ，：　Ｒ３が水素、ＣＨ３、フッ素置換Ｃ１−２アルキル；　 Ｃ（０）ＱＣＩ−１３、Ｃ（０）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２０Ｈ，Ｆ またはＣＮ；Ｒ＋２は水素、メチル、ＦまたはＣＮ；Ｒ５はＨ，０Ｈ１ＣＨ３、 Ｒ６は−ＮＨ，、−ＯＨ，−ＯＣＨ，、〜ＮＨＯＨ，−ＮＨＮＨ２、−Ｎ　（Ｃ Ｈ３）　２、る。
より好ましくは、Ｒ１がシクロペンチルまたはＣＨＦ２、Ｒ２がメチルまたはＣ ＨＦ２：Ｙが酸素：Ｒ３がＨ，ＣＮまたはメチル：Ｒ４が水素：Ｒ１２が水素ま たはメチル：Ｒ３が水素またはメチル、およびＲ６が−ＮＨ１、○Ｈ，−ＯＣＨ ，または−ＮＨＯＨである式（１）および（１ａ）の化合物である。
また、ＲｏがＣ２−４アルキル、Ｒ６がＯＨまたはＯＣＨ３、ＸがＹＲ，および Ｒ２がＣＨ，またはＣＨ２ＣＨ３、およびＹが酸素である式（１）の化合物は、 ＴＮＦ阻害剤として、また病態の治療に有用である。以下、この下位類の化合物 を式（１％式％ ＴＮＦ阻害剤として、またＰＤＥＩＶの阻害における使用に共に特に好ましい化 合物は、 Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキ サミ　ド、 Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］オ キサミド、 Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル プロピル］オキサミド、 Ｎ−［２−シアノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル］オキサミド、 Ｎ−［２−シアノ−２−メチル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフエニル）エチル］オキサミド、 Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ −メチルオキサミド、 Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキノフェニル）エチルコオキサ ミド、 Ｎ−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサ ミド、および Ｎ−［（２−（３，４−ビス−ジフルオロメトキンフェニル）エチル］イキザミ ドである。
未発明のもう］、つの態様は、医薬上許容しうる担体または希釈剤および式（１ ）の化合物または医薬上許容しうるその塩よりなる式（］、　）の新規医薬組成 物である。
本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を六有していてもよく、ラ セニ形態および光り活せ形態で存在してもよい。これらの化合物はすべて、本発 明の範囲内にあるものとする。
本明細書中で使用するＣドア「低級アルキル」または「アルキル」基なる語は、 鎖長が限定されなければ、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖基を包含することを 意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ− ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含するが、これらに固定される ものではない。
本明細書中で使用する「アリール」なる語は、「アリールオキシ」または「アリ ールアルギル」のようないずれの組み合わせにおいても、フェニルまたはナフチ ルを意味する。
本明細書中で使用する「ハロ」なる語は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ 、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
ｆ−Ｉ　Ｌ−１の生産を阻害する］またはｒＴＮＦの生産を阻害する」なる語は 、ａ）単球またはマクロファージを包含する（しかし、これらに限定されるわけ ではない）すべての細胞によるＩＬ−１のインビボ放出を阻害することにより、 ヒトおいて過剰のインビボＩＬ−１またはＴＮＦ値をそれぞれ正常値または正常 値未満に減少させること。
ｂ）ヒトにおいて、過剰のインビボＩＬ−１またはＴＮＦ値をそれぞれ、正常値 または正常値未満にまで翻訳または転写レベルでダウンレギュレーションするこ と： Ｃ）翻訳後事象として、ＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を阻害すること によるダウンレギュレーションすることを意味する。
ｒＴＮＦ媒介疾患または病態」なる語は、ＴＮＦそのものの生産により、または 別のサイトカイン、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６（Ｌかし、これらに限定され るわけではない）を放出させるＴＮＦのいずれかによりＴＮＦが役割を果たして いるすべての病態を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主成分であり、Ｔ ＮＦに応答してその生産または作用が再燃または分泌される病態は、ＴＮＦによ り媒介される病態と考えられるであろう。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても 知られている）はＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近接した構 造相同性を有しているため、また、それぞれ同様の生物的反応を誘導し、同一の 細胞受容体に結合するため、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは共に、本発明の化合 物で阻害される。したがって、本明細書中では特に示さない限り、まとめて［Ｔ ＮＦＪと呼ぶ。好ましくは、ＴＮＦ−αが阻害される。
本明細書中で使用する「サイトカイン」なる語は、他の細胞の機能に影響を及ぼ すすべての分泌されたポリペプチドを意味し、これは免疫または炎症性反応にお ける細胞間の相互作用を調節する分子である。サイトカインは、どの細胞が生産 するかにかかわらずモノカインおよびリンホカインを含むが、これらに限定され るわけではない。例えば、モノカインは一般に、マクロファージおよび／または 単球のような単核細胞により生産され分泌されると言われているが、多くの他の 細胞は、ナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、箱 屋状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびβ−リンパ球のようなモノ カインを生産する。リンホカインは一般に、リンパ球細胞により生産されると言 われている。本発明におけるサイトカインとしては、例えば、インターロイキン −１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（Ｉ　Ｌ−６）　、インターロイキン −８（Ｉ　Ｌ−８）　、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦＪ）および腫瘍壊死因 子べ−タ（ＴＮＦβ）が挙げられる。
ＨＩＶに感染したヒトの治療における使用のためのサイトカインの阻害は、（ａ ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子の発現および／ま たは複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋 肉衰退のような問題を伴ういずれかのサイトカイン媒介疾患に関連するサイトカ インでなければならない。特に阻害したいサイトカインは、ＴＮＦαである。
式（１）の化合物はすべて、阻害が必要なヒトにおいて、好ましくはマクロファ ージ、単球またはマクロファージおよび単球による、ＴＮＦの生産を阻害する方 法において有用である。式（１ａ）の化合物はすべて、ＰＤＥＩＶを阻害する方 法において、また、それにより媒介される病態の治療において有用である。
式（１）の化合物の製造は、当業者であれば以下の実施例に記載する方法に従っ て行うことができる。ここに記載していない式（１）：の残りの化合物はいずれ も、本明細書中に開示する同様の方法により製造してもよい。これは、 ａ）Ｒ，がＨ１所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいＣ ３−２アルキル、Ｒ４がＨ，ＣＨ３，ＣＮまたはＣｏ、Ｒ，Ｒ５およびＲ０２が Ｈである化合物については、式（２）。
の化合物を、酢酸のような適当な溶媒中、８０〜１０１５℃で、触媒と共に、ニ トロメタンのようなニトロアルカンと反応させるか、またはシェイルズ（Ｓｈａ ｌｅｓ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソシエティ（Ｊ、　Ａ ＋ｎｅｒ、　Ｃｈｅｔ［式中、Ｒ４はＣＮ、ＨＳＣＨ３またはＣｏ、Ｒである］ の化合物を得る。
Ｘが５ｏＳＳｏｎまたはＮＯ２、Ｂｒ、Ｉおよびホルミルアミンである場合以外 は、水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤で、または酸の存在下で 触媒と共に水素で還元して、また、本明細書中に教示されているアミドを与える Ｒ４ニトリルまたはエステル部分の適当な修飾により、式（４）［式中、Ｒ３、 Ｒ４およびＲ５は式（１）と同意義］の化合物を得る。
Ｒ８がｔ−ブトキシカルボニルまたはいずれかの他の容易に除去されるアミノ保 護基のような当業者によ（知られた基で保護されていなければＣＨ２Ｎ　Ｒｔ　 ＲｓまたはｃＨ２ＮＲ，Ｃ（０）Ｃ（○）ＮＲ，Ｒ，以外であり、Ｒ１□および Ｒ３が式（１）と同意義である式（４）の化合物は、例えば、適当なアルデヒド とのイミン形成をした後、還元によりさらに修飾し、さらに修飾してＲ５が水素 以外の式（４）の化合物を得てもよい。
Ｒ３の一方がＯＲ１またはＦで他方がＨであるかまたは、両方がＦである式（１ ）の化合物の合成は、Ｒ３がＨである式（２）の化合物をメチル金属試薬、例え ばメチルリチウムと反応させることにより開始して式（２’）　：の化合物を得 る。
式２゛の化合物を、酸化剤、例えばニクロム酸ピリジニウムで酸化して、Ｒ３が メチルの場合に上記したと同様にして式（２）のケトンを得る。この化合物をハ ロゲン化剤、例えば、適当な溶媒中で加熱した臭化銅（ＩＩ）で処理して、Ｘが ハロゲン、例えばプロミドである式（２”）のα−ハロケトンを得る。
式（２°゛）のハロゲンを、適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、金属 アジド、例えばナトリウムアジドで置換して、式（２°゛）のα−アジドケトン を得、これを１またはそれ以上の工程で、水素および触媒、または適当な金属ヒ ドリドで、Ｒ３がＯＨでＲ１□、Ｒ４およびＲ５がＨである式（４）の化合物に 対応するアルコール（式２””）に還元する。例えば、式（２”’）の化合物を 水素化ホウ素ナトリウムで処理して、式（２””）のアジドアルコールを得、こ れを水素化アルミニウムリチウムで還元して式（４）の化合物を得る。Ｒ３がＯ Ｒ？である化合物を得るためには、式（２′パ）の化合物を、強塩基で処理した 後、上記と同様にしてアルキル−Ｌを使用することにより、あるいはダブりニー ・シェパード（Ｗ、　５ｈｅｐｐａｒｄ）　、ジャーナル・オブ・オーガニック ・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）第２９巻、１〜１５頁（１９６４）の方法を用いてアルキル化することができ る。
Ｒ３がＯＨでＲ１□およびＲ４がＨである式（１）の化合物を、適当な溶媒（例 、ＤＭＦ）中、適当な酸化剤、例えばニクロム酸ピリジニウムで処理して、Ｒ３ およびＲ１□が一緒になってケト部を形成する式（１）の化合物を得る。Ｒ３が ＯＨである式（１）の化合物または式（２””）の化合物をジエチルアミノサル ファー　トリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理して、Ｒ８またはＲＩ２がＦである 対応する式（１）または式（２°°′°）の化合物を得る。これは、本明細書中 に示すいずれかの方法により処理した場合、対応する式（１）の化合物を与える 。
Ｒ３およびＲ１□が一緒になって式（２′”′）または式（２°゛）化合物のケ ト部を形成している式（１）の化合物をＤＡＳＴで処理して、Ｒ８およびＲ１□ が共にＦである対応する式（１）、式（２”’）または式（２””）の化合物を 得る。これは、本明細書中に示すいずれかの方法により処理した場合、式（１） の化合物を与える。
あるいは、ＸがＢｒ、Ｌ　Ｎｏ２またはホルミルアミンでない式（１）のい（つ かの化合物の合成は、式（２）の化合物を適当な溶媒中、ハロゲン化リチウムお よびハロケン化シリルと反応させ、ついで適当な還元剤、例えばシロキサンで還 元して、Ｘｌがハロゲンである式（５）の化合物を得る。
式（５）の化合物をンアニドでハロゲン置換して式（６）式（６） ［式中、Ｒ３およびＲＨはＨを意味する］の化合物を得、これを適当な還元剤、 例えば、水素および触媒、例えばニッケルおよびアンモニア、またはパラジウム 炭素および酸、例えば過塩素酸で還元して、上記Ｒ３が水素である式（４）の化 合物を得る。
Ｒ５が適切に保護されていなければＣＨ，ＮＲ７Ｒ８でない式（１）のある化合 物は、式（４）の化合物を、当業者によく知られた、例えばボダンスキー（Ｂｏ ｄａｎｓｋｙ）ら、ペプチド・ノンセンス（Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉ ｓ）、ワイリー・アンド・サンズ（１ｔｉ１ｅｙ＆５ｏｎｓ）出版（１９７６） 、９９〜１０９頁に開示されている、Ｘ２が活性基である式（７）の適当に活性 化したオキサミド酸誘導体ど反応させることにより製造する。より好ましいＸ、 基は、非求核性塩基の存在下のｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ２ＣＨｓ、ＱＣ（０）ＣＨ３ 、ＱＣ（０）ＣＦｓ、Ｏ−Ｃ（０）　ＯＣＨ２ＣＨｓ、０−Ｃ（０）ＯＣＨｚＣ Ｈ（ＣＨｓ）２ｔたはｏ　Ｃ（０）ＯＣＨｚ　Ｃ６Ｈ３Ｔ’ある。
あるいは、式（４）の化合物を、塩基の存在下で適当なアルキルまたはアリール オキザリルハラ・イド、例えばメチルオキザリルクロリドと、または例えばオキ サミド酸の混合無水物または式（７ａ）：Ｘ５−Ｏ−Ｃ（０）　−Ｃ（０）　− Ｒｅ　［式中、Ｘ、はＲ−Ｃ（０）−またはＲＯ−Ｃ（０）、Ｒはアルキルまた はアリール、Ｒ８は式（１）と間怠、義］の適当なアリールまたはアルキルモノ エステルと、または式Ｘ　ｓ　Ｃ（０）　Ｃ（０）　Ｒｌ　３　ｎ　Ｋ　中、Ｘ ３はＲ−Ｃ（０）ｔたｌ；！ＲＯＣ（０）、Ｒ１３はアルギルまた１オアリール ］の混合無水物を使用する場合は式（８）の化合物と反応させ、ついで適当な溶 媒中温度を上げて、アンモニア、所望により置換されていてもよいアミン、所望 により置換されていてもよいヒドロキシルアミンまたは所望により置換されてい てもよいヒドラジンと反応させて式（１）の化合物を得る。
あるいは、エステルの加水分解、すなわち式（８）の化合物のＲ＋３の部分をＨ にし、ついで酸部分をハロゲン化剤、例えば酸ハライド、オキサリルクロリドま たはオキシ塩化リンなどで：または混合無水物で活性化し、アンモニア、所望に より置換されていてもよいアミン、所望により置換されていてもよいヒドロキシ ルアミンまたは所望により置換されていてもよいヒドラジンと反応させて、Ｒ６ が−Ｎ　Ｒ７Ｒｓ、−Ｎ　Ｒ７Ｎ　Ｒ７Ｒｓ、　Ｎ　Ｒ？　ＯＨ、Ｎ　ＨＯＨ、 Ｎ　ＨＮ　Ｈ２、である式（１）の化合物を得る。
ｂ）または式（８）の化合物を上記と同様にして加水分解して、Ｒ＋　３がＨで ある式（８）の化合物を得、これをアンモニア、所望により置換されていてもよ いアミン、所望により買換されていてもよいヒドロキシルアミンまたは所望によ り置換されていてもよいヒドラジンおよび式Ｒｌ　４　Ｎ　＝　Ｃ＝　Ｎ　Ｒｌ ｓ　［：式中、Ｒ１４およびＲ１，は独立して、アルキル：シクロアルキル、例 えばシクロヘキシルまたはジシクロヘキシル、アルキル（モノ−またはジアルキ ルアミノ）、例えばＥ　Ｄ　Ａ　Ｃ、アリールまたはアリールアルキルから選択 される］と反応させて、Ｒ６がアミンまたは！換アミン誘導体である式（１）の 化合物を得る。またはｅ）Ｒ，がＨ，ＣＨ，ＮＩ−！、まｔ二はＣＨ２ＮＨＣ（ ０）Ｃ（０）ＮＨ，、でなく、ＸがＢｒ。
■、アミ人ホルミルアミンおよびＮＯ２以外のもので置換されている化合物につ いては、Ｒ１およびＲ１２がＨである式（６）の化合物を、かさだかい（ｈｉｎ ｄｅｒｅｄ）強塩基、例λばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはへ キ幇メチルジ２／ラジルリヂウム（ＬｉＨＭＤＳ）と反応させ、ついでＣＨ２Ｎ Ｈ２またはＣＨ２ＮＨＣ（０）Ｃ（０）ＮＨ２以外のＲ８を有する電子試薬と反 応さける。
ついで、Ｒ３が水素である式（６）の化合物について上記したと同様にして、Ｒ ３が水素でない式（６）の化合物の変換を行う。
Ｒ１およびＲ１２がＨであり、ＸがＢｒい　工、アミノ、ホルミルアミンまたは ＮＯ２以外のもので置換さねている式（６）の化合物を、かさだかい（ｂｉｎｄ ｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドと反応させ、ついで適当に置換されたアル キル／％ロホルマートまたはジアルギルカーボナートで処理して、Ｒ３またはＲ ＋　２の１．つが−〇〇２アルキルである対応する式（６）の化合物を得る。あ るいは、所望により、２当量を用いて対応する式（６）の二置換−ＣＯ２アルキ ル誘導体を得る。
あるいは、Ｒ１またはＲ１２の】つがアルギルで、Ｒ１またはＲ１２の１つが− ＣＯ２アルキル基である式（６）の化合物は、上記方法により製造されるモノ− ＣＯ２−アルキル化合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属 ヒドリドと反応させ、ついで適当に置換されたアルキル−Ｌ（Ｌは、例えば／） ライド、メジラードまたはトシラートのような脱離基である）と処理して所望の 化合物とすることにより得られる。
同様に、式（６）の化合物を強塩基または金属ヒドリドで処理した後、得られた アニオンをヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）およびハロゲン化アルキルで 処理して、Ｒ３およびＲ１２の１つがアルキルである対応する化合物を得る。あ るいは、所望により、２当量のＨＭＰＡを使用してＲｓおよびＲ１２の両方がア ルキルである化合物を得る。同様に、上記と同様の方法を用いてＲ３がＣＦ３お よびＣＨＦ、である式（６）中間体を得てもよい。
Ｒ８またはＲｌ　２の１つがＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ，Ｆである式（１）の 化合物を製造するもう１つの方法では、対応する式（２）の化合物から上記方法 を用いて製造する。Ｒ３がＣＦ、である式（２）の化合物は、ショーツ（Ｓｈｏ ｎｏ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　 Ｃｈｅｍ、）　、第５６巻、２〜４頁（１９９１）の方法により、Ｒ３がＨであ る式（２）の化合物から電気化学的に得られる。
Ｒ３がＣＦ３またはＣＦ、Ｈである式（２）の化合物は、ナート（Ｎａｄ）ら、 イズベスト（Ｉｚｖｅｓｔ）（１９５９）７１頁：ケミカル・アブストラクト（ Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、）、第５３巻、第１４９７７号；および第５３巻、第 １．７９３３号（１９５９）の方法により、式２ａの化合物を一７８℃でメタル 化剤で、ついでトリフルオロ酢酸またはジフルオロ酢酸で処理することにより得 られる。
Ｒ３がＣＨ２Ｆである式（２）の化合物は、Ｒ８がＣＨ，である式（２）の化合 物を、ローゼン（Ｒｏｚｅｎ）ら、ノンセンス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、（６ ）　６６５　（１９８５）の方法により処理することにより得られる。
あるいは、Ｒ３およびＲｌ　２がＨ，Ｒ，が上記式（１）と同意義、およびＸが Ｂｒ。
■、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ□以外のもので置換されている式（６） の化合物を、２当量のかさだかい（ｂｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリ ドおよび２当量の適当に置換されたアルキル−Ｌ基（Ｌは、例えばハライド、メ ジラードまたはトシラートのような脱離基である）と反応させて、Ｒ３およびＲ ＋２が共にアルキルである対応する式（６）の化合物を得る。
Ｒ１の一方または両方が−ＣＦ、、ＹＲ，としてのＸが一〇ＣＦ、である式（１ ）の化合物については、ダブりニー・シェパード（Ｗ、　５ｈｅｐｐａｒｄ）　 、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏ ｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅＩｌｉｓｔｒｙ）第２９巻・１〜１５頁（１９６４）によ り開示されているのと同様の方法を用いるのが望ましい。
ｄ）Ｒ，がＣＨ，ＮＲ，Ｒ，またはＣＨｚ　Ｎ　Ｒ７Ｃ（０）　Ｃ（０）　Ｎ　 Ｒｔ　Ｒｓである式（１）のある化合物は、Ｒ８がＨである式（６）の化合物を 、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基、例えばＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳと 反応させ、ついで例えば、トリメチルシリルイソシアナートと反応させ、適当に 後処理して、Ｒ３がＣ０ＮＲ，Ｒ，である式（６）の化合物を得る。該ニトリル （式（６））を上記と同様にして還元し、ついで得られたアミンを例えばｔ−ブ チルカルボニル（ＢＯＣ）基で保護して、Ｒ８がＣＯＲ７Ｒｓで、アミンが保護 された式（４）の化合物を得る。
Ｃ０ＮＨ，基としてのＲ３をさらに還元し、またはＣ０ＮＨ，とじてのＲ３をニ トリルに脱水した後で還元し、ついで、ＢＯＣ保護基の除去を伴う、適当な式（ ７）の化合物との上記と同様の反応により、Ｒ８がＣＨ，ＮＨ，である式（１） の化合物を得る。これら式（１）の化合物を、非求核性塩基の存在下、上記と同 様にしてさらに式（７）の化合物と反応させて、Ｒ３がＣＨｚ　Ｎ　ＨＣ（０） 　Ｃ（０）　Ｎ　Ｈｚ部分である化合物を得る。
あるいは、Ｒ３がＣ○２Ｒである式（４）の化合物を水酸化アンモニウムまたは 適当に置換されたアミンと反応させて、Ｒ３がＣ（０）ＮＨ２またはＣ（０）Ｎ Ｒ，Ｒ。
である式（４）の化合物を得る。さらに、Ｒ３がＣ（０）ＮＨ，またはＣ（０） ＮＲ。
Ｒ８である式（４）の化合物は、還元されており所望により脱保護されている式 （６）の化合物から製造することができる。
ｅ）Ｒ３がＣＮである式（１）のある化合物は、上記Ｒ５がＣＯＮＨ２、Ｒ３が ＢＯＣである式（４）の化合物から製造する。例えばトリフルオロ酢酸無水物で ＣＯＮＨ２をＣＮへ脱水し、ついでＢＯＣ保護基を除去し、該遊離アミンを上記 と同様に反応させてＲ３がＣＮである式（１）の化合物を得る。
Ｒ３およびＲ１２が共にシアノである化合物は、同様にして製造される。すなわ ち、式（６）の化合物を用い、Ｒ３およびＲ１２がＨである化合物を、かさだか い（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドと反応させ、ついて適当に置 換されたアルキルハロホルマートまたはジアルキルカーボナートで処理して、Ｒ ３またはＲ２２の１つが−Ｃｏ２−アルキルである対応する式（６）の化合物を 得る。さらに、得られた化合物を再度、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基 または金属ヒドリドのいずれかで処理することにより反応させ、ついで適当に置 換されたアルキルホロホルマートまたはジアルキルカーポナートと処理して、対 応する式（６）の二置換−ＣＯ２アルキル誘導体を得る。得られたジエステル部 分を還元し、保護し、該エステルを例えばアンモニアで、加圧下またはアルコー ル性溶媒中のいずれかにおいてアミド化して、またはその代わりに、アンモニア または塩化アンモニウムのトリメチルアルミニウム付加体で、塩化メチレンまた はトルエンのような不活性溶媒中、室温〜６０℃、不活性雰囲気下でアミド化し て、Ｒ３およびＲＩ　２がＣＯＮＨ２でＲ５がＢＯＣである式（４）の化合物を 得る。ついで、得られた化合物を、例えば、ＴＨＦ中でトリフルオロ酢酸無水物 およびピリジンを使用することにより脱水して、Ｒ８およびＲ１□がＣＮｔ’Ｒ ｓがＢＯＣである式（４）の化合物を得る。ＢＯＣ保護基を、例えばトリフルオ ロ酢酸で除去し、ついで、さらに該アミンを上記と同様に、またはメチルオキサ リルクロリドと、ついで加圧下でアンモニアと反応させて式（１）の化合物を得 る。
ｆ）Ｒ＜がＨでない化合物については、式（２）の化合物を適当に保護されたア ミンと反応させて式（９）。
［式中、Ｚは適当な保護基である〕 の化合物を得る。かかる保護基は当業者に公知であり、グリーン、ティー（Ｇｒ ｅｅｎｅ、　Ｔ）　、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シン セシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ ｔｈｅｓｉｓ）、ワイリー出版（Ｗｉｌｅｙ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ刀j、 ニューヨーク（１９８１）に容易に開示されており、この内容を出典明示により 本明細書の一部とする。二重結合を還元し、アミンを脱保護して、Ｒ３が水素で ある式（４）の化合物を得、これを上記と同様にして式（１）の化合物に変換す る。
ｇ）アミン官能性から保護基を除去して得られるＸがＮＨ２である化合物をホル ミル化することにより、Ｘがホルミルアミンである式（１）の化合物を最終工程 で形成させる。かかる保護基は当業者によく知られている（上記グリーン、ティ ーを参照されたし）。
ｈ）ＸがＢｒまたはＩである式（１）の化合物は、同様にして脱保護されたアミ ン、該アミンのジアゾ化およびジアゾニウム置換について、実施例１５の技術を 用いて製造してもよい。
ｉ）ＸがＮＣｈである式（１）の化合物は、同様にして脱保護されたアミンにつ いて、該アミンのニトロ基に酸化することにより、実施例１５の技術を用いて製 造してもよい。
ｊ）ＲｓおよびＲ１□が水素でない式（１）の化合物は、当業者であれば、水素 でないＲ３について上記技術を用いて容易に製造することができる。
治療方法 式（１）の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、ヒトの細胞、例えば、単球 および／またはマクロファージ（これらに限定されるわけではない）のＴＮＦ生 産により再燃または発生した、特に、過剰のまたは無調節なＴＮＦ生産により起 こる、ヒトまたは他の哺乳動物におけるあらゆる病態の予防的または治療的体１ のため、医薬生産において使用することができる。式（１）の化合物は、ＴＮＦ 生産を阻害し、それを正常レベル、または場合によっては正常レベル以下に下げ て、病態を改善または予防するのに十分な量を投与する。本発明における、ＴＮ Ｆの異常なレベルは、１）１ピコグラム／ｍ１以上の遊離（細胞に結合していな い）ＴＮＦ、２）あらゆる細胞結合性ＴＮＦ、または３）ＴＮＦが生産される細 胞または組織中の基礎レベルを超えるＴＮＦｍＲＮＡの存在のレベルからなる。
式（１ａ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、ＰＤＥ工ｖにより再燃ま たは発生した、ヒトまたは他の哺乳動物におけるあらゆる病態、例えば、喘息、 アレルギー性または炎症性反意（これらに限定されるわけではない）の予防的ま たは治療的処置のため、医薬生産において使用することができる。式（１ａ）の 化合物は、ヒトまたは他の哺乳動物におけるかかる疾患を治療するのに十分な量 を投与する。
また、式（１）の化合物は、過剰のＴＮＦ生産によりそれぞれ媒介または再燃し ている炎症性局所病態、例えば慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、変形性関 節症、痛風性関節炎および他の関節炎性状態、炎症性関節、湿疹、乾癖または日 焼けのような他の炎症性関節状態；結膜炎を含む炎症性眼状態：ビレシス（ｒｙ ｒｅｓｉｓ）　、痛みおよび炎症が関連している他の状態の治療または予防にお いて局所的に使用してもよい。
さらに、サイトカインのうち、ＴＮＦ生産が優先し、ＩＬ−１および他のサイト カインの機能を増強させるが、これらの分子間の関係がいかにして炎症関連病態 に寄与するのかについての明確なデータはない。本発明は、起因可能な多数の生 物学的病態がＴＮＦと同様、インターロイキン−１（ＩＬ−１）活性に起因する と考える。ＩＬ−１活性の包括的な表が、ディナレロ（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ）　 、ジャーナル・オブ・クリニカル・イムノロジー（Ｊ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｉ ｍ＋ａｕｎｏｌｏｇｙ）　５　（５）　２８７−２９７　（１９８５）に示され ている。これらの作用のうちのいくつかについては、ＩＬ−１の間接的作用とし て記載してる者もあることに注意すべきである。ＩＬ−１の無数の公知の生物学 的活性は、Ｔヘルパー細胞、熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ 生産の刺激、好中球走化性、急性期蛋白の誘導および血漿鉄レベルの抑制を含む 。また、これらの病態は、ＴＮＦ活性の適当な病態と考えられ、したがって式（ １）の化合物はまた、それらの治療においても有用であり、式（１）の化合物の 使用は、特に本明細書中に記載されているＴＮＦ媒介病態のみに限定されると考 えるべきでない。ＴＮＦおよびＩＬ−１は相乗的に作用するため、式（１）の化 合物は１Ｌ−１媒介病態において有効であるはずである。場合によっては、ＴＮ ＦもＩＬ−１の放出を媒介する。したがって、ＴＮＦレベルの低下は、ＩＬ−１ が主要因である病態の治療に有用であるかもしれない。したがって、本発明は、 ＴＮＦ生産を阻害するのに有効な量の式（１）の化合物またはその医薬上許容し うる塩に関するものであり、ヒトの単球および／またはマクロファージによる過 剰のまたは無調節なＩＬ−１生産（すなわち、ＩＬ−１が主要因であるもの）に より再燃または発生した、ヒトにおけるあらゆる病態を予防的または治療的に処 置するのに有用である。
免疫不全またはサイトカイン媒介疾患関連問題が発現するＨＩＶに感染したヒト の治療およびモニターするための方法は、ハンテ（Ｈａｎｎａ）　、ＷＯ９０／ 　１５５３４．１９９０年１２月２７日に教示されている。一般に、初期治療法 は、他のＴＮＦ媒介病態について式（１）の化合物によりＴＮＦ活性を妨害する のに有効であることが知られているものを模倣することができる。治療される個 体は、Ｔ細胞数およびＴ４／Ｔ８比率および／またはウィルス血症の測定（例、 逆転写酵素またはウィルス蛋白レベル）について、および／または悪液質または 筋肉変性のようなモノカイン媒介疾患関連問題の進行について規則的に調べる。
正常な治療法の後になんら効果が見られなかったら、モノカイン活性阻害剤の投 与量を、例えば１週当たり５％だけ増加させる。
式（１）の化合物は、かかる薬剤を標準的な医薬担体と常法に従い合わせること により製造される通常の剤形で、経口的に（この経路で活性な場合）、局所的に 、非経口的に、または吸入により、ＴＮＦ媒介病態の治療のため、または式（１ ａ）の化合物の場合にはＰＤＥＩＶ阻害剤として使用して、所望の治療的活性を 得るのに十分な量を投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、有効な非毒性量の式（１）の化合物および医薬上許容し うる担体または希釈剤よりなる。ここで使用する式（１）および（１ａ）の化合 物は、所望の活性を得るのに十分な有効量の式（１）の化合物をそれぞれ、標準 的な医薬担体と常法に従い合わせることにより製造される通常の剤形で投与する 。これらの方法は、所望の製剤に適した成分の混合、顆粒化および圧縮または溶 解を含んでもよい。
使用する医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担 体としては、例えば、ラクトース、白土、白糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペク チン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられ る。液体担体としては、例えば、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水など が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、当業者によく知られた時間遅延物 質、例えばモノステアリン酸グリセリンジステアリン酸グリセリンを単独でまた はワックスと共に含んでいてもよい。
式（１）および（１ａ）の化合物およびそれらの医薬上許容しつる塩は、多様な 医薬形態で使用することができる。医薬上許容しつる塩の製造は、化合物そのも のの性質により決まり、当業者が容易に用いうる通常の技術により製造すること できる。したがって、固体担体を使用すれば、製剤は錠剤化したり、粉末または ベレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れたり、トローチの形態してもよい。
固体担体の量は、広範に変化するが、好ましくは約２５＋ｇ〜約１グラムである 。
液体担体を使用する場合、製剤はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル、無菌 注射液、例えばアンプルまたは非水性液体懸濁液である。該組成物がカプセルの 形態の場合、あらゆる通常のカプセル化、例えば上記担体を硬ゼラチンカプセル 殻中で使用するものが適する。該組成物が軟ゼラチン殻カプセルの形態の場合、 分散剤または懸濁剤の製造に通常使用されているあらゆる医薬担体、例えば、水 性ガム、セルロース、ケイ酸エステルまたは油が考えられ、これらを軟ゼラチン カプセル殻中に取り込む。シロップ剤は、一般に、液体担体、例えばエタノール 、グリセリンまたは水中の、該化合物または塩および香料または着色剤の懸濁液 または溶液からなる。
勿論、治療的な全身投与に要する式（１）および（１ａ）の化合物の量は、選択 する化合物、状態の性質および激しさ、および治療と受けているヒトを含む哺乳 動物によって変化し、結局は医師の判断による。
本明細書中で使用する「非経口的」なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直 腸内、膣内または腹腔内投与を包含する。非経口投与の皮下および筋肉内形態が 一般に好ましい。かかる投与に適当な剤形は、通常の技術により製造してもよい 。「全身」投与なる語は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
典型的な非経口的組成物は、所望により非経口的に許容しつる油、例えば、ポリ エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴ マ油を含有していてもよい無菌の水性または非水性の担体中の、該化合物または 塩の溶液または懸濁液からなる。
非経口的投与についての１日投与量は、遊離塩基として計算して約０．００１ｍ ｇ／Ｋｇ〜４０ｍｇ／Ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容しつる塩が 適切である。
式（１）および（１ａ）の化合物は経口的に投与してもよい。経口投与のための 各投与単位は、適切には１ｍｇ〜１１００ＩＩ１、好ましくは１０ｍｇ〜３０ｍ ｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を含有する。
経口的投与についての１日投与量は、遊離塩基として計算して約１０１ｍｇ／Ｋ ｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは約１０１１１ｇ〜約３０＋ｏｇ／Ｉｇの式（ １）および（１ａ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩が適切である。該有 効成分は、所望の活性を示すのに十分な、１日１〜６回投与する。
また、式（１）および（１ａ）の化合物は、吸入により投与してもよい。「吸入 」は、鼻内および経口吸入投与を意味する。かかる投与のための適切な剤形、例 えばエアゾル剤またはメータード（ｍｅｔｅｒｅｄ）用量吸入器は、通常の技術 により製造することができる。鼻内投与および経口吸入についての式（１）の化 合物の１日用量は、約１０〜約１２００ｍｇが適切である。
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として投与してもよい溶液、ｒ！濁液 またはエマルジョンの形態、または通常の噴射剤、例えばジクロロジフルオロメ タンまたはトリクロロフルオロメタンを使用するエアゾルの形態である。
好ましくは、該組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、メーター　ド（ｍｅｔｅ ｒｅｄ）エアゾル剤のような単位投与形であり、患者は１回用量を自分で投与で きる。
また、式（］）および（１ａ）の組成物は局所的に投与してもよい。局所的投与 は、非全身的投与を意味し、表皮、口腔前庭への外部適用およびかかる化合物の 耳、目および鼻への吸入、および該化合物が血流に有意に入らないものを包含す る。
ＴＮＦ生産を阻害する式（１）の化合物の適当な用量は、局所投与には０．０１ ｍｇ〜約１００ｍｇの塩基であり、最も好ましい用量は約０．ＯＩ１１ｇ〜約３ ０ｍｇであり、例えば、Ｏ，ＯＯ３ｍｇ〜１０ａ１ｇを１日２〜３回投与する。
有効成分を凍化成品として単独で投与することも可能であるが、それを医薬製剤 として存在させるのが好ましい。有効成分は、局所投与については、製剤の０゜ ００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１〜２重量％含ませてもよい。１０％ｗ／ｗも 含ませてもよいが、好ましくは５％Ｗ／冒を越えず、より好ましくは製剤の０． １％〜１％１１／Ｗである。
本発明の局所的製剤は、有効成分および１またはそれ以上の許容しうる担体、お よび所望により用いるいずれかの他の治療的成分よりなる。担体は、該製剤の他 の成分と適合し、受容者に有害でないという意味で、許容しうるちのでなければ ならない。
局所投与に適した製剤は、皮膚を通じて炎症部位に入るのに適した液体または半 液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはパス タ剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。
式（１）の化合物またはその医薬上許容しつる塩の個々の投与の最適量および間 隔は、治療する状態の性質および程度、投与の形態、経路および部位、および治 療する個々の患者により決定され、かかる最適条件は通常の技術により決定でき ることを、当業者であれば認識することができよう。また、最適な治療方針、す なわち弐〇）の化合物またはその医薬上許容しつる塩の、決められた日数の間の １日当たりの投与数が、治療決定試験の通常方針を用いて、当業者により確かめ ることができることは、当業者であれば認識できよう。　□ヒト単球によるイン ビトロのＴＮＦ生産に対する式（１）の化合物の阻害作用は、バージ＋　−（Ｂ ａｄｇｅｒ）ら、ＥＰＯ公開出願０４１１　７５４　Ａ２．１９９１年２月６日 およびハンチ（Ｈａｎｎａ）　ＷＯ９０／　１５５３４．１９９０年１２月２７ 日に記載の方法により決定することができる。実施例４．７．８．１５〜１８． ２２および２４の化合物はすべて、上記アッセイにおけるＬＰＳ誘導のヒト半球 ＴＮＦ生産について０．０１〜約〉３．０のＩＣ５０値を示した。
実用例Ｂ ２モデルのエンドトキシンショックを用いて、式（１）の化合物についてのイン ビボＴＮＦ活性を定量した。これらのモデルで用いる方法は、バーシャー（Ｂａ ｄｇｅｒ）ら、ＥＰＯ公開出願０４１１．７５４　Ａ２．１９９１年２月６日お よびハンチ（Ｂａｎｎａ）　ＷＯ９０／　１５５３４．１９９０年１２月２７日 に記載されている。これらのモデルにおいては、Ｎ−［２−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサミドにより、エンドトキシン ショックの致死作用から防護した。これは、エンドトキシンショックのＬＰＳ／ ＧＡＬマウスモデルにおける血清ＴＮＦレベルの減少およびＰアクネス（ａｃｎ ｅｓ）　／　Ｌ　Ｐ　Ｓ処理マウスモデルにおけるＴＮＦ生産の阻害を示した。
また、対照群の動物が１００％致死であったのと比較して、該化合物は、Ｎ−［ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルｊオキサミド で処理した後、Ｐアクネス（ａｃｎｅｓ）　／　Ｌ　Ｐ　Ｓモデルにおけるエン ドトキシンショックの動物の８０％の生存率を示した。
また、Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサミドは、エンドトキシン 誘導ショックから該動物を防護するだけでなく、インビボＴＮＦレベルをも抑制 することを、本明細書中に記載のインビボアッセイの一方または両方を用いて確 認した。
本明細書中に示すデータは、本発明の化合物が、哺乳動物におけるＴＮＦ生産を 阻害することを示している。したがって、式（１）の化合物は、ヒトにおける単 球またはマクロファージによる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産を阻害するのに有 用である。
実用例Ｃ 式（１ａ）の化合物のホスホジェステラーゼ阻害活性および選択性は、一連の異 なるＯＤＥイソザイムを用いて決めることができる。異なるイソザイム源として 使用する組織は以下の通りである。１）ＰＤＥ　Ｉａ、イヌの気管、２）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタの大動脈、３）ＰＤＥ　Ｉｃ、モルモットの心臓、４）ＰＤＥＩＩＩ 、モルモットの心臓、および５）ＰＤＥＩＶ、ヒトの単球。ＰＤＥ　Ｉａ、Ｉｂ およびＩＩＩは、標準的なりロマトグラフィーの技術［トルフィー（Ｔｏｒｐｈ ｙ）およびシエスリンスキー（Ｃｉｅｓｌｉｎｓｋｉ）　、モレキュラー・ファ ーマコロジー（Ｍｏｌ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、３７　：　２０６−２１４．　１９９０１を用いて 部分的に精製した。
ＰＤＥＩＶは、陰イオン交換、ついでヘパリン−セファロースクロマトグラフィ ーを連続的に用いることにより、動的に等質になるまで精製してた［ホワイト（ Ｗｈｉｔｅ）ら、ＦＡＳＥＢ　Ｊ、４：Ａ１９８７　１９９０］。
実用例Ｄ トルフィー　（Ｔｏｒｐｈｙ）およびシエスリンスキー（Ｃｉｅｓｌｉｎｓｋｉ ）　、モレキュラー・フ７−マ）Ｏジー（Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　 、３７　：　２０６−２１４．　１９９０に記載の方法と同様にしてホスホジェ ステラーゼ活性を検定した。式（１ａ）の化合物についてのＩＣ５ｏは、０．０ ５ｇＭ〜４０μＭの範囲である。
実用例Ｅ 選択したＰＤＥＩＶ阻害剤の、もとの組織におけるｃＡＭＰ蓄積を増加させる能 力は、多量のＰＤＥＩＶを含有することが示されているヒトの単球細胞系である Ｕ−９３７細胞を用いて評価した。もとの細胞におけるＰＤＥＩＶ阻害の活性を 評価するため、分化してないＵ−９３７細胞（約１０’細胞／反応管）を、種々 の濃度（０，０１〜１００μＭ）のＰＤＥ阻害剤と共に１分間、１ｇＭプロスタ グランジンＥ２と共にさらに４分間インキュベートした。反応開始後５分で、１ ７．５％過塩素酸を加えることにより細胞を溶解し、１Ｍ炭酸カリウムを加える ことによりｐＨを中性化し、ＲＩＡによりｃＡＭＰ含量を評価した。この検定の 一般的方法は、プルツカ−（Ｂｒｏｏｋｅｒ）ら、サイクリックＡＭＰおよびサ イクリックＧＭＰのラジオイムノアッセイ（Ｒａｄｉｏｉｎ＋ｍｕｎｏａｓｓａ ｙ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ　ＡＭＰ　ａｎｄｃｙｄｉｃ　ＧＩＩＰ）　、＾ｄｖ、 　ＣｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓＲｅｓ、、１０　：　１０−３３．１９ ７９に記載されている。式（１ａ）の化合物についてのＥＣ，０は、０．５μＭ 〜＞１０ｇＭの範囲である。
合成実施例 以下の実施例は例示にすぎず、本発明の化合物を限定するものではない。
実施例１ ３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（４０ｇ、０．２６ｍｏｌ） 、炭酸カリウム（４０ｇ、０．２９ｇ）およびブロモシクロペンタン（３２ｍＬ 、　０．３℃ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０，２５Ｌ）中の混合物を、ア ルゴン雰囲気下１００℃で加熱した。４時間後、さらにブロモシクロペンタン（ ３，５ｍＬ、ｏ、。
８　ｍｏｌ）を加え、４時間加熱を続けた。該混合物を冷やし濾過した。濾液を 減圧下で濃縮し、残渣をエーテルおよび炭酸ナトリウムの間に分配した。該有機 抽出物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶媒を真 空中で除去し、残渣を２：１ヘキサン／エーテルで溶出するフラッシュクロマト グラフィーで精製し、精製物を淡黄電油として得た（５２ｇ、８９％）。
元素分析　Ｃｌ５ＨＩ６０３として、 計算値Ｉ　Ｃ，７０，８９；Ｈ，７，３２実測値：Ｃ，７０，７１；Ｈ，７，３ ３ｂ）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−β−ニトロスチレン３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６，０４ｇ、２７゜２龍ｏ １）の氷酢酸（３６ｍＬ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ニトロメタン（７゜３ ５ｍＬ、１３６．　Ｏｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３，１５ｇ、４０． ８１１１０１）を加えた。得られた混合物を還流温度で３時間加熱し、ついで室 温に冷却した。該混合物を水中へ注ぎ、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた 有機抽出物を炭酸ナトリウムおよび水で順次洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した 。溶媒を真空中で除き、残渣を１：１塩化メチレン／ヘキサンで溶出するフラッ シュクロマトグラフィーで精製し、該ニトロスチレン（５，９０ｇ、８２％）を 明黄色固体として得た（５．９０ｇ、８２％）、融点１３３〜１３４℃。
元素分析　Ｃ＋　ａ　ＨＩ　？　Ｎ　Ｏ４として、計算値：Ｃ，６３，８７；Ｈ ，６，５１；Ｎ、６．５１実測値：Ｃ，６４，０８：Ｈ，６，４２；Ｎ、５．３ ３実施例２ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルアミンエーテ ル（２５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１０，８３ｇ、２８゜５　 ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、０℃アルゴン雰囲気下、３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシ−β−ニトロスチレン（１５，０Ｏｇ、５７．０＋ｕｏｌ）のテトラ ヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温へ加温し、− 夜撹拌した。
該反応混合物を０℃へ冷却し、水（１１ｍＬ）　、１５％水酸化ナトリウム（１ １ｍＬ）および、水（３３１１Ｌ）を順次滴下することによりクエンチした。該 混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を水、１０％塩酸および水 で順次洗浄した。水性洗浄物を合わせ、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、 エーテルで３回、塩化メチレンで２回抽出した。該有機層を合わせ、乾燥（炭酸 カリウム）した。溶媒を真空中で除き、アミン（１０，８０ｇ、８１％）を得た 。粗アミンの一部分を１　：　１０　：　９０の水／メタノール／クロロホルム で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
元素分析　ＣＩａＨ＊ｒＮＯｘ・５／８ＨｚＯとして、計算値：　Ｃ，６８，１ ９；Ｈ，９，０９；Ｎ、５．６８実測値：Ｃ，６３，３９；Ｈ，９，１６；Ｎ、 ５．８５実施例３ メチル−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）工チ ル］オキサマート ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルアミン（８８ ４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）　オヨＵト’）工ｆル７ミン（０，５３ｍＬ　４．１ １１１０１）ノ塩化メチレン（４ｍＬ）溶液へ、０℃アルゴン雰囲気下、メチル オキサリルクロリド（０，３８ａＬ、４．１ａ＋ａｏｌ）を滴下し、得られた混 合物を３０分間撹拌した。該反応混合物を水および塩化メチレンの間に分配し、 有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した 。溶媒を真空中で除き、残渣を４：６の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッ シュクロマトグラフィーで精製して、該オキサミド酸（６０５ｍｇ、５０％）を 得た。融点７３〜７４℃。
元素分析　Ｃ１□Ｈ，Ｎｏ、として、 計算値：Ｃ，６３，５４；Ｈ，７，２１；Ｎ、４．３６実測値：Ｃ，６３，１７ ；Ｈ，７，１４；Ｎ、４．４３実施例４ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキ サミド酸 メチルＮ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニルエチル ］オキサマート（５４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に 、アルゴン雰囲気下、水酸化リチウム１水和物（２１２■ｇ、５　、　Ｏｍｍｏ ｌ）を加えた。
室温で１時間撹拌後、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１０％塩酸および塩 化メチレンの間に分配し、有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を 真空中で除き、酸（４８２ｍｇ、９３％）を得た。融点１２３〜１２４℃。
元素分析　Ｃ＋ｓ’ｆｈｒＮＯ５として、計算値：Ｃ，６２，５３：Ｈ，６，８ ９；Ｎ、４．５６実測値：Ｃ，６２，２７：Ｈ，６，７８：Ｎ、４．５２実施例 ５ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニル）エチル］オａ ）２−フルオロ−５−メチルフェノール２−フルオロ−５−メチルアニリン（９ ，０ミリリツトル（以下、ｌＩＬとする）。
０、０８ｍｏｌ）を熱３５％硫酸（８ｋ）で処理し、得られた混合物を１５℃に 冷却した。氷（８０グラム（以下、ｇとする））を加え、亜硝酸ナトリウム（７ ，１６ｇ、０．１０モル（以下、鳳０１とする））ノ水（７０ｍ）溶液を１時間 かけて滴下し、温度を０℃に維持した。さらに１５分間撹拌した後、　（１，４ ４ｇ、　０゜０２４ｍｏｌ）を加え、該混合物を硫酸銅（ＩＩ）　５水和物の水 （２，４リツトル（以下、Ｌとする））溶液に撹拌しながら加えた。得られた混 合物に、酸化銅（Ｉ）（１０，４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３ ０分間激しく撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥（硫酸マグ ネシウム）した。溶媒を真空中で除き、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で洗 浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を真空中で除き、該フェノール（７ ，９８ｇ、７９％）を得、さらに精製することなく使用した。
ｂ）３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロトルエン２−フルオロ−５−メチ ルフェノール（７，９１ｇ、６３ｍｏｌ）の溶液を使用して、上記実施例１（ａ ）と同様の方法で標題化合物を製造した（３．０１ｇ、２５％）。
Ｃ）α−ブロモ−３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロトルエン３−シクロ ペンチルオキシ−４−フルオロトルエン（３，００ｇ、１５．４ｍａ＋ｏｌ）の 四塩化炭素（２００ｆｆｌＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ−ブロモスクシン イミド（３，６３ｇ、２０．４＋＋＋ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（触媒量 ）を加えた。１８９Ｗタングステンランプ下で２時間撹拌後、反応混合物を濾過 し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１％エーテル／ヘキサンで溶出するフラッ シュクロマトグラフィーで精製し、該プロミド（３，２２ｇ、７６％）を得た。
ｄ）３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロベンズアルデヒド無水エタノール （１５ｍＬ）中のナトリウム（２１５ミリグラム（以下、ｍｇとする）　、９． １５ｍｌｌ１ｏｌ）からアルゴン雰囲気下で調製したナトリウムエトキシド溶液 に、α−ブロモ−３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロトルエン（２，５２ ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のエタノールＣ５ｍＬ）溶液を加えた。２−ニトロプロ パン（０，８６ａ＋Ｌ、９．５２ｍｌｌ１ｏ１．）を加え、ついでさらにエタノ ール（５ｍＬ）を加えた。
得られた混合物を室温で６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣 をエーテルで粉砕し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２．５％エーテ ル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、該ベンズアル デヒド（９３７ｍｇ、４９％）を得た。
ｅ）３−フクロベンチルオキシ−４−フルオロ−β−ニトロスチレン３−シクロ ペンチルオキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（８５７ＩＩ１ｇ、４１　ｍｍ ｏｌ）の溶液を使用し、実施例１　（ｂ）と同様の方法により標題化合物を製造 し、該ニトロソスチレン（５５２ｍｇ、５３％）を得た。融点９０〜９１．５℃ 。
ｆ）２−　（３−シクロベンチルー４−フルオロフェニルエチル）アミン実施例 ２と同様の方法および３−シクロペンチルオキシ−４−フルオロ−β−ニトロス チレン（４９０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いて標題化合物を製造し、該アミ ン（２８７ｍｇ、６６％）を得た。
オキサミド酸（１００ｍｇ、ｉ、　１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３，５ａ Ｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０，１５ａＬ、１．３ａ＋ｌ１ｌｏｌ） 　、ついでエチルクロロホルマート（０，１３ａＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた 。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌し、この間に２−（３ −シクロペンチルオキシ−４−フルオロフェニルエチル）アミン（２５１ｍｇ、 １．１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２，５ａＬ）を加えた。室温で一夜撹拌 後、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を３％メタノール／塩化メチレン（１８ ５ｏ＋Ｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１０％塩酸および水で順 次洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶媒を真空中で除去し、固体残渣を塩化 メチレンから再結晶して生成物（１２５ｍｇ、３８％）を得た。融点１８３〜１ ８４．５℃。
元素分析　Ｃ＋ｓＨ＋ｓＦＮ２０ｇ・１／８Ｈ２０として、計算値：Ｃ，６０， ７５；Ｈ，６，５４；Ｎ、９．４５　：Ｆ、６．４１実測値：Ｃ，６０，６８＋ Ｈ，６，３３：Ｎ、９．４７　；Ｆ、６．３１実施例６ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−クロロフェニル）エチル］オキ２ −クロロー５−メチル−フェノール（１４，３ｇ、１００市ｏ１）の溶液および 上記実施例１（ａ）と同様の方法を用いて標題化合物を製造した（１９．４５ｇ 。
４−クロロ−３−シクロペンチルオキシトルエン（１８，ＯＯｇ、８５．４１１ ＩＵａｏｌ）の溶液および上記実施例５（ｃ）と同様の方法を用いて標題化合物 を製造した（１６．９５ｇ、６６％）。
Ｃ）４−クロロ−３−シクロペンチルオキシベンズアルデヒドα−ブロモ−４− クロロ−３−シクロペンチルオキシトルエン（１０，５１ｇ。
３６　、２　ｍｍｏｌ）の溶液および上記実施例５（ｄ）と同様の方法を用いて 該ベンズアルデヒド（４，３６ｇ、５４％）を得た。
ｄ）４−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−β−ニトロスチレン４−クロロ− ３−シクロペンチルオキシベンズアルデヒド（７５１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の 溶液および上記実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて該ニトロスチレン（６３６ ｍｇ、７１％）を得た。融点１０５〜１０７℃。
ｅ）２−（４−クロロ−３−シクロペンチルオキシフェニルエチル）アミン４− クロロ−３−シクロペンチルオキシ−β−ニトロスチレンを使用し、上記実施例 ２と同様の方法を用いて標題のアミン（４３５ｍｇ、７７％）を得た。
２−　（４−クロロ−３−シクロペンチルオキシフェニルエチル）アミンを使用 し、上記実施例５（ｇ）と同様の方法を用いて標題のオキサミド（１３９ｍｇ、 ３２％）を得た。融点１７９〜１８０℃。
元素分析　Ｃｒ　ｓ　Ｈｒ　＊　ＣＩ　Ｎ　！　Ｏｓとして、計算値：Ｃ，５７ ，９７；Ｈ，６，１６；Ｎ、９．０１；Ｃ１，１１，４１実測値：Ｃ，５７，８ ３；Ｈ，６，１５；Ｎ、８．９２；Ｃ１，１１，１２実施例７ Ｎ−１２−［３−（４−ヒドロキシブトキシ）−メトキシフェニル］エチル）オ キサミド ａ）エチル４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ブタノン４−メトキ シ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５、Ｏｇ、０．１６４ｍｏｌ）および シクロペンチルプロミド用置換エチル４−ブロモブタノアート（２７，５ｍＬ　 ０．１９２ｍ＋ｎｏ１．）を使用し、実施例１　（ａ）と同様の方法で白色固体 の標題化合物を得た。融点４７〜４９℃。
ｂ）エチル４−［２−メトキシ−４−（２−ニトロエチニル）フェノキシコブタ ノアート エチル４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ブタノアート（１６ｇ。
６０ｍｗｏｌ）を使用し、上記実施例１（ｂ）と同様の方法で生成物（１５ｇ、 ８０％）を得た。融点１１２〜１１４℃。
ｃ）　２−　［３−（４−ヒドロキシブトキシ）−４−メトキシフェニル］エチ ルエｌｚ エチル４−［２−メトキシ−４−（２−ニトロエチニル）フェノキシ）ブタノア ート（７，７４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を使用し、上記実施例２（ｂ）と同様の方法 で油状物（３，８２ｇ、６４％）を得た。
２−　［３−（４−ヒドロキシブトキン）−４−メトキシフェニルコニチルアミ ン（３，３５ｇ、１４．　Ｏｍｍｏｌ）を使用し、上記実施例５（ｇ）と同様の 方法で該オキサミド（２，１ｇ、４８％）を得た。融点１６２〜１６３℃。
元素分析　Ｃ＋１ＨｚｚＮｚＯｓ”ｌ／４ＨｚＯとして、計算値：Ｃ，５８，０ ５：Ｈ，７，１５；Ｎ、９．０３実測値：　Ｃ，５７，０６：Ｈ，６，９７：Ｎ 、８．７７実施例８ Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］オキサミドａ）Ｎ−［２− （３，４−ジメトキシフェニル）エチルコオキサミド２−（３，４−ジメトキシ ７　ｓ　ニル）エチルアミン（７０３ｍｇ、４．　Ｏｍｍｏｌ）　ノ１．２−ジ メトキシエタン溶液を使用し、上記実施例５（ｇ）と同様の方法で該オキサミド （２１０ｍｇ、２１％）を得た。融点１７１〜１７２．５℃。
元素分析　Ｃ＋ｚＨ＋５Ｎ２０＜として、計算値：Ｃ１５７，１３；Ｈ，６，３ ９；Ｎ、１１．１０実測値：Ｃ，５７，１５；Ｈ，６，４２；Ｎ、１１．０９実 施例９ Ｎ−［２−（３，４−−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキジオキ二 且上 ａ）（３，４−ジメトキシフェニノリアセトアルデヒドオキシム２−（３，４− ジメトキシフェニル）エチルアミン（１，７０ｍＬ、１０．　Ｏｍｍｏｌ）のメ タノール（１０ｍｌ、）溶液に、０℃アルゴン雰囲気下、タングステン酸ナトリ ウム２水和物（１３２ＩＩ１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、ついで３０％過酸化 水素水（１１ｍＬ、１０．０市ｏ１）を滴下した。０℃で２時間後、該混合物を 室温へ加温した。
さらに４時間撹拌を続け、この間に該混合物を再冷却し、タングステン酸ナトリ ウム（１３１ｍｇ、Ｏ１４ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水（１，１，ｍＬ 、１０．　Ｏｍｍｏｌ）をさらに加えた。該混合物を室温に加温し、−夜撹拌し た。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて該反応をクエンチし、減圧下で濃縮し た。残渣を塩化メチレンに溶解し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ）および 水で順次洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶媒を真空中で除去してオｌノン ジ色の油状物（１゜７５ｇ、９０％）を得、さらに精製することなく用いた。
ｂ）Ｎ−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシア主 ２ （３，４−ジメトキシフェニル）アセトアルデヒドオキシム（５０３ｍｇ。
２．６ｍｍｏｌ）およびメチルオレンジ（触媒量）のメタノール（３ｍＬ）溶液 に、アルゴン雰囲気下、ナトリウムシアノポロヒドリド（１０８ＩＩ＋ｇ、１． ７ｍｍ。１）を加えた。この添加の後直ちに、メタノール性塩化水素（１０ｍＬ ）を加えて赤茶色を維持し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中 で除き、水を残渣に加えた。１５％水酸化ナトリウムを加えて該溶液を塩基性に し、塩化メチレン（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（炭酸カリウ ム）し、溶媒を真空中で除去して黄色油状物（４５１ｍｇ、８９％）を得た。
オキサミド酸（１９５＠ｇ、２．２１ｍａ＋ｏｌ）の１２．２−ジメトキシエタ ン（７ＱＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルモルホリン（０，２７ｍ Ｌ、２．４２ｍｍｏｌ）、ついでエチルクロロホルマート（０，２３＋Ｌ、２． ４２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌後、Ｎ−［２−（３，４−ジメト キシフェニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン（４１７ｍｇ、２．１０＋ｎｍ ｏｌ）の１．２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を４ 時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレン（２ ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％塩酸および水で順次洗浄し、乾燥 （炭酸カリウム）した。溶媒を真空中で除去し、残渣を５％メタノール／塩化メ チレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メタノール／塩化メ チレンから再結晶して該オキサミド（９８ＩＱｇ、１７％）を得た。融点１４３ 〜１４４℃。
元素分析　Ｃ１ｚＨ＋５ＮｘＯｓ・３／８Ｈ，Ｏとして、計算値：Ｃ，５２，４ １；Ｈ，６，１４；Ｎ、１０．１９実測値：Ｃ，５２，２４；Ｈ，５，７５；Ｎ 、１０．１２実施例１Ｏ Ｎ’−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシル）−Ｎ−［２−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル〕オキサミドａ）Ｎ’− （６−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシル’）−Ｎ−１２−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサミドジメチルホルム アミド（１０＋Ｌ）のＮ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）エチル］オキサミド酸（７５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、 アルゴン雰囲気下−１５℃で、Ｎ−メチルモルホリン（０，３１ｍＬ、２．８２ ＋ｎｏｌ）　、ついでイソブチルクロロホルマート（０，３（３ｍＬ、２．８　 Ｏｍｍｏｌ）を加えた。１５分間の撹拌後、１−（アミノ）−６−ｔ−ブチルオ キシカルボニルアミノ）−ヘキサン（７９０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、該塩酸塩 から飽和炭酸ナトリウム水溶液との処理および塩化メチレン抽出により調製した ）の１＝１　ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（４１ＩＩＬ）を加え 、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチｊノンおよ び希塩酸水溶液の間に分配した。
該有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した 。
溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィ ーで精製し、該オキサミド（５６０ｍｇ、４５％）を固体として得た。生成物の 一部を塩化メチレン／エーテルから再結晶した。融点１３５〜１３７℃。
元素分析　Ｃ！７Ｈ４ｓＮｓｏｓとして、計算値：Ｃ，６４，１３；Ｈ，８，５ ７；Ｎ、８．３１実測値：Ｃ，６４，０９；Ｈ，８，２６；Ｎ、８．２２実施例 １１ Ｎ’−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）エチル〕オキサミドＮ’−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−［ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサミド 塩化メチレン（５ｍＩＬ）およびトリフルオロ酢酸（５＋ｍＬ）中のＮ’−（６ −ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシル）−Ｎ−［２−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサミド（４８０ｍｇ、０．９ ５ｍ１ｏ）の溶液を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残 渣を塩化メチレンおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。該有機抽出 物を乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンに 溶解し、濃縮した。エーテルおよびヘキサンを加え、該混合物を濾過した。該濾 液を放置し、生成した固体を濾過により集めてクリーム色の粉末（２４１ｍｇ、 ６３％）を得た。
融点１０５〜１１０℃。
元素分析　Ｃ２□ＨｓｓＮｓＯ４・１／２Ｈ２０として、計算値：Ｃ，６３，７ ４：Ｈ，８，７５；Ｎ、１０．１４実測値：Ｃ，６３，７０＋Ｈ，８，２４；Ｎ 、９．６９実施例１２ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ ’−（４−ニトロベンジル）オキサミドａ）Ｎ−Ｃ２−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−（４−ニトロベンジル）オキサ ミド２−（３−フクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルオキサミ ド酸（２３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ア ルコン雰囲気下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４ｏｍｏｌ）　、ついで４−ジメチルアミノピ リジン（２３１ｍｇ。
１、８９　ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロベンジルアミン塩酸塩（１７８ｍｇ、０ ．９４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで塩化メチ レンおよび水の間に分配した。該有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶 媒を減圧下で除去した。残渣を９：１のエーテル／塩化メチレンで溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーで精製して固体（２３０ｍｇ、６９％）を得、エーテ ル／塩化メチレンから再結晶した。融点１４８〜１５０℃。
元素分析　Ｃ２！）（！）Ｎ、Ｏ，として、計算値：Ｃ，６２，５７；Ｈ，６， １６；Ｎ、９．５２実測値：　Ｃ，６２，７２；Ｈ，６，３９；Ｎ、９．７２実 施例１３ Ｎ’−（４−アセトアミドベンジル）−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）エチル］オキサミドａ）Ｎ’−（４−アミノベンジル ）−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］ オキサミドＮ’−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）オキサミド（２００ｍｇ、ｏ、　４５鳳 ｍｏｌ）の４：５メタノール／テトラヒドロフラン（１８＠Ｌ）溶液に、アルゴ ン雰囲気下、アンモニウムホルマート（３９５ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）および １０％活性炭素上パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３ 時間撹拌し、ついで塩化メチレンで希釈し、セライトのパッドで濾過した。溶媒 を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンおよび水の間に分配した。該有機抽出物 を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去して白色固体（１７０ｍｇ、 ９１％）を得、さらに精製することなく使用した。
Ｎ’−（４−アミノベンジル’）−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）エチル］オキサミド（１７０膳ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の 塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ピリジン（０，１５ｍＬ 、１．８５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０，１５＋１Ｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を 加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついでクロロホルム中に注ぎ、希 塩酸水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を真空中で除去し、残 渣をメタノール／クロロホルムから再結晶して白色固体（１１６ｍｇ、６２％） を得た。融点２１７〜２１８℃。
元素分析　Ｃ２ｓｓＮｓＯ，・１／４Ｈ２０として、計算値・Ｃ，６５，５６： Ｈ，６，９３：Ｎ、９．１７実測値：Ｃ，６２，７２；Ｈ，６，３９；Ｎ、９． ２７実施例１４ Ｎ’−（４−アセトアミドフェニル’Ｉ　−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサミド２−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）エチルオキサミド酸（２３１ｍｇ、０．７５１１ １ｍｏ）の溶液を使用し、４−アセトアミドアニリン（１４２ｍｇ、０．９５ｍ ｍｏｌ）および僅か１当量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用す ること以外は上記実施例１２の方法と同様にして標題化合物を得た。
融点２３５〜２３６℃。
元素分析　Ｃ２４Ｈ２，Ｎ３ｏ、・１／４Ｈ２ｏとして、計算値−Ｃ，６５，５ ９；Ｈ，６，６５；Ｎ、９．５６実測値　Ｃ，６４，７９；Ｈ，６，６１；Ｎ、 ９．５８実施例１５ Ｎ−［２−（３−ンクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）エチル］オキ サミド オキサミド酸（１，７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１．２−ジメトキシエタン（７５ ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルモルホリン（２，５５ｍＬ、２ ３ｍｍｏｌ）、ついでエチルクロロホルマート（２，２０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ） を滴下した。室温で１時間撹拌後、２−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）エチルアミン（４，６５ｇ、２０ｍ１Ｉｌｏｌ）の１．２−ジ メトキシエタン（３０ｍＬ）溶液を５分かけて加え、得られた反応混合物を２時 間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下で溶媒を除去した。該 固体残渣をメタノール／塩化メチレンに溶解し、水、１０％塩酸、炭酸水素ナト リウム水溶液および水で順次洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶媒を真空中 で除去し、残渣を１％ｉ−プロパツール／塩化メチレンで溶出するフラッシュク ロマトグラフィーで精製して該オキサミド（１，８２ｇ、３０％）を得た。融点 １７５〜１７５．５℃。
元素分析　Ｃ＋ａＨｚｚＮｚＯ４として、計算値：Ｃ，６２，７３：Ｈ，７，２ ４；Ｎ、９．１４実測値：Ｃ，６２，６１；Ｈ，７，３２：Ｎ、８．９８実施例 １６ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ ゛−ヒドロキシオキサミド ２滴のジメチルホルムアミドを含有する、Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）エチルオキサミド酸（６５１ｍｇ、２．１２ｍｍｏ ｌ）の塩化メチレン（５ｆｆｌｌ）溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下、オキサリ ルクロリド（０，３９ｍＬ、４．４５ｍ＋ｏｏｌ）を加え、得られた混合物を１ 時間撹拌した。これをヒドロキシルアミン塩酸塩（５９１ｍｇ、８．５０ｍｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（１，７５ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）の１：５水 ／テトラヒドロフラン（ｌｏＩＩＩＬ）溶液に０℃、アルゴン雰囲気下で加えた 。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで室温へ加温し、さらに２時間撹拌 した。該混合物を、水および塩化メチレンの間に分配し、該有機抽出物を乾燥（ 炭酸カリウム）した。溶媒を真空中で除去し、残渣を１：５：９４酢酸／メタノ ール／塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して該ヒド ロキシオキサミド（４８９ｍｇ、７２％）を得た。融点１３６〜１３７℃。
元素分析　Ｃ１ａ　Ｈｚ　２　Ｎ　２０　ｇとして、計算値：Ｃ，５９，６２： Ｈ，６，８８；Ｎ、８．６９実測値：Ｃ，５９，６０；Ｈ，７，１８；Ｎ、８． ６３実施例１７ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルアミン（１゜ ０１７ｇ、４．３＋ｕｏｌ）の溶液を使用し、上記実施例９（ａ）と同様の方法 により該オキシム（９７８ｍｇ、９０％）を得、さらに精製することなく使用し た。
（ｂ）Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル ］−Ｎ−ヒドロキシアミン （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニルアセトアルデヒドオキシ ム（９７］、ｍｇ、３．９關ｏ］、）の溶液を使用し、上記実施例９（ｂ）と同 様の方法により該ヒドロキシアミン（１４４ａ＋ｇ、１５％）を得た。
（ｅ）Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル ］−Ｎ−ヒドロキシアミド Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）エチル］−Ｎ −ヒドロキシアミン（１４４ｍｇ、Ｑ、（３ｎｉｏｌ）の溶液を使用し、上記実 施例９（Ｃ）と同様の方法により標題のオキサミド（３６ｍｇ、１９％）を得た 。融点９８〜９９℃。
元素分析　Ｃｌ６Ｈ２２Ｎ２０５として、計算値・Ｃ，５９，６２；Ｈ，６，８ ８；Ｎ、８．６９実測値　Ｃ３５９，６４；Ｈ２Ｓ、８７：Ｎ、８．５５実施例 ］８ Ｎｏ−アミノ−Ｎ−ｒ２−　（３−フクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）エチル］オキサミド Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルアミン づミド酸（３０１ｍｇ、ｏ、　９８ｎｉｏｌ）の溶液を使用し、溶媒としてＤＭ Ｆの代わりに１．２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）を、１−（アミノ）６−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキサンの代わりに無水ヒドラジン（３７０１ Ｌ、］−，１１８ｎｉｏｌを使用する以外は上記実施例１０と同様の方法で該ア ミノオキサミド（４８ｍｇ、１５％）を得た。融点１２１〜１２２℃。
元素分析　Ｃ＋　ｅ　Ｈ２ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏａとして、計算値：Ｃ，５９，８０； Ｈ，７，２１：Ｎ、１３．０８実測値：Ｃ，５９，４１；Ｈ，７，３１：Ｎ、１ ２．８３実施例１９ Ｎ−（４−アセチルアミノベンジル）−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）エチル］オキサミド（ａ）Ｎ−（４−アセチルアミノ ベンジル）−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル］アミン４−（アセチルアミノ）ベンズアルデヒド（５５５＋ｓｇ、３． ４０ｎｉｏｌ）および２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）エチルアミン（８０１１１ｇ、　３．４０＋ｍｏｌ）のトルエン（１０＋Ｌ） 中の混合物を、水を共沸除去しながら２４時間還流した。ついで、減圧下で溶媒 を除去した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、これに、塩化水素 （２ｍＬ）で飽和させたエーテルを加えた。５分後、減圧下で溶媒を除去した。
残渣をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、これに、ナトリウムシアノボロヒドリド （２１３ｍｇ、３．３８＋ｕｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を滴下した。室 温で２．５時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を該反応混合物に加え、つい で減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間 に分配し、該有機抽出物を乾燥（炭酸カリウム）した。真空中で溶媒を除去し、 残渣を３％メタノール／塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー で精製して、粘性黄色油状物（１，１４４ｇ、８８％）を得た。
（ｂ）Ｎ−（４−アセチルアミノベンジル’）−Ｎ−［２−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサミドＮ−（４−アセチルアミ ノベンジル）−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルぞキシ−４−メトキシフェニル ）エチル］アミン（１，１４ｇ、２．９８ｎｉｏｌ）の溶液を使用し、上記実施 例５（ｇ）と同様の方法で標題のオキサミドを得た（２３４ｍｇ、１７％）。融 点１１７〜１２０℃。
元素分析　Ｃ２５Ｈｓ＋Ｎ５Ｏｓ・１／８Ｈ，Ｏとして、計算値：Ｃ，６５，８ ８：Ｈ，６，９１：Ｎ、９．２２実測値・Ｃ，６５，８０；Ｈ２Ｓ、９５；Ｎ、 ９．１５実施例２Ｏ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロプ−１− イル］オキザミド （ａ）α−ブロモ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシトルエン３−シク ロペンチルオキシ−４〜メトキシベンズアルデヒド（５，０ｇ、２２゜７　＋ｕ ｏｌ）に、リチウムプロミド（３，９４ｇ、４５．４ｎｉｏｌ）およびアセトニ トリル（２５ｖＬ）を加えた。溶解時、該反応混合物を０℃に冷却した。トリメ チルシリルクロリド（４，３２ｍＬ、３４．０ｎｉｏｌ）をゆっくり加え、該反 応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。該反応混合物を再度Ｏ℃に冷却し 、１．１．３．３−テトラメチルジシロキサン（６，６８ｍＬ、３４．０！１ｏ ＋０１）を滴下した。得られた混合物を室温に加温した。２時間撹拌後、該混色 物を２層に分離した。下層を除き、塩化メチレンで希釈し、濾過した。濾液を減 圧下で濃縮し、塩化メチレンに溶解し、濾過した。溶媒を真空中で除去して明褐 色油状物（６，６ｇ、１００％）を得、さらに精製することなく使用した。
（ｂ）（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリルα −ブロモ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシトルエン（６，６ｇ、２３ 　、　Ｑ　ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（］、Ｏ＋ａＬ）溶液に、アルゴ ン雰囲気下、粉末化シアン化ナトリウム（２，５ｇ、５１．０ｎｉｏｌ）のジメ チルホルムアミド（４０＋ａＬ）懸濁液を加えた。得られた混合物を室温で２４ 時間撹拌し、ついで冷水（２５０１ＩＩＬ）に注ぎ、エーテル／酢酸エチルで３ 回抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し た。溶媒を真空中で除去し、残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーで精製して淡黄色油状物（４，４５ｇ、８４％）を得 た。
（ｃ）２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオニト リル ジインプロビルアミン（０，６１ｍｇ、４．３ｍ＋５ｏｌ）の乾燥テトラヒドロ フラン（６ａ＋Ｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチ ルリチウム（２゜５Ｍ、１．７３＋＋＋Ｌ、４．３３ｎｉｏｌ）を滴下した。０ ℃で３０分間撹拌後、この混合物を一７８℃に冷却し、３−（シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１，０ｇ、４．３２＋＊ｗ＋ｏ ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を一定の流れで加えた。６分後、 −７８℃でアルゴン雰囲気下、この溶液をカニユーレを経由してヨードメタン（ ０，６４ｇ、４．５＋ｗｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた 。該混合物を室温へ加温し、−夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエー テルと希塩酸水溶液の間に分配した。エーテル層を希塩酸で２回、水で１回、精 度酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を 蒸発させた後、残渣を２：ｌのヘキサン／エーテルで溶出するフラッシュクロマ トグラフィーで精製して無色油状物（０，５ｇ、４７％）を得た。
（ｄ）２−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピルア ミン （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオニトリル（０゜ ５ｇ、　２．０ｎｉｏｌ）のメタノール（１５ｍｇ）溶液に、７０％過塩素酸（ ０，３２ｇ。
２．２ｎｉｏｌ）および１０％活性炭素上パラジウム（９２＋ｇ）を加えた。得 られた混合物を５０ｐｓｉ水素で２時間水素添加し、セライトのパッドで濾過し た。濾液を真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレンと炭酸ナトリウムの間に分配 し、塩化メチレン層を水で３回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶媒を除去 して油状物（０，５ｇ、１００％）を得た。
（ｅ）Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロブ −１−イル］オキサミド オキサミド酸（０，２７ｇ、３ｎｉｏｌ）の１．２−ジメトキシエタン（１０ｍ ｇ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルモルホリン（０，３６ｍ１．　３ ．３ｎｉｏｌ）、ついでイソブチルクロロホルマート（０，４３ｍＬ、３．３ｎ ｉｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間撹拌後、２−　（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）プロピルアミン（０，５ｇ、２１１ｏｌ）の１． ２−ジメトキシエタン（５１Ｌ）溶液を加え、得られた混合物を一夜撹拌した。
溶媒を減圧下で除去した。固体残渣をクロロホルムに溶解し、希塩酸および水で 順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。真空中で溶媒を除去し、残渣を１０ ％エーテル／クロロホルム溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
５０％酢酸エチル／クロロホルムで溶出する２回目のフラッシュクロマトグラフ ィーにより該オキサミド（０，１４ｇ、２２％）を得た。融点１７５〜１７６． ５℃。
元素分析　ＣｕＨｚ４ＮｚＯ４として、計算値：Ｃ，６３，７３；Ｈ，７，５５ ；Ｎ、８．７４実測値：Ｃ，６３，８０；Ｈ，７，６９；Ｎ、８．６５実施例２ １ ル」主二憬ヨグ三シ士酌４ｚ」ニムヒヱｌ三図二ｌコ慢ルブロブ−１−イル］オ キサミド 山吐呈二憬＝グニシ１酌１Ｚプニム団乞二丘μ二ｌコ１ルプロビオニトリル ジイソプロピルアミン（１，７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン （１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ ウム（２、５Ｍ、４．９ｍＬ、１２．３＋ａ＋ｏｌ）を滴下した。０℃で３０分 間撹拌後、この混合物を一７８℃に冷却し、ヘキサメチルホスホラミド（２，３ ｍＬ、１３．３ａ＋ｌｌ１ｏｌ）および３−（シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）アセトニトリル（１、０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒ ドロフランＣ３ｎ１Ｌ）溶液を順次加えた。３０分後、該緑色溶液を一２０℃に 加温し、ヨードメタン（３，３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を 真空中で除去し、残渣をエーテルと希塩酸の間番二分配した。エーテル層を希塩 酸で２回、水で１回洗浄し、乾燥（硫酸ナト１ノウム）した。
溶媒を蒸発させて無色油状物（１，２ｇ）を得、精製することなく使用した。
」互とｌニゴ旦二乏りＢ二ゑ！Ａグ」ニー−４−Ｊト艷と乙も已夾と二λニス土 （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピオニ トリル（０，９ｇ、　３．５龍０１）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ラネー ニッケル（水中の５０％スラリー、５■Ｌ１使用前に水で３回ついでメタノール で３回洗浄）および濃水酸化アンモニウム（１，５■Ｌ）を加えた。得られた混 合物を５２ｐｓｉ水素で１時間水素添加し、セライトのパッドで濾過した。濾液 を真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレンと炭酸ナトリウムの間に分配し、塩化 メチレン層を乾燥（炭酸カリウム）した。溶媒を除去して油状物（０，９ｇ、９ ８％）を得た。
（ｃ）Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− メチルプロピル］オキサミド 上記実施例２０　（ｅ）と同様の方法で標題化合物を製造した（０．２７ｇ、２ ４％）。融点１０８〜１０９．５℃。
元素分析　Ｃｒ５ＨｚａＮ＊Ｏａとして、計算値：Ｃ，６４，６５；Ｈ，７，８ ４；Ｎ、８．３８実測値：Ｃ，６４，６０；Ｈ，７，９１；Ｎ、８．３３実施例 ２２ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メチルチオフェニル）エチル］３ −シクロペンチルオキシ−４−二トロベンズアルデヒド（４，００ｇ、１７゜Ｑ 　ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、 ナトリウムチオメトキシド（１，３２ｇ、１８．７ｍ＋ａｏｌ）を加えた。得ら れた混合物を３０分間撹拌し、ついで水中に注ぎ、エーテルで４回抽出した。合 わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥（硫 酸ナトリウム）した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１５〜５０％酢酸エチル ／ヘキサンの溶媒グラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製 し、該チオエーテル（１，７２ｇ、４３％）をオレンジ色油状物として得た。
３−シクロペンチルオキシ−４−メチルチオベンズアルデヒド（１，７０ｇ、７ ゜２ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、実施例１（ｂ）と同様の方法で該ニトロスチレ ン（１゜５１ｇ、７５％）を得た。融点１２１〜１２２℃。
３−シクロペンチルオキシ−４−メチルチオ−β−ニトロスチレン（１，５０ｇ 。
５．４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、上記実施例２と同様の方法で該アミン（１， ０８ｇ。
８０％）を得た。
２−［３−シクロペンチルオキシ−４−メチルチオフェニル］エチルアミン（３ ７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、上記実施例５（ｇ）と同様の方法 で該オキサミド（１０２０ｇ、２１％）を得た。融点１７４〜１７５℃。
元素分析　Ｃ＋５Ｈ２２Ｎ２０ｓＳとして、計算値　Ｃ，５９，６０；Ｈ，６， ８８：Ｎ、８．６９　；Ｓ、９．９４測定値　Ｃ，５９，２９；Ｈ，６，７５； Ｎ、８．４８　；Ｓ、９．７９実施例２３ Ｎ−［２−（３−シクロベンチルオキシ−４−メチルスルホキシフェニル）エチ ルコオキサミド 過ヨウ素酸ナトリウム（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の水溶液に、０℃、アルゴ ン雰囲気下、Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メチルチオフェニル ）エチル］オキサミド（１３２ＩＩ１ｇ、０．４關０１）のメタノール（４ｍＬ ）懸濁液を加えた。後処理後、標題のスルホン化合物を得た（１４５ｍｇ、８０ ％）。融点１６６〜１６７℃。
元素分析　Ｃ＋　ａ　Ｈ２２Ｎ　２０４　Ｓ・０．２１Ｈ２０として、計算値： Ｃ，５６，１６；Ｈ，６，６０；Ｎ、８．１９；Ｓ、９．３７測定値：Ｃ，５６ ，１７；Ｈ，６，５３：Ｎ、８．１．２　；Ｓ、９．２０実施例２４ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メチルスルホニルフェニル）エチ ル］オキサミド Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−（メチルチオフェニル）−二チル コオキサミド（５０ｍｇ、０．１６＋■０１）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に 、０℃、アルゴン雰囲気下、ｍ−クロロ過安息香酸（７９ｍｇ、ｏ、　４６ｍｍ ｏｌ）を加えた。
４５分間撹拌後、該混合物を塩化メチレン中に注ぎ、亜硫酸水素ナトリウム水溶 液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄 し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶媒を真空中で除去し、残渣を２％メタノール ／塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して該スルホン を得た（５３ｍｇ、９４％）。融点１８５〜１８６．５℃。
元素分析　Ｃ＋　ａ　Ｈ２２Ｎ　２０　ｓ　Ｓ・０．１５Ｈ２０として、計算値 ：Ｃ，５３，８０；Ｈ，６，２９；Ｎ、７．８６　；Ｓ、８．９８測定値：Ｃ， ５３，８０；Ｈ，６，３１；Ｎ、７．７９；Ｓ、８．７０実施例２５ 水素化ナトリウム（鉱油中の８０％懸濁液１．３２ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のト ルエン（６０ｆｌｌＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ジエチルカルボナート（ ３，４７ｇ。
２９　、４　ｍｍｏｌ）および（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）アセトニトリル（３，３６ｇ、１４　、５　ｍｍｏｌ）のトルエン（５＋ ａＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、エタノールを共沸除去しながら還流温 度で１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、−夜撹拌した。該混合物を 氷水とエーテルの間に分配した。該有機層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出した 。該水層を希塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。該エテール抽出物を乾燥（ 硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水／メタノールから再結 晶して生成物（２，９７ｇ、６８％）を得た。
エチル　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シアノアセター ト（０，６５ｇ、２．１４＋ｎｏｌ）の無水エタノール（１０＋ａＬ）溶液に、 ７０％過塩素酸（０，１４ｍ、　２．３６關０１）および１０％パラジウム炭素 （０，１９ｇ）を加えた。得られた混合物を５Ｑｐｓｉ水素で２．５時間水素添 加し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。該固体残渣を塩 化メチレンと炭酸ナトリウム水溶液の間に分配し、該有機層を乾燥（炭酸カリウ ム）した。溶媒を真空中で除去して油状物を得た（０．６６ｇ、１００％）。
（Ｃ）エチル２−（３−シクロペンチルオキジ−４−メトキシフェニル）−３− オキサミドプロピオナート エチル３−了ミノー２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） プロピオナート（０゜６６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、上記実施例 ５（ｇ）と同様の方法で標題化合物を得た（０．１３ｇ。１６％）。融点１８４ 〜１８４．５℃。
元素分析　Ｃ７番Ｈ２ｓＮｚＯｓとして、計算値・Ｃ，６０，３０；Ｈ，６，９ ３；Ｎ、７．４０測定値：Ｃ，６０，７０；Ｈ，６，８９；Ｎ、７．６４実施例 ２Ｇ メチル２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オ（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（８６ｇ、３ ７．２ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、炭酸ジエチルの代わりに炭酸ジメテルを使用 する以外は上記実施例２５　（ａ）と同様の方法で標題化合物を固体として得た （７．４５ｇ、６９％）。
メチル（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シアノアセタート （２，５ｇ、８．６關ｏ１）を使用し、上記実施例２５　（ｂ）と同様の方法で 標題化合物を油状物として得た（２．５ｇ、１００％）。
イソブチルクロロホルマー）　（１，９１＋１Ｌ、１４．８１１１０１）および メチル３−アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） プロピオナート（２，５ｇ、８．６＋＋＋ｍｏｌ）を使用し、上記実施例５（ｇ ）と同様の方法で該オキサミドを得た。融点１８２．５〜１８３℃。
元素分析　Ｃｒ　ｓ　Ｈｚ　ａ　Ｎ　ｘ　Ｏｓとして、計算値：Ｃ，５９，３３ ；Ｈ，６，６４；Ｎ、７．６９測定値：　Ｃ，５９，２９；Ｈ，６，６０：Ｎ、 ７．６１実施例２７ ３．４−ジベンジルオギシフェネチルアミン塩酸塩（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ） の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４，１５ ｍＬ、２９．７ｍａ＋ｏｌ）およびメチルオキサリルクロリド（１，３７ｍＬ、 １４．９ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を室温、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌 し、ついで酸性水と塩化メチレンの間に分配した。抽出物を席次酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。エーテルおよび ヘキサンで粉砕することにより精製して褐色固体（５，２ｇ、９２％）を得た。
融点８４℃。
（ｂ）Ｎ−［２−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）エチル］オキサミドフ ィッシャー・ポーター圧力容器中にアルゴン下で含有されたメチルＮ−［２−（ ３，４−ジベンジルオキシフェニル）エチル］オキサマート（５，０ｇ、１１゜ ９ｕ＋ｏｌ）のメタノール（１００＋Ｌ）懸濁液を一７８℃に冷却した。アンモ ニア（約６０ｍＬ）を容器内に凝縮させ、該容器を封管し、室温にした。該懸濁 液を室温で、約５Ｑｐｓｉの圧力下、１７時間撹拌した。該混合物を一７８℃に 冷却し、容器を開け、この激しく撹拌した懸濁液をアルゴン気流下で室温にした 。１．５時間後、溶媒を真空中で除去し、該固体を２０％塩化メチレン／エーテ ルで粉砕して白色結晶（４，５ｇ、９３％）を得た。融点１８７℃。
ｃ）Ｎ−［（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］オキサミドＮ−［ ２−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）エチルオキサミド（４，０ｇ。
９、８９ｍｍｏ１）のメタノール＜１．２０！ＩＬ）溶液に、１０％パラジウム 炭素（１゜０ｇ）を加えた。得られた混合物を５５ｐｓｉで４時間水素添加し、 セライトのパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して明灰色固体（２，２ｇ、 １００％）を得た。
融点〉２１０℃。
ステンレス鋼ボンベ中にアルゴン雰囲気下で含有されたＮ−［２−（３，４−ジ ヒドロキシフェニル）エチルオキサミド（３３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および 無水炭酸カリウム（８２９１１１ｇ、６＋ｍ＋５ｏｌ）のジメチルホルムアミド （４ｍＬ）懸濁液を一７８℃に冷却した。クロロジフルオロメタン（約’；ｌ　 ｍＬ）を容器中に凝縮し、該容器を封管し、室温にし、ついで８０〜９０℃に７ ０時間加熱した。該混合物を一７８℃に冷却し、該容器を開け、この激しく撹拌 した懸濁液をアルゴン気流下で室温にした。１時間後、該混合物を塩化メチレン ／イソプロパツールと酸性水の間に分配した。該有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリ ウム）し、蒸発させて白色結晶にした。１０％イソプロパツール／クロロホルム で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ついで得られた固体を塩化 メチレン／ヘキサンで粉砕して白色固体（１２０ｍｇ、２５％）を得た。融点１ ５３〜１５５℃。
元素分析　Ｃｌ２Ｈ１２Ｆ４Ｎ２０４・１／１０Ｈ，Ｏとして、計算値：Ｃ，４ ４，２１：Ｈ，３，７７；Ｎ、８．５９測定値：Ｃ，４４，５４；Ｈ，３，５７ ；Ｎ、８゜６４実施例２８ Ｎ−［（３，４−ジェトキシフェニル）エチル］オキサミドＭ−［（３，４−ジ ヒドロキシフェニル）エチルオキサミドＣ２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）　、 無水炭酸カリウム（３６３ｍｇ、２．６１１１１０１）およびヨウ化エタン（０ ゜２２ｍＬ、２．７５＋ａａ＋ｏｌ）のジメチルホルムアミド（３■Ｌ）懸濁液 に、アルゴン雰囲気下、７０℃で加熱した。４時間後、さらにヨウ化エタン（０ ，１ｍ１）を加え、該混合物をさらに１時間加熱した。該混合物を室温に冷却し 、塩化メチレンと酸性水の間に分配した。該有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウ ム）し、蒸発させた。
３％メタノール／クロロホルムで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製 し、ついで得られた固体をエーテルで粉砕して褐色固体（９９＋＊ｇ、２８％） を得た。融点１６８〜１６９℃。
元素分析　Ｃ＋＊Ｈ２ｏＦ、Ｎ、Ｑ４として、計算（！［：Ｃ，５９，９９；Ｈ ，７，１９；Ｎ、９．９９測定値：Ｃ，５９，８８；Ｈ，７，１９；Ｎ、９．９ ４実施例２９ Ｎ−［２−シアノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） 実施例２６　（ａ）の方法により製造したメチル２−シアノ−２−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセタート（２，１ｇ、７．２６＋ｍ ｏｌ）の濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）溶液を室温で４日間撹拌した。濃厚 な白色沈澱物が最初の半時間で形成した。該反応を０℃に冷却し、１０％塩酸水 溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、塩化メチレン／メタノールで３回抽出し、乾燥（ 硫酸マグネシウム）した。溶媒を真空中で除去して灰色がかった白色（ｏｆｆ− ｗｈｉｔｅ）の固体（１，７５ｇ、８８％）を得た。融点１６０〜１６２℃。
ｂ）３−　（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−シクロペンチルオキ シ）−４−メトキシフェニル）プロピオアミド２−シアノ−２−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（５０４ｍｇ、１．８５＋ ｎｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）　溶液ニ、７０％Ｍ塩素酸（１７９μＬ、１ ．９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加えた。得られた混 合物を５０ｐｓｉで２時間水素添加し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真 空中で濃縮した。該固体残渣を塩化メチレンと炭酸ナトリウムの間に分配し、該 有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチ レン（２５ＱＩＬ）に溶解し、ジーｔ−プチルジヵーボナート（０，５吐　２． １８ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を１：１酢酸エ チル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体 （３３１＋ｏｇ、４７．４％）を得た。
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）プロピオアミド（２８５ｍｇ、ｏ、　７５ｍｍｏｌ）の乾 燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）をピリジン（１３５μＬ、１．６６ｍｍｏｌ） およびトリフルオロ酢酸無水物（１２０μＬ、０．８３＋＋ｍｏｌ）で滴状処理 した。該反応を室温で１゜５時間撹拌し、ついで氷でクエンチし、塩化メチレン と水の間に分配した。該有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。
３ニア酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し てオレンジ−黄色の油状物（２６２ｍｇ、９７％）を得た。
０℃に冷却した３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオニトリル（２５６履ｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１，０１Ｌ）で 滴下処理しアルゴン下、０℃で２時間、室温で２時間撹拌した。該反応を固体炭 酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレンで処理し、炭酸水素ナトリウム水溶液 、ついで水で洗浄した。該有機抽出物を乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発させて黄 色油状物（１７８ｍｇ、９７％）を得た。
３−アミノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピ オニトリル（３５６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８１Ｌ）溶液を ０℃に冷却し、トリエチルアミン（０，２ｆｆｌＬ、１．５吐ｍｏｌ）およびメ チルオキサリルクロリド（０，１４ｍＬ　１．５１ｍｍｏｌ）で処理した。該反 応をアルゴン雰囲気下で０゜５時間撹拌し、ついで水および塩化メチレンの間に 分配させた。該抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。３ニア酢酸エ チル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色の泡（ ３３２ｍｇ、７０％）を得た。
ｆ）Ｎ−［２−シアノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）フェニル］オキサマート（３３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）　（メタノール （３ｍＬ）中）を水酸化リチウム−水和物（１２６履ｇ、２．３８＋ｕｏｌ）で 処理し、５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、該樹脂を１０％塩酸水溶液で 酸性にし、塩化メチレンと水の間に分配し、抽出した。該有機抽出物を乾燥（硫 酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣をエチレングリコールジエチルエーテル （５１Ｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１２７ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ） およびイソブチルクロロホルマート（１４３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した 。１０分後、該反応を０℃に冷却し、アンモニア−飽和エチレングリコールジメ チルエーテル（５〜１０＋ａＬ）を加えた。該反応を０℃で０．５時間、室温で ２時間撹拌した。該混合物を塩化メチレン／メタノールと水の間に分配し、１０ ％塩酸水溶液および水で洗浄した。
該有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて白色固体とした。１： １酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して白 色固体を得、これをエーテルで粉砕し、濾過し乾燥した（１０６．２ｍｇ、３３ ％）。
融点１７６〜１７７℃。
元素分析　Ｃ＋ｅＨ２１Ｎ　３０４として、計算値：Ｃ，６０，９６：Ｈ，６， ４４；Ｎ、１２．５４測定値：Ｃ，６１，３５：Ｈ，６，８１；Ｎ、１１．８６ 実施例３０ ３−シクロベンチルオキソ−４−メトキシベンズアルデヒド（３，３ｇ、１５ｍ ｍｏｌ）の氷酢酸（２５ｍＬ）をニトロエタン（４，２ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ ）および酢酸アンモニウム（１，６５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴ ン雰囲気下、還流温度で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メ チレンおよび５％炭酸水素ナトリウムの間に分配した。該有機層を乾燥（炭酸カ リウム）し、蒸発させた。７：３クロロホルム／ヘキサンで溶出するフラッシュ クロマトグラフィーで精製して油状物を得、これをヘキサンから再結晶した（１ ．０５ｇ、２５．３％）。
上記（ａ）からのニトロスチレン（１，０ｇ、３．６１１１１ｍｏｌ）の溶液を 使用し、上記実施例２と同様の方法で標題化合物を得た（６９２ｍｇ、７７％） 。
２−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパ ン（６９０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテルの 溶液を使用して、実施例５（ｇ）と同様の方法で標題化合物を得た（３３３ｍｇ 、３８％）。融点１９７〜１９８℃。
元素分析　Ｃ＋ｙＨｚ４ＮｚＯ＜　・１／２Ｈ＊Ｏとして、計算値：Ｃ，６１， ９９；Ｈ，７，６５；Ｎ、８．５０測定値：　Ｃ，Ｈ，Ｎ 実施例３１ ジイソプロピルアミン（５２５μＬ、６　、５　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ ン（１５ｍＬ）溶液を０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ、１ ．４＋Ｌ）をゆっくり加えて処理し、アルゴン雰囲気下で０．５時間撹拌した。
該反応混合物を一７８℃に冷却し、固体２−シアノ−２−（３−シクロペンチル オキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（８４９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ ）を加えた。０．５時間の撹拌後、ヨウ化メチル（４，ＯｍＬ、６２ＩＩ１ｍｏ ｌ）を加え、該反応を室温へ加温しながら撹拌した。１．５時間後、該反応混合 物をエーテルと水の間に分配し、１．０Ｍ塩酸、水で洗浄し、該有機抽出物を乾 燥（硫酸ナトリウム）した。該濃縮粗生成物を３ニア酢酸エチル／ヘキサンで溶 出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た（４６６ｍｇ、 ５２％）。
２−シアノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピ オアミド（４６４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に７ ０％過塩素酸（１７５μＬ、１．９１！１ＩＩｌｏｌ）および１０％パラジウム 炭素（４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を５Ｑｐｓｉで２時間水素添加し、 セライトのパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。固体残渣を塩化メチレ ンと炭酸ナトリウム水溶液の間に分配し、該有機層を乾燥（１ｉ１Ｅ酸ナトリウ ム）した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５ａ＋Ｌ）に溶解し、 ジーｔ−プチルジカーボナート（０，５吐、２．１７ｍｍｏｌ）で処理した。２ 時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を４＝６酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッ シュクロマトグラフィーで精製して生成物（４８７＋ｇ、７７％）を得た。
Ｃ）３−　（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピオニトリル３−　（ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−２−メチルプロピオアミド（４８７＋＋＋ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の乾燥 テトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を０℃で、ピリジン（２２０μＬ、２．７４ 　ｍｍｏｌ）で処理し、トリフルオロ酢酸無水物（１９５μＬ、１．３６ｍｍｏ ｌ）で滴下処理した。該反応をアルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌し、ついで 氷でクエンチし、塩化メチレンと水の間に分配した。該有機抽出物を乾燥（硫酸 マグネシウム）し、濃縮し、残渣を２５　：　７５酢酸エチル／ヘキサンで溶出 するフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体（４０２ｍｇ、８７％） を得た。
０℃に冷却した３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）　−２−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（４００ ＋ｇｇ、１．０７　ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢 酸（１，３５ｍＬ）で滴下処理し、アルゴン下、０℃で１．５時間、室温で２６ ５時間撹拌した。該反応を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレンで希 釈し、水で洗浄した。
該有機抽出物を乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発させて生成物（２８９ａｇ、１０ ０％）を得た。
ｅ）メチルＮ−［２−シアノ−２−メチル−２−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）エチル］オキサマート３−アミノ−２−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（２８８ ｗｇ、１．０５鴎０１）の塩化メチレン（５謹Ｌ）溶液を０℃に冷却し、トリエ チルアミン（０，１３■Ｌ、１．１６ｍｍ＋ｏｌ）およびメチルオキサリルクロ リド（０，１１ａ＋Ｌ、１．２鰭ｏ１）で処理した。該反応をアルゴン雰囲気下 で０．５時間撹拌し、ついで水と塩化メチレンの間に分配した。該抽出物を乾燥 （硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーで精製して白色の泡（３１５ａ＋ｇ、８３％）ｆ） Ｎ−［２−シアノ−２−メチル−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）フェニル］オキサミド メチルＮ−［２−シアノ−２−メチル−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニルのエチルｊオキサマート（３１２ｍｇ、０．８７℃ｍｏｌ）のメタ ノール（７ｍＬ）溶液を水酸化リチウム−水和物（１１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ ）で処理し、０．５時間撹拌した。ｐＨを１０％塩酸水溶液でｐＨ２に調整し、 溶媒を真空中で除去した。該樹脂を塩化メチレンと水の間に分配し、抽出し、該 有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）シ、蒸発させた。残渣をエチレングリコ ールジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１１５ｍＬ 、１．０４ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルマート（１３０■Ｌ、１．０ 　＋ｎｏｌ）で処理した。１０分後、該反応を０℃に冷却し、アンモニア−飽和 エチレングリコールジメチルエーテル（５〜１０ｍＬ）を加えた。該反応を０℃ で１５時間、室温で２時間撹拌し、該混合物を塩化メチレン／メタノールと水の 間に分配し、１０％塩酸水溶液および水で洗浄した。該有機抽出物を乾燥（硫酸 マグネシウム）し、蒸発させて白色固体を得、これをエーテルで粉砕し、濾過し 乾燥した（８４＋ｇ、２８％）。
融点１７１〜１７２℃。
元素分析　ＣｌａＨｚｓＮｓ０４として、計算値：Ｃ，６２，１９；Ｈ，６，７ ４；Ｎ、１２．０９測定値：Ｃ１６１，９９：Ｈ，６，６０；Ｎ、１１．８１実 施例３２ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルコ−Ｎ ’−（４−ピリジニルメチルオキサミドＮ−［２−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）エチル〕オキサミド酸（２８４ｍｇ、０．９２ｍｇ） 　、ＥＤＡＣ（２２０ｍｇ、１．１６　ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジ ン（１４０，１，２５ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルビリジンの溶液を使用 し、上記実施例１２と同様の方法で標題化合物を得た（１２６謂ｇ、３４％）。
融点１２９〜１３１’ｌ：。
元素分析　Ｃｌ７Ｈ２イＮｆｆ１Ｏ，・とじて、計算値：Ｃ，６３，７３：Ｈ， ７，５５；Ｎ、８．７４測定値：　Ｃ，６３，３６；Ｈ，７，２３；Ｎ、８．６ ５実施例３３ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ ’−（３−ピリジルメチル）オキサミドＮ−［２−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）エチルコオキサミド酸（３０６ｍｇ、１．０＋Ｉ１ｍ ｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（６＋＊Ｌ）溶液を用いて、上記 実施例１０と同様にして、（３−アミノメチル）ピリジンと共に、Ｎ−メチルモ ルホリン（１３０μＬ、１．２　ｍａ＋ｏｌ）およびイソブチルクロロホルマー ト（１４７μＬ、１．　：１．５ｍｍｏｌ）と処理して生成物（４２ｍｇ、１１ ％）を得た。融点１４８〜１４９℃。
元素分析　Ｃ□Ｈ２□Ｎ５Ｏａとして、計算値：Ｃ，６６，４８：Ｈ，６，８５ ；Ｎ、１０．５７測定値：Ｃ，６６，１１：Ｈ，６，８４；Ｎ、１０．４０実施 例３４ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ ’−（４−ピリジニル）オキサミド ４−アミノピリジンを使用する以外は上記実施例１０および３３と同様にして標 題化合物を製造した（４５＋ｇ、１２％）。融点１８２同様。
元素分析　ＣｎＨｕＮｓＯ４として、 計３Ｅ値：Ｃ，６５，７８；Ｈ，６，５７；Ｎ、１０．９６測ｉｔｃ、６５．４ ７　、Ｈ，６，５３；Ｎ、１０．９３実施例３５ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシル４−メトキとフェニル）エチル］−Ｎ ”−（３−ピリジニル）オキサミド ３−アミノピリジンを使用する以外は上記実施例１ｏおよび３３と同様にして標 題化合物を製造した（２２６ｍｇ、５９％）。融点１６７℃。
元素分析　ＣｌＩＨ２５ＮＳ０４として、計算値：Ｃ，６５，７８；Ｈ，６，５ ７：Ｎ、１０．９６測定値：Ｃ，６５，８３；Ｈ，６，４６；Ｎ、１０．９１実 施例３６ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル３−Ｎ ’−（２−ピリジニルメチル）オキサミド（２−アミノメチル）ピリジンを使用 する以外は上記実施例１ｏおよび３３と同様にして標題化合物を製造した（２４ １＋ｇｇ、６３％）。融点］４１〜１４３℃。
元素分析　Ｃ２＠Ｈ２□Ｎ　ｓ　Ｏａとして、計算値：Ｃ，６６，４８；Ｈ，６ ，８５；Ｎ、１０．５７測定値：Ｃ，６６，４６；Ｈ，６，８６；Ｎ、１０．５ ７実施例３７ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルクーＮ −メチルオキサミド （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルアミン（２，５ｇ 。
１０、６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液をブチルオキシカルボニ ル無水物（２，５＋Ｌ、１１．０＋ｎｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下で２時 間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精 製した。該生成物を１：１エーテル／ヘキサンで無色油状物（３，０４ｇ、８５ ％）として溶出した。
ｂ）Ｎ−［メチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミンＮ−［（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−、メトキシフェニル）エチル］ アミン（１，２ｇ、３．６＋ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液 を水素化ナトリウム（１２０＋ｇ、８０％分散の４．０市０１）で処理し、アル ゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（３００μＬ、４．８關ｏ １）を加え、撹拌をさらに３時間続けた。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メ チレンと酸性水の間に分配した。有機層を乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発させた 。３：１へキサン／エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し 精製物（６８０＋ｇ、５４％）を得た。
Ｎ−［メチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）エチルコアミン（６５０ｏ＋ｇ、１．８６市ｏ１ ）の溶液を使用し、上記実施例１１と同様の方法で標題化合物を油状物として得 た（４４０ｍｇ、９５％）。
Ｎ−［１−メチル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル］アミン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、上記実施例５ （ｇ）と同様の方法で標題化合物を得た（２３０ｍｇ、６０％）。
元素分析　Ｃ３γＨＨＮ２０４・１／２Ｈ２０として、計算値：Ｃ，６１，９９ ；Ｈ，７，６５；Ｎ、８．５０測定値・Ｃ，６２，１６：Ｈ，７，５３；Ｎ、８ ．４５実施例３８ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ −［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサ ミド酸（３００ａ＋ｇ、０．９８＋ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエー テル溶液を使用し、実施例１０と同様の方法により標題化合物を油状物として得 た（２２０＋ａｇ、６８％）。
Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ ’、Ｎ’−（ジメチル）オキサミド（２２０ｍｇ、０．６６ａ＋ｍｏｌ）のジメ チルホルムアミド（７ｍ）溶液を水素化ナトリウム（３３ｍｇ、８０％分散の０ ．９９ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５−エーテル（１９５ｕＬ、０．９９ｍｍ ｏｌ）で処理し、５０℃、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。セパレートフラ スコ中で、ヨウ化メチル（３２７μＬ、５．３　＋ｕｏｌ）をテトラヒドロフラ ン（２０ｍＬ）に加え、該陰イオン溶液をそれに加えた。アルゴン雰囲気下でさ らに１８時間撹拌を続けた。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間 に分配し、水で５回洗浄した。該有機層を乾燥（炭酸カリウム）し蒸発させた。
９７：３クロロホルム／メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで 精製して油状物を得た。
元素分析　Ｃ１＊ＨｚａＮｘＯａ　・として、計算値：Ｃ，６５，４９；Ｈ，８ ，１０；Ｎ、８．０４測定値：Ｃ，６３，４７；Ｈ，７，３８：Ｎ、７．５６実 施例３９ ニル）プロピル］オキサミド 水素化ホウ素ナトリウム（１０４ＩＩ１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエチレングリコ ールジメチルエーテル（１６ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、塩化リチウム（ １２１ｍｇ。
２．８ｍｍｏｌ）と処理し、０．５時間撹拌した。これにＮ−２−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル−２−メトキシカルボニルオキ サミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍ。ｌ）を加え、該反応を室温で２．５時間撹 拌した。溶媒を真空中で除去し、水、酸性にするための塩酸および炭酸ナト夏功 ムを加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。該生成物を濃縮し、フラッシュ クロマトグラフィーで精製した。クロロホルム中の２，５〜７％メタノールで溶 出した生成物をエーテルで粉砕して白色固体（９ｍｇ、９％）を得た。融点１７ ６゜実施例４０ ２−カルボキサミド−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）エチル］オキサミド酸 メチル２−カルボキサミド−Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キンフェニル）エチル］オキサマート３−アミノ−２−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド（１００ｍｇ、ｏ、　４７＋ｍ ｏｌ）の塩化メチル：ｚ（８ｍＬ）溶液ヲ使用シ、実施例３と同様の方法で標題 化合物（１２４ｍｇ、７８％）を得た。融点１６４〜１６５℃。
［２−カルボキサミド−Ｎ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）エチル］オキサミド酸 ２−カルボキサミド−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−エチルオキサミド酸メチルエステル（９５ｍ１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のメ タノール（８ｍＬ）溶液を上記実施例４と同様に使用して灰色がかった白色（ｏ ｆｆ−ｖｈｉｔｅ）の粉末（１１ｎ＋ｇ、７３％）を得た。融点１８８〜１９０ ℃。
実施例４１ ±」呈二憬≦ぜ３シ１と養乞ヨニム団ヱー三至］ニョニＮ−（４−アセトアミノ フェニル）オキサミドメチルメチルスルフィニルメチルスルフィド（２，０＋ｓ Ｌ、１９．１＋ｕ＋ｏｌ）および粉末水酸化ナトリウム８０ｍｇ、２．０ｍｍｏ ｌ）の混合物を７０〜７５℃で、アルゴン雰囲気下で０．５時間撹拌し、３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルベンズアルデヒド（２，０ｇ、９． １ｍｍｏｌ）を加え、該反応を１．５時間加熱し続けた。該反応を塩化メチレン で希釈し、０．５Ｍ塩酸、水で洗浄し、有機抽出物を乾燥（炭酸カリウム）し、 蒸発させた。４：６酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフ ィーで精製して固体（２，５ｇ、８５％）を得た。
該固体をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、塩酸０」Ｌ）で飽和にしたエタノー ルで処理し、還流温度で２．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフ ラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を９５：５酢酸エチル／ヘキサ ンで黄色油状物（１，５８ｇ、６３％）として溶出した。
ｂ）２−　（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）酢酸エチル２ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセタート（１，５ｇ 、’　５．５龍ｏ１）を、約６５〜７０℃で１時間加熱する以外は実施例４と同 様の方法で使用して生成物を黄色油状物として得た（１．４ｇ、９９％）。
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）酢酸（１，４ｇ。
５．４ｍｍｏｌ）を実施例１２と同様の方法で使用して、生成物を黄色固体（８ ８４ｍｇ、４４％）として得た。融点１２９〜１３１℃。
ボラン（３，０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）の溶液に、２−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）　−Ｎ−（４−ニトロフェ ニル）アセトアミド（２５５＋ｇｇ、０．６９■ｍｏｌ）を加え、該混合物をア ルゴン雰囲気下で１５分間撹拌した。該反応に６Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、該反 応を解放雰囲気中、１２０℃で１時間撹拌した。該溶液を０℃に冷却し、固体炭 酸カリウム（６，２ｇ。
４５ｕ＋ｏｌ）で塩基性にし、水を加えた。該混合物を塩化メチレンと水の間に 分配し、該有機層を乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発させて黄色油状物（２０２， ７ｍｇ。
７０％）を得た。
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル） エチルアミン（２０１ｍｇ、０．７１０１）のジメチルホルムアミド（５絋）溶 液を炭酸セシウム（４５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルプロミ ドで処理し、アルゴン雰囲気下、５５〜６０℃で４時間撹拌した。該混合物を濾 過し、塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウムの間に分配した。該有機層を乾燥 （炭酸カリウム）し、蒸発させた。２：８酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーで精製して生成物（２２７＋ｇｇ、９１％）を得た。
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ニトロ フェニル）エチルアミン（２１８ｍｇ、０．６１謬ｇ）の溶液を、実施例１３（ ａ）と同様の方法で使用して標題化合物を紫色油状物（１５１ｍｇ、７６％）と して得た。
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）　−Ｎ−（４−アミ ノフェニル）エチルアミン（１１９ｍｇ、０．３７ｍａ＋ｏｌ）の塩化メチレン （１ｍＬ）溶液をピリジン（１滴）および塩化メチ１２９１０％無水酢酸（４０ ０μＬ、０゜４３ｗｍｏｌ）で処理した。該反応をアルゴン雰囲気下で１時間撹 拌した。該反応を塩化メチレンと水の間に分配し、該有機層を乾燥（硫酸マグネ シウム）し、蒸発させて生成物（１３１＋ｇ、９６％）を得た。
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−アセト アミドフェニル）−エチルアミン（１９４＋ｇｇ、０．５３ａｕ＋＋ｏｌ）を実 施例５（ｇ）と同様に使用して該オキサミド（７ｍｇ、３％）を得た。
元素分析　Ｃｚ４ＨｕＮｓＯｓ　・７／８ＨｚＯとして、計算値：Ｃ，６３，４ ５；Ｈ，６，８０；Ｎ、９．２５測定値＋Ｃ，６３，０６：Ｈ，６，３５；Ｎ、 ９．６６実施例４２ Ｎ−［２−オキソ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル］オキサミド Ｎ−［２−オキソ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル］オキサミド ニクロム酸ピリジニウム（２３６ｍｇ、０．６３ａ＋ｍｏｌ）のジメチルホルム アミド（３，５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、Ｎ−［２−ヒドロキシ−２− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサミド（１ ３（１＋ｇ。
０　、４２　ｍｇｒａｌ）で処理し、５時間撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）を 加え、該混合物をさらに０．５時間撹拌し、ついでフロリジルで濾過した。濾液 を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水で３回洗浄し、ついで乾 燥（硫酸ナトリウム）した。９：１クロロホルム／メタノールで溶出するフラッ シュクロマトグラフィーで精製して白色固体を得、これをエーテルから再結晶し た（４０ｍｇ。
２９．７％）。
元素分析　Ｃ＋ｇＨｚｏＮｚＯｓ・１／２ＨｔＯとして、計算値：　Ｃ，５８， ３５；Ｈ，６，４３：Ｎ、８．５１測定値：Ｃ，５８，８９；Ｈ，６，１２；Ｎ 、８．０７実施例４３ Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）エチルコオキサミド ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエ タン ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７ｇ、３２ｍｍｏ ｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液をアルゴン下で一７８℃に冷却し 、メチルリチウム（２５ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）で５分かけて滴下処理した。
該反応を、室温に加温しながら１．５時間撹拌した。水を加え（１，１５ｍｌ、 ６４１１１１１０１）　、溶媒を真空中で除去した。該黄色固体を高真空に１０ 分間さらし、さらに精製することなく使用した。
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソエタン ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエ タン（７，０８ｇ、３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液をニクロ ム酸ピリジニウム（１６，８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物をアル ゴン下、４．５時間撹拌した。エーテル（８００ｍＬ）を加え、該混合物を０． ５時間撹拌した。
該反応をフロリジルで濾過し、エーテルでよく洗浄した。溶媒を真空中で除去し てオレンジ色油状物を得た。９７：３塩化メチレン／酢酸エチルで溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーで精製して灰色がかった白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ） の固体（３゜０．４０％）を得た。
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２− ブロモエタン アルゴン下のフラスコ中に、細かく粉末化した臭化銅（ＩＩ）　（３，３６ｇ、 １６゜２龍ｏ１）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、還流するまで加熱 した。還流を続けながら、クロロホルム（２０ｍＬ）中の１−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−ブロモエタン（２，０ ｇ、８．５４■ｍｏｌ）の熱溶液を加えた。２．５時間後、臭化水素の発生が止 まり、該反応を室温にまで冷却した。該反応をさらに１．５時間撹拌し、ついで グラスファイバーフィルターにより濾過してラベンダー色の固体を除去した。濾 液を濃縮し、残渣を８：２ヘキサン／エーテルで溶出するフラッシュクロマトグ ラフィーで精製して黄色固体（１゜０９ｇ、４１％）を得た。該固体は不安定で あり、アルゴン下、−３０℃で保存した。
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２− アジドエタン １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２− ブロモエタン（１，０ｇ、　３．１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ ｍＬ）溶液をナトリウムアジド（２０８ｍｇ、３．１９ａ＋ｍｏｌ）で処理し、 該反応を７２℃で１．７５時間加熱した。該反応を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチ ルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を真空 中で除去し、オレンジ色の固体をアルゴン下、−３０℃で保存した。（１，０ｇ 、１００％）１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２− アジド−エタノール １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２− アジドエタン（８４０ｍｇ、３．１＋ｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を 、アルゴン下、０℃に冷却し、ニートの水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍ＋ｇ 、６．２ｍｍ。
ｌ）で処理した。０．２５時間撹拌後、水（０，５ｍＬ）　１５％水酸化ナトリ ウム（０，５１Ｌ）、ついで水（１ｍＬ）を加えた。該混合物を濾過し、濃縮し 、塩化メチレンと水の間に分配し、２回抽出した。有機層を乾燥（炭酸カリウム ）し、蒸発させて無色油状物（７００ｍｇ、８１．４％）を得た。エーテル（２ ０ａ＋Ｌ）中のこの油状物を、アルゴン下の水素化アルミニウムリチウム（２２ ７ｍｇ、６．３１１！１０１）のエーテル（２０ｍｌ）懸濁液に加えた。該反応 を室温で２時間撹拌し、ついで水（０，２ｍＬ）　、１５％水酸化ナトリウム（ ０，２ｍＬ）および水（０，６ｄ）で処理した。ついで該混合物を濾過し、濾液 を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して白色囲体を得た（４９０ｍｇ、９２．８ ％）。
メチルＮ−［２−ヒドロキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）エチル］オキサマート ４９０１ｇ、１．９５ｕｏｌのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を一７８℃に 冷却し、ト’）ｘチＡｔ７　ミン（０，３＋Ｌ、２．１５ＩＩ１ｍ０１）オヨび オキサリルクロリド（０゜２２ｍＬ、１．９５＋ｍｏｌ）で処理した。該反応を アルゴン雰囲気下、１．５時間撹拌し、ついで水（ｐＨ〜２）および塩化メチレ ンの間に分配した。抽出物を乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発させて白色固体を得 た（５５０ｍｇ、８３．６％）。
Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）エチル］オキサミド メチルＮ−［２−ヒドロキシ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）フェニル］オキサマート（５５０ｍｇ、１．６３ｍｏｌ）のメタノー ル（１５ａ＋Ｌ）溶液を一７８℃に冷却し、液体アンモニア（１５ｍＬ）で処理 した。
該反応を室温まで加温し、４時間撹拌した。アンモニアを蒸発させ、クロロホル ム（２０ｍＬ）を加えた。該混合物を水で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）シ、蒸 発させた。９：１クロロホルム／メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラ フィーで精製して白色固体（５００ｍｇ、１００％）得た。融点１８０〜１８１ ℃。
元素分析　ＣｌａＨ２２ＮｚＯｓ・１／２Ｈ２０として計算値：Ｃ，５７，９９ ；Ｈ，７，ＯＯ；Ｎ、８．４５測定値：Ｃ，５７，９９；Ｈ，６，９２；Ｎ、８ ．１４実施例４４ Ｎ−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）エチルコオキ竺 圭上 ａ）Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］ ガラス圧力ボンベに入ったＮ−［２−（３，４−ジヒドロキンフェニル）エチル ］オキサミド（１，０ｇ、　４．５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２，５ ｇ、１８゜１　＋ｎｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液を、アル ゴン下、−７８℃に冷却した。クロロジフルオロメタン（約６■Ｌ）を容器内に 凝縮させ、容器を封管し、室温にし、該混合物を加圧下で９６時間撹拌した。− ７８℃に冷却後、容器を開け、激しく撹拌した懸濁液をアルゴン気流下で室温に した。１時間後、該混合物を酢酸エチルと酸性水の間に分配し、該有機抽出物を 乾燥（硫酸マグネシウム）し蒸発させた。１０％酢酸エチル／エーテルで溶出す る２つの連続的なフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［２−（４− ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）エチル］オキサミドをガラス状 の泡（６５ｍｇ、５．３％）として、Ｎ−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４ −ヒドロキシフェニル）エチル］オキサミドをガラス状の泡（７９ｆｆｉｇ、６ ．５％）として、およびＮ−［２−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニ ル）エチルコオキサミド（４８ｍｇ。
３．３％）を得た。
ジメチルホルムアミド（３驕Ｌ）中のＮ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３ −ヒドロキシフェニル）エチル］オキサミド（５９＋ａｇ、０．２１５園ｍｏｌ ）　、炭酸カリウム（３３ｍｇ、ｏ、　２３６ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペ ンタン（２４μＬ、０゜２３６　ｍｕｏｌ）の混合物をアルゴン下、１００℃で ３時間加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチルおよび５％炭酸ナトリウム水溶 液の間に分配した。有機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液で乾燥（炭酸カリウム） した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、１０％酢酸エチル／エーテルで溶出する フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体（５０ａ＋ｇ、６７％）を得 た。融点１６６〜１６９℃。
元素分析　ＣｌａＨｚｏＦｚＮｚｏａ　・１／４ＨｚＯ（！：　し”’Ｃ計算値 ：Ｃ，５５，４１；Ｈ，５，９６：Ｎ、８．０８測定値：Ｃ，５５，６３；Ｈ， ５，８１；Ｎ、８．０５実施例４５ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）実 施例４４　（ａ）で製造したＮ−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４−ヒドロ キシフェニル）エチル］オキサミド（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）　、炭酸カ リウム（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（３０μＬ 、０．２９ｍｍｏ１．）の、ジメチルホルムアミド（２，５ｍＬ）中の混合物を 、アルゴン下、１００℃で７時間加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチルおよ び５％炭酸ナトリウム水溶液の開に分配し、有機抽出物を乾燥（炭酸カリウム） した。溶媒を真空中で除去し、１０％酢酸エチル／エーテルで溶出するフラッシ ュクロマトグラフィーで残渣を精製して、白色固体（３４ｍｇ、４６％）を得た 。融点１６４〜１６８℃。
元素分析　Ｃｌ２Ｈ１４ＦＩＮ２０４として計算値：Ｃ，５０，ＯＯ：Ｈ，４， ９：Ｎ、９．７２測定値・Ｃ，４９，８７：Ｈ，４，９１；Ｎ、９．４７実施例 ４６ Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキ サミド酸（１２５ｍｇ、０．４１＋＋ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ ）溶液をトリエチルアミン（７９，５μＬ、Ｑ。５６１１１１００１）で処理し 、アルゴン雰囲気下で０７５時間撹拌した。該反応をクロロメチルビボラート（ １１７，３μＬ、０．８２　ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。つ いで該反応を１時間７０℃に加熱した。該混合物を酢酸エチルに溶解し、水で４ 回洗浄した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥（ 硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、高真空に１８時間さらして泡（１５０ｍｇ、８ ５％）を得た。
元素分析　Ｃｌ２Ｈ３１ＮＯ１として 計算値：Ｃ，６２，６９；Ｈ，７，４１；Ｎ、３．３２測定値：Ｃ，６２，２６ ；Ｈ，７，５２；Ｎ、３．２７Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）エチル］オキサミド酸（１２５ｍｇ、０．４１ｎｎｏｌ）のジ メチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液ヲトリエチルアミン（６２，４μＬ、０．４ ５１１１１＋１０１）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ。
０　、０４　ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下で１０分間撹拌した。該反 応を２−りｏｏ−Ｎ、Ｎ’−ジメチルアセトアミド（７９μＬ、０．４５＋ｕ＋ ｏｌ）で処理し、５５時間、１００℃に加熱した。該混合物を酢酸エチルに溶解 し、水で４回洗浄した。有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、高 真空に１８時間さらして油状物（８０ｍｇ、５０．１％）を得た。
元素分析　ＣｚｏＨ２ａＮ２０Ｂ−１／３Ｈ２０として計算値：Ｃ，６０，２９ ：Ｈ，７，２５；Ｎ、７．０３測定値：Ｃ，５Ｑ、２９：Ｈ，７，２７：Ｎ、６ ．９６上記のような技術を用いる同様の方法により、以下の例示化合物を製造し てもよい。
実施例４８　Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ フェニル）エチル］オキサミド 実施例４９　Ｎ−［２，２−ジシアノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）エチル］オキサミド実施例５ＯＮ−［２−アセチルエノー２ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチルコオキサミド上 記載は、好ましい具体例を含む本発明を完全に開示する。本明細書中に特に開示 する該具体例の修飾および改良は以下の請求の範囲の範囲内である。さらに詳述 しなくても、当業者であれば上の記載を用いて、本発明をその最大限度に利用す ることができると考えられる。したがって、本明細書中の実施例は、例示にすぎ ず、本発明をなんら限定するものではない。独占的所有権または特権を特許請求 する本発明の具体例は以下のとおり明示される。
国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９５ 　ＡＢＧ　９３６０−４Ｃ３１１５０５ＡＢＥ　９３６０−４Ｃ Ｃ０７Ｄ　２１３／３６　６７０１−４Ｃ２３３／６４　１０５　９３６０−４ Ｃ２３３／８８　９３６０−４Ｃ ２３７１０８８６１５−４Ｃ ２３７／２０　８６１５−４Ｃ ２３９／２６　８６１５−４Ｃ ２３９／４２　Ｚ　８６１５−４Ｃ ３０７／１２　７２５２−４Ｃ （３１）優先権主張番号　６４５，８５２（３２）優先日　１９９１年１月２５ 日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） （３１）優先権主張番号　６６２，５４４（３２）優先日　１９９１年２月２８ 日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） （３１）優先権主張番号　６６２，５８９（３２）優先日　１９９１年２月２８ 日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ） Ｉ （７２）発明者　クリステンセン、シークフリート・ベンジャミン、ザ・フォー ス アメリカ合衆国ペンシルベニア州１９１０３、フィラデルフィア、レイス・スト リート２２１６番 （７２）発明者　エッセル、クラウス・マックスアメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９３３５、ダウニングタウン、ヒラコリー・ドライブ２００番 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ 、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、 　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ。
ＫＲ，ＬＫ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、　ＳＵ、 　ＵＳ （７２）発明者　フォースター、コーネリア・シャッタアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９０２０、ベンサレム、ウィンザー・ドライブ２６０幡（７２）発明 者　ライアン、マイケル・ドミニクアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４６８ 、ロイヤーズフォード、パトリック・ウェイ３０９番 （７２）発明者　サイモン、フィリップ・レオナルトアメリカ合衆国ニューシャ ーシー州０７８６９、ランドルフ、リー・コート１８番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ａ．式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼式（４）［式中、Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＲ１ ２は下記式（１）と同意義、Ｒ３は適当なアミノ保護基で保養されでなければ− ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８でなく、Ｒ４は適当に保護されていなければＣ（Ｏ）ＯＨでな い］ の化合物を、式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ２は活性化基を示し、Ｒ６は式（１）と同意義］の活性化されたオキ サミド酸誘導体と反応させて、Ｒ３が保護されていなければＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で ない式（１）の化合物を得、所望により脱保護する、またはｂ．上記式（４）の 化合物を ｉ）式ＲＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｘ１［式中、Ｒはアルキルまたはアリール、Ｘはハ ロゲンである］のアルキルまたはアリールオキサリルハライドと、塩基と共に反 応させる；または、 ｉｉ）式Ｘ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６［式中、Ｒ６は下記式（１）の化合物 を与えるもの］の混合無水物と反応させる；またはｉｉｉ）式Ｘ３−Ｃ（Ｏ）− Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３［式中、Ｘ３はＲ−Ｃ（Ｏ）またはＲＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１３ はアルキルまたはアリールである］と反応させて式（８）▲数式、化学式、表等 があります▼式（８）［式中、各記号は下記式（１）と同意義、Ｒ１３はアルキ ルまたはアリールである］を得、これをアンモニア、所望により置換されていて もよいアミン、所望により置換されていてもよいヒドロキシルアミンまたは所望 により置換されていてもよいヒドラジンと反応させて式（１）の最終化合物を得 、所望により脱保護する、または ｃ．上記式（８）の化合物を加水分解して（Ｘがアミノまたはモノアルキルアミ ン官能性の場合、これを保護しなければならない）Ｒ１３がＨである式（８）の 化合物を得、これをハロゲン化剤、例えば酸ハライド、オキサリルクロリドまた はオキシ塩化リンと反応させて活性化酸を形成させ、ついでこれをアンモニア、 所望により置換されていてもよいアミン、所望により置換されていてもよいヒド ロキシアミン、または所望により置換されていてもよいヒドラジンと反応させて 、Ｒ６がアミンまたは置換アミン誘導体である式（１）の最終化合物を得、所望 により脱保護する、または ｄ．上記式（８）の化合物を加水分解して（Ｘがアミノまたはモノアルキルアミ ン官能性の場合、これを保護しなければならない）Ｒ１３がＨである式（８）の 化合物を得、これを適当な塩基、およびアルキルハロホルマート、アリールハロ ホルマートまたはアリールアルキルハロホルマートおよびアンモニア、または所 望により置換されていてもよいアミン、所望により置換されていてもよいヒドロ キシルアミン、または所望により置換されていてもよいヒドラジンと反応させて 、Ｒ６がアミンまたは置換アミン誘導体である式（１）の最終化合物を得、所望 により脱保護する、または ｅ．上記式（８）の化合物を加水分解してＲ１３がＨである式（８）の化合物を 得、これをアンモニア、所望により置換されていてもよいアミン、所望により置 換されていてもよいヒドロキシアミン、または所望により置換されていてもよい ヒドラジンおよび式Ｒ１４Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ１５［式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立 してアルキル；シクロアルキル、例えばシクロヘキシルまたはジシクロヘキシル ；アルキル（モノ−またはジアルキルアミノ）、例えばＥＤＡＣ；アリールまた はアリールアルキルから選ばれる］と反応させて、Ｒ６がアミンまたは置換アミ ン誘導体である式（１）の最終化合物を得る、またはｆ．式（９） ▲数式、化学式、表等があります▼式（９）［式中、Ｒ４はＨでなく、Ｒ１、Ｘ およびＲ３は下記式（１）と同意義（ただしＸがアミノまたはモノアルキルアミ ンであればこれは保護されている）、およびＺは適当なアミノ保護基である］ の化合物を還元し脱保護し、得られた化合物を上記工程（ａ）から（ｅ）のいず れか１の方法で反応させる、または ｇ．式（９）［式中、Ｒ４はＨでなく、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）Ｎ Ｈ２またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７でなく；Ｒ１、ＸおよびＲ３は下記式（１）と同意 義（ただしＸがアミノまたはモノアルキルアミンであればこれを保護して対応す る式（４）の化合物を得る）］の化合物を還元し；あるいはＺがカルボニル含有 保護基、例えばＮ−ホルミルである場合、式（９）の化合物を、還元前に、かさ だかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドの存在下、アルキル−Ｌ 基［式中、Ｌは脱離基である］でアルキル化してもよく、ついで脱保護して対応 する式（４）式中、Ｒ５はアルキルでＲ４は水素でない］の化合物を得、得られ た化合物を上記工程（ａ）から（ｅ）のいずれか１の方法で反応させる、または ｈ．式（４）［式中、Ｒ４はＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ （Ｏ）ＮＨＲ７でない］の化合物をアシル化し、ついで得られた式（４）の化合 物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドの存在下、ア ルキル−Ｌ基［式中、Ｌは脱離基である］でアルキル化し、ついで脱保護して、 Ｒ５がアルキルである対応する式（４）の化合物を得、得られた化合物を上記（ ａ）から（ｅ）のいずれか１の工程で反応させる、または、ｉ．Ｒ４がＣ（０） ＯＨでなく、式（１）と同様に定義される式（４）の化合物を、適当に置換され ているアルデヒドで処理して対応するイミンを得、ついでこれを還元して、式（ １）の化合物と同意義の、アミノ官能性に直接結合しているメチレン基を有する Ｒ５含有部分を得る、ｊ．（ｉ）Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８でなく、Ｒ７および Ｒ８が共に水素、Ｒ３がＣＯＮＨ２である式（４）の化合物を、例えばカルバマ ート形成により保護し、得られた式（４）の化合物を脱水して対応するニトリル を形成させ、これを脱保護し、さらに対応するモノまたはジ−シアノの式（４） のアミンを、上記工程（ａ）から（ｅ）のいずれか１の方法で反応させて式（１ ）の化合物を得る、または（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ市よびＲ１２の１またはそれ以上が ＣＯＮＨ２である式（４）の化合物を、例えばカルバート形成により保護し、得 られた式（４）の化合物を脱水して対応するニトリルを形成させ、これを脱保護 し、さらに対応する式（４）のシアノ含有化合物のアミンを、上記工程（ａ）か ら（ｅ）のいずれか１の方法で反応させて式（１）の化合物を得る、またはｋ． Ｘが脱保護されたアミンである式（１）の化合物を反応させ、ホルミル化してＸ がホルミルアミンである式（１）の化合物を得る、またはｌ．Ｘが脱保護された アミンである式（１）の化合物を、ジアゾニウム置換または該アミンのジアゾ化 により反応させて、ＸがＢｒまたは１である式（１）の化合物を得る、または ｍ．Ｘが脱保護されたアミンである式（１）の化合物を、該アミンを酸化するこ とにより反応させて、ＸがＮＯ２である式（１）の化合物を得ることを特徴とす る式： ▲数式、化学式、表等があります▼式（１）［式中、 Ｒ１は、所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていて もよいＣ４−Ｃ６環状アルキル；所望により１またはそれ以上のハロゲン、−（ ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、 （ＣＨ２）ｐＯＨ、−ＣＨ２Ｃ５Ｈ９、ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ５Ｈ９または▲ 数式、化学式、表等があります▼で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；ｎ は２〜４； ｍは０〜２； ｐは２〜４； ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２ジアルキルアミン、Ｃ１−２ モノアルキルアミンまたはホルミルアミン；ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０〜２； Ｒ２は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ ３または−ＣＨ２ＣＨ３； Ｒ３はＨ、ＯＲ７（アルキルとしてのＲ７は、所望により、１またはそれ以上の フッ素、ＣＮ、Ｆ、Ｃ１−２アルキル、１またはそれ以上のフッ素で置換されて いているＣ１−２アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２ ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ （Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ただし、Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ１２は水素またはＣＨ３；Ｒ ４はＨ、Ｆ、ＣＮ、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよ いＣ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｒ１２は水素、Ｆ 、ＣＮまたは所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ３、あ るいはＲ３およびＲ１２は一緒になって（＝Ｏ）ケト部分を形成しうる； Ｒ５はＨ、ＯＲ７、所望により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍＡｒ、また は所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ａｒは２−、３−または ４−ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、２−イミダゾリル、モルホリノまたは フェニル； Ｒ６はＯＲ８、ＮＲ７ＯＲ７、ＮＲ７−ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＨ２− ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣＨ（Ｒ７）− ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル ；▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ７は水素またはる１−３アルキル； Ｒ８は水素、Ｃ１−３アルキルまたはアリール；Ｒ９は水素、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ Ｈ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｒ１０は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２；Ｒ１１はＣＨ３またはフェニル；およびｑは ０または１； ただし、Ｒ６がＯＨまたはＯＣＨ３、ＸがＹＲ２でＲ２がＣＨ３またはＣＨ２Ｃ Ｈ３、およびＹが酸素の場合、Ｒ１はＣ２−４アルキルではない］で示される化 合物またはその医薬上許容しうる塩の製造法。 ２．ａ．式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼式（６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、お よびＲ１およびＸは上記式（１）と同意義］の化合物をかさだかい（ｈｉｎｄｅ ｒｅｄ）強塩基および適当に置換されているイソシアナート試薬と反応させて、 Ｒ３がＣＯＮＲ７Ｒ８である式（６）の化合物を得、上記式（６）の化合物を還 元し、得られたアミン官能性を保護し、ついで該化合物を還元し、または脱水し た後に還元してＲ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である式（６）の化合物を得、ついでこ れを保護し、さらに請求項１の工程ａからｅおよびｉからｊのいずれか１の方法 により反応させて式（１）の化合物を得、所望により脱保護する、または ｂ．式（６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（１）と同意義であ り、ＸはＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外のもので置換され ている］の化合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基およびＣＨ２ＮＲ ７Ｒ８またはＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＮＲ７Ｒ８以外のＲ３基を有する 求電子試薬、例えばジエチルカーボナート、ヨウ化メチルまたはブロモジフルオ ロメタンと反応させて、Ｒ３がＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８またはＣＨ２Ｎ Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＮＲ７Ｒ８でない式（１）化合物を得る、または ｃ．式（６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（１）と同意義であ り、ＸはＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外のもので置換され ている］の化合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリ ドと反応させ、ついで適当に置換されたアルキルハロホルマートまたはジアルキ ルカーボナートと処理して、Ｒ３またはＲ１２の１つが−ＣＯ２アルキルである 対応する式（６）の化合物を得る；または所望によりさらに、得られた化合物を かさだかい（ｈｉｎｄｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドと処理することにより 反応させ、ついで適当に置換されたアルキルハロホルマートまたはジアルキルカ ーボナートと処理して、対応する式（６）の二置換−ＣＯ２アルキル誘導体を得 てもよい、またはｄ．式（６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（ １）と同意義であり、ＸはＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外 のもので置換されている］の化合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基 または金属ヒドリドと反応させ、ついで適当に置換されたアルキルハロホルマー トまたはジアルキルカーボナートと処理して、Ｒ３またはＲ１２の１つが−ＣＯ ２アルキルである対応する式（６）の化合物を得る；または所望によりさらに、 得られた化合物をかさだかい（ｈｉｎｄｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドと処 理することにより反応させ、ついで適当に置換されたアルキル−Ｌ［式中、Ｌは 脱離基、例えばハライド、メシラートまたはトシラートである］と処理して、Ｒ ３またはＲ１２の１つがアルキルであり、Ｒ３またはＲ１２の１つが−ＣＯ２ア ルキル基である対応する式（６）の誘導体を得てもよい、または ｅ，式（６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（１）と同意義であ り、ＸはＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外のもので置換され ている］の化合物を、２当量のかさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金 属ヒドリドおよび２当量の適当に置換されたアルキル−Ｌ基［式中、Ｌは脱離基 、例えばハライド、メシラートまたはトシラートである］と反応させ、Ｒ３およ びＲ１２が共にアルキルである対応する式（６）の化合物を得る、またはｆ．式 （６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（１）と同意義であり、Ｘ はＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外のもので置換されている ］の化合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金るヒドリド、ヘ キサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）およびハロゲン化アルキルと反応させて、 Ｒ３およびＲ１２の１つがアルキルである対応する式（６）の化合物を得る；ま たは所望により、２当量のＨＭＰＡを使用して、Ｒ３およびＲ１２が共にアルキ ルである対応する式（６）の化合物を得る、または ｇ．上記工程ａからｆのいずれか１の方法により得られる式（６）の化合物のモ ノニトリルを還元し、請求項１の工程ａからｊのいずれか１の方法により反応さ せて式（１）の化合物を得、これを所望により脱保護する、またはｈ．上記ｃ工 程により製造される、Ｒ３およびＲ１２の一方または両方がＣ（Ｏ）２Ｒである 式（６）の化合物を還元し、ついで得られたアミンを保護基Ｒ′５で保護し、得 られたエステルをアミド化し、該化合物を脱保護し、所望により上記請求項１の 工程ａからｈのいずれか１の方法で反応させて、式（１）の化合物を得、所望に よりさらに脱保護することを特徴とする上記式（１）の化合物の製造法。 ３．反応を非求核性塩基の存在下で行う請求項１工程ａの製造法。 ４．工程ｄの塩基がトリエチルアミンである請求項１記載の製造法。 ５．かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）塩基がリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ ＤＡ）またはヘキサメチルジシラジルリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）である請求項２ 記載の製造法。 ６．イソシアナートがトリメチルシリルイソシアナートである請求項１記載の製 造法。 ７．アミノ保護基がｔ−ブチルカルボニル（ＢＯＣ）である請求項１または２記 載の製造法。 ８．Ｘ２活性化基がＣｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ ）ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ１− ４アルキルから選ばれる請求項１記載の製造法により製造される化合物。 ９．Ｒ１がシクロペンチルまたは所望により１またはそれ以上のフッ素で置換さ れていてもよいＣ１−４アルキル、ＸがＹＲ２である請求項１〜８記載の製造法 により製造される化合物。 １０．Ｒ３およびＲ１２が水素、−ＣＨ３、フッ素またはＣＮである請求項９記 載の製造法により製造される化合物。 １１．Ｒ６がＯＣＨ３、ＮＲ７Ｒ８、ＯＨ、ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ７Ｒ８、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ７が水素である請求項１０記載の化合物。 １２．Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＣＨ３または所望により置換されていてもよい−（ＣＨ ）ｍＡｒ、Ａｒがフェニルまたは２−、３−または４−ピリジルである請求項１ １記載の化合物。 １３．Ｒ４がＣＨ３または水素である請求項１２記載の化合物。 １４．ＸがＹＲ２；Ｙが酸素；Ｒ１がシクロペンチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、 −ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＨＦ２；Ｒ２が−ＣＦ３、−ＣＨＦ ２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＨＦ２；Ｒ３がＦ、Ｈ、− ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−る Ｈ２ＯＨまたは−ＣＮ；Ｒ１２がＨ、−ＣＮまたは−ＣＨ３；Ｒ４が水素または ＣＨ３；Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＣＨ３およびＣＨ２−（ｐ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３−Ｃ ６Ｈ４）、−（ｐ−ＮＨＡｃ−Ｃ６Ｈ４）；および Ｒ６がＯＣＨ３、ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−Ｎ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である請求 項１〜８記載の製造法により製造される化合物。 １５．Ｒ１がシクロペンチル、−ＣＨ３またはＣＦ３；Ｒ２が−ＣＨＦ２または −ＣＨ３、Ｒ３がシアノ、水素またはメチルである請求項１４記載の化合物。 １６．Ｒ６がＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、ＯＣＨ３またはＮＨＯＨであ る請求項１５記載の化合物。 １７． Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキ サミド、 Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］オ キサミド、 Ｎ−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル プロピル］オキサミド、 Ｎ−［２−シアノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル］オキサミド、 Ｎ−［２−シアノ−２−メチル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）エチル］オキサミド、Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルオキサミド、 Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］オキサ ミド、 Ｎ−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサ ミド、または Ｎ−［２−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニル）エチル］オキサミド である、請求項１記載の製造法により製造される化合物。 １８．請求項１記載の製造注により製造される式（１）の化合物またはその医薬 上許容しうる塩および医薬上許容しうる担体または希釈剤よりなる、動物におい てＴＮＦ生産を阻害するための医薬組成物。 １９．請求項１記載の方法により製造される請求項１７記載の化合物またはその 医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる担体または希釈剤よりなる、動物に おいてＰＤＥＩＶを阻害するための医薬組成物。 ２０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼式（１）［式中、 Ｒ１は、所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていて もよいＣ４−Ｃ６環状アルキル；所望により１またはそれ以上のハロゲン、−（ ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、 （ＣＨ２）ｐＯＨ、−ＣＨ２Ｃ５Ｈ９、ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ５Ｈ９または▲ 数式、化学式、表等があります▼で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；ｎ は２〜４； ｍは０〜２； ｐは２〜４； ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２ジアルキルアミン、Ｃ１−２ モノアルキルアミンまたはホルミルアミン；ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０〜２； Ｒ２は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ ３または−ＣＨ２ＣＨ３； Ｒ３はＨ、ＯＲ７（アルキルとしてのＲ７は、所望により、１またはそれ以上の フッ素、ＣＮ、Ｆ、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよ いＣ１−２アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２ＮＲ７ Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ７Ｒ８から選ばれる、ただし、Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ１２は水素またはＣＨ３ ；Ｒ１２は水素、Ｆ、ＣＮまたは所望により１〜３個のフッ素で置換されていて もよい−ＣＨ３、あるいはＲ３およびＲ１２は一緒になって（＝Ｏ）ケト部分を 形成しうる； Ｒ４はＨ、Ｆ、ＣＮ、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていても よいＣ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｒ５はＨ、ＯＲ ７、所望により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍＡｒ、または所望により置 換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ａｒは２−、３−または４−ピリジル、 ピリミジル、ピリダジル、２−イミダゾリル、モルホリノまたはフェニル； Ｒ６はＯＲ８、ＮＲ７ＯＲ７、ＮＲ７−ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＨ２− ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣＨ（Ｒ７）− ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル ；▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ７は水素またはＣ１−３アルキル； Ｒ８は水素、Ｃ１−３アルキルまたはアリール；Ｒ９は水素、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ Ｈ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｒ１０は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２；Ｒ１１はＣＨ３またはフェニル；およびｑは ０または１； ただし、Ｒ６がＯＨまたはＯＣＨ３、ＸがＹＲ２で尺２がＣＨ３またはＣＨ２Ｃ Ｈ３、およびＹが酸素の場合、Ｒ１はＣ２−４アルキルではない］で示される化 合物またはその医薬上許容しうる塩。 ２１．Ｒ１がシクロペンチルまたは所望により１またはそれ以上のフッ素で置換 されていてもよいＣ１−４アルキルである請求項２０記載の化合物。 ２２．ＸがＹＲ２である請求項２１記載の化合物。 ２３．Ｒ３およびＲ１２が水素、−ＣＨ３、フッ素またはＣＮである請求項２２ 記載の化合物。 ２４．Ｒ６がＯＣＨ３、ＮＲ７Ｒ８、ＯＨ、ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＮＲ７Ｒ８、▲ 数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ ７が水素である請求項２３記載の化合物。 ２５．Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＣＨ３または所望により置換されていてもよい−（ＣＨ ２）ｍＡｒ、およびＡｒがフェニル、２−、３−または４−ピリジルである請求 項２４記載の化合物。 ２６．Ｒ４がＣＨ３または水素である請求項２５記載の化合物。 ２７．Ｘがハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２ジアルキルアミン、Ｃ１−２モ ノアルキルアミンまたはホルミルアミンである請求項２１記載の化合物。 ２８．ＸがＹＲ２；Ｙが酸素；Ｒ１がシクロペンチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、 または−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＨＦ２；Ｒ２が−ＣＦ３、− ＣＨＦ２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨＦ２またはＣＦ２ＣＨＦ２；Ｒ３がＦ、 Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２ 、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＮ；Ｒ１２がＨ、Ｆ、−ＣＮまたは−ＣＨ３；Ｒ４が 水素またはＣＨ３；Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＣＨ３およびＣＨ２−（ｐ−ＮＨＣ（Ｏ） ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４）、−（ｐ−ＮＨＡｃ−Ｃ６Ｈ４）；および Ｒ６がＯＣＨ３、ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−Ｎ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である請求 項２０記載の化合物。 ２９．Ｒ１がシクロペンチル、−ＣＨ３またはＣＦ３；Ｒ２が−ＣＨＦ２または −ＣＨ３、Ｒ３がシアノ、水素またはメチルである請求項２８記載の化合物。 ３０．Ｒ６がＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、ＯＣＨ３またはＮＨＯＨであ る請求項２８記載の化合物。 ３１． Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキ サミド、 Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］オ キサミド、 Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル プロピル］オキサミド、 Ｎ−〔２−シアノ−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） エチル〕オキサミド、 Ｎ−［２−シアノ−２−メチル−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）エチル］オキサミド、Ｎ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルオキサミド、 Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］オキサ ミド、 Ｎ−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］オキサ ミド、または Ｎ−［２−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニル）エチル］オキサミド である、請求項２０記載の化合物。 ３２．請求項２０記載の式（１）の化合物またはその医薬上許容しうる塩および 医薬上許容しうる担体または希釈剤よりなる、動物においてＴＮＦ生産を阻害す るための医薬組成物。 ３３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼式（１）［式中、 Ｒ１は、所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていて もよいＣ４−Ｃ６環状アルキル；所望により１またはそれ以上のハロゲン、−（ ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、 （ＣＨ２）ｐＯＨ、−ＣＨ２Ｃ５Ｈ９、ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ５Ｈ９または▲ 数式、化学式、表等があります▼で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；ｎ は２〜４； ｍは０〜２； ｐは２〜４； ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１−２ジアルキルアミン、Ｃ１−２ モノアルキルアミンまたはホルミルアミン；ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０〜２； Ｒ２は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ ３または−ＣＨ２ＣＨ３； Ｒ３はＨ、ＯＲ７（アルキルとしてのＲ７は、所望により、１またはそれ以上の フッ素、ＣＮ、Ｆ、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよ いＣ１−２アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２ＮＲ７ Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ７Ｒ８から選ばれる、ただし、Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ１２は水素またはメチル ；Ｒ１２は水素、Ｆ、ＣＮまたは所望により１〜３個のフッ素で置換されていて もよい−ＣＨ３、あるいはＲ３およびＲ１２は一緒になって（＝Ｏ）ケト部分を 形成しうる； Ｒ４はＨ、Ｆ、ＣＮ、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていても よいＣ１−２アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｒ５はＨ、ＯＲ ７、所望により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍＡｒ、または所望により置 換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ａｒは２−、３−または４−ピリジル、 ピリミジル、ピリダジル、２−イミダゾリル、モルホリノまたはフェニル； Ｒ６はＯＲ８、ＮＲ７ＯＲ７、ＮＲ７−ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＨ２− ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣＨ（Ｒ７）− ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル ；▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ７は水素またはＣ１−３アルキル； Ｒ８は水素、Ｃ１−３アルキルまたはアリール；Ｒ９は水素、ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ Ｈ３またはるＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｒ１０は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２；Ｒ１１はＣＨ３またはフェニル；およびｑは ０または１； で示される化合物またはその医薬上許容しうる塩のＴＮＦを阻害する有効量を、 かかる阻害を必要としている動物に投与することを特徴とする、動物におけるＴ ＮＦ媒介疾患を予防的および／または治療的に処置する方法。 ３４．動物が、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症 、毒性ショック症候群、急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連複合（ ＡＲＣ）またはＨＩＶ感染が関連する他のいずれかの病態、悪液質、ＡＩＤＳの 二次的な悪液質、またはガンの二次的な悪液質、ＣＭＶ感染、成人呼吸窮迫症候 群、喘息、慢性肺炎疾患、クローン病、腫瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、関節炎、 慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎または骨再 吸収疾患から選ばれる病態で苦しむヒトである請求項３３記載の方法。 ３５．ＴＮＦ生産を阻害する有効量の請求項３１記載の化合物を投与することを 特徴とする、哺乳動物において必要な場合にＴＮＦ生産を阻害する方法。 ３６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼式（１ａ）［式中、 Ｒ１は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていても よいＣ４−Ｃ６環状アルキル；１またはそれ以上のフッ素、Ｃ２−７アルキル、 （ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３ 、−ＣＨ２Ｃ５Ｈ９、ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５または▲数式、化学式、表等があります ▼で置換されているＣ１−４アルキル； ｎは２〜４； ｍは０〜２； ＸはＹＲ２； Ｙは０またはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０〜２； Ｒ２は、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ３ または−ＣＨ２ＣＨ３； Ｒ３はＨ、ＯＲ７（アルキルとしてのＲ７は、所望により、１またはそれ以上の フッ素、ＣＮ、Ｆ、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよ いＣ１−２アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２ＮＲ７ Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ７Ｒ８から選ばれる、ただし、Ｒ３がＯＨの場合、Ｒ１２は水素またはメチル ；Ｒ１２は水素、Ｆ、ＣＮまたは所望により１〜３個のフッ素で置換されていて もよい−ＣＨ３、あるいはＲ３およびＲ１２は一緒になって（＝Ｏ）ケト部分を 形成していてもよい； Ｒ４はＨ、所望により１またはそれ以上のフッ素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で置換されていてもよいＣ１−２アルキル；Ｒ５はＨ、ＯＲ７、 所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは所望により置換されて いてもよい−（ＣＨ２）ｍＡｒ、；Ａｒは２−、３−または４−ピリジル、ピリ ミジル、ピリダジル、２−イミダゾリル、モルホリノまたはフェニル； Ｒ６はＯＲ７、ＮＲ７ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＨ２− ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣＨ（Ｒ７）− ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル ；▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ ；Ｒ７はおよびＲ８は独立して水素またはＣ１−３アルキル；Ｒ９は水素、ＣＨ ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；Ｒ１０は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＯＮＨ２；Ｒ１１はＣＨ３またはフェ ニル；およびｑは０または１； ただし、Ｒ６がＯＨまたはＯＣＨ３、ＸがＹＲ２でＲ２がＣＨ３またはＣＨ２Ｃ Ｈ３、およびＹが酸素の場合、Ｒ１はＣ２−４アルキルではない］で表される化 合物またはその医薬上許容しうる塩の化合物のＰＤＥＩＶを阻害する有効量を、 必要な場合に哺乳動物に投与することを特徴とするＰＤＥＩＶを阻害する方法。 ３７．病態が喘息、またはアレルギー性または炎症性疾患である請求項３５記載 の方法。 ３８．請求項３１記載の化合物のＰＤＥＩＶを阻害する有効量を、必要な場合に 哺乳動物に投与することを特徴とするＰＤＥＩＶを阻害する方法。 ３９．ａ．式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼式（４）［式中、Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＲ１ ２は上記式（１）と同意義、Ｒ３は適当なアミノ保護基で保護されでなければ− ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８でなく、Ｒ４は適当に保護されていなければＣ（Ｏ）ＯＨでな い］ の化合物を、式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ２は活性化基を示し、Ｒ６は式（１）と同意義］の活性化されたオキ サミド酸誘導体と反応させて、Ｒ３が保護されていなければＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で ない式（１）の化合物を得、所望により脱保護する、またはｂ．上記式（４）の 化合物を ｉ）式ＲＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｘ１［式中、Ｒはアルキルまたはアリール、Ｘ１は ハロゲンである］のアルキルまたはアリールオキサリルハライドと、塩基と共に 反応させる；または、 ｉｉ）式Ｘ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６［式中、Ｒ６は上記式（１）の化合物 を与えるもの］の混合無水物と反応させる；またはｉｉｉ）式Ｘ３−Ｃ（Ｏ）− Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３〔式中、Ｘ３はＲ−Ｃ（Ｏ）またはＲＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１３ はアルキルまたはアリールである］と反応させて式（８）▲数式、化学式、表等 があります▼式（８）［式中、各記号は上記式（１）と同意義、Ｒ１３はアルキ ルまたはアリール］を得、これをアンモニア、所望により置換されていてもよい アミン、所望により置換されていてもよいヒドロキシルアミンまたは所望により 置換されていてもよいヒドラジンと反応させて式（１）の最終化合物を得、所望 により脱保護する、またはｃ．上記式（８）の化合物を加水分解して（Ｘがアミ ノまたはモノアルキルアミン官能性の場合、これを保護しなければならない）Ｒ １３がＨである式（８）の化合物を得、これをハロゲン化剤、例えば酸ハライド 、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リンと反応させて活性化酸を形成させ、 ついでこれをアンモニア、所望により置換されていてもよいアミン、所望により 置換されていてもよいヒドロキシアミン、または所望により置換されていてもよ いヒドラジンと反応させて、Ｒ６がアミンまたは置換アミン誘導体である式（１ ）の最終化合物を得、所望により脱保護する、または ｄ．上記式（８）の化合物を加水分解して（Ｘがアミノまたはモノアルキルアミ ン官能性の場合、これを保護しなければならない）Ｒ１３がＨである式（８）の 化合物を得、これを適当な塩基、およびアルキルハロホルマート、アリールハロ ホルマートまたはアリールアルキルハロホルマートおよびアンモニア、所望によ り置換されていてもよいアミン、所望により置換されていてもよいヒドロキシル アミンまたは所望により置換されていてもよいヒドラジンと反応させて、Ｒ６が アミンまたは置換アミン誘導体である式（１）の最終化合物を得、所望により脱 保護する、または ｅ．上記式（８）の化合物を加水分解してＲ１３がＨである式（８）の化合物を 得、これをアンモニア、所望により置換されていてもよいアミン、所望により置 換されていてもよいヒドロキシアミン、または所望により置換されていてもよい ヒドラジンおよび式Ｒ１４Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ１５［式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立 してアルキル；シクロアルキル、例えばシクロヘキシルまたはジシクロヘキシル ；アルキル（モノ−またはジアルキルアミノ）、例えばＥＤＡＣ；アリールまた はアリールアルキルから選ばれる］と反応させて、Ｒ６がアミンまたは置換アミ ン誘導体である式（１）の最終化合物を得る、またはｆ．式（９） ▲数式、化学式、表等があります▼式（９）［式中、Ｒ４はＨでなく、Ｒ１、Ｘ およびＲ３は上記式（１）と同意義（ただしＸがアミノまたはモノアルキルアミ ンであればこれは保護されている）、およびＺは適当なアミノ保護基である］ の化合物を還元し脱保護し、得られた化合物を上記工程（ａ）から（ｅ）のいず れか１の方法で反応させる、または ｇ．式（９）［式中、Ｒ４はＨでなく、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）Ｎ Ｈ２またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ７でなく；Ｒ１、ＸおよびＲ３は上記式（１）と同意 義（ただしＸがアミノまたはモノアルキルアミンであればこれを保護して対応す る式（４）の化合物を得る）］の化合物を還元し；あるいはＺがカルボニル含有 保護基、例えばＮ−ホルミルである場合、式（９）の化合物を、還元前に、かさ だかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドの存在下、アルキル−Ｌ 基〔式中、Ｌは脱離基である］でアルキル化してもよく、ついで脱保護して対応 する式（４）［式中、Ｒ５はアルキルでＲ４は水素でない］の化合物を得、得ら れた化合物を上記工程（ａ）から（ｅ）のいずれか１の方法で反応させる、また はｈ．式（４）［式中、Ｒ４はＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２または Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７でない］の化合物をアシル化し、ついで得られた式（４）の化 合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドの存在下、 アルキル−Ｌ基［式中、Ｌは脱離基である］でアルキル化し、ついで脱保護して 、Ｒ５がアルキルである対応する式（４）の化合物を得、得られた化合物を上記 工程（ａ）から（ｅ）のいずれか１の方法で反応させる、または、ｉ．Ｒ４がＣ （Ｏ）ＯＨでなく、式（１）と同様に定義される式（４）の化合物を、適当に置 換されているアルデヒドで処理して対応するイミンを得、ついでこれを還元して 、式（１）の化合物と同意義の、アミノ官能性に直接結合しているメチレン基を 有するＲ５含有部分を得る、ｊ．（ｉ）Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８でなく、Ｒ７ およびＲ８が共に水素、Ｒ３がＣＯＮＨ２である式（４）の化合物を、例えばカ ルバマート形成により保護し、得られた式（４）の化合物を脱水して対応するニ トリルを形成させ、これを脱保護し、さらに対応するモノまたはジ−シアノの式 （４）のアミンを、上記工程（ａ）から（ｅ）のいずれか１の方法で反応させて 式（１）の化合物を得る、または（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２の１またはそ れ以上がＣＯＮＨ２である式（４）の化合物を、例えばカルバマート形成により 保護し、得られた式（４）の化合物を脱水して対応するニトリルを形成させ、こ れを脱保覆し、さらに対応する式（４）のシアノ含有化合物のアミンを、上記工 程（ａ）から（ｅ）のいずれか１の方法で反応させて式（１）の化合物を得る、 またはｋ．Ｘが脱保護されたアミンである式（１）の化合物を反応させ、ホルミ ル化してＸがホルミルアミンである式（１）の化合物を得る、または１．Ｘが脱 保護されたアミンである式（１）の化合物を、ジアゾニウム置換または該アミン のジアゾ化により反応させて、ＸがＢｒまたはＩである式（１）の化合物を得る 、または ｍ．Ｘが脱保護されたアミンである式（１）の化合物を、該アミンを酸化するこ とにより反応させて、ＸがＮＯ２である式（１）の化合物を得ることを特徴とす る請求項２０記載の式（１）の化合物を製造する方法。 ４０．ａ．式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼式（６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、お よびＲ１およびＸは上記式（１）と同意義］の化合物をかさだかい（ｈｉｎｄｅ ｒｅｄ）強塩基および適当に置換されているイソシアナート試薬と反応させて、 Ｒ３がＣＯＮＲ７Ｒ８である式（６）の化合物を得、上記式（６）の化合物を還 元し、得られたアミン官能性を保護し、ついで該化合物を還元し、または脱水し た後還元してＲ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である式（６）の化合物を得、ついでこれ を保護し、さらに請求項３９の工程ａからｅおよびｉからｊのいずれか１の方法 により反応させて式（１）の化合物を得、所望により脱保護する、または ｂ．式（６）〔式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（１）と同意義であ り、ＸはＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外のもので置換され ている］の化合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基およびＣＨ２ＮＲ ７Ｒ８またはＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＮＲ７Ｒ８以外のＲ３基を有する 求電子試薬、例えばジエチルカーボナート、ヨウ化メチルまたはブロモジフルオ ロメタンと反応させて、Ｒ３がＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８またはＣＨ２Ｎ Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＮＲ７Ｒ８でない式（１）の化合物を得る、または ｃ．式（６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（１）と同意義であ り、ＸはＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外のもので置換され ている］の化合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリ ドと反応させ、ついで適当に置換されたアルキルハロホルマートまたはジアルキ ルカーボナートと処理して、Ｒ３またはＲ１２の１つが−ＣＯ２アルキルである 対応する式（６）の化合物を得る；または所望によりさらに、得られた化合物を かさだかい（ｈｉｎｄｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドと処理することにより 反応させ、ついで適当に置換されたアルキルハロホルマートまたはジアルキルカ ーボナートと処理して、対応する式（６）の二置換−ＣＯ２アルキル誘導体を得 てもよい、またはｄ．式（６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（ １）と同意義であり、ＸはＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外 のもので置換されている］の化合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基 または金属ヒドリドと反応させ、ついで適当に置換されたアルキルハロホルマー トまたはジアルキルカーボナートと処理して、Ｒ３またはＲ１２の１つが−ＣＯ ２アルキルである対応する式（６）の化合物を得る；または所望によりさらに、 得られた化合物をかさだかい（ｈｉｎｄｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリドと処 理することにより反応させ、ついで適当に置換されたアルキル−Ｌ［式中、Ｌは 脱離基、例えばハライド、メシラートまたはトシラートである］腕処理して、Ｒ ３またはＲ１２の１つがアルキルであり、Ｒ３またはＲ１２の１つが−ＣＯ２ア ルキル基である対応する式（６）の誘導体を得てもよい、または ｅ．式（６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（１）と同意義であ り、ＸはＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外のもので置換され ている］の化合物を、２当量のかさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金 属ヒドリドおよび２当量の適当に置換されたアルキル−Ｌ基［式中、Ｌは脱離基 、例えばハライド、メシラートまたはトシラートである］と反応させ、Ｒ３およ びＲ１２が共にアルキルである対応する式（６）の化合物を得る、またはｆ．式 （６）［式中、Ｒ３およびＲ１２はＨ、Ｒ１は上記式（１）と同意義であり、Ｘ はＢｒ、Ｉ、アミノ、ホルミルアミンまたはＮＯ２以外のもので置換されている ］の化合物を、かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）強塩基または金属ヒドリド、ヘ キサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）およびハロゲン化アルキルと反応させて、 Ｒ３およびＲ１２の１つがアルキルである対応する式（６）の化合物を得る；ま たは所望により、２当量のＨＭＰＡを使用して、Ｒ３およびＲ１２が共にアルキ ルである対応する式（６）の化合物を得る、または ｇ．上記ａからｆのいずれか１の工程により得られる式（６）の化合物のモノニ トリルを還元し、上記請求項３９の工程ａからｊのいずれか１の方法により反応 させて式（１）の化合物を得、これを所望により脱保護する、またはｈ．上記ｃ 工程により製造される、Ｒ３およびＲ１２の一方または両方がＣ（Ｏ）２Ｒであ る式（６）の化合物を還元し、ついで得られたアミンを保護基Ｒ′５で保護し、 得られたエステルをアミド化し、該化合物を脱保護し、所望により上記請求項３ ９の工程ａからｈのいずれか１の方法で反応させて、式（１）の化合物を得、所 望によりさらに脱保護することを特徴とする上記式（１）の化合物る製造法。 ４１．反応を非求核性塩基の存在下で行い、工程ｄの塩基がトリエチルアミンで あり、かつイソシアナートがトリメチルシリルイソシアナートである請求項３９ の工程ａの製造法。 ４２．かさだかい（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）塩基がリチウムジイソプロピルアミド（ ＬＤＡ）またはヘキサメチルジシラジルリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）である請求項 ４０記載の製造法。 ４３．アミノ保護基がｔ−ブチルカルボニル（ＢＯＣ）である請求項３９または ４０記載の製造法。
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