CN114436882B - 一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法 - Google Patents

一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种不对称草酰胺类化合物的合成方法，将溴代二氟乙酰胺类化合物、有机胺、光催化剂溶于有机溶剂中，在可见光照射下，于20‑40℃温度下敞口反应2‑24h，反应结束后，反应体系经后处理得到一系列不对称草酰胺类目标产物。本发明以可见光作为反应能源实现了不对称草酰胺类衍生物的合成，使反应体系更加安全、绿色，成本更低，拓展了反应的底物适用范围，丰富了不对称草酰胺类化合物的合成方法。

Description

一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法。
背景技术
草酰胺骨架广泛存在于多种具有药理活性的药物分子中，含有该结构的化合物可用作HIV进入抑制剂、抗凝剂、IDO1抑制剂以及防腐剂，此外还可作为配体广泛应用于铜催化的交叉偶联反应。基于草酰胺的药理及配位活性，草酰胺类化合物的合成具有广阔的研究前景。时至今日，对称草酰胺的合成方法研究较多，关于不对称草酰胺类化合物的合成报道较少，主要包括：(1)草酸二甲酯或2-氯-2-氧乙酸乙酯与有机胺的逐步氨解合成不对成草酰胺(Steeneck C,Kinzel O,Anderhub S,Hornberger M,Pinto S,Morschhaeuser B,Albers M,Sonnek C,Czekańska M,Hoffmann T.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2021,33:127744-127753；Sellstedt JH,Guinosso CJ,Begany AJ,Bell SC,Rosenthale M.J MedChem,1975,18:926-933；Linton SD,Aja T,Allegrini PR,Deckwerth TL,Diaz JL,Hengerer B,Herrmann J,Jahangiri KG,Kallen J,Karanewsky DS,Meduna SP,Nalley K,Robinson ED,Roggo S,Rovelli G,Sauter A,Sayers RO,Schmitz A,Smidt R,TernanskyRJ,Tomaselli KJ,Ullman BR,Wiessner C,Wu JC.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14:2685-2691)；(2)通过氨甲酰锂与异氰酸酯的相互作用合成不对称草酰胺(Mizuno T,Matsumoto M,Nishiguchi I,Hirashima T.Synthetic Commun,1993,23:2139-2144)；(3)异氰酸酯先与三氯乙酸酐合成三氯丙酮酰胺中间体，再与有机胺进一步氨解合成不对称草酰胺(Kaim LE,Gaultier L,Grimaud L,Vieu E.Tetrahedron Lett,2004,45:8047-8048)，但现有方法仍存在条件苛刻、原子经济率低以及操作繁琐等缺陷。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种简便、高效、安全、环保的不对称草酰胺类衍生物的合成方法。
为达到上述目的，提出以下技术方案：
一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，将式(I)所示的溴代二氟乙酰胺类化合物、式(II)所示的有机胺和光催化剂溶于有机溶剂中，在可见光照射下，于20-30℃温度下敞口反应2-24h，反应结束后，反应体系经后处理得到式(III)所示的不对称草酰胺类目标产物；
其反应方程式如下：
式(I)中，取代基R为芳环、杂芳环或烷基，
式(II)中，有机胺为链式胺或环胺，为链式胺时，取代基R1与R2相同或不同，R1与R2相同时，取代基R1为甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基或正辛基；R1与R2不同时，R1为H，R2为苄基或异丁基；有机胺为环胺时，有机胺为吡咯烷、吗啉或环己亚胺。
进一步地，芳环为苯环或取代苯环，取代苯环为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酸甲酯苯基、4-联苯基、4-苯氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-溴苯基、3,5二甲基苯基，3-氯-5-甲基苯基或4,4’-二苯基醚。
进一步地，杂芳环为喹啉、萘、吡啶、1,4-苯并二恶烷-6-基或3,4-亚甲二氧基-1-苯基；喹啉为8-喹啉基、7-甲基-8-喹啉基、6-喹啉基或3-喹啉基；萘为1-萘基、4-溴-1-萘基或2-萘基；吡啶为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
进一步地，烷基包括苄基、二苯基甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、1-茚满、1,2,3,4-四氢-1-萘基、2-呋喃甲基或2-噻吩甲基。
进一步地，所述的光催化剂为fac-Ir(ppy)3、Ru(bpy)3Cl2、Rhodamine 6G、4CzIPN、Methylene blue、Acr-Mes+ClO 4-，优选为Methylene blue；溴代二氟乙酰胺类化合物与光催化剂的物质的量之比为1:0.001～0.02，优选为1:0.001～0.01。
进一步地，所述可见光为白光或蓝光，优选为白光。
进一步地，有机溶剂为DCM或DCE，优选为DCE；有机胺与有机溶剂的体积比为1:2～1:1，优选为1:1。
进一步地，反应在空气氛围或氮气氛围中进行，优选为在空气氛围中进行。
进一步地，反应体系后处理的步骤为：向反应体系中加入水及有机萃取剂进行萃取，分液为有机层和水层，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩除去溶剂，浓缩残留物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液并蒸除溶剂，即得到式(III)所示的不对称草酰胺类衍生物目标产物。
进一步地，所述有机萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷；所述石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为2～30:1。
通过采用上述技术，本发明与现有技术相比较，其有益效果体现如下：
1)本发明以可见光作为反应能源实现了C-N、C＝O键的构筑，合成了一系列不对称的草酰胺类衍生物，使反应更加安全、绿色，成本更低；
2)本发明方法以有机染料Methylene blue为光敏剂，价格低廉易得，且该方法具有操作简便，目标产物收率高等特点；
3)本发明方法对多种脂肪族仲胺均适用，某些伯胺以及叔胺也能完成光敏剂循环历程并进一步与溴二氟乙酰胺相互作用得到目标产物。
4)本发明方法对多种溴二氟乙酰胺类化合物均适用，包括N-(杂)芳环，N-烷基取代的溴二氟乙酰胺，具有底物适用性广的特点。
5)本发明在温和、绿色的反应条件下实现了不对称草酰胺类衍生物的构筑，为不对称草酰胺的合成提供新思路。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
向10mL试管中加入溴二氟乙酰苯胺(0.1mmol,25mg)，二乙胺(1.0mL)，Methyleneblue(1.0μmol,0.3mg)，DCE(1.0mL)，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到21mg白色固体N1-苯基-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为94％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体,熔点：50.4-52.3℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.37(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),3.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.05,158.56,136.97,129.06,124.90,119.85,43.73,42.93,14.80,12.44.HRMS:C12H16N2NaO2[M+Na]+；found:243.1097,calculated:243.1104。
实施例2
将体系中的二乙胺的投料量改为0.5mL，其他操作同实施例1，得到15mg白色固体N1-苯基-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为70％。
实施例3
将体系中的光催化剂(Methylene blue)替换成fac-Ir(ppy)3，其他操作同实施例1，得到17mg白色固体N1-苯基-N2,N2-二乙基草酰胺，收率77％。
实施例4
将体系中的溶剂(DCE)换成DCM(1.0mL)，其他操作同实施例1，得到14mg白色固体N1-苯基-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为63％。
实施例5
将反应时间延长至24h，其他操作同实施例1，得到21mg白色固体N1-苯基-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为96％。
实施例6
将体系中的反应光源(白光)替换成蓝光(3W)，其他操作同实施例1，得到20mg白色固体N1-苯基-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为90％。
实施例7
将反应置于N2保护氛围下反应，其他操作同实施例1，得到19mg白色固体N1-苯基-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为88％。
实施例8
向10mL试管中加入N-(4-氯苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,28mg)，二乙胺(1.0mL)，Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)，DCE(1.0mL)，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到25mg白色固体N1-(4-氯苯基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为88％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：81.3-82.9℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.48(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.84,158.57,135.62,129.92,129.09,121.05,43.76,42.94,14.77,12.42.HRMS:C12H15ClN2NaO2[M+Na]+；found:277.0704,calculated:277.0714.
实施例9
将N-(4-甲基苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,23mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到20mg白色固体N1-(4-甲基苯基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为85％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：71.9-73.7℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.31(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.17,158.45,134.59,134.44,129.56,119.82,43.72,42.89,20.93,14.81,12.45.HRMS:C13H18N2NaO2[M+Na]+；found:257.1249,calculated:257.1260.。
实施例10
将N-([1,1’-联苯]-4-基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,32mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为25:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到24mg白色固体N1-([1,1’-联苯]-4-基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为81％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：101.9-103.1℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.46(s,1H),7.73-7.71(m,2H),7.62-7.59(m,4H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.95,158.52,140.40,137.79,136.25,136.23,128.83,127.71,127.25,126.90,120.15,120.14,43.80,43.03,14.85,12.48.HRMS:C18H21N2O2[M+H]+；found:297.1598,calculated:297.1598.
实施例11
将N-(3-三氟甲基苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,29mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到22mg白色固体N1-(3-三氟甲基苯基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为78％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：75.1-76.7℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.62(s,1H),8.02(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),3.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(td,J＝7.2Hz,J＝0.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.61,158.72,137.57,132.01(q,JF-C＝32.0Hz),129.57,127.84(q,JF-C＝270.7Hz),122.86,121.48(q,JF-C＝3.5Hz),116.59(q,JF-C＝1.1Hz),43.76,43.05,14.78,12.38.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ:-62.76.HRMS:C13H15F3N2NaO2[M+Na]+；found:311.0970,calculated:311.0978。
实施例12
将N-(3-甲基苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,26mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到19mg无色油状液体N1-(3-甲基苯基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为81％，其化学结构式为：
表征数据：无色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.32(s,1H),7.50(s,1H),7.38,(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:161.22,158.64,139.03,136.90,128.88,125.75,120.43,117.00,43.73,42.83,21.56,14.83,12.47.HRMS:C13H19N2O2[M+H]+；found:235.1444,calculated:235.1441。
实施例13
将N-(2-溴苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,33mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为30:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到19mg白色固体N1-(2-溴苯基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为64％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：71.3-73.0℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.69(s,1H),8.38(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),7.04(td,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.43,158.44,135.11,132.56,128.23,125.77,121.23,114.14,43.74,43.23,14.81,12.42.HRMS:C12H15BrN2NaO2[M+Na]+；found:321.0195,calculated:321.0209。
实施例14
将N-(8-喹啉基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,30mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到22mg白色固体N1-(8-喹啉基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为81％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：96.7-98.5℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.47(s,1H),8.89(dd,J＝4.0Hz,J＝1.2Hz,1H),8.77(dd,J＝6.4Hz,J＝2.4Hz,1H),8.18(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.49(dd,J＝8.4Hz,J＝2.2Hz,1H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.40,159.33,148.77,138.88,136.21,133.70,128.01,127.05,122.66,121.85,116.73,43.54,42.55,14.88,12.54.HRMS:C15H18N3O2[M+H]+；found:272.1381,calculated:272.1394。
实施例15
将N-(1-萘基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,30mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到25mg白色固体N1-(1-萘基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为94％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：75.9-77.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.98(s,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.02,158.86,134.08,131.56,128.74,126.53,126.48,126.15,125.86,125.66,120.50,119.17,43.86,43.23,14.85,12.48.HRMS:C16H18N2NaO2[M+Na]+；found:293.1252,calculated:293.1260。
实施例16
将N-(2-吡啶基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,25mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到12mg无色油状液体N1-(1-萘基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为56％，其化学结构式为：
表征数据：无色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.72(s,1H),8.37(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.09(m.1H),3.81(q,J＝7.2Hz,2H),3.49(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.67,159.25,150.46,148.28,138.32,120.38,113.97,43.57,42.66,14.79,12.45.HRMS:C11H15N3NaO2[M+Na]+；found:244.1057,calculated:244.1056。
实施例17
将N-苄基-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,26mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methyleneblue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到17mg无色油状液体N1-苄基-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为73％，其化学结构式为：
表征数据：无色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(s,1H),7.36-7.27(m,5H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.78(q,J＝7.2Hz,2H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)1.17(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.55,161.31,137.46,128.70,127.74,127.58,43.32,42.11,14.76,12.45.HRMS:C13H18N2NaO2[M+Na]+；found:257.1262,calculated:257.1260.
实施例18
将N-苯丙基-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,29mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methyleneblue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到21mg无色油状液体N1-苯丙基-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为81％，其化学结构式为：
表征数据：无色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50(s,1H),7.31-7.28(m,2H),7.22-7.18(m,3H),3.76(q,J＝6.8Hz,2H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H)1.94-1.86(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ161.74,161.48,141.19,128.45,128.35,126.02,43.33,42.09,38.93,33.18,30.81,14.77,12.48.HRMS:C15H23N2O2[M+H]+；found:263.1756,calculated:263.1754。
实施例19
将N-(呋喃-2-基甲基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,25mg)，二乙胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为20:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到15mg白色固体N1-(呋喃-2-基甲基)-N2,N2-二乙基草酰胺，收率为65％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：46.1-47.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(s,1H),7.37(s,1H),6.33-6.32(m,1H),6.27(s,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),3.76(q,J＝7.2Hz,2H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H)1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.18,161.04,150.40,142.43,110.44,107.81,43.36,42.20,36.25,14.76,12.45.HRMS:C11H16N2NaO3[M+Na]+；found:247.1055,calculated:247.1053.
实施例20
将N-(4-溴苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,33mg)，二甲胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到21mg白色固体N1-(4-溴苯基)-N2,N2-二甲基草酰胺，收率为77％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：150.4-151.7℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.40(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.49-7.47(m,2H),3.52(s,3H),3.11(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.24,158.41,135.96,132.11,121.33,117.71,38.88,37.95.HRMS:C10H12BrN2O2[M+H]+；found:271.0079,calculated:271.0077.
实施例21
将N-(4-溴苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,33mg)，二正辛胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到34mg无色油状液体N1-(4-溴苯基)-N2,N2-二正辛基草酰胺，收率为72％，其化学结构式为：
表征数据：无色油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.43(s,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.47(d,J＝9.2Hz,2H),3.81(t,J＝8.0Hz,2H),3.39(d,J＝7.6Hz,2H),1.69-1.62(m,4H),1.33-1.29(m,20H),0.92-0.87(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.92,158.56,136.11,132.06,121.34,117.55,49.25,48.71,31.81,29.36,29.31,29.26,29.22,27.23,27.06,26.81,22.65,14.11.HRMS:C24H40BrN2O2[M+H]+；found:467.2282,calculated:467.2268.
实施例22
将N-(4-溴苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,33mg)，吗啉(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应2h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到30mg白色固体N-(4-溴苯基)-2-吗啉-2-氧代乙酰胺，收率为95％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：163.9-165.7℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.33(s,1H),7.53-7.48(m,4H),4.34-4.31(m,2H),3.79-3.74(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.84,158.13,135.78,132.16,121.38,117.97,67.20,66.77,47.31,44.12.HRMS:C12H13BrN2NaO2[M+Na]+；found:334.9992,calculated:335.0002.
实施例23
将N-(4-溴苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,33mg)，苄胺(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到27mg白色固体N-(4-溴苯基)-2-吗啉-2-氧代乙酰胺，收率为82％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：199.9-201.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.33(s,1H),7.88(s,1H),7.57-7.49(m,4H),7.41-7.32(m,5H),4.57(d,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.63,157.36,136.54,135.43,132.25,128.90,128.01,127.81,121.32,118.19,44.06.HRMS:C15H12BrN2O2[M-H]-；found:331.0093,calculated:331.0088.
实施例24
将该反应体系应用到具有潜在药物活性的药物分子的合成中，如潜在的IDO1抑制剂——N-(4-氯苯基)-2-氧代-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺。将N-(4-氯苯基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,28mg)，4-苯基哌啶(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到28mg白色固体N-(4-氯苯基)-2-氧代-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺收率为82％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：178.7-179.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.36-7.33(m,4H),7.27-7.23(m,3H),5.35-5.26(m,1H),4.78-4.75(d,J＝13.2Hz,1H),3.25(t,J＝12.8Hz,1H),2.92-2.82(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.91-1.71(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:160.39,158.76,144.78,135.53,130.12,129.18,128.66,126.73,126.66,121.09,47.28,44.78,42.66,34.04,33.16.HRMS:C19H20ClN2O2[M+H]+；found:343.1221,calculated:343.1208。
实施例25
将该反应体系应用到具有潜在药物活性的药物分子的合成中，如潜在的抗疟疾药物分子——TCMDC-125294，将N-(12-氧代-6,7,8,9,10,12-六氢氮杂[2,1-b]喹唑林-2-基)-2-溴-2,2-氟乙酰胺(0.1mmol,39mg)，4-苄基哌啶(1.0mL)以及Methylene blue(1.0μmol,0.3mg)加入10mL试管中，加入DCE(1.0mL)作为溶剂，在空气中以3W白光照射反应10h(温度约为30℃)，以TLC监测反应进程。待反应结束后，用水淬灭反应，以二氯甲烷萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到黄色油状物。黄色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到35mg白色固体TCMDC-125294收率为82％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，熔点：224.9-226.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.43(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(q,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),5.14(d,J＝13.2Hz,1H),4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.40(m,2H),3.13-3.06(m,3H),2.73(t,J＝12.4Hz,1H),2.59(d,J＝6.8Hz,2H),1.88-1.79(m,9H),1.44-1.31(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.46,160.18,159.20,158.92,144.47,139.81,135.30,129.10,128.35,127.81,126.49,126.12,120.68,116.81,46.90,44.36,43.04,42.87,38.16,37.66,32.96,31.88,29.57,28.11,25.44.HRMS:C27H31N4O3[M+H]+；found:459.2397,calculated:459.2391.
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (9)

1.一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于，将式（I）所示的溴代二氟乙酰胺类化合物、式（II）所示的有机胺和光催化剂溶于有机溶剂中，在可见光照射下，于20-30℃温度下敞口反应2-24 h，反应结束后，反应体系经后处理得到式（III）所示的不对称草酰胺类目标产物；
其反应方程式如下：
，
式（I）中，取代基R为芳环、杂芳环或萘，
芳环为苯环或取代苯环，取代苯环为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酸甲酯苯基、4-联苯基、4-苯氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氰基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-溴苯基、3, 5二甲基苯基，3-氯-5-甲基苯基或4, 4’-二苯基醚；
杂芳环为喹啉、吡啶、1, 4-苯并二恶烷-6-基或3, 4-亚甲二氧基-1-苯基、苄基、二苯基甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、1-茚满、2-呋喃甲基或2-噻吩甲基，喹啉为8-喹啉基、7-甲基-8-喹啉基、6-喹啉基或3-喹啉基；
萘为1-萘基、4-溴-1-萘基、2-萘基或1,2,3,4-四氢-1-萘基；吡啶为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；
式（II）中，有机胺为链式胺或环胺，为链式胺时，取代基R1与R2相同或不同，R1与R2相同时，取代基R1为甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基或正辛基；R1与R2不同时，R1为H，R2为苄基或异丁基；有机胺为环胺时，有机胺为吡咯烷、吗啉或环己亚胺；
所述的光催化剂为fac-Ir(ppy)3、Ru(bpy)3Cl2、Rhodamine 6G、4CzIPN、Methyleneblue、Acr-Mes+ClO 4-；所述可见光为白光或蓝光；有机溶剂为DCM或DCE。
2.根据权利要求1所述的一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于所述的光催化剂为Methylene blue，可见光为白光，有机溶剂为DCE。
3.根据权利要求1所述的一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于溴代二氟乙酰胺类化合物与光催化剂的物质的量之比为1:0.001~0.02。
4.根据权利要求3所述的一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于溴代二氟乙酰胺类化合物与光催化剂的物质的量之比为1:0.001~0.01。
5.根据权利要求1所述的一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于有机胺与有机溶剂的体积比为1:2~1:1。
6.根据权利要求1所述的一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于有机胺与有机溶剂的体积比为1:1。
7.根据权利要求1所述的一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于反应在空气氛围中进行。
8.根据权利要求1所述的一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于反应体系后处理的步骤为：向反应体系中加入水及有机萃取剂进行萃取，分液为有机层和水层，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩除去溶剂，浓缩残留物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液并蒸除溶剂，即得到式（III）所示的不对称草酰胺类衍生物目标产物。
9.根据权利要求8所述的一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于所述有机萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；所述石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为2～30:1。
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