TW219927B - - Google Patents

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TW219927B
TW219927B TW080105298A TW80105298A TW219927B TW 219927 B TW219927 B TW 219927B TW 080105298 A TW080105298 A TW 080105298A TW 80105298 A TW80105298 A TW 80105298A TW 219927 B TW219927 B TW 219927B
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ethyl
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Leonard Simon Philip
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Smithkline Beecham Corp
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2199^ Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明q ) 發明筘圔 本發明供B於新费草匿按衍生物，含有此等化合物之醫 蕖组合物，及其在治療《敏性與炎性疾病上之用途，及用 以抑制β *死因子（THP)之産生。 發明背署 枝氣営性氣囔為一種複雜之多因素疾病，其持激為氣道 之可逆性變窄，及呼吸道對外部刺激之反應過敏性。 供氣喘用新潁治療蕖劑之確認，因下述事實.故難以進 行，惠邸有多種介体負責此疾病之發展。因此.消除單一 介体之作用似乎是不可能的，該單一介体對於漫性氣嗤之 所有三種成份，具有實質作用。醑於"介体研究”之另一種 替代方法，是諝節負責此疾病之病理生理學之細胞活性。 其中一值途徑是提升cAMP (腺苷環狀3 ’，5 ’ -單碟酸酯） 之程度。.琛狀AMP已潁示供為中介此生物回應至*範激素 、神經S質及蕖物之第二種倍使；第四屆圃際Excerpta Medica會議之Krebs内分泌學會刊，第17-29頁，1973)。 當此適當拮抗《，结合至專一細胞表面受体上時，腺苷酸 琿化海偽被活化，其供在加速之速率下將Mg + a-ATP轉化成 c AHP 〇 琛狀AMP會諝節大部份（若非全部）對外部（過敏性） 氣喘之病理生理學有貢獻之细胞之活性。因此，cAMP之提 升將産生有利作用，包括：υ氣道平滑肌鬆弛，2)抑制肥 大细胞介体釋出，3)抑制晡中性白血球去顆粒作用，4)抑 制哺装白血球去顆粒作用.及5)抑制單核細胞與巨噬细胞 -3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線- 甲4(21 Οχ 297公釐） Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（2 ) 活化。因此，會使腺苷酸環北海活化或抑制PDE之化合物 ,匾可有效地用以抑制氣逋平》肌輿棰多種炎性细睢之不 逋當活化作用。BKcAMP失活之主要细胞機轉，為其3’-磷酸二曲鍵结-被一或多種同功酶族群之水解作用.該同功 誨换稱為環狀核苷酸铒酸二酯海（PDE)。 目前已証實一種顯著的環狀核苷酸磷酸二酯S (PDE)同 功海，PDE IV.僳負貴氣道平》肌與炎性细胞中環狀AMP 之崩解（Torphy,”磷酸二醱酶同功海：新潁抗氣嚙藥爾之 有效樣的"，氣嚼用新蕖物，Barnes著，IBC技術服務公司 (1989))。研究頭示此酵索之抑制作用.不僅産生氣道平 滑肌鬆弛作用，而且會抑制肥大细胞、嚙Λ白血球及喃中 性白血球之去顆粒作用，同時抑制單核细胞與嚙中性白血 球之活化作用。再者.當目標细胞之腺苷酸琛化海活性. 被適當瀲素或自体有效物質所提升時，如在活体中之情況 ，則PDE IV抑制劑之有利作用偽被顯箸地增強。因此，PDE IV抑制劑對於氣喘肺是有效的，其中前列腺素Εβ與前列琛 素（腺苷酸琿化醻之活化劑）均被提升。此種化合物将針 對枝氣管性氣喘之藥物療法，提供播持研究途徑.且具有 顯著治療«點.勝於目前市場上所用_劑。 本發明之化合物•亦會抑制体内産生«谢死因子（TNF) ，其為一種血淸塘蛋白。S度或未經諝節之TNF産生，偽 意讚中介或加重許多疾病，包括風濕性8»節炎、風i«樣病 後脊椎炎、骨關節炎、痛風關節炎及其他Μ節炎病症；敗 血病'、畋血性休克、内毒眾休克、革Μ陰性牧血病、毒性 -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,^τ_ 線· 甲 4(210Χ 297公釐） 219927 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（3 ) 休克激候群、成人呼吸困雞激候群、大臛瘧疾、慢性肺炎 疾病、矽土沈著病、肺肉《病、骨質耗損疾病、再灌流傷 害、移植物抗宿主反應、異種组雄移植拒斥、由於想染所 致之發熱輿肌·痛（例如流行性感冒）、想染後之惡病質、 或後天性免疫不金»候群（AIDS)後鑛之惡性惡病霣，AIDS 、ARC (AIDS相鼷之複擻）、瘢瘤形成、瘢痕组鐵形成、 Crohn氏疾病、潰*性结腸炎或發熱病。 AIDS你由於T淋巴球感染人類免疫不全病毒（Η IV)所造成 。已確認至少三種HIV型態或菌種，意即HIV-1, HIV-2及 HIV-3。由於HIV感染之結果，造成T-细胞中介之免疫性受 傷害及感染，值人顯示睡重伺槻怒染及/或不尋常之赘箱 。Η IV進入T淋巴球中，需要T艴巴球活化。其他病毒，例 如HIV-1, HIV-2,供於Τ细胞活化後.使Τ淋巴球怒染，而 且此種病毒蛋白質之表現及/或複製，供藉此種Τ细胞活 化而中介或保持。一旦绖活化之Τ淋巴球被HIV感染，刖該 Τ淋巴球必須持鑛保持在活化狀態下，以允許Η IV基因表現 及/或HIV複裂。單细胞活素，尤其是TNF,供意S在媒介 HIV蛋白質表現及/或病毒複裂之经活化T-细胞中，對於 保持T淋巴球活化作用，扮演一項角色。因此，干擾單细 胞活素之活性，例如經由抑制單細胞活素在H IV-感染之俚 人身上産生，待別是TNF.有助於限制T細胞活化作甩之維 持，於是降低HIV感染性之進展.而成為先前未經惑染之 細胞.逭會造成因HIV怒染所致免疫功能障礙進展之減慢 或消除。單核細胞、巨噬細胞及相關細胞.例如星狀细胞 -5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線. 甲 4(21 Οχ 297公釐） 31DD27 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明Q ) 舆神垤膠質细胞，亦輿HIV感染之保持作用有鼷此等 _细胞，如同Τ-细胞.偽為病籌複製之禳的，且病籌複製之 程度，偽依细胞之活化狀態而定。[參閲Rosenberg等人 .HIV感染之免疫發病原理，於免疫學上之進展，第57卷 ,(1989)〕。己証*單细胞活索，例如TNF,可在單核细 胞及/或巨噬细胞中，活化HIV祺製作用〔參閲Polih等人 ,Proc. Hatl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)〕，因此 ，抑制單细胞活素産生或其活性，有助於限制Η IV發展， 如上文鬭於Τ-細胞所述者。 TNF亦以各種角色，與其他病毒感染有關聯，例如巨細 胞病毒（CHV)、流行性感冒病毒、及疱疹病籌，類似理由 如上述。 - 控制TNF之不利作用之能力.偽進一步使用此等化合物 而加強，.此等化合物會抑制霈要此項用途之哺乳動物中之 TNF。仍裔要可有效用以治療TNF中介疾病狀態之化合物， 該疾病偽因遇度及/或未經諝節産生TNF所加重或造成。 發晡嫌沭 本發明供鼷於如下文所示式（1)之新潁化合物.及Β藥 组合物，其中含有式（1)化合物，或其藥學上可接受之鹽 ,及藥學上可接受之截劑或稀釋綱。 本發明亦關於一種抑制TNF在哺乳動物（包括人類）中 産生之方法，此方法包括對需要此項治療之哺乳動物，投 予一有效TNF抑制置之式（1)化合物。此方法可用於預防治 療或~防止某些TNF中介之疾病狀態。 -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 甲 4(210x297公釐） 21D927 Λ 6 Β6 五、發明説明（g ) 本發明亦鼷於一種治療受人類免疫不全病毒（Η ΙΠ所折 磨之人類之方法，其包括對此種人類投予一有效TNF抑制 董之式（1)化合物。 式（1)化合物亦可用於其他病毒感染之治康，其中此等 病籌對於因TNF之增高諝《作用極敏惑，或将引起TMF在活 体内産生。鼷於本文之·治療所欲予涵蓋之病籌，為對抑制 作用敏怒者，例如經由降低褀裂作用，直接或間接，經由 式（1>之TNF抑制酬。此種病竃包括（但不限於）如上文指 出之HIV-1, HIV-2及HIV-3,巨细胞病毒（CMV)、流行性感 冒病籌，及單純庖疹。 本發明亦鼸於一種在動物（包括人類）中抑制《酸二酯 海IV之方法，其包括對需要此項抑制作用之動物，投予一 有效董式（la)化合物，如下文所示。 本發明進一步提供一種治療《敏性輿炎性疾病之方法， 其包活對需要此項治療之病患，投予一有效量式（la)化合 物。 本發明亦提供一種治療《喘之方法，其包括對需要此項 治療之病患，投予一有效置式（la)化合物。 g昍拄沭 本發明之化合物可經由抑制或降低TNF在活体内含董. 而用以治療TNF中介之疾病，該化合物*偽以下列结構表示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線- 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297公釐） 五、發明説明（g ) 219927 Λ 6 13 6
經濟部中央標準局印製 式（1) 其中： ^為^-。琛烷基，視情況被一至三值甲基或一催乙基 所取代；Ci-7烷基，視情況被1或多個豳素所取代； -(CHa)nCOO-(CHe).CH3 , (CHa)B〇 (CH2)-CH3 , (CH2)pOH, -CHjjCeHg. CHa-CaHa· _CuHb,或—^^0 ; n為2至4 ; 為0至2 ; ρ為2至4 ; X為YRe, Λ素，硝基，胺基，Ci-a二烷基胺，Ci-e單烷 基胺，或甲醯基胺； Y為 0或 S(0)-·; '為0至2 ; R2為-CH3或-CHaCH3,視情況被1或多値鹵素所取代·· 1?3為（1, 0R7,其中卩7為烷基時，可視情況被1或多傾® 所取代，CN, F. Ci-e烷基，被1或多傾氰取代之 ,C(0)0f?7, CH2NR7Re, CH2OR7, C(0)HR70e 或 CH2NR7C(0)C(0)NR7Ra:其條件為酋R3是OH時，則Ru為氩 或Ch ; -8 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線< 甲 4(21 Οχ 297公釐) 219927 經濟部中央標準局印极 Λ 6 _ 13 6_ 五、發明説明（7 ) IU為H, F, CN, 烷基，視情況被1或多隹氣所取代 ,C(0)HR7Re. C(0)0R7 ； Ria為氳，F. CH,或-CH3.視情況被_1至3傾氣所取代， 或R3與Ru可-起形成一 β( = 0)酮基部份； 為Η, 0R7,視情況络取代之-(CHe)-Ar,或視情況經 取代之Ci-e烷基； Ar為2-, 3-或4-吡啶基，晡啶基，塔阱基，2-咪唑基. 嗶福啉基，或苯基； R β 為 0R8, NR7OR7, ΝΚ7·ί^7Κ8, ^^7尺8, -OCH2C(O)NR9Rl0, -0CH(R7)-0C(0)CMj^, -〇CH(R7)-C(〇)〇Ci.3 NR7、ON〇2 :νη~〇· NR7C(0)CH3' N〇7N—NR7C(0)CH3 或-NR7-"(CH2)q 分 - R7為筹.或Ci-3烷基； Re為氳，Ci-a烷基或芳基； Re 為氫.CH3, CHeCH3,或 CHeCHe0H; Rio 為氫，CH3, CH2CH3, CHeCH80H 或 CHijCOHNij; lUi為CH3或苯基；及 q為0或1 ; 其筷件為當Re是OH或0CH3. X為YRa,且Ra為CH3或CH2CH3 ，而且Y為氣時，Ri不為C2-4院基； 及其藥學上可接受之鹽。 . 本發明亦關於使用此新穎式（la)化合物，以抑制8$酸二 酯海IV,其使用方法包括對箱要此項抑制作用之動物（包 -9 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) T 4(210X297公釐） 219927 五、發明説明（^ ) 括人類），投予一有效PDE IV抑制量之式（la)化合物。 式（la)化合物，易被辨斑為式（1)化合物之亞羼，以下 列结構表示：
式（la) 其中： R：l為C4-Ce琛烷基，視情況被一至三®甲基或一值乙基 所取代；被1或多值《所取代之烷基，C2-7烷基， (CH2)nO(CHa)-CH3. - (CHa)nCOO (CHa)-CH3 , -CHeCoHe. CIU-CsHe,或-(2)° 5 n為2至4 ; 為0至2 ; X為 Me ; Y為 0或 S(0)·’ ； -'為0至2 ; R2為-CH3或-ch2ch3,視情況被1或多傾《所取代； R3係蘧自H;0R7,其中(?7為烷基時.可現情況被1或多 餾《所取代；CN. FiCi-a烷基，視情況被1或多傾《所取 代；C(0)0I?7. CHaNR7Re. CH8_pR7. C(CMHR7Re或 CH2NHC(0)C(0)NR7Re;其條件為當 R；^〇H 時.則 Rie 為氰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -線' 經濟部中央標準局印製 基 甲 或 甲 4(210X 297公釐) 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（g ) Ria為氬，F, CN,或-CH3,視情況被1至3值《所取代； 或R3輿1?12可一起形成一® ( = 0)酗基部份； IU為H, h-e烷基，視情況被1或多β«所取代，CN, C(0)NR7Re, C(0)0R7 ; R«s為H, 0R7，視情況經取代之Ci-e烷基或視情況經取代 之-(CH2)»Ar ; Ar為2-, 3-或4-吡啶基，唯啶基.咯畊基，2-咪唑基. 嗶福啉基，或苯基； R 6 為 OR7, NR7OR7, NR7R8. NR7-NR7R8. -0CH2-NR7C(0)Ru, -OCH2C(〇)NR9Ri〇. -0CH(R7)-0C(0)Cm^. -0CH(R7)-C(0)0Ci.3^, -nr7 、 CH. NOs或
R7與Re偽》立為氫.或Cl-3烷基； Re為氫，CH3, -CHeCHs,或-CHeCHeOH; R1〇為 tE, CH3CHeCH3, CHeCHeOH或CHeC0NHe; Ru為以3或苯基；及 q為0或1 ; 其燦件為當Re為0H或0CH3, X為YR2, Re為（^3或（^2(：113, 且y為氯時，Ri不為C2-4烷基； 及其蕖學上可接受之鹽。 亦包括者為可形成鹽之式（1)與（la)化合物之蕖學上可 接受鹽錯合物。 两於式（1)與（la)化合物之Re術語中，對於- (CHa)-Ar與 Ct-e烷基之較佳苗用取代基，供為S自下列之取代基， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 線' 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297公釐） -11 五、 發明説明（w 219927 Λ 6 Β6 氫. -〇12(〇12^服7(：(0)〇13,其中t激至5;F, Br, Cl, CN, -NR7R8. CO2R7, OR7. C(0)NR7R8. C(S)NR7R8. -NR7C(=NCN)-S-(Ci-3 »). -NR7C(=NCN)-NR7R8, -NR7C(0)NR7R8. -NR7C(0)C(0)-NR7R8> -C(=NR7)-NR7Rs, -S(0>mCH3, -C(=NR7)-S(Cn3 _), NR7-S(0)2-(Ci.3_), -0C(0)-R7, -0C(0)-NR7R8. NR7S(0)2CF3, -NR7C(0)C(0)-0R7, -NR7C(0)R7, rNR7C(〇)〇R7.丄 I 0R'£ :， 或者，在NR7Re部份中之R7Re取代基， 可琛化而形成一β 5或6員環，其可視情況含有一些未鉋和 鍵，及/或含有其他雜原子，S自氧、«或硫。 鼷於式（1)與（la)化合.物之較佳Rb基園，為H, OH, CH3 .-CHe-UHnOKHJ-CetU);或-〔（NHAc)〕-C6IU,此 NHAc部份，較佳偽在其拿環之g位上被取代；及1{7為氫。 當Re為OR?時，R7為1至10傾硪原子之低磺烷基。當1{8術語 為-0CH(R7)-0C(0Ki-4烷基時，較佳烷基為第三-丁基， 且當1^為-0(：{1(1{7)-(：(0)〇(：1-3烷基時，其傾別為（：113或 CHsCHa, B!於式（1)與（la)之較佳Re基團為-NH2, -0H. •OCHa, -NH0H, -HHKHa, -nh-ch2—<^~^-no2 n(ch3)2 ，或 或 4-吡啶基）。 或者，對Re部份而言.在NR7Ra與NRaR10基Μ中屆別之 R71U與RaRio術語，亦可環化而形成一傾5或6員環，其可 視情況含有一些未鉋和鍵及/或含有其他雜原子，襄自氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線< 經濟部中央標準局印製 、眾或硫 -12 - 甲 4(210X297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 ' Λ 6 _Β6__ 五、發明説明（η) 較佳R3取代基為氣，氱基，Ci-β烷基，現情況被1或多 «氣所取代。較佳《取代之烷基為-CF3, -CHFe, -CHeCHFe 或-CHeCHFs。當R3為OIU時，此h術語較佳為fi,且嘗R3 或1U為（C(0)pR7時，R7較佳為1-2儀碩。 颺於式（1)舆（la)化合物之較佳IU取代基，為氳、CN或 視情況被1或多傾«取代之Ci-e烷基。期於式（1)與（la)化 合物之Ar琛，較佳偽在其對位被取代。較佳Ar基園為苯基 或2-, 3-或4-吡啶基。 當鼸於式（1)與（la)化合物之!^，為被1或多傾由素所取 代之Ci-7烷基時，此鹵素較佳為《或《，更佳為披1或多 健《，更佳為被氣取代1至3次，所取代之Ct-4烷基。最佳 鍵長為一或兩雇碩，且最佳為-CF3. -CHF2, -CHeCHFe或 -CHaCHe部份。更佳為其中為環戊基、CHFa或CH3之化合 物。最佳為其中為琛戊基之化合物。 當醑於式（1)輿（la)之IU,為被1或多β鹵素所取代之 Ct-St烷基時，此鹵素較佳為《輿《.更佳為被《取代1或多 次者，又更佳為被氣取代1至3次。更佳者為-CF3, CHFa, CFaCHFa或-CHaCHFjs部份。最佳為CHF2部份。 蘭於式（1)與（la)之較佳X基團，偽為其中X為YRa, Y為 «，且R2為甲基.或《取代之烷基，尤其是Ci-a烷基，例 如-CF3, CHF2或-CH2CHF2部份者。朗於式（1)化合物，其 中Ra部份被1或多健鹵素所取代者，此豳素較佳為《與氡 Ο 較-佳式（1)與（laMl:合物.為其中h為瓖戊基，甲基或 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 13 6 五、發明説明（12) CHF2. CF3，-CHsCHFe 或-CFeCHFi!; Re為甲基· CHeFe· CHFe ,CF3, -CHeCHFe 或-CF8CHFe; X為 YRe; 為氫或 CH3; R3 為 fi. ch3, « 取代之 Ci-e 烷基·· c(o)〇pn3, c(o)och2ch3 .CONHa, CHa〇H, P或 CN ; Rie為氳，甲基.F, 1CH;Re 為Η. 〇H. CH3, _ w · — mO·，或及 Rg為-NH2, -〇H* -0^3, -N11011，- N(ai3)2， -NH-CH2—4 />—N05 v 2 \_/ :或·ΝΗ(Οί2ν(2, 3, or 4>〇to^)· 更佳者為式（1)與（la)化合物其中為瑗戊基或CHF2. Re為甲基或CHF2; Y為氣；R3為H, CN或甲基；IU為氧；R12 為氫或甲基；R«s為氳或甲基；^Re為-HH2, OH, -OCH3或 -NHOH者。 式（1)作合物，當1^為(：2-4烷基且Re為OH或OCH3, X為YR2 ，且R2為CH3或CH2CH3,及Y為氡時，亦可作為TNF抑制劑 使用，及以其治療疾病狀態。此化合物之亞屬，於後文偽 稱為式（lb)。 作為TNF抑制Λ及抑制PDE IV使用之持佳化合物為： Η-[2-(3-琢戊氧基-4-甲《基苯基）乙基】草S胺； Ν-[2-(3-琛戊氣基-4-甲氧基苯基）丙基]草S胺； Ν- [2- (3-琛戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲丙基]草SS胺； Ν- [2-«基-2-(3-瓌戊氧基-4-甲氣基苯基）乙基]草醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部中央標準局印製
基 氰 嫌 2 t - N 基 甲 基14 氣- 戊 琿 - 乙 - 基 笨 基 m 甲 甲 4(210X 297公釐) 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 _Β6___ 五、發明説明（13 ) 基】草β胺； Ν-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]-Η-甲基草6S胺 • [2-(4-二《甲«基-3-甲氧基苯基）乙基]草醯胺； Ν-[2-(3-二《甲«基-4-甲氣基苯基）乙基]草醯胺；及 N-[ (2-(3,4-雙-二氬甲《基苯基）乙基]草睡胺。 本發明之另一方面為式（1)之新穎醫蕖组合物，其包括 藥學上可接受之載劑或稀釋嫌，及式（1)化合物或其藥學 上可接受之鹽。 本發明之化合物，可含有一或多0不對.稱碩原子，且可 以消旋及光學活性形式存在。所有此等化合物均欲予涵蓋 在本發明範園内。 於本文中所用之{^-7”低磺烷基"或”烷基”一詞，供意欲 包括1至7fi«原子之直鏈或分枝鏈基圃，除非鍵長有所限 制，否則像包括（但不限於）甲基、乙基、正-丙基、異 丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基等。 於本文中所用之”芳基”一詞，於任何组合下.例如”芳 «基”或”芳烷基”，僳意調苯基或萘基。 於本文中所用之”曲基"一詞，供意讀所有鹵素.意即氯 基、《基、溴基及磺基。 所通”抑制IL-1産生”或”抑制TNF産生"，偽葸指： a)經由抑制薙所有细胞（包括但不限於軍核细胞或巨噬 細胞）在活体中薄出IL-1,而傾別地將人体中過量的活体 内ILU或TNF程度，降至正常程度或低於正常程度； -15 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線· 甲 4(210X297公釐} 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（14) b) 於轉泽或轉錄程度下.将人体中通董的活体内以IL-1 或TKF程度，β別地往下調節至正常程度或低於正常程度 :或 . c) 經由抑制-IL-1或TNF程度之直接合成.作為轉譁後事 件，而往下諷節》 ” TNF中介之疾病或疾病狀態"一詞，供意調任何及所有 疾病狀態.其中THF在經由TNF本身之産生上，或藉THF造 成另一種細胞活素釋出，例如（但不限於）IL-1或IL-6. 均扮演一俚角色。一種疾病狀態，其中IL-1 ,例如是一種 主要成份，且其産生或作用，均回應TNF而被加重或分泌 ,因而被認為是一種被TNF所中介之疾病狀態。由於TNF-/3 (亦稱為淋巴細胞毒素）舆THF-α (亦稱為cachectin )具有很接近之结構同種性，且因為各引致類似生物回應 ，並结合至相同细胞受体，故TNF-o(與THF-;3均被本發明 化合物所抑制.因而本文偽總稱為"TNF", 除非另外持描 述。TNF-α供»先被抑制。 於本文中所用之"细胞活素”一詞.偽意讀任何分泌之多 肽，其會影«其他细胞之功能.且為一種在免疫或炎性回 應中，會»節细胞間交互作用之分子。一種细胞活素，包 括（但不限於）單细胞活素與淋巴細胞活索•而不論是何 種细胞産生之。例如，一種單细胞活素通常偽指被單核細 胞所産生及分泌者，該單核细胞例如巨噬细胞及/或單细 胞.但許多其他細胞會産生單細胞活素.例如天然殺傷细 胞、it,維母細胞、喃鹺白血球、哺中性白血球、内皮细胞 -16 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) 甲 4(210x297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 Λ6 __B6_ 五、發明説明（15 ) 、大臞星形母细胞、骨a基質细胞、表皮角霣细胞、及；3 -淋巴細胞。淋巴细胞活素遍常僳指由淋巴细胞所産生者 。期於本發明之细胞活素，其實例包括（但不限於）間白 血球活素-l(I_L-l)、間白血球活素-6(IL-6)、.間白血球活 素-8(IL-8)、麕逋死因子-at (TflFot)及»壤死因子召（TNF 召> 〇 本發明所欲予涵蓋之细胞活素，其抑制作用以用於治療 HIV-感染之人類，必須是一種輿下述有*!鬌之细胞活素， 意邸（a) T細胞活化作用及/或經活化T细胞所中介的HIV基 因表現及/或窺製之抑制及/或維護，及/或（b)任何細 胞活素所中介疾病有Μ»之問題，例如惡病質或肌肉變質 。持別希望加以抑制之细胞活素，為TNFot。 所有式（1)化合物均可用於抑制TKF産生之方法中，較佳 為藉巨噬细胞，箪細胞或巨噬细胞與單细胞産生TNF*之情 況，在需要其治療之人類身上進行。所有式（la)之化合物 ,均可用於抑制PDE IV之方法中，及可用於治療藉其所中 介之疾病狀態。 式（1)化合物之》法.可經由熟諳此g者，根據後文實 例中所槪述之程序進行。未在其中描述之任何其餘式（1) 化合物 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
其裂法均可蒱本文中所掲示之類似程序製備.其包括： -17 - 甲 4(21 Οχ 297公釐） 五、 219927 Λ 6 Β6 發明説明（16 a)對於其中1{3為}1,視情況被1或多值《所取代之Ci-2烷 基，IU為H、CH3、CN或C〇eR, Re與Ri2為Η之化合物而言， 偽将式（2)化合物.0
Ri〇,
C； R3 X ^ 式（2) 輿硝基烷，例如硝基甲烷，在一種逋當溶劑（例如醑酸） 及一種觸媒中，於80-101.5^下反鏖，或使用Sha丨es等人 在 J. Ainer. Che·. Soc.. L1, 4486 (1952)中所述之條件 下進行反*,而得式（3)化合物.其中IU為CN、H、CH3或 C 0 2 R 〇
X 式（3) 使用一種適當運原爾，例如氲化埋鋁或氬氣，及一種嫌 媒，在酸存在下進行通原.惟其中X為SO、S0e或N〇2、Br 、I及甲醯基胺之情況則除外，並将R4腈或酯部份適當改 變而産生本文中所述之S胺，播得式（4)化合物，其中R3、 iU及Re均如式（1)之定義。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 丁 經濟部中央標準局印製 X- v 式（4) 式（4)化合物，其中 IU 為 CHaNR7Re 或 CH2HR7C(0)C(0)NR7R 以外之基團.除非被例如第三-丁氧基玻基之基團所保護， ~ 18 _ 甲 4(210X 297公釐) 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（17 ) 或被熟諳此藝者習知之任何其他易於移除之胺基保護基所 保護；且1{18輿|{(|偽如簡於式（1)之定義，其可被進一步修 改，例如與適當醛反鼴之亞胺形成法，接着邐原，及進一 步修改而産生.式（4)化合物，其中Re為氫以外之基圃。 式（1)化合物，其中R3之一為01{7或？，且其他為Η或均為 F,其合成像經由式（2)中R3為Η之化合物.輿一種甲基金 羼試劑（例如甲基娌）之反*两始而得式（2 υ化合物
OH
RiQ
X v 式（2 .) 式2’化合物舆一種氧化劑如二絡酸吡錠）之氧化反 應，獲得如上述之式（2) K,其中R3為甲基。将此化合物 以一種_化朗（例如溴化銅（II)) *理，在適酋溶劑中加 熱，而得式（2”）ct-鹵基酮，其中X為由素，例如溴。
R：XJC 式（2”） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- -線· 經濟部中央標準局印製 於一種«當溶劑（例如二甲基甲S胺）中，《 —種金鼷 *眾化物，例如曼》化納，置換式（2”）中之鹵素，則得式 (2”）α-叠«基酮.於一或多項步》中.使用»及一種《媒 或一種《當金屬氳化物，将其邏原成相應酵（式2"”）, 再邇原成式（4)化合物，其中1?3為0H,且Ria, JU及Re為Η -19 - 甲 4(210X297公货） 213927 Λ 6 13 6 五、發明説明（18 ) 。例如•以《氳化鐫處理式（2”*)化合物•獲得式（2””）叠 a基酵，将其以氫化鋰培遢原而得式（4>化合物。為裂造 其中!為0R7之化合物，可將式（2””）化食物烷基化，其方 式是使用一種強鐮處理，接箸使用烷基-L處理，如上述， 或使用V. Sheppard之方法，有檐化學期刊，第29卷.第 1-15頁（1964)〇 )〇r(N3 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局印製 式（2” ) 式（1)中R3為OH ,且Rl2與1U為Η之化合物，在適當溶_ (例如DMF)中，使用一種適酋氧化劑，例如二絡酸吡錠 ，進行處理而得式（1)化合物，其中《3與1^8偽一起形成醑 基部份。式（1)化合物（其中R3為0Η)或式（2”"）化合物. 使用三《化二乙基胺基硫（DAST)S理，》得其相應之式（1 )或式（2”"）化合物，其中1?3或1?12為F;當以本文中所指出 之任何方法進行«理時，獲得其相應之式（1)化合物。 式（1)化合物，其中R3與Ria—起形成式（2”"）或式（2”） 化合物之酮基部份.以DAST*理則得其相«之式（1)、式 (2"’）或式（2””）化合物，其中U3舆Rie均為P;當以本文中 所指出之任何方法進行《理時，播得其柑》之式（1)化合 物。 或者，當X為B「、I、N〇2或甲酵基胺以外之基園時，一 些式Ί 1)化合物之合成，俱經由式（2)化合物與一種鹵化鋰 -20 - 裝. 訂_ 線· 甲 4(21 Οχ 297公釐） 219927 Λ 6 13 6 五、發明説明（19) 及一種鹵化矽烷•在《當溶劑中之反鼴開始，接著使用一 種適當邐原薄（例如矽氧烷）進行邇原·而得式（5)化合 物，其中Χι為鹵素。 V X 式（5) 式（5)化合物被氰化物之鹵化物置換反*.獲得式（6)化 合物
經濟部中央標準局印製 式（6) 其中R3與Ris均為H,使用一種適笛還凍劑，例如氫，舆一 種適當觸媒，例如鎳舆《或把，及一種酸，例如遇氰 酸，将其逦原而得式（4)化合物.如上述，其中RB為氫。 某些式（1)化合物，其中R3為CH2HR7Re以外之基園，除 非經《當保護，俱迓由式（4)化合物與式（7)化合物之逋酋 活化酵胺乙酸衍生物（其中。為活化基> 之反匾而製成， 該活化基為熟諳此IS者所習知.例如Bodansky等人，肽合 成，Wiley & Sons公司出販（1976)第99- 109頁中所掲示者 。更佳 X2 基圃為 Cl. Br, OCHuCHa, 0C(0)CH3. 0C(0)CP3 ,0-e(0)-0CH2CH3. 0-C(0)-0CHeCH(CH3)2.或 -21 - 甲 4(21 Οχ 297公釐)
^ it -n t ^ ~ ~ 丨·丨…· —，爲C3BB
A 6 B6 五、3-^¾明 20 : 於.一種非親核性鹼存在下 〇 x.
II弋 〇 式（7 ) 或者，將式（4)化合物與一種具式R0c(0)(0)-Xl其中 R為烷基或芳基且Χι為卤素之適當垸基或芳基草藤齒化物 ，例如氯化甲基草醯，於鹼存在下反應；或混合酐，例如 藤胺乙酸之：.昆合酐，或式（7 a ) : X 3 - 〇 - C ( 0 ) - C ( 0 ) - R β之適當 芳基或烷基單酯，其中Xs為R-C(O) -或R0-C(0) -且R為烧基 或芳基，且Re如式（1)之定義；或式（8)化合物’當使用式 X 3 - C ( 0 ) - C ( 0 ) - R : 3 之混合酐，且 X 3 為 R — C ( 〇 )或 R 〇 — C ( 〇 )- ’ 而e 3為烷基或芳基時’接著將其在適當溶劑中，於高 溫下，與氨、視情況經取代胺、視情況经取代控基胺、或 視情況經取代肼反應而產生式（1)化合物。
式（8) 或者，水解lu：鉬，意即式（8 )化合物之R 1 3部份’水解成 R t 3為Η，接著藉鹵化劑’例如鹵化醯，如以蹈鉍或威酿运 ??，將此酸部份活化；或與混合酊反®，並與鉍、祝切況 經取代胺、視情況經取代羥胺、或祝W況經収代眺反應· 而產生式U)化合物‘其中R«為 22 - 22 (請先聞技背面之注意事項再漢-C本頁) •^· .打. -綠. 甲4(210Χ 297 公；*ί) 五 % 19927
go, ία I Λ 6 B 6 、發明説明（2·/) 經濟部中央標準局印製 -NR7R8. -^7-^7^8. -NRtOH. -ΝΗΟΗ, -ΝΗΝΗ^, 'NF，7NCH2^/^ - NR7—NHC；0)CH3 NR7n>~~|ζ~^—NHC(Q)CH^ 或一NR7-<CHi),-^N : b) 或如上述水解式（8)化合物，而産生式（8)化合物，其 中r13為η,再将其與下述物質反窸.意邸铒、視淸況绖取 代按、現情況绖取代羥按、或視情況經取代胼，及式 R14N = C = HR13化合物，其中R14與R13偽播立菡自垸基；環 垸基，洌如環己基或二環己基；烷基（箪-或二烷基胺基） ，例如SDAC( 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二趦亞胺 );芳基或芳烷基，而産生式（1>化合物，其中R6為胺或 绖取代按衍生物·；或 ' c) 對於其中 R3 不為 H、CH2NH2 或 CH2NHC(0)C(0)HH2.且 X玻Sr、I、按基、甲屘基胺、及川2以外之基圔所取代之 化合物而言.偽将式（6)中R3與(?12均為Η之化合物，與一 種绖阻礙之強费.例如浬二異丙基胺（LDA)或六甲基二矽 氮烷基里（UHMDS)反應，接著與一種帶有R3之親霣子試琍 反應，該Ra為CH2NH2或CH2NHC(0)C(0)NH2以外之基圍；然 後按上述關於式（6)中卩3為氫之方法，達成式（5)中R3不為 Μ者之轉化反！K。 —種式（6)化合物，其中R3與R12均為Η;'且X偽波Br、Γ 、胺基、甲S基按或Κ02以外之基圍所取代；將其與一種 绳阻礙之強鹹或一檯金a氫丨t物反懸，接箸使用一種强當 -23 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂· 線- 甲 4(210x297公釐） ΛΒ 經濟部中央標準局印^ 五、發明説明（22 ) 取代之烷基齒基甲酸酯或二烷基磺酸酯處理.而産生式（6) 之相*化合物，其中R3或Rle之一為-COe烷基；或視情況 使用2當董，以産生式（6>之相*二取代-COe烷基衍生物； * 或 一種式（6)化合物，其中R3或Ria之一為烷基，且R3或 Rie之一為-C0e烷基，此化合物傜經由将上述方法所製成 之單-C0e-烷基化合杨，與一種經阻礙之強齡或一種金屬 氳化物反應，接著使用一種逋當取代之烷基-L (其中L為 脱離基，例如齒根、甲基磺酸根或甲苯磺酸根）處理而産 生所欲化合物。 同樣地，於式（6)化合物被強鹺或金屬氬化物«理後， 生成之陰離子傜使用六申基KSK(HMPA)及烷基鹵化物處 理，而産生其相«化合物，其中R3舆Ria之一為烷基；或 視情況使用2等其耳量之HMPA，産生其中1{3舆!{12均為烷基 之化合物。同樣地，可使用類似上述之方法，以獲得式（6) 中間物.其中R3為CF3及CHFee 式（1)化合物（其中113或1?12之一為CF3、CHFe或CH2F) 之另一種裂法，偽使用上述方法，得自其相應之式（2)化 合物。式（2)化合物.其中|{3為（：卩3者，偽藉Shono等人在 J. Org. Chee.,第56卷，第2-4頁（1991)中所述之方法， 以霣化學方式得自式（2)化合物，其中為H。 式（2)化合物.其中R3為CF3.或CF2H，偽於-78t：下，使 用一種金屬化試_«理式2a化合物.接著砀三氣醋酸或二 氣醋酸«理而得.«Nad等人，Izvest( 1 959)第71頁；Chen -24 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 甲 4(210X 297公釐) 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（23 ) Abstr.第 53 卷，编號 14977;及第 53卷•编號 17933 (1959) 之方法進行。 Rl〇W^Brorl 'XJ x 式（2a) 式（2)化合物，其中R3為CH2F者，俱根據Rozen等人， Synthesis (6) 665 (1985)之方法，經由處理式（2)化合物 (其中R3為CH3)而得。 或者，式（6)化合物，其中Rs與Ri2為H;且1^為如上文 關於式（1)之定義，且X偽被Br、I、胺_、甲思基胺或H02 以外之基園取代；將此化合物舆2當量一種络阻礙之強鹼 或一種金靥氳化物，及2當量一_經適當取代之烷基-L( 其中L為脱離基，例如豳根、甲基磺酸根或甲苯磺酸根） 反應，而.産生式（6)之相《化合物，其中R3與R18均為烷基 Ο 若需要一種式（1)化合物，其中Ri之一或兩者均為-CF3 .且X成為Yh而為-〇CF3時，傜使用W. Sheppard,有機化 學期刊，第29卷.第卜15頁（1964)所掲示之類似方法進行 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 線· 經濟部中央標準局印製 d)某些式（1)化合物，其中R3&CH2NR7Re或 CHeNR7C(0)C(0)NR7Re,偽经由式（6)化合物（其中R3為H) 與一種经阻礙強(例如LDA或UHMDS)反懕，接箸與例 如三甲基矽烷基異银酸酯反*,並經適當處理而得式（6) 化合物.其中Rs為C0NR7Re。此膈（式（6))之還原如上述 -25 - 甲 4(210x297公釐) 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（24) ,接著将生成之肢使用例如第三-丁基玻基（BOC)it行保護 .産生式（4)化合物，其中R3$C0R7IU,且胺經保護。 将成為C0NH2基園之R3進一步邇原.或将成為C0NHa2 R3 脱水.而得一_種腦，接箸邐原，然後如上述與一種適當式 (7)化合物反應.並移除B0C保護基.而得式（1)化合物. 其中R3為CH8H_He。此等式（1)化合物舆式（7)化合物，於一 種非親核性鹼存在下.亦如上述進一步反«,産生最後形 成之化合物，其中R3為CHeHHC(0)C(0)NHe部份。 或者，將式（4)化合物，其中R3SC02R,舆氳氧化銨或 一種適當取代之胺反匾，而産生式（4)化合物，其中R3為 (：(0)»1112或(：（0)“71?8。S外，式（4)化合物，其中卩3為 C(0)NHa或C(0)NR7Re,可製自式（6)化合物，後者偽經還 原，且視情況脱除保護。 e)某些式（1)化合物，其中R3為CN者，供製自式（4)化合 物，如上述，其中Ra為C0NH2，且為B0C。使用例如三》 醋酸酐，使CONfU脱水成CN,接箸移除B0C保護基，並按上 述反應此擇雄之胺，則得式U)化合物，其中R3為CNe R3 與R12均為氰基之化合物，俱使用式（6)化合物，以類似方 式進行，並将其中R3與Ria為Η者與一種經阻礙之隹驗或一 種金屬氳化物反應，接著以一種適當取代之烷基鹵基甲酸 酯或二烷基硪酸酯進行«理.而産生式（6)之相®化合物 ，其中R3或Rie之一為-C0e-烷基；將生成之化合物進一步 反*.其方式是使用一種结阻礙之強齡或一種金《氳化物 ，再«理一次，接箸使用一種適當取代之烷基豳基甲酸酯 -26 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 線- 甲 4(210X297公釐) «r 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（25 ) 或二烷基《酸酯進行處理，以産生式（6)之柑應二取代-COa 烷基衍生物。將生成之二®部份邏原.並經保護，且将此 歯於壓力下或在屏性溶薄中，使用例如《進行匿胺化；或 者使用«或《化銨之三甲基鋁加成物，k情性溶两例如二 氰甲烷或甲苯中，於瓌塊a度與6〇c之間，在惰性大氣下 反應，而得式（4)化合物，其中83與1^2為（：0(^2且卩8為BOC 。然後將生成之化合物脱水，例如使用在THF中之三«醣 酸酐輿吡啶，而産生式（4)化合物，其中113舆1?11»為CH且Re 為BOC。使用例如三《醋酸，移除BOC保護基，接箸如上述 進一步反應此胺，或舆甲基草醯然後與氨在壓力下反 *,而得式（1)化合物； f) 其中1U不為Η之化合物.傜络由式（2)與一種庙當保護 之胺反*,而得式（9)化合物 一 h γΝΗ2 r4 式（9) 其中Z為一種適酋保護基。此種保護基為熟諳此&者所己 知，且偽掲示於Greene,T.,有檯合成中之保基.Wiley 出販社，ΝΥΠ981).其内容偽併於本文供參考。其雙鍵之 還原輿胺脱除保護作用，獲得式（4)化合物，其中R3為氳 ,将其轉化成式（1)化合物，如上述。 g) 式（1)化合物，其中X為甲S基胺者.俱於S後步想形 成.其方式是将一a其中X為nh2之化合物甲s基化，該 NHa化，合物偽經由從胺官能基中移除保譜基而得。此種保 -27 -
甲 4(210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 219927 Λ 6 Β 6 五、發明説明（25 ) 護基為熟諳此ϋ者所習知，參閲上文Greene, Τ.相同出處 Ο h)式（1)化合物.其中X為Br或I者，可使用實例15之技 術，對類似之脱保護胺，進行此胺之重k化，及重«鹽置 換而裂成。 ί)式（1)化合物.其中X為NOe#，可使用寅例15之技術 ，對類似之脱保護胺.經由此胺之氣化作用成為硝基而製 成。 j)式（1)化合物，其中R3與R12為氳以外之基匾，可容易 地由熟諳此S者，使用上文圃於r3不為氫時所示之技術裂 成。 式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽，可用以裂造一種 藥物，以供預防或治療人類或其他晡乳動物中之任何疾病 狀態，該疾病狀態供因此種人類之细胞，例如（但不限於 )單细胞及/或巨噬细胞，産生TNF而加重或造成，尤其 是因a度或未經調節之TNF産生所造成。将式（1)化合物以 足以抑制TNF産生之*投蕖，以致使其偽被往下鼸節至正 常程度，或在一些情況中偽逢正常以下之程度，以改善或 預防此疾病狀態。對本發明而言.TNF之不正常程度，俱 構成以下程度，1)自由（支經细胞结合）TNF,大於或等 於毎升1兆分之一克；2)任何與THF有闋瞄之细胞；或3)於 産生TNF之细胞或组織中，有高於基本程度之THF iRHA存 在〇 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4(21 Οχ 297公釐) 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（^ ) 式（la)化合物，或其藥學上可接受之鹽，可用以裂迪一 種藥物，以供預防或治療人類或其他哺乳動物中之任何疾 病狀態，其供被PDE IV所加重或造成，例如（但不限於氣 囔、《敏性或炎性疾病、此式（la)化合物，ft.以足以治療 人類或其他晡乳動物中之此種疾病之ft進行投藥。 式（1>化合物可良好地局部使用於因《別地《度産生THF .所中介或加重之炎性局部疾病狀態之治療或預防上，例 如風濕性颶節炎、風思樣病後脊椎炎、》鼷節炎、痛風鼷 節炎及其他81節炎病症，發炎鼷節，湛疹，牛皮癖或其他 炎性皮虜症狀，例如晒斑；炎性眼《症狀，包括结膜炎； 發熱病，疼痛及其他輿發炎有闢聯之病症。 其進一步顯示在细胞活素中，在細胞活素中，雖然THF 産生偽優先並增加IL-1及其他细胞活素之功能，但無頭著 數據潁示此等分子對於與發炎有關之疾病狀態貢獻之相互 鼷偽如何》本發明僳將可歸因於間白血球活素-1UL-1)活 性之許多生物疾病狀態，歸因為輿可嫌因於THF活性者一 樣。一 eiL-Ι活性之概括性列表，可參閲Dinarello, h Clininnal IaiunologY. 5(5),287-297(1985)。慝注意的 是，此等作用中有一些己由其他人描述為iL-1之間接作用 。無數的IL-1之己知生物活性，偽包括T铺肋细胞之活化 ，發燒之誘發，前列腺素或穋原海生産之刺激，喃中性白 血球向化性，急性相蛋白霣之誘發及血漿雄程度之抑制。 亦認為此等疾病狀態為TNF活性之適當疾病狀態，因此式 (1)化合物在其治療上亦很有用.故不匾認為式（1)化合物 -29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297公釐） 219927 Λ 6 Β 6 五、發明説明（功） 之用途，僅受限於本文中所待別描述之TNF中介疾病狀態 。當TNF輿IL-1以協同方式發生作用時.此等式U)化合物 *可有效地用於IL-1中介之疾病狀態上。在一些情況中， TNF同樣會中介IL-1之釋出.因此在TNF程度上之降低，可 有效地用於IL-1為主要成份之疾病狀態之治療。因此，本 發明俱鼷於一有效THF生産抑制量之式（1)化合物或其_學 上可接受之鹽，其可以預防方式或治療方式.用以治療人 類体中被遇度或未經諝節之IL-1生産所加重或造成之任何 疾病狀態，意邸其中IL-1為主要成份，被此種人類之單細 胞及/或巨噬细胞所産生。 两於顯示免疫官能障礙或细胞活素中介之疾病相關問題 之HIV-感染之人類，其治療及追蹤方法，偽述於Hanna, WO 90/15534, 1990年12月27日。一般而言，最初治療服 用法，可後製自己知關於其他TNF中介之疾病狀態，可有 效干擾TNF活性之方法，藉式（1)化合物完成。經治療之值 人將定期地檢査其T细胞數目與T4/T8比例，及/或病毒血 症之度置，例如反轉錄鼸或病毒蛋白質之程度.及/或進 展單细胞活索所中介疾病有關篇之問題.例如惡病質或肌 肉變質。若於正常治療胆用法之後.未發現有作用.刖增 加所投予單细胞活素活性干擾劑之量.例如毎遇增加50% 〇 式（1)化合物可以習用劑量形式.S由口服（嘗藉此途 徑具有活性時）、局部、非經腸或秘吸人進行投蕖，该劑 量形式偽根據習用程序.將此種蕖痢與漯準《藥«劑合併 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· 線· 經濟部中央標準局印製 甲 4(21 οχ 297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 Λ6 _ 13 6_ 五、發明説明（的） 而裂成，其置足以對THF所中介疾病狀®之治療，産生期 望之治療活性，或在式（la)化合物之情況中，則在於其作 為PDE IV抑制薄上之用途。 本發明之B藥组合物，愾包括一有效k籌董之式（1)化 合物，及藥學上可接受之載Μ或稀鬌爾。於本文中所用之 式（1)與（la)化合物，偽以習用薄置形式投蕖，該劑量形 式偽根據習用程序，将式（1)化合物以足以産生期望活性 之有效量，fi別地，與禳準醫蕖載劑合併。此等程序可包 括混合、造粒及S裂或溶解諸成份，只要是對於所需製涮 合適邸可。 所採用之醫藥載劑，可為例如固体或液体。固体載剤之 實例為乳糖、白陶土、蔗糖、《石、白明®、瓚脂、果騵 、阿拉伯膠、躞脂酸鎂、硬脂醴等。液体載爾之實例為搪 漿、花生油、橄攬油、水等。同樣地，此載剛或稀釋劑可 包括此項技β中習知之時間延邂物霣，例如單硬脂酸甘油 酯或二硬脂酸甘油酯，單獨使用或與一種蟠併用。 式（1)舆（la)化合物，及其蕖學上可接受之鹽，可以掻多 種»藥形式使用。藥學上可接受之製備，俱決定於化合 物本身之性»,且可藉熟諳此IS者立即可用之習用技術製 成。因此，若使用固体載劑.則可將此裂劑製成片剤，以 粉末或球粒形式置於硬明®皤囊中.或呈錠劑或糖錠形式 。固体載綱之董，可W範地改變，但較佳供從约25毫克至 约1克。當使用液体截劑時，其裂劑將呈糖漿、乳液、软 明®g囊、無菌可注射液沭（例如安瓶或非水性液体®浮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 甲 4( 210x297公釐) 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（％) 掖）之形式。若此组合物呈謬曩形式，則任何例行包謬作 業均適合，例如在一種硬明謬謬，软中.使用上述載劑。 若此组合物呈軟明謬殼β囊形式，則例p上用以製備分散 液或懸浮液之.任何翳藥載均可考慮.例如水性騮質、 繼維素、矽酸薄或油，均可併於軟明膠膠囊殼中。一種糖 漿配方通常俱包括此化合物或鹽在液体載喇中之懸浮液或 溶液，例如乙酵、甘油或水，及使用矯味或箸色喇。 供治療"糸統”投蕖用，所霈之式（1)與（la)化合物量， 當然偽随著所通定之化合物，病症之本性輿«重性，及進 行此項治療之晡乳動物（包括人類）而改變，及最後在B 師之判斷下而定。 於本文中所用之”非结Γ腸”一詞，供包括静脈内、肌内、 皮下、#内、直腸内、陰道内或腹膜腔内投藥。此非經腸 投藥之皮下舆肌内形式.通常較佳。供此種投藥用之庙當 劑量形式.可箱習用技術製成。”条统”投蘗一詞，偽意讀 口服、靜脈内、腹膜腔内及肌内投藥。 典型非經腸组合物，包括此化合物或鹽在無菌水性或非 水性載爾中之溶液或K浮液，其中視情況含有一種非經賜 方式可接受之油，例如聚乙二酵、聚乙烯基吡咯醑、卵》 88、花生油或芝麻油。 關於經由非經賜投藥之毎日痢蘆服用法.可缠當地為約 0.001豪克/公斤至40«克/公斤一種式（1)化合物或其藥 學上可接受之鹽，以其自由態齡計箄。 式Π)與（la)化合物.可以口服投藥。供口服投藥用之 -32 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線_ 甲 4(21 Οχ 297公釐） 219927 Λ 6 136 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（Μ ) 各甯貴單位，僳適》地含有1¾克至100«克，且較佳為10 *克至30*克式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，以 其自由態齡計算。 關於口趿投II之毎曰ϋ董服用法.可適當地為約0.01 毫克/公斤至100毫克/公斤，較佳為约10¾克至约30毫 克/公斤之一種式（1)輿（la)化合物或其蕖學上可接受之 鹽，以其自由態計算。此活性成份可以毎天投藥1至6次 ，即足以抑制所欲活性。 式（1)輿（la)之化合物.亦可》吸入進行投藥。所謂”吸 入”供意a#内舆口腔吸入投藥。供此種投藥用之適當劑 量形式，例如氣溶謬配方或一種計置式薄量吸入器.可藉 習用技術裂成。供鼻内S蕖及口腔吸入用之式（1)化合物 ，其毎日爾量服用法，可適當地為约10至约1200毫克。 供吸入用之典型Μ合物，像呈溶液、驗浮液或乳液之形 式，其可作成乾粉末或呈一種氣溶囅形式，使用常用推進 劑，例如二氡二《甲烷或三氱《甲烷進行投蕖。 此组合物較佳偽里單位爾置形式，例如片劑、謬囊或計 量氣溶膠劑量.以致使病人可自行服用單一劑置。 式（1)與（la)化合物，亦可以局部投蕖。所諝局部投藥 偽意辑非条統投藥，且包括外敷至表皮.至面煩腔及将此 種化合物滴入耳、眼及费中.及塗敷至該化合物不會頭著 進入血流中之處所。 TNF生産抑制用式（1)化合物之適當劑最，為〇.〇1萆克至 約100毫克基材.供局部投藥用，最佳劑量為约0.01毫克 -33 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（32) 至约30毫克，例如每天二或三次.投予0.003毫克至10毫 克。 雖然對欲投藥之活性成份而言，可單播以原始化學品投 予，但最好是作成翳藥配方使用。對局部投蕖而言，此活 性成份可佔配方重量之0.001%至10% 例如1%至2 %,惟可佔該配方之多達10% 但較佳供不超過5% ir/v,且更佳為0.1%至1% »/»。 本發明之局部配方，包括一種活性成份，且伴Ml供其使 用之一或多種可接受載劑，及S用之任何其他治療成份。 此（等）載爾必須是"可接受的”，其意義是可舆此配方之 其他成份相容，且對其接纳者無不利作用。 «合供局部投藥用之配方，包括逋合經遇皮《穿透至發 炎位置之液体或半液体裂甯，例如塗敷_、洗液、乳液、 膏藥或期劑，及適合投藥至眼、耳或鼻之滴液。 熟諳此S者，匾知式（1)化合物或其藥學上可接受轚之 最適宜量及艟別劑量服用之間隔，供決定於待治療病情之 本性舆程度，投蕖形式、途徑及位置.受治療之持定病患 .而且此項最逋宜值可藉習用技術商定。熟笛此«者亦明 瞭最適宜之治療a程.意邸對限定之天數而言，毎天所投 予之式π)化合物或其藥學上可接受之鹽，其劑量數目可 由熟諳此链者，使用治療測定试驗之習用過程加以確定。 用徐奮例 g m a 式--(1)化合物對於«人類單核細胞於活体外産生TNF之抑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局印製 甲 4(21 OX 297公釐） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印敗 五、發明説明（33) 制作用，可«Badser等人，ΕΡΟ公告之申請案0 41 1 754 Α2 .1991 年2月 6日，及Hanna, V0 90/15534, 1990年 12月 27 曰中所述之凝案测得。實例4、7、8、15至18、22及24之 化合物，在上文所示檢测中，對於LPS-31致之人類單核细 胞THF生産，均頭示ICeo值為0.01至约23.0。 用徐富拥 B 己利用兩種内竃素休克模式，以澜定式（1)化合物之活 体内TNF活性。於此等棋式中所用之凝案，僳描述於Badger 等人ΕΡ0公告之申請案0 411 754 A2, 1991年2月6日，及 Hanna, W0 90/15534, 1990年12月27日中。於此等棋式中 ,防止内毒素休克之致命作用，换由N-[2-(3-琛戊氟基-4-甲氰基苯基）乙基]草整胺化合物提供。其在内毒素休克 之LPS/GAL老鼠棋式中，顯示血清TNF程度降低，及在P痤 瘡/LPS處理之老S樓式中，顯示抑制TNF産生。舆在對照 組動物中之100¾致命率作比較，於使用N-[2-(3-環戊氯 基-4-甲氧基苯基）乙基]草匿胺後，此化合物在痤S/LPS 模式中，亦証實具有内毒素休克之動物，有80%存活率。 使用一項或兩項本文中所述之活体内檢測.亦已测定出 H-2-(3,4-二甲氧基苯乙基）草匿胺，亦會抑制活体内TNF 程度.以及保護此等動物免於内毐素引致之休克。 本文中顯示之數據.証寅本發明之化合物，會抑制晡乳 動物中TNF産生。因此，式（1)化合物可有效用以抑制®钳 死因子（TNP)在人類体中藉單核細胞或巨噬細胞産生。 - 麻凃梅式 C -35 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(21 Οχ 297公釐} 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明（34 ) 式（la)化合物之磷酸二醣海抑制活性輿選擇性，可使用 一组五籲不同PDE同功海，進行测定。作為不同的同功酶 來源使用之组鏃，如下：1)PDE la.大氣管肌；2)PDE lb .豬主動脈；3)PDE Ic,天gHt、臓；4)PDE III.天竺 S心臓；及5>PDE IV,人期單核细胞。PDE la. Ib, Ic及 III僳使用摞準層析技術，進行部份鈍化（Torphy and Cieslinski· Mol. Pharmacol. 37: 206-214, 1990)。藉 連續使用陰離子性交換.接著使用肝素-瓊脂耱靥析（White 等人，FASEB J. 4: A1987 1990),将 PDE IV 純化成動態 均一性。用涂.灌式 η «酸二酯_ 活性，^ m Tor Phvg Ciesl inski .Mol . Pharmacol .37 ： 206-214. 1990中之凝案中所述，遒行檢澜。 鼷於式（la)化合物之ICB0範®，係從0.05uM至40uM〇 用涂《式R 使用U-937细胞，其為一種已经証實含有大SPDE 1\/之 人類單核细胞，以評估所δ擇PDE IV抑制琍，對於增加 cAMP苗犢在完整组鐵中之能力。為評估PDE IV抑制作用在 完整细胞中之活性.将未分化之U-937細胞（约10β^细胞 /反應啻）.輿各種《度（〇.(H-l〇〇wM)PDE抑制劑一起培 耷一分鐘.及與lu Μ前列腺素E2—起培耷另外四分鏟β於 開始反《後五分鐘.S添加17.5%過H酸，使细胞溶解. ϋ添加1Μ硝酸鉀，中和其pH值，並以RIA評估cAMP含董。 關於.此項檢S之一般凝案.傜描述於B「〇〇ker等人，環狀 (請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4(21 Οχ 297公釐） 219927 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（35) AMP與琿狀GHP之放射免疫檢澜 法.Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10: 1-33, 1979 中。B 於式（la)化合物之 ECeo 範 B ，為0.5//卩至>10«讨〇 会成奮拥 下述實例為本發明化合物之說明例，而非其限W。 實例1 八暹戊氬某-4-申氬某-θ -«甚茏Z » a U-fl re氳甚-4-甲氬某甲菸：将3-羥基-4-甲氧基··苯 甲醛（40克，0.26莫耳）、磺酸押（40克· 0.29莫耳） 及溴琛戊烷（32毫升.0.31莫耳）.於二甲基甲匿胺（0.25 莫升）中之混合物，在氬大氣及100P加熱。於4小時後， 添加另外之溴琛戊烷（8\ 5*升，0.08莫耳），並達鑛加 熱4小時。將混合物冷卻及遇濾。濾液於減壓下_编.将 殘留物在醚輿重磺酸銷水溶液之間進行分液處理。有檐萃 液以硪酸納水溶液洗路及乾燥（碩酸押）^於真空中移除 溶劑，殘留物籍急S式層析鈍化，以2: 1己烷/醚溶雄而 得淡黃色油産物（52克，89%)。 分祈對C13H16〇3之計算值：C7 0.89, H7.32;實澜值：C 70.71. H7.33。 1>)3-瓚戊氬某-4-甲氬蓽-/3-»某芏^忧：於3-琛戊氧基-4-甲缜基苯甲轻（6.04克.27.2¾莫耳）.在冰醏酸（36¾ 升）中之溶液中，於氬大氣下添加硝基甲烷（7.35¾升， 136.0毫莫耳）及醋酸技（3.15克.40.8毫荚耳）。将形 成之混合物.於回流下加热3小時，然後使其冷卻至室S -37 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 線. 甲 4(21 Οχ 297公釐） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（3g) 。将混合物倒入水中，並以二氛甲烷萃取兩次。合併之有 機萃液，以重磺酸納水溶掖及水連鑛洗鐮及乾埋（《酸鉀 )。在真空中移除溶藉急《式層析纯化殘留物，以1 :1二氰甲烷/己烷溶離，而得此》基苯乙烯（5.90克，82 %),為明亮黄色固体：熔》133-134t：。 對 計算值：C63.87, H6.51 , K5.32 ;買 澜值：C64.08, H6.42. H5.33 啻拥 22-0頊戍氳甚-4-田氩甚笼甚、7.粧 於氫化鋰鋁（10.83克.28.5*莫耳）輿醚（ 250毫升） 之》浮液中，在S大氣及〇*C,逐滴添加3-琛戊氣基-4-甲 氧基-/3 -«基苯乙烯（15.00克，57.0毫莫耳）舆四氲呋喃 (85毫升）之溶液。将形成之混合物S熱至室溫，並》拌遇 夜。将反*混合物冷卻至〇υ,並《達鑛逐滴添加水（11毫 升）、15%氫氧化納（11«升）及水（33*升），使反應中止 。将混合物經過片過濾，濾液連缅以水、10% 鹽酸及水洗《。合併含水洗液.以鉋和磺酸鉀水溶液使其 呈齡性.並以醚萃取三次，再以二》甲烷萃取兩次。将有 檐層合併及乾燥（《酸錚）。在真空中移除溶劑·獲得胺 (10.80克，81%)。将一部份粗裂胺，箱急《式靥析純化 ，以1 : 1 0 : 90水/甲酵/氛仿溶離。 分析對 CKH21N〇a · 5/8Ha〇之計算值：C68. 19, H9.09. N 5.68;實潮值 C68.39. H9.16, N5.85。 -. If 例 3 -38 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線- 甲 4(21 Οχ 297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 A 6 _ B6_五、發明説明（^ ) 遷戊氬某-4-甲氬某3£甚）乙某1茸_甲IS 於2-(3-琿戊*基-4-甲氣基苯基）乙胺（884毫克· 3.8毫 其耳）與三乙胺（0.53毫升，4.1毫其耳），在二氯甲烷（4毫 升）中之溶液内.在〇υ及氬大氣下，逐滴添加甲基草Β» (0.38*升，4.1毫契耳），並将形成之混合物«拌30分 鐘。將反應混合物於水輿二氛甲烷之間進行分液處理，有 機萃液以鉋和氨化納水溶液洗滌及乾嫌（硫酸紡）。在真 空中移除溶殘留物藉急*式層析純化，以4: 6醋酸乙 酯/己烷溶離而得此草酸酯（605«克，50% )··熔點73-74 t 〇 對 C17Ha3N0s 之計算值：C63.54, H7.21. N4.36;* 8« 值：C63.17, H7.14, H4.43。 奮例 4 f2_门••遷戊轆簋一在~田«某荃甚）乙某1苴醵 於N-[2-(3-環戊氣基-4-甲氣基）苯乙基]草酸甲酯（541 毫克，1.7毫其耳）與甲酵（7毫升）之溶液中，於S大氣下 .添加氫氧化埋單水合物（212毫克，5.0毫莫耳）。於室 溫下«拌1小時後，將混合物於滅K下《编。将殘留物於 10%鹽酸與二氰甲烷之間分液«理，並將有機萃液乾燥（ «酸錤）。於真空中移除溶爾，而得此酸（482毫克，93% )·‘熔點 123-124T：。 分^對(：18(^1(<015之計算值：062.53,[16.39^4.56; 贾澜值：C62.27, H6.78, N4.52 官例 5 -39 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 甲 4(210x297公釐） 2 7 2 9 66 ΛΒ 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（3g) a)ZzJL^_MJOfl_ 将 2-«-5-甲基苯胺（9.0毫升，0.08其 耳）以熱35%«酸（80¾升）*理，将形成之混合物冷卻至 151。添加冰（80克），再於1小時内，逐滴添加亞»酸納 (7.16克，0.10莫耳）舆水（70毫升）之溶液.將溫度保持在 0它下。於又《拌15分鐘後.添加尿素（1.44克，0.024莫 耳），将混合物倒入硫酸鏑（II)五水合物（310克· 1.240莫 耳）舆水（2.4升）之溶液中，並»拌。於形成之混合物中， 添加氧化鏑（1)(10.4克，0.073莫耳）.將此混合物激烈堍 拌30分鐘。将反應混合物以二氰甲烷萃取並乾燥（硫發镁 )。於真空中移除溶琍.將殘留物再溶於二氛甲烷中•以 水洗滌並乾嫌（《酸镁在真空中移除溶两，而得酚（ 7.98克，79%),直接使用之，h霈進一步純化。 h)3-a戊氬某-4-氬甲使用2-«-5-甲基酚（7.91克， 63毫其耳），藉類似上述贾例1(a)之方法，裂備此欏題化 合物，産生3.01克，25%。 c ) nr -?皐-3~~播戊级某-4· -解田采 於3-琛戊氧基-4-«甲苯（3.00克，15.4¾其耳）輿四氰 化磺（200毫升）之溶液中，在S大氣下，添加N-溴琥珀酵 亞胺（3.63克，20.4¾其耳）及過氧化苯甲趙（»媒；1)。 於189NSI絲燈下播拌2小時後，過濾反醮混合物，於減® 下移除溶劑。將殘留物《急驟式層析純化，以1¾醚/己 烷溶離而得此溴化物（3.22克，76%)。 -40 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（泡） 於*氧化納溶掖中，添加α-澳-3-琛戊氣基-4-*甲苯 (2.52克· 9.15*莫耳）輿乙酵（5毫升）之溶液，該氳氧化 ft溶液偽於®大氣下，裂自鈀（215*克，9.15*某耳） 與無水乙酵（15毫升）。添加2-硝基丙k(0.86毫升.9.52 毫莫耳），接著添加另外之乙酵（5毫升）。将形成之潺合物 在室ffl下«伴_6小時並«濾。将濾液在減®下囊缠，殘留 物以醚研裂及通濾。於減壓下移除溶殘留物藉急9[式 層析純化，以2.5%醚/己烷溶離而得此苯甲醛（937毫克 .49% ) 〇 e) 3-瑾 r£ 氲某-4-Μ-θ « 此欏題化合物供使用3-環戊氧基-4-«苯甲醛（857¾克 ,4.1毫其耳）之溶液，以類似上述實例1(b)之方法製備， 産生此硝基苯乙烯（552毫克，53% ):熔黏90-91.5*C。f) 2-ngfre«jt-4-氬茏 7•某）胺 此標題化合物偽使用類似實例2之方法，及3-環戊氧基 -4-« -¾基苯乙烯（490毫克，1.95¾莫耳）之溶液袈備 ，而産生此胺（287¾克，6690)。 g) N-丨2-0遭戊《甚-4-氬茏某）7某〗Stg»g 於草酸（100*克.1.1毫其耳）與二甲氣基乙烷（3.5¾升 )之»浮液中，添加N-甲基·«福啉（0.15毫升.1.3毫莫耳） ，接著添加《甲酸乙酯（0.13¾升.1.3毫契耳）。将形成 之混合物，在S大氣下.於室S下*拌3小時，此時添加 2-(3-琛戊氧基-4-«苯乙基）胺（251*克.1.1¾莫耳）與 二甲隹基乙烷（2.5毫升）之溶液。於室溫下«拌遇夜後， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 甲 4(210X297公釐) 219927 Λ 6 136 五、發明説明（勒） 将混合物於》®下*缠。將殘留物溶於3%甲酵/二氰甲 院（185¾升}中，並連績以重磺酸納水溶液、水、10%鹽 酸及水洗典，並乾嫌（磺酸鉀）。於輿空中移除溶液.固 体殘留物自二«甲烷再结晶而得産物（125*克，38%): 熔點 183-184.5t：。 分圻 對 C18HieFN203-l/8H20之計算值：C60.75. H6. 54 ,N9.45, F6.41;實澜值：C60.63, H6.33, N9.47, F6.31 Ο
奮俐 R N-丨？- ms Γ&氬甚-4-領：荣& ) Z甚1亘趙粧 a U-筑-.Ί-瑾Μ基甲荣 使用4-氛-3-琢戊氧基甲苯（18. 00克· 85.4¾莫耳）之溶 液，以類似上文實例5(c)之方法，播得此楗琴化合物（ 16.95克，66% ) 〇 -溱-4-氧戊氬甚甲荣 使用4-氛-3-環戊氣基甲苯（18.00克，85.4毫莫耳），以 類似上文實例5(c)之方法.穫得此擦薄化合物（16.95克'· 66% ) 〇 Μ 4-氳-3-¾ r£ g某苯甲菸 使用α -溴-4-氧-3-環戊氣基甲苯（10.51克，36.2¾奠 耳），以類似上文買例5(d)之方法.獲得此苯甲醛（4.36克 ,54% )。 甚-厶-¾基苯乙烯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ -線< 經濟邡中央標率局印製 0 甲 苯 基 氣 戊 瑁 I 3 I 氰 - 4 用 使 克 毫 42 耳 M 毫 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明Q) 以類似上文*例1(b)之方法.播得此硝基苯乙烯（636毫克 • 7196 ):熔黏 105-107*0。 e>2-U-tC-3-arrg 藿甚荃 7.葚）R 此橛題化合_物，愾使用4-氰-3-環戊氣基-/3 -«基苯乙 烯，以類似上文實例2之方法裂成，而得此胺（435*克， 11% ) 〇 氬甚荃甚）按 此標題化合物傜使用2-(4-氯-3-環戊氧基苯乙基〉胺， 以類似上文實例5, g部份之方法裂造，而得此草S胺（139 毫克，32% ):熔點 179-180^。 分析 對 C1BHieClNi5〇3之計算值：C57.97, H6. 16, N9.01 ,C1 11.41;實澜值：C57.83, H6.15, H8.92. C111.12 Ο 蓄例.7 M- f ΓΧ4-»甚T «甚>-4-申《甚荣甚1 Z甚）M g胺 a)4-U-甲SS甚-2-田甚笼氬某）TS»7.iB 此標題化合物偽以類似W例1(a)之方法裂成，使用4-甲 氧基-3-羥基苯甲S(25.0克，0.164某耳）之溶液，並以4-溴丁酸乙酯（27.5¾升，0.192¾其耳）替代環戊基溴.而 得白色固体：熔點47-49t：。 hM-Γ?-甲氲甚煸某）芏想其〗丁醏乙曲 使用4-(4-甲酵基-2-甲氧基苯氧基）丁酸乙酯（16克.60 毫莫耳 >.以類似上文買例1(b)之方法，擭得此産物（15克 ,80% ):熔點 112-114t：。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- •νφ · 線< 甲 4(210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 八6 _____B6_ 五、發明説明（42) c) 2-「3- (4-瘅某丁氲甚）-A-田《某荃甚〗7.路 - 使用40[2_甲氯基-4-(2-¾基乙烯基）苯氣基]丁酸乙酯 (7.74克，25毫其耳），以類似上文實例ζ之方法，獾得一 種油（3.82克 / 64% )。 H- f 2-丨3-U-翔某丁 tt甚甲氩甚芏某1 7·.某1 M g眩 使用2-[3-(4-羥基丁翥基）-4-甲氣基苯基]乙胺（3.35克 .14.0«舆耳），以類似上文*例5(g)之方法，播得此草 酵胺（2.1 克，48%):熔點 162-16310。 分析 對 CieHeeNe0B · 1/4Ηβ〇之計算值：C58.05, H7. 15 .Η9.03;實拥值：C57.06, Η6.97, Η8.77。 奮例 8 ><-『？-(.?.40二申氡甚芏基）^甚11£醣哝 二申氛基笼某）乙基1¾路胺 使用2_ (3.4-二甲氧基苯基）乙胺（703¾克.4.0毫莫耳） 與1,2-二甲氣基乙烷之丨容液.以頚似上述S例5 (g )之方法 .播得此草SS胺（21〇毫克· 2190):培點171-172.5"t。 分析 對 CiaHieNsCU 之計算值：C57.13, H6.39, N11.10 ;赏測值：C57.15. Η6·42，ΝΠ·〇9。 實例9 一申頜甚茏甚）乙基卜Ν -卸甚呈链哝 a ) d 4 -二申g 基）乙释后 於Ot及S大氣下•在2-(3.4_二甲気基苯基）乙基胺（ 1.70¾升，10.0毫契耳）與甲醇（10妾升）之溶液中，添加 錢激納二水合物（132至克’ 〇·4毫Μ耳）’接箸逐i商添加30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線· 甲 4(210X297公釐） 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（43) %過氯化氫水溶液（1.1毫升，10.0毫莫耳）。於01下2小 時後，使混合物溫熱至室溫。再持鑛*拌4小時，此時将 混合再冷卻，並添加另外之鎢酸納二水合物（131毫克，0.4 毫莫耳 >及30% »氧化fi水溶液（1.1毫升，10.0*莫耳）。 使混合物溫熱至室溫，並«拌a夜。藉添加亞碱酸氫銷水 i容液，中止反«，並於減壓下囊缩。將殘留物溶於二«甲 烷中，連鑛以亞硫酸氲納水溶液（2x〉及水洗雔，並乾燥（ 磺酸鉀）。於真空中移除溶劑而得橘色油（1.75克，90% ，直接使用之，無箱進一步純化。 h)M-「2-(14 -二田氮甚芏甚）乙1-N -餌某胺 於（3,4-二甲氧基苯基）乙醛肟（503*克，2.6¾莫耳）與 甲基紅（觸媒畺）及甲酵（3毫升）之溶液中，於氬大氣下 ，添加氰明氳化納（108*克，1.7毫其耳）。於此項添加後 ，立即添加甲酵性«化氳（10毫升），以保持紅掠色，並将 此反匾混合物在室溫下m拌1小時。於真空中移除溶薄， 並於殘留物中添加水。藉添加15%氫《化納，使溶液呈《 性，再以二氰甲烷（3x)萃取。將合併之有抽萃液乾燥（磺 酸鉀），並於真空中移除溶爾，而得黃色油（451¾克，89 96 ) 〇 ΜΝ-Γ2-(3·4-二甲g某荣某）^某〗-H-揮甚铉爵碎 於15大氣下，在趦胺乙酸（195¾克，2.21毫荑耳）與1,2 -二甲氣基乙烷（7¾升）之懸浮.液中.逐滴添加N -甲基qg福 啉（0.27¾升.2.42毫其耳），接箸添加氛甲酸乙酯（0.23 毫升Γ 2.42萆其耳）。於室溫下攢伴1小時後，添加N_[2_( (請先閱讀背_面之注意事項再填寫本頁) 泉 甲 4(210x297公釐) 219927 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（44 ) 3,4-二甲氧基苯基）乙基]-Ν-羥基胺（417¾克，2. 10毫莫 耳）與1,2-二甲《基乙烷（5*升）之溶液，將形成之混合物 «拌4小時。添加鉋和氱化銨水溶液，混合物以二氰甲烷 (2χ)萃取。將合併之有機萃液.達續以10%犟酸及水洗路 ,並乾燥（磺酸鉀）。於真空中移除溶劑.殘留物藉急费 式層析纯化，.以5%甲酵/二氯甲烷溶離，’並自甲酵/二 «甲烷再结晶而得此草匿胺（98¾克.17%):熔點143-144 分析 對 CulUsNisOij · 3/8Η20之計算值：C52.41 . Η6. 14 ,Ν10.19;實潮值：C52.24. Η5.75, Ν10.12。 簧例10 第三-丁值某撖某胺甚P. & 丨2-0播戊 氬甚-4-田氬甚荣某）醭眩 a)N’-(fi -第三-丁氬甚讲基胺某R甚）-H -丨2-0播戊《甚 -4-珥氫某笼甚）Z甚〗苴路粧 於N-[2-(3-環戊氣基-4-甲氣基苯基）乙基]匿胺乙酸（750 毫克，2.44毫莫耳）輿二甲基甲酵胺（10毫升）之混合物中 ，於氬大氣及-15t：下，添加H-甲基嗎福啉（0.31*升，2.82 毫莫耳）.接箸添加氛甲酸異丁酯（0.36¾升，2.80毫契耳 )。於《拌15分鏟後.添加卜胺基-6-第三-丁氧基羰基胺 基）-己烷（ 790¾克.3.65¾莫耳，裂自其鹽酸鹽，以跑 和硪酸納水溶液《理及二《甲烷萃取）在1: 1二甲基甲S 胺/四氫呋喃（4¾升）中之溶液，並將生成之混合物在室 溫下报伴4小時。反應混合物在二氛甲烷與稀鹽酸水溶液 *· 46 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線- 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6 五、發明説明〇5 ) 之間分液處理。有機萃液以鉋和磺酸»水溶液洗滌並乾嫌 (碩酸錚）。於真空中移除溶_，殘留物鞴急9[式層析鈍 化，以W溶離而得此草匿胺（560毫克，45%)為一種固体 。将一部份産_物自二《甲烷/»再结晶：熔點135-137t： 〇 分圻 對 C27H.43N30e之計算值：C64.13· H8.57. N8.31 ; 實测值：C64.09, H8.26, N8.22。 實例11 Η’-fft-lg甚F». & )- N-丨2-(3-播戊氬甚-4-申氩甚茏甚）乙 甚1 Μ醣胺 粧甚F1. ^>-Η-Γ2-(：?-ΑΙγ&氬甚-4-甲氩某荣某）乙甚 1¾酪胺 将Ν·-(6-第三-丁氧基羰基胺基己基）-N-[2-(3-瓌戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]草睡胺（480毫克，0.95¾ 莫耳），在二氰甲烷（5毫升）與三《醋酸（5«升）之溶液， 在室溫下麼拌1小時β將反應混合物於減壓下囊縮，殘留 物於二氯甲烷與飽和碩酸納水溶液之間分液處理。將有檐 萃液乾燥（硪酸鉀）及在減壓下移除溶两。將殘留物溶於 二«甲烷中並濃縮。添加醚輿己烷.過濾混合物。将«液 靜置，並藉過濾收集所形成之固体.而得乳色粉末（241毫 克，63% ):熔點 105-1101。 分析 對 C22H3lJH3〇4 . l/2Ha〇之計箄值：C63 , 74 , Η8.75 . N10.14; * 澜值：C63.70, Ηδ.24. H9.69。 實例12 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線- 經濟部中央楳準局印製 - 戊 0 * 甚 荣 某 47 甲 4(210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 __Β6_五、發明説明（46 ) ^ ) M S lg a)N-r2-Q 暹 re 氲基-4-甲氬甚茏甚 签1 g思ig 於2-(3-璨戊氧基-4-甲氯基苯基）乙基B胺乙酸（231毫 克，0.75毫其耳）與二氛甲烷（10*升）之溶液中.在氬大 氣下，添加1?(3_二甲基胺基丙基）-3-乙基硪化二亞胺鹽 酸鹽（180*克，0.94«其耳），接替添加4-二甲胺基吡啶 (231毫克，1.89¾其耳）輿對-硝基爷胺S酸鹽（1.78毫克 ,0.94毫莫耳将反應混合物在室溫下«拌過夜，然後 在二氰甲烷舆水之間作分液處理。將有機萃液乾燥（硫酸 參JI).再於滅饜下移除溶劑。將殘留物葙急霣式層析砘化 ，以9 : 1醚/二《甲烷溶離而得固体（230毫克，69% ), 自醚/二《甲烷再结晶：熔» 148-150*0。 分析 對 C23H27N3〇e之計算值：C62.57, H6.16, N9.52 ; 實澜值：C62.72, H6.39, N9.72。 實例13 >1’-(4-7.«防甚芊某）-><-丨2-0暹戊氬某-4-田氳甚芏 甚）某1 M SS防 甚丨M g眩 於氬大*下，在n’-[2-(3-璟戊a基-4-甲a基苯基 > 乙 基】- Η-(4-®基爷基）草S1K (200¾克，0.45毫契耳）在4: 5甲酵/四氫呋喃（18*升）之溶液中.添加甲酸銨（395¾ 克，^6.27¾莫耳）輿10%把/活性硪（50毫克）。將生成之 -48 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 甲 4(21 〇X 297公釐) 219927 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（47 ) 混合物於室通下播拌3小時，然後以二《甲烷播釋，並經 _過ceiitea η aa。於減壓下移除溶»，殘留物在二《甲 烷水之間作分液《理。將有櫬萃液乾埋，（硫酸納），並於 真空中移除溶而得白色固体（170毫克，91%).將其直 接使用無需進一步純化》0><’-(4-7.睡粧甚芊甚）-><-丨2-0遷戊氳某-4-申氩甚茏 某）甚1 S醣胺 於S大氣下，在Ν’-(4-胺基窄基）[2-(3-環戊氯基-4 -甲氧基苯基）乙基]草醯胺（170毫克.0.41¾莫耳）與二* 甲烷（1〇€升）之溶液中，添加吡啶（0.15¾升，1.85毫莫 耳）舆醋酐（0.15*升，1.59¾莫耳）。將生成之混合物於 室溫下*拌過夜，然後倒入氛仿_中.以稀*酸水溶液洗滌 .並乾燥（昧酸納）。在真空中移除溶劑.殘留物自甲酵 /氰仿再结晶而得白色固体（116¾克，62%):熔黏217-218"C 〇 分[對 C2bH3iN3〇!j · l/4Hts〇之計算值：C65.56. H6.93 ,N9.17;實测值：C65.35, H6.88, N9.27。 實例14H'-(4-乙 茏甚）-N-r2-nargg甚-A-田氬甚芏其> 7 .甚1 g SS枋 使用2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基S胺乙酸（231 毫克，〇.75毫莫耳）之溶液.以類似上文*例12之方法， 惟使用4-乙S胺基苯胺（142¾克，0.95SM耳）及僅1當置 4-二审胺基吡啶（DMAN.測得此瘭題化合物，熔點235 - - 49 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 甲 4(210X297公釐） ____136 _219927 Λ 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（48 ) 236V 〇 分析 對 Ca4HeeN3〇e . 1/4H20之計算值：C65.59, H6.65 ,N9.56;實潮值：C64.79. H6.61, N9.58。 實例15 N -丨？-η-grgM甚-4-甲氬某苯基）乙基路脓 於S大氣下，在S胺乙酸（1.76克，20毫莫耳）與1,2-二 .甲霣基乙烷（75毫升）之懸浮液中•逐滴添加N-甲基·«福啉 (2.55¾升，23¾莫耳），接箸添加«甲酸乙酯（2.20¾升 ,23毫莫耳）。於室溫下«拌1小時後.在5分鏡内添加2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙胺（4.65克，20毫莫耳）與 1 ,2-二甲氣基乙烷（30毫升）之溶液，將生成之混合物*拌 2小時。添加鉋和氡化銨水溶液」於減壓下移除溶薄。將 固体殘留物溶於甲酵/二氰甲烷中，連績以水、10%鹽酸 、重磺_納水溶液及水洗鲦，並乾燥（磺酸鉀）。於真空 中移除溶痢，殘留物薄急缀式層析純化，以異-丙酵/ 二氰甲烷溶離而搔此草S胺（1.82克，30% ):熔黏175-175. 5r 〇 分析 對 C16H22N204 之計算值：C62.73. H7.24, H9.14 ; 買测值：C62.61, H7.32, H8.98。 «例16w- - (.ι-a? n? g a ^ ^ a ) z. a 1-N · -yg g a g 胺 於N -[2-(3-琿戊m基-4-甲《基苯基）乙基]S胺乙酸（ 651毫‘克，2. 12¾臭耳）與二氛甲烷（5毫升）並含有2滴二甲 -50 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（49 ) 基甲S胺，所形成之溶液中，於〇〇及氬大氣下，添加草 匿氰（0.39*升，4.45毫其耳），並将生成之混合物《拌1 小時。於〇它及氬大氣下.将其加入羥基胺鹽酸* (591* 克，8.50毫莫.耳）與三乙按（1.75毫升.12.70*荑耳）.在 1 : 5水/四氳呋喃U0*升)之溶液中。將反®混合物在〇 t下«伴1小時，再使其S熱至室溫.並又*拌2小時。将 混合物在水與二氛甲烷之間作分液處理，並將有機萃液乾 埋（硪酸錚〉。於真空中移除溶爾，殘留物藉急想式層析 純化.以1 : 5 : 94醋酸/甲酵/二氛甲烷溶離，而得此羥 基草S胺（489毫克，72% ):熔點136-173^。 分析 對 C16He2H2〇e之計算值：C59.62, H6.88, N8.69 ; 實潮值：C59.60, H7.18—, N8.63。 實例17 «甚-4-甲«甚茏甚）7>.某1-|<-揮甚苴醣昤 31(.?-播戊氬某-4-甲置基）荣基乙菸杇 使用2-(3-琛戊氧基-4-甲«基苯基）乙胺（1.017克，4.3 毫莫耳）之溶液，以類似上文實洌9(a)之方法，提供此肟（ 978¾克.90%),將其直接使用無箱進一步純化。 值甚-4-甲氬某1-M-卸甚胺 使用（3-環戊氣基-4-甲氧基 > 苯基乙醛肟（971¾克，3.9 萆莫耳 >之溶液.以頚似上文實例9(b)之方法，獲得此羥 基胺（144¾ 克，15% )。 -丨9-<?-3戊值甚-4-申氬基笨某）某卜N-瘅某Hggg 使用H-[2-(3-琛戊氧基-4-甲《基苯基）乙基】-N-羥基胺 -51 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 甲 4(210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 219927 λ6 __Β_6__ 五、發明説明（5〇) (144¾克，0.6毫其耳）之溶液.以類似上文實例9(c)之方 法，獲得此瘭題草酵胺（36毫克，19% ):熔點98-9913。 分 ft 對 CieH2aN2〇s之計算值：CieHe2N2〇5 : C59.62, Η 6·88, Ν8.69;實澜值：C59.64· Η6.87, H8.55。 實例18 某- H-D-H-瑾戊《甚-Α-田氬甚芏甚17.甚1苴茜脓 使用N-[2-(3-環戊氧基-4-甲氣基苯基）乙基】S胺乙酸 (301*克，0.98*莫耳），以類似上文實例10之方法，惟 使用1,2-二甲氧基乙烷（3毫升）替代DMF作為溶癲，一種無 水阱（37¾升· 1.18¾莫耳）替代卜（胺基）-6-第三-丁氧 基欺胺基）己烷，則得此胺基草S胺（48毫克，15%):熔 點 12 卜 122=。 分析 對 CieH23H304之計》[值：C59.80, H7.21 . H13.08 ;實澜值：C59.41. H7.31. N12.83。 實例19 N-U-Z·睡辟甚；甚）-N-『；>-Oigrg氲甚-4-田讓甚芏葚） 甚1 H g哝 (a ) N-U-z.酷胺某y某）-H -丨戊氬甚>-a-田aryyat) z. g l ig 將4-(乙睡胺基）-苯甲g(555«克.3.40毫莫耳）與2 -(3-琛戊«基-4-甲氧基苯基）乙胺（801¾克，3· 40¾莫耳 >,在甲苯（10¾升）中之混合物，回流24小時，並共沸移 除水。再於減壓下移除溶W。将殘留物溶於四氬呋喃（2¾ 升）。‘5分鏟後.於滅®下移除i容匍。於己溶於甲酵（7毫升 -52 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線- 甲 4(21 Οχ 297公釐) 219927 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（51) )中之殘留物内，逐滴忝加氰珊氫化筘（2 13毫升，3. 33毫 莫耳）與甲酵（2毫升）之溶液。在室溫下ft拌2. 5小時後， 将重SK酸納水溶液加入反®混合物中，序於減壓下将其濃 縮。將殘留物在二氰甲烷與重碩酸納水i容液之問作分液菡 理，並将有機萃液乾燥（磺酸鉀）。於真空中移除溶剤， 且殘留物蒱急铤式層析纯化，以3%甲酵/二氛甲烷溶離 ，而潯一種站两黃色油（1.144克.83%)。 (b ) H-U-Γ.瓸箝甚戊置蓽-4 -甲置苺苯 甚）乙甚1 S游箝 使用N-(4 -乙悪按基采基）-N_[2-(3 -環戊5基-4 -甲氧基 苯基）乙基]胺（1.14克，2.98毫其耳）之i容液，以頚似上文 實M5U)之方法，獲得此療題草迺按（234毫克，17%): IS .¾ 117-120 1C ^ ' 分析 對 C2sH3iN3〇s . 1 ·8Η2〇之計算值：C65.38, Η6.91 ,Ν9.22;贾浏值：C65.30, Η6.95, Η9.15。 贾例20 -度 -甲18¾¾¾ )丙-1-甚1 草藏按 (a ) rr 揮戍氛基-4-甲氣基宝 於3-環戊氧基_4_甲氣基苯甲柽（5.0克，22·7薏某耳）中 .添加ί臭化浬（3 . 9 4克，4 5 . 4毫莫耳）與乙請（2 5毫升）。於 i容解浚.将反應混合物冷邱至01。慢慢添加氣化三甲基 砂筑（4.32¾升，34.0毫吳耳）.並丨史反STi昆合物溫熱主室 溫，並播伴15分S。再一次，将反應混合物冷卻至 並逐滴添加I.1，四甲基二砂氧院（6.68毫升， -53 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装· 甲 4(210 X 297公釐} SI9527 66 ΛΒ 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（52) 某耳）。使生成之混合物.a熱至室溫。在*伴2小時後， 将混合物分成兩《。移除下層.以二氩甲烷稀霉並a濾。 將《液在減壓下《缠，溶於二氛甲烷中並遇濾。於真空中 移除溶琍而得.淡黄色油（6.6克，100%),直接使用族箱進 一步純化。 (b) 戊氫某-4-甲置某茏基）乙臞 於氬大氣下，在〇-溴-3-環戊氧基-4-甲氧基甲苯（6.6 克，23.0«莫耳）輿二甲基甲醯胺（1〇毫升）之溶液中，添 加粉末狀*化納（2.5克，51.0毫莫耳 > 與二甲基甲捶按（40 *升）之》浮液。將生成之混合物.在室溫下《拌24小時 ,然後倒入冷水（250¾升）中·並以醚/醮酸乙醣萃取三 次。合併之有機萃液.以水洗務_三次並乾埋（硫酸納）。 於真空中移除溶薄，殘留物》急想式層析純化.以30%醋 酸乙酯/己烷溶離而得淡#色油（4.45克，84%)。 fr )?-<.?-播戊氬某-4-珥藿某茱基）丙牖 於S大氣及0¾下.在二異丙胺（0.61毫升，4.2¾莫耳） 與無水四氫呋喃（6¾升）之溶液中，逐滴添加己烷中之正-丁基埋（2.5M, 1.73毫升.4.33毫某耳）。於〇它下«拌30 分鐘後，將此混合物冷卻至—78它.並以薄定液流，添加 3-(琛戊氣基-4-甲氣基苯基）乙牖（Ι·〇克，4.32¾莫耳）與 無水四氳呋_ (3¾升）之溶液。於6分鐘後.將此溶液绖由 套啻加入碘甲烷（0.64克，4.5毫莫耳）與四氫呋喃（5*升） 之溶液中.於S大氣及-78t：下進行。將混合物溫熱至室 溫.並«拌過夜。於真空中移除溶劑，將淺留物在醚輿稀 -5 4 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 甲 4(210X297公釐） 219927 80. l〇. 16 Λ 6 Β 6 五、發明説明（S3) 鹽發水溶液之間作分液處理。将此醚層以稀鹽酸水溶液洗 滌兩次，以水洗滌一次.以稀重磺酸納水溶液洗滌一次， 並乾燥（硫酸納）。溶劑蒸發後，殘留甲箱急费式層析純 化，以2 : 1己烷/醚溶離而得無色油（0.5克，47¾ )。 fH)?-mgrgg某-4-甲置甚茏某）丙按 於（3-環戊氧基-4-甲《基苯基）丙腈（0.5克.2.0毫某耳 >與甲酵（15¾升）之溶液中.添加70%遇氰酸（0.32克.2.: 毫荚耳）與1〇%钯/活性硪（92毫克）。将生成之混合物， 於50psi氳氣下氫化2小時，並经過Celite墊片過濾。濾液 於真空中濃縮。将殘留物在二氛甲垸與碩酸筘水i容液之間 作分液處理，並将二氰甲烷層，以水洗滌三次.並乾燥（ 5襄酸鉀）。移除溶劑而得油（0.5克，100%)。 (〇1-0-0播戍氩甚-4-甲氬甚笼甚）丙-1-基1草屋胺. 於捶胺乙酸（0.27克，3¾莫耳）在1,2-二甲《基乙烷（10 毫升）中之懸浮液内，在氬大氣下逐滴添加N-2中基嗶福林 (0.36毫升，3.3毫莫耳），接著添加氮甲酸異丁酯（0.43毫 升，3.3毫莫耳）。於室溫下«拌1·5小時後，添加2-(3-¾ 戊氧基-4-甲氣基苯基）丙按（0.5克，2毫莫耳）與1,2-二甲 «基乙烷（5¾升）之溶液，将生成之混合物《伴遇夜。於 減S下移除溶劑。将固体殘留物溶於«仿中.連缅以稀》 酸及水洗滌，並乾燥（昧酸納）。於真空中移除丨容薄I·殘 留物《急驟式層析純化，以10%醚/_氱仿溶離。使用50% 醋發乙酯/氛仿進行第二次急S8式層析.擭得此草塞按（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 經濟部中央標準局印製 0.14克.22%):熔黏 175-176.5t： 55 - 甲 4(210X297公釐) 21992¾. uu6 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（5幻 分析 對 CtTHwNaiU之計算值：C63.73, Η7.55, Ν8.74 ; 實澜值：C63.80, H7.69. N8.65。 實例21 付-遷基-4 -甲氦甚荃其1-?-田甚）丙-1-¾ 1SSJK iaW-〇gff^aE&-4-甲氬某荣甚芮 W 於二異丙基按（1.7¾升，12¾莫耳）與無水四氳呋喃（16 毫升）之溶液中，在S大氣及0它下，逐滴忝加在己烷中之 正-丁基浬（2.5M, 4.9毫升，12.3牽莫耳or下播拌30 分鐘後，将此混合物冷卻至-78t：,再連續忝加六甲基81 趦胺（2.3毫升，13.3毫莫耳），及3-(瑗戊氣基-4-甲氧基 苯基）乙腈（1.0克，4.32毫莫耳）與無水四g呋喃（3毫升） 之溶液。30分鐘，将此缘色溶液溫熱至-20 t：.並逐滴率 加碘甲烷（3.3克，23.2¾莫耳）。使此混合物溫熱至室溫 ，並》拌過夜。於真空中移除溶劑，殘萤物於醚铒稀鹽酸 水溶液之間進行分液處理。將此_層，以稀鹽酸水溶液洗 滌兩次，以水洗滌一次，並乾燥（硫酸納）。蒸發溶劑， «得無色油（1.2克），將其直接使用，無需纯化。 fh)?-L?-igri?gg-4-gg 甚荣甚）-2 -甲丙甚胺 於（3-琛戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基丙謂（0.9克，3.5 牽某耳 >與甲醇（50毫升）之溶液中，添加阮尼鏍（於水中 之50%漿液.5¾升，於使用前，以水洗鐮三次，再以甲 醇洗滌三次），及《簠氧化较（1.5¾升）。将生成之混合 物於52psi氫*下.氫化1；小時，並經過Celite墊片過濾。 於真空中*缩濾液。殘留物在二氱甲烷與硪a納水溶液之 -5 6 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) 線- 甲 4(210x297公釐) 經濟部中央標準局印製 219927 ,. i. ^ _ — Λ 6 __ B6_ 五、發明説明間作分液*理.並将二氰甲烷層乾埋（硪酸鉀）。移除溶 劑獲得油（0.9克.93% )。 薄戍置甚-4 -甲氬甚荣甚）-?-田甚1丙-1-甚1 Η辞箝 此攞題化合物，僳以類似上文寶例20(e)部份之方法製 成（0.27克，24%):熔點 108-109.5t：。 分析 對 CieH2eN204之計算值：C64.65, H7.84, N8.38 ; * 剷值：C64.60, H7.91 , N8.33。 實冽22 ><-「？-(3-遷戊想某-4-甲腌某荣某）：^甚1苴蕕陈 (3)3-瑾戊筮甚-4-甲龅甚荣申菸 於氬大氣下，在3-環戊氧基-4-硝基苯甲醛（4.00克，17.0 毫莫耳）與二甲基甲睡胺（23毫升）之溶液中，添加硫甲琴 納（1.32克，18.7¾莫耳）。將生成之混合物《拌30分鐘， 然後倒入水中，以水萃取四次。合併之有櫬萃液，以水及 筢和氛化納水溶液洗滌二次，並乾燥（硫酸筘）。於真空 中移除溶劑。殘萤物爾急驟式«析纯化，以15-50%醋酸 乙酯/己烷之掸度溶劑溶離，而得此硫酯（1.72克，43% ),為橘红色油。 (b) 3-瑗戊氬蓽-4-田鏟甚-这-碴甚荃7.烯 使用3-瓌戊氧基-4-甲硫基苯甲醛（1.70克，7.2毫某耳） 之溶液.以類似實冽1(b)之方法，獲得此硝基笨乙烯産物 (1.51克，75% ):熔點 121-122C。 (c) 2-f3-8l戊氬某-4-甲璇甚笼蕞1Z. 6 使用3-琛戊縝基-4-甲《基-/3 -¾基苯乙烯（1.50克，5.4 -57 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂· 線· 甲 4(210 X 297公釐} 219927 Λ 6 Β6 _____ "" "* 五、發明説明（56 ) 毫莫耳）.以類似上文實例2之方法，擭得此胺（1.08克， 80¾ ) 〇 (d>H-r?-〇grg氬某-4-甲碴某荣某）乙某11?醻胺 使用2-[3-.環戊氧基-4-甲硫基苯基】乙胺（379豪克.1.5 *莫耳），以類似上文霣例5 U)之方法.獾得此草發胺産 物（102毫克，21%):熔黏 174-175t：。 分栴 對 CieHeaNa〇3S之計算值：C59.60. H6.88. N8.69 ,S9.94;實測值：C59.29, H6.74, N8.48, S9.79。 實例23 甚-4 -甲某礒酵某茏某）某1苴铯枋 於0T：及氬大氣下，在遇明酸（97毫克· 0.5毫莫耳）之溶 液中，添加N-[2-(3-環戊缜基-_4-甲硫基苯基）乙基】草酵 胺（132毫完，0.4毫其耳）與甲@(4毫升）之想浮液。於處 理後，製成此標題思化合物（145毫克，80%):熔黏166-167t：。 分析 對 C16Ha2N2(US · 0.21H20之計算值：C56. 16, H6.60 ,N8.19, S9.37; * 澜值：C56.17. H6.53, Νδ.12, S9.20 »例24 I丨？-M-gri? «甚-4 -甲蓽磕趦甚荣甚 >乙甚1Η睡仿 於0X：及S大氣下.在N-[2-(3-環戊氧基-4-(甲«基苯 基）乙基】草S胺（50¾克，〇· 16牽某耳）與二《甲烷（2毫升 >之浮液中•添加間-«過氧苯甲酸（79薏克.0.46¾莫 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線· 經濟部中央標準局印51 連 並 中 烷 甲 氛二- 入 〇0 5 倒 - 物 合 混 將 浚 0 分 5 4 伴 捆 〇 耳 甲 4(210X297公釐) 219927 經濟部中央標準局印製 Λ6 __BJ5_五、發明説明b ) 鑛以硫酸氳銷水溶液、水、磺敢氳納水溶液及齙和氡化鈉 水溶液洗鐮，並乾燥（碩戤錚）。於真空中移除溶SI.殘 留物《急*式曆析鈍化.以2%甲酵/二氰甲烷港離而得 此® (53* 克，.94%):熔黏 185-186.5Ό。 分祈 對 CieHeaNaOsS · 0.15Ηβ0 之計算值：C53.80, H6.29 ,Ν7.86, S8.98;* 測值 C53.80. Η6.31, H7.79, S8.70 〇 簧例25 2-(3-¾戊氬甚-4-电氬甚荃某）-3-ag»g某芮敌7.酷 (a>(3-瓚戊氬甚-4-申氬甚芏甚）氳某醅敌7.醮 於氩化納（1.32克，於確油中之80% »浮液，44.0毫莫 耳）與甲苯（60毫升）之》浮液中》_在氬大氣下，添加磺酸 二乙酯（3.47克.29.4¾莫耳）、（3-琛戊氧基-4-甲《基苯 基）乙腈（.3.36克.14.5*莫耳）及甲苯（5*升）之溶液。將 生成之混合物，於回流下加熱1小時，且共沸移除乙酵。 將此反醮混合物冷卻至室溫，並«拌過夜。混合物於冰水 與醚之間進行分液處理。有櫬相以«氯化納水溶液萃取。 水相以稀鹽酸水溶液酸化，並以醚萃取。将醚萃液乾燥（ 疏酸納）並在真空中移除溶IB。殘留物自水/甲酵再结晶 而得此産物（2.97克，68% )。 (hl3-胺某- -珥 ft 某荣甚）芮$ 於（3-環戊《基-4-甲S基苯基）氰基醋酸乙6|(〇. 65克， 2.14萆莫耳）與無水乙醚（100¾升）之溶液中，添加70%過 氛酸（0_.14著升，2.36署莫耳）及10%把/磺（0」9克）。將 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝- -線- 甲 4(210X297公釐) Λ 6 Β6 經 濟 部 中 標 準 局 印 製 219927 五、發明説明<58 ) 生成之混合物於50psi氫氣下.氫化2.5小Bf,並經過Celite ΜΗ過濾。濾液在真空中濃编。將固体殘留物在二·氛甲烷 與碩酸納水溶液之間作分液處理，並将有機層乾燥（磺酸 鉀）。在真空中移除溶劑，播得油（0.66克，100%)。 (c )2-(3 -頊戊氛甚-4-申氲某荣甚）-3-Μ醅胺甚丙酚7.醅 使用3-胺基-2-(3-環戊氣基-4-甲氧基苯基）丙酸（0.66 克.2. 14毫莫耳）之溶液，以類似上文實例5(g)之方法， 播得此標題化合物（0. 13克，16% ):熔點184-185 t。 分析 對 Ci9HesN2062 計算值：C60.30. H6.93, N7.40 ; 實潮值：C60.70, H6.89. N7.64。 實例26 戊S某-4-甲氲甚荣甚卜3-M链胺丙酚甲醮 (3>(.?-搔戊氲甚-4-审氛甚荣甚）儐甚酷酚申酯 使用（3-琛戊氧基-4-甲氣基苯基）乙腈（8.6克，37.2毫 草耳）之懸浮液，以類似上文實例25(a)之方法，惟使用碩 酸二甲酯替代磺酸二乙酯，播得此標題化合物.産物為一 種固体（7. 45克，69% )。 (b) 胺甚- 2- 0瑁戊筮甚-4 -田気某荣某 >芮醵甲酷 使用（3-環戊氧基-4-甲氯基苯基）氰基醋酸（2.5克，8.6 毫莫耳 >之溶液，以類似上文》例25(b)之方法，擭得此標 題ib合物，為一種油（2.5克，100%)。 (c) 瑁戊氩基-4-甲氛甚茏甚猪胺丙醅甲酷 使用氛甲酸異丁酯Π.9毫升，14.8毫莫耳），及3-胺基 -2-(3-瓖戊氣基-4-甲氣基苯基）丙酸甲酯（2.5克.8.6毫 -60 - 甲 4(210X297公釐）
裝.....町：：線‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 13 6__ 五、發明説明（g9 ) 某耳）之溶液•以類似上文*例5(g)之方法.獲得此草® 按：熔點 1S2.5-183*0。 分對“8“4»^06之計算值：C59.33, H6.64. N7.69; 貢 _ 值：C59.29, H6.60, N7.61。 實例27 N- Γ2- d 4-等=Μ田氬甚荣某>某】草B胺 3){<-1~2-(_1.4-二；氬某笼甚）7.甚1蕕胺丨酴甲_ 将3,4-二爷《基苯乙基按鹽酸鹽（5克，13.5¾莫耳）與 二氛甲垸（50毫升）之溶液，冷卻至〇υ,並以三乙胺（4.15 毫升，29.7*莫耳）及甲基草S*((l.37毫升* 14.9毫草耳 )«理。將此反《於室溫及氬大氣下播拌2小時•然後在酸 性水與二氨甲烷之間作分液*理。將萃液以稀磺酸氫納洗 雔.乾埋（硫酸並蒸發。經由使用醚輿己烷進行純化 .而得黃掲色固体（5.2克.92%>:熔點84*0。 b> Ν- Γ2- Π· 4-二芩氡某荣 某 IMS 胺 將N-[2-(3,4-二平氯基苯基）乙基]匿胺乙酸甲酯（5.0克 ,11.9毫莫耳）與甲酵（100毫升）之懸浮液，装在？丨3<^6「-Porter壓力容器中，於S氣下冷卻至-78T：。將«(約60¾ 升）濃缩於此容器内，將容器密封並使其回復至室溫。将 此®浮液於室溫下，在约60ps【之《力下«拌17小時。将 混合物冷卻至-78υ.打開容器，並於s氣液下，使該激 烈«伴過之懸浮液，回《至室溫。1.5小時後，於真空中 移除溶《.以20%二氛甲烷/醚研製此固体，而得白色固 体（4广5克.9 3 % ):熔點1 8 7 。 -61 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 線_ 甲 4(210X297公贽） 219927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明b ) c)N-[2-(3,4-二羥基苯基）乙基】草B胺 於N - [2 - (3· 4-二爷氧基苯基）乙基]草S按（4.0克，9.89 *莫耳）在甲酵（120*升）與二甲基甲Sp (40*升）中之溶 液内，添加10_%耙/磺（1.0克）。將生成之混合物.於55 ps丨下氳化4小時，並络aCelitefil片過«。於真空中《编 »液，而得淡灰色固体（2.2克，100%),熔黏>210t：。 d>H-r(2-(U-髻-二氬珥《某茏甚17.甚1甚醣胺 N-[2-(3,4-二羥基苯基）乙基]草匿胺（336¾克，1.5€ 莫耳）、無水磺酸押（829*克，6毫莫耳）及二甲基甲S胺 (4毫升）之K浮液，其偽装在一餹不锈網球中，於S大氣 下，將其冷卻至-781：。将氰二《甲烷（約2¾升）凝结在此 容器中.将容器密封.使其回復至室溫.然後在80-90t 下加熱7小時。将混合物冷卻至-78 υ,打開容器，使該激 烈攪拌過之懸浮液.於氬氣流下回«至室溫。1小時後， 将此混合物在二«甲烷/異丙酵與酸性水之間作分液處理 ，並將有機萃液乾燥（確酸納）及蒸發成白色固体。蒱急 驟式層析純化，以10%異丙酵/«仿溶離.接箸使用二氰 甲烷/己烷研製所生成之固体，而得白色固体（120¾克， 25% ):熔點 153-155=。 分析 對 CiaHiahNtsCU · VlOHsO之計算值：C44.21 , H3.77 .N8.59; »测值：C44.54, H3.57. N8.64。 * 例 2β. ^-丨（入4-二7.氲甚荣&)7.甚】虽猪枋 於氬大氣下，將Ν-[(3,4-二羥基苯基）乙基】草趦胺（280 -62 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線- 甲 4(210x297公釐) Λ 6 13 6 219927 五、發明説明& ) 毫克.1.25¾莫耳）、無水磺酸押（363¾克，2.6毫其耳） 及碘乙烷（0.22¾升，2.75毫莫耳）在二甲基甲S胺（3¾升 )中之»浮液，於70*C下加熱。4小時後，添加其他碘乙烷 ，並將此混合物再加熱一小時。将混合物冷卻至室溫.並 在二«甲烷輿酸性水之問作分液《理。將有櫬萃液乾埋（ 硫酸鎂）並蒸發。藉急》式層析純化.以3%甲酵/氡仿 溶離，接着以醚研裂所生成之固体，則得一種黄褐色固体 (99¾ 克，28% ):熔點 168-169*C 〇 分抵.對 C^HsofUCU之計算值：C59.99, H7. 19, N9.99 ; 實浏值：C59.88 , H7. 19, H9.94。 實例29 H-『2-氡基-2- rS &甚-4-田氲甚茏甚）7.甚1笪猪眩 a ) 2 -氰基-2-( 3-遷戊籯甚-4 -田《甚垄某）7.路fg 將次實例26(a)之方法所裂成，於濃氫氧化銨（50¾升） 中之2-氰基-2-(3-環戊*基-4-甲氧基苯基）醋酸甲酯（2.1 克，7.26毫荑耳）之溶液，於室溫下攛拌4天。於最初半小 時後，形成《白色沈澱物。将反應冷卻至0*C.使用10¾ 鹽酸水溶液酸化至PH2-3,以二«甲烷/甲酵萃取三次， 並乾燥（味酸镁）。於真空中移除溶劑而得暗白色固体（ 1 . 75克，88% ):熔黏 160-162t：。 hM-(笙三-Tg甚碰g粧某戊氬甚-4 -田《甚荣 甚）芮g胺 於2-UC基-2-(3-琛戊氧基-4-甲氧基苯基）乙S胺（504¾ 克.Τ·85^契耳）與甲恝（25¾升）之溶液中，添加70%過 -63 - 甲 4(210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線. 經濟部中央標準局印製 319927 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（g2 ) «酸（179¾升.1.9毫某耳）及10%把/磺（30¾克）。將生 -成之混合物，於50psi下霣化2小時.並經aCeliteSHS 濾。於真空中囊编濾液。将固体殘留物在二氰甲烷與硪馥 銪水溶液之間作分液處理，並將有播靥乾垛（硫酸銷）。 於真空中移除溶薄.将殘留物溶於二*甲烷（25毫升）中， 並以二硪酸二-第三-丁基酯（0.5毫升，2.18毫其耳）處理 。20小時後，蒸發溶爾，殘留物鞴急》式層析純化，以1 :1醋酸乙酯/己烷溶離.而得淡黄色固体（331毫克，47.4 % ) 〇 甚）丙腊 _ 将3-(第三-丁氧基羰基胺基）-Ί2- (3-琛戊氣基-4-甲氛基 苯基）丙S胺（285«克，0.75毫荑耳）與無水四氬呋喃（5毫 升）之溶液.以吡啶（135微升· 1.66毫莫耳）及以三《醋酐 (120撖升，0.83*其耳）逐滴處理。將反醮物於室S下» 拌1.5小時.然後以冰®冷，並於二氣甲烷與水之間作分 液琪理。将有機萃液乾燥（硫酸镁）並濰缠。藉急驟式層 析純化，以3 : 7醚酸乙酯/己烷i容雄.》得描黃色油（262 奄克.97¾ )。 将己冷卻至〇υ之3-(第三-丁氧基玻獯基胺基）-2-(3-琿 戊氧基-4-甲《基苯基）丙腈（256爱克.0. 71¾契耳）與二 «甲烷（5毫升）之溶液.並逐滴添加三《醏酸（1.0¾升）進 行®理，且於〇 t下在S氣中1«伴2小時.並於室溫下2小 -64 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· >線_ 甲 4(210x297公釐〉 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明) 時。以固体碩酸氫納中和此反應，以二氮甲烷稀釋，及以 硪酸氫鈉水溶液洗雔，再以水洗鲦。將有機萃液乾燥（磺 酸鉀）並蒸發而得一種黃色油（178毫克，97%)。 e) Κ-ί2-(氲甚- 瑁戍氛甚-4-申氬甚荣案）Z甚1醣胺 \ 乙敌甲酯 將3-胺基-2-(3-環戊氣基-4-甲氧·基苯基）丙腈（35G毫克 ,1.37毫莫耳）與二氱甲烷（8毫升）之溶液，冷卻至ου, 並以三乙胺（0.2毫升.1.51毫莫耳）及甲基草醯氛（0.14毫 升.1.51毫莫耳）處理。將此反應於氬大氣下攪拌0.5小時 ，然後於水與二氨甲烷之間作分液處理。將萃液乾燥（½ 酸納）並蒸發。藉急憇式層析純化，以3: 7醋酸乙酯/己 院溶離，而得白色泡沫物（332毫克，70%)。 ΠΝ -丨2-«某-2-0瑄戊筮甚-4-甲氳某茏甚>荣某1酵胺尸. 酸J332毫克，0.96毫莫耳）與甲醇（3毫升），使用氫氧化鋰 單水合物（126毫克，2.88毫莫耳）並搜拌5分鐘。在真空中 移除溶劑，以10%鹽酸水溶液酸化此樹脂，並於二氛甲烷 與水之間作分液處理，及萃取。將有機萃液乾燥（硫酸鎂 )及蒸發。將殘留物溶於乙二醇二甲醚（5毫升）中，以N-甲基瞵福啉（127毫升，1.15毫莫耳）及氛甲酸異丁酯（143 毫升，1.1毫莫耳）處理。於10分鐘後，將反應冷卻至0C .添加氛飽和之乙二醇二甲an容液（5-10毫升）。將反慝於 下IS拌0.5小時.及於室溫下2小時。將混合物在二氡 甲烷/甲醇與水之間作分液處理，以10%鹽酸水溶液及水 洗滌3將有機莘液乾燥（硫酸镁）並蒸發而得白色固体。 -65 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 線. 甲 4{210χ297公發） 219927 經濟部中央搮準局印裝 -- A 6 - B6 五、發明說明(' 纟仏， 藉；as式層析纯化，以1: ι»酸乙酯/己垸溶離，而得白 色固体，将其以醚研裂.遇濾及乾燥（106.2*克，33% > ••熔钻 176-177T：。 . iL-fe.....對 CtaHsiiNaiU之計算值：C60.96, H6.44, H12.54 ;贾澜值：C61.35, Η6.31, Κ11.86。 實例30 通戊氮甚-4 -甲氬某茏某）丙-?-¾ IMS粧 a) 3 -瓚戊氛甚-4 -甲«S-θ -珥甚-θ -猫菡茏7.« 将3-環戊氣基-4-甲氧基苯甲S(3.3克，15毫其耳） 與冰醏酸（25毫升）之溶液.以硝基乙烷（4.2¾升，58.5¾ 莫耳）與醣酸较（1.65克，21.4*其耳）«理，並於回流及 氬大氣下加熱6小時。於真空中移除溶甬，殘留物在二氯 甲烷與596硪酸氳筘之間作分液處理' 将有檐層乾操（硪 酸錚）並蒸發。藉急驟式層析純化，以7:.3氰仿/己烷溶 雞，而得油，將其從己垸進行结晶（1.05克，25.3%)。 b) 2-胺基- 3-(3-環戊氢某-4-申《甚荣甚）丙烷 使用得自上文（a)部份之硝基苯乙烯（1.0克，3.61¾莫 耳）之溶液，以類似上文實例2之方法.穫得愫題化合物（ 692毫克，77% )。 c) H-「3-(3-環戊氛甚-4-甲氩某芏S )丙甚lSjg»g 使用2-胺基- 3-(3-環戊氧基-4-甲氣基苯基）丙烷（690著 克，2.77¾莫耳）與乙二酵二甲醚之溶液，’以類似買例5(g >之方法.《得此楗S化合物（333¾克\ 38% ):熔黏197-198*0。 -66 - {請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) .襄. .綠. 肀 4(210Χ 297公簷） 經濟部中央標準局印製 219927 ""Λ 6 _ Β 6 _ 五、發明説明（65) ϋ」δ_ 對 Ci7H24H2〇4 之計算值：C63.73, Η7.55, Η8.74; 實浏值：C63.36, H7.23, N8.65。 買例31 卩-「2-褒甚-2-申甚-2-(3-播rS值甚-4 -甲筑甚笼等）7*甚1 草整胺 3)2-筐甚-?-0理戊氢甚-4-甲氲甚笼甚）丙茜眩 於01下，将二異丙基胺（525微升，6.5¾莫耳）與四駕 呋喃（15¾升）之溶液，以慢«忝加正-丁基鋰（2.5M, 1.4 毫升）與己烷進行處理，並於氬大氣下麼拌0.5小時。将反 應混合物冷卻至-78t：,並添加固態2-氰基-2- (3-環戊氱 基-4-甲氧基苯基）乙蟊胺（849毫克，3.11萆其耳）。於《 拌0.5小時後，添加碘化甲烷（4.0毫升，62毫其耳），檯拌 此反K並溫熱至室溫。於1 . 5小時後' 将反醮於Μ與水之 間作分液處理，並以1.0MS酸、水洗滌，碎有機萃液乾揉 (硫酸納）。将己瀑縮之祖産物，《急驟式層析纯化，以 3: 7醋酸乙酯/己烷溶離，而得白色固体（466¾克.52% )0 b).?-(隹=-丁氢甚瑭甚粧甚瑾戊S甚-4-田氩甚芏 甚）-2-甲甚丙稻箝 於2-氣基-2-(3-琛戊氧基-4-甲氣基苯基）丙匿胺（464毫 克，1.61毫莫耳）與甲醇（25毫升）之溶液中，添加70%過 氰酸（175撖升，1.9萆莫耳）及10%把V磷（40¾克）。将生 成之混合物.於50psi下氫化2小時，並绖過Cel ί tea片過 濾。於真空中#缩濾液。将固体殘留物在二氛甲烷與碩酸 -67 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 甲 4<210χ 297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 Λ6 _ 13 6 _ 五、發明説明（OT) 1路》g 7.醏甲明 将3-胺基-2-(3-琛戊氛基-4-甲缜基苯基）-2-甲基丙脯 (288毫克，1.05¾其耳）輿二氰甲烷（5毫升）之溶液，冷2P 至〇*C.並以三乙胺（0.13毫升，1.16*其耳）及甲基草S 氡（0.11¾升.1.2毫莫耳）《理。將反®於氬大氣下播拌 0.5小時，然後在水輿二》甲烷之間作分液處理。将萃液 乾燥（硫酸筘）並蒸發。拜急霣式層析純化，以1:1»酸 乙酯/己烷溶雄，而得白色泡沫物（315*克，83¾)。immttr 將N -[2-氛基-2-甲基- 2-(3-琿戊氧基-4-甲氧基苯基）乙 基=睡胺乙酸甲酯（312毫克，0.37毫其耳）與甲酵（7¾升） 之溶液，以««化埋單水合物（110毫克，2.6毫莫耳）處理 ，並《伴0.5小時。使用10%鹽酸水溶液，将pH值讕整至 PH2,於真空中移除溶剤。將此.樹脂於二《甲烷與水之間 作分液處理，萃取，並將有機萃液乾燥（《酸錤）及蒸發 。將殘留物溶於乙二酵二甲® (5¾升）中，並以N-甲基嗎 福啉（115«升，1.04*荚耳）及氡甲酸異丁酯（130«升， 1.0毫莫耳）處理。10分鐘後.将反應冷卻至0*0,且於反 懕中添加氛鉋和之乙二酵二甲醚溶液（5-10毫升）。將此反 應於下，«拌0.5小時，及在室溫下2小時，並於二氛 甲烷/甲醪之間作分液《理.及使用10%鹽酸水溶液舆水 洗雔。将有抽萃液乾燥（砘酸镁）並蒸發而得白色固沭， 將其边醚研製，過濾及乾燥（84¾克.28%):熔點171-172 -6 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂_ 線. 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 Β6
五、發明説明（gg ) 經濟部中央標準局印製 t： ο 分 I 對(：18118<^30<1 之計.算值：C62.19, H6.74, H12.09 ;實澜值：C61.99, H6.60, H11.81。 實例32 Μ- Γ2- (3-瓚戊氬基-4-田氬某茏基）Γ.萇ΐ-w，- U-Bf啶y 士 签）mm乙故. 使用N-[2- (3-環戊《基-4-甲氧基苯基）乙基]醯胺乙酸 (284 毫克，0.92¾ 莫耳）、EDAC(22〇€jg, 1.16¾ 其耳）及 二甲基胺基吡啶（140毫克，1.25*莫耳）及4-胺基甲基吡 啶之溶液，以類似上文*例12之方法.獲得此標題化合物 (126¾ 克，34% ):熔黏 129-13ΐυ。 分 I 對 CieH24N2(U之計算值：C63.73, Η7.55, Ν8.74 ; 實澜值：C63.36, H7.23. N8.65。 實例33 H-f2-〇g戊氬某-4-田镢甚芏甚）Ζ·甚〗-HO-lfttg甚珥 m )M.mm 使用N-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]S胺乙酸 (306毫克.1.0¾ II耳）與乙二酵二甲醚（6¾升）之溶液， 以N-甲基·«福啉（130撖升.1.2毫契耳）與《甲酸異丁酯（ 147微升，1.15«萁耳）«理，以類似上文實例10之方法， 使用（3-胺基甲基）-吡啶.則得此産物（42¾克.11%): 熔點 148-149T：。 分析 對 CeaHe7N3〇42 計算值：C66.48 . H6.85 . H10.57 ;» 測值：C66.ll. H6.84, N10.40。 -70 - °請先閱讀背面之注意事项再嶼寫本頁) -裝- -線- 甲 4(210x297公釐） 219927 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（gg ) 實例34 N-丨 2-oareg 某- λ-田氬签茧甚 甚） 草路胺 此禳題化合物换以類似上文實例10舆33之方法裂成•惟 使用4-胺基吡啶，産生45«克，12%産物：熔點182C。 分析 對 C2iH.a8N3042 計算值：C65.78. H6.57, N10.96 ;實测值：C65.47, H6.53, N10.93。 實钶35 N-「2-(5i-Srg氩甚- 4-g氬基笨基）乙基卜啶基）umm 此標題化合物，偽以類似上文寅例1〇舆33之方法製成， 惟使用3-按基吡啶，産生226*克.59%産物：熔點167t： 〇 分析 對 CeiHeeN3(U之計算值：C65.78, H6.57, M10.96 ;實澍值：C65.83, H6.46, N10.91。 寅例36 n-i~?!-n-are«g-A-田藿某茏甚）乙甚 某申 某）H g胺 此捸題化合物，偽以類似上文*例10與33之方法裂成， 惟使用（2-胺基甲基）吡啶.産生24〗毫克，6396産物：熔 點 14 卜 143=。 分析 對 Ceei27e3fU計算值：C66 . 48 , Η6 . 85 , H10.57 ; W 潮值：C66.46, H6.86, N10.57。 實例37 -71 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂 線- 甲 4(210x297公釐) 219927 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（70) n-fm-a rg氬基-4-珥《基苯甚簋1-H-甲基JL里胺 ain -丨〖笙丁氬甚着甚）-3-(3-珊戊氬y-i-田某 > 7.某1胺 将（3-環戊；基-4-甲氧基苯基）乙胺（2.5克，.10.64毫奠 耳）與二《甲烷（25«升）之洁嵌，以丁氡基玻基酐（2· 5毫 升· 11.0毫奠耳）處理，N反在氬大氣下播拌2小時。於真 空中移除溶殘留物藉急》式*析純化。以1: 1醚/己 烷溶離出此産物.為無色油（3.04克，85%)。 b)N-[甲基-2-(第三-丁氣基玻基）-3-(3-環戊氣基-4-甲氯 基苯基）乙基]胺 將N-[(第三-丁氧基羰基）-3-(3-琛戊*基-4-甲缜基苯 基）乙基]胺（1.2克，3.6¾¾耳）舆二甲基甲S胺（10毫升） 之溶液，以氫化納（120*克，4.0¾莫耳，80%分散液）處 理，並於室溫及氬大氣下《拌2小時。添加礦甲烷（300撇 升，4.8*莫耳），並建續《拌S外3小時。於真空中移除 溶两，並將殘留物在二«甲烷舆酸性水之間作分液«理。 将有機靥乾燥（碩酸鉀）及蒸發。箝急驟式層析純化，以 3: 1己烷/醚}容雄，則得此産物（680*克，54¾)。 申某-2-(3-瓚戊氬基-4-甲氬某茏甚>^甚1胺 使用N-[甲基-1-(第三-丁氧基迸基）-3 -(3-琿戊«基-4-甲氣基苯基）乙基]胺（650¾克，1.86¾ Μ耳）之溶液，以 類以上文實冽11之方法，《得it摞題化合物.為一種油（ 440¾ 克，95% )。 d ) M-f2-(3 -環戊g基-4-甲g基苯基甚1-H -甲甚Mig胺 -72 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- -線- 甲 4(210X297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 _ Ββ_, 五、發明説明h ) 使用N-Π-甲基-2- (3-琛戊氣基-4-甲«基苯基）乙基]肢 (300¾克.1.2毫莫耳）之溶液，以類似上文*例5(g)之方 法，«得此檩S化合物（230毫克.60% )。 分析-對 Ci7H24Ne(U · 1/25Ηβ0 之計算值：C61.99, H7.65 ,Ν8.50;實澜值：C62.16. Η7.53. H8.45。 實例38 氬甚-4-田g甚芏某.某=田甚 )Η路胺 a ) N - Γ?- (；?-瑢戊藿甚-4-田甚荣某）Z某1 -Μ · - Μ ·-(二田 甚）Μ酵箝 使用N-[2-(3-環戊縝基-4-甲《基苯基）乙基]睡胺乙酸 (300毫克，0.98¾其耳）舆乙二p二甲醚之溶液，以類似 寅例10之方法，«得此欞題化合物，為一種油（220毫克， 68% ) 〇 hlN-r2-(3-Sg 戊氬某-4-田氲甚荣某 田甚）Μ輅胺 将^[2-(3-環戊氧基-4-甲《基苯基）乙基]咄’.《’-(二 甲基）草S按（220¾克，0.66¾莫耳）與二甲基甲超胺（7毫 升）之溶液，以氳化納（33毫克，0.99毫其耳，80%分敗液 )及15 -冠-5-醚（19.5微升，〇.99毫莫耳）菡理，並於50T： 及揉大氣下«伴1小時。在一値別燒杯中，將碘ib甲烷（ 327澉升.5.3¾莫耳）加入四氫呋喃（20毫升）中.並将該 陰雞子溶液加λ其中。於氬大氣下，再連缅fS拌1 S小時。 於真空中移除i容剞，並將淺留物在醋潑乙酯與水之間作分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 甲 4(210x297公釐） 經濟部中央標準局印製 213927 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（72) 液琪理.且以水洗滌5次。將有機層乾燥（碩激鉀）乾燥 及蒸發，藉急S式層.析純.化，以97 : 3氛仿/甲醇溶離而 得油。 分析 對 Cialj2eN2(U之計» 值：C65.49, H8. 10, H8.04, 實剷值：C63.47, H7.38, N7.56。 實例39 N-「3-卸甚毋戊《甚-4-田氬甚茏甚）丙甚lSg胺 ><-『.？-瘅甚-?-(.?-璀戊鼉某-4-珥氛甚3£甚）丙甚1亘睡粧 於里大氣下，將硼氳化納（104毫克，2.7¾莫耳）與乙二 醚二甲醚（16¾升）之懸浮液，以氰化鋰（121¾克.2.8毫 莫耳）處理.並攪拌0.5小時。於其中添加N-2-(3-環戊氣 基-4-甲氧基苯基）乙基-2-甲氧基羰基草S胺（100毫克， 0.27¾莫耳），並將反匾於室溫下*拌2.5小哼。於真空中 移除溶i(，添加水、醱酸，使得呈酸性，再添加《酸銷， 且混合物以氛仿萃取。将産物澀编，並《急*式層析纯化 。産物以氛仿中之2.5-7%甲酵溶雄，並以醚研製而得白 色固体（9¾克，9%):熔點176t：e 實例40 2-雄路粧甚-><-丨？-〇頊戊氬&-4-_氳某芏某）？：基]趦 胺乙敢 2-筠趦胺基-H-丨？-dig戊ffi甚-4-田《甚芏S>Z.某1酪胺 敌甲酯 使用3-胺基-2-(3-琛戊氧基-4-甲《基苯基）丙趦胺U00 毫克·； 〇.47著某耳 > 與二K甲烷（8¾升）之溶液，以類似* -7 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 甲 4(210x297公釐} 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 _____Β6__ 五、發明説明（73) 例3之方法，《得此標題化合物（124¾克.78%):熔點 164-1651C 〇 Γ?-筠茜粧甚- m-oargg某-4-申氬某签甚>又»1S胺 乙敢 使用2-羧S按基-H-2-(3-琛戊氧基-4-甲*基苯基）_乙 基匿胺乙酸甲酯（95毫克，0.26*莫耳）與甲酵（8¾升）之 溶液.以類似上文實例4之方法，播得此産物，為暗白色 粉末（11 毫克，7390):熔點 188-190C。 S例41 戊S某-A-田氲甚芏甚H ^1-Ν-(4-7•瘅按基 茏某）μ as粧 a) 2-n-gfr^g^-4-田a某荣甚）_敢乙曲 将硫化甲基甲基亞磺匿基甲烷（2.0毫升，19.1毫莫耳） 與粉末狀氫縝化納（80豪克，2.0毫莫耳）之混合物，於70 -75¾及S大氣下攪拌0.5小時，添加3-琛戊氧基-4-甲氯 基苯基苯甲莛（2.0克，9.1S莫耳），並将此反K連鏞加熱 1.5小時。将此反*以二《甲烷稀釋.並以〇_5M鹽酸、水 洗滌，将有懺萃液乾燥（硪酸鉀）並蒸發。藉急驟式層析 純化，以4: 6醋酸乙酯/己烷溶而得一禰固体2.5克 ,85% )。将此固体溶於乙酵（15¾升）中，以鹽酸鉋和過 之乙酵（1¾升）處理，於回流下»伴2.5小時。於真空中移 除溶劑.羧留物藉急驟式層析純化。將此産物以95 : 5醋 酸乙® /己烷溶離，為贲色油（1.58克.63%)。 b) ?-·η-頊ri?氛甚-4-田氬甚芏甚 > 醴敢 -75 - (請先閱讀背面.之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 甲 4(210x297公釐） 219927 經濟部中央標準局印製 Λ 6 136__ 五、發明説明（74) 使用2-(3-琛戊《基-4-甲氧基苯基）醣酸乙明（1.5克， -5.5¾莫耳）之溶液，以頚似實例4之方法，惟在约65-70扒 下加熱而得此産物，為黃色油（1.4克，99%)。 * 頊re«a-4-甲氬某荣某）-><-(4-碴甚芏甚）ζ.赭胺 使用2-(3-環戊《基-4-甲氣基苯基）醋酸（1.4克，5.4¾ 契耳）之溶液.·以類似實例12之方法，《得此産物，為黃 色固体（884毫克，44% ):熔點129-131TD。 d)2-L?-痺甚- 4- gg基茏某）-N-U-fiS甚茏甚>7.粧 於硼烷（3.0¾升，1.0M溶液，在四fi呋喃中）之溶液中 ，添加2- (3-琛戊缜基-4-甲氧基苯基）-N- (4-硝基苯基）乙 匿胺（255¾克，0.69¾莫耳）.並將此混合物在氬大氣下 «拌15分鐘。於此溶液中，添加_6N鹽酸（5¾升），並將反 應在開放大氣及1201C下«拌1小時。將此溶液冷卻至〇υ ，以固体.硪酸押（6.2克，45€莫耳）«6化，並添加水。將 混合物在二氛甲烷與水之間作分液處理，並将有機層乾燥 (磺酸錚）並蒸發而得黄色油（202.7毫克，70%)。 e ) 2-(3-璜戊氬基-4-甲氲甚笼其- H-U-硓甚芏甚）7.辟 将2-(3-羥基-4-甲氧基苯基）1-(4-¾基苯基）乙胺（201 牽克，0.7毫其耳）與二甲基甲匿肢（5¾升）之溶液，以碘 酸绝（456¾克，1.4*其耳）及溴化琛戊烷處理，並於二» 甲垸與磺酸氫筘水溶液之間作分液處理。將有機層乾燥（ 硪酸押）並蒸發。«急驟式層析純化.以2.8醋酸乙酯/己 烷溶離，而得産物（227¾克.91%)。 f)2-(3 -頊戊氫某-4-甲氬其茹甚>-N-(4 -粧甚芏甚胺 -76 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝‘ *可- 甲 4(210x297公釐) 經濟部中央標準局印製 219927 Λ 6 ___Β6 _ 五、發明説明（75) 使用2-(3-環戊氧基-4-甲氣基苯基）-Ν- (4-硝基苯基*)乙 胺（218¾克，0.61*奠耳）之溶液，以類似買例13(a)之方 法•播得此標題化合物，為紫色油U51毫克· 76%)。 g>2-na；1?«甚- 4-g氩甚芏甚SB胺基苯基）乙 胺 将2-(3-瓌戊氣基-4-甲氣基苯基）-N-(4-肢基苯基乙胺 (119*克，0.37¾莫耳}與二氰甲烷（1毫升）之溶液.以吡 啶（1滴）與10%醣酐在二氡甲烷中（400撤升，0.43毫莫耳） 進行S理。将反應在S大氣下«拌1小時。將反應物於二 氮甲烷與水之間作分液處理，並將有檐層乾燥（硫酸鎂） 並蒸發而得此産物（131毫克，96%)。 h>n-r?-〇g戊《甚-4-珥氬某#某）？：某1-H-U-乙匿除 甚芏甚）里g胺 使用2-(3-環戊《基-4-甲《ί苯基-(4-乙醯胺基苯 基）乙胺U94毫克，0.53毫其耳）之溶液.以類似實例5(g) 之方法.«得此禳題草思胺，為固体（7毫克· 3%)。 分析 對 Ct^HeeN305 · 7/8Ηΐί〇之計算值：C63.45 , H6.80 , ,Ν9.25;貢澍值：C63.06, Η6.35, Ν9.66。 實例42 μ-Γ9-Μ-2-(.Ί-Η>γ&«某-4-甲氬某荣某>7：某1Μ狯栏 M-r?-g-?-(3-grRg·甚-4-甲氩蓽荣某甚丨亘瓸按 於氬大氣下，將重鉻酸吡錠.（236¾克，0.63¾荑耳）與 二甲基甲S按（3.5¾升）之溶液，以N-[2-羥基-2-(3-壞戊 氧基：4 -甲氧基苯基）乙基]草超胺（130¾克.0.42¾契耳；> -77 - 甲 4(210x297公釐} ·_......^ -............^.....#♦♦·♦$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 219d27 ^ ---------- Λ 6 __B6_ 五、發明説明（Tg) 琪理.並S拌5小時。添加®Μ 1〇毫升）.將混合物再魇拌 0.5小時.然後經《矽酸錤吸附鑲（Felorisil)»濾。將濾 液瀑编.並於_»酸乙酯與水之間作分液處理。将有機層以 水洗滌三次.然後乾埋（硫酸续）。鞴急驟式層析純化. 以9 : 1氯仿/.甲酵溶雄，而得白色固沭.將其自乙醚再结 晶（40« 克，29.7% )。 分析 對 CieH2〇N2〇s · l/2He〇之計算值：C58.35, H6.43 .H8.51 ; S 澜值：C58.89. H6.12, N8.07。 霣例43 K -丨？-巡其- 遭rS «甚-4-申g甚荣& 睡胺 2-η-頊戊氪甚-4 -申)-2 -坪基乙胺 将3-瑗戊m基-4-甲氧基苯甲醛（7克.32毫其耳）與四氪 呋喃（100¾升）之溶液.於S氣下.冷卻至-78t：,並於五 分鐘内，以甲基埋（25毫升.35.2*莫耳）逐滴《理。将反 應*拌1.5小時，同時溫熱至室溫。添加水Π.15毫升，64 毫莫耳），並於真空中移除溶剤。將此黃色固体.在高真 空下暴露10分鐘.且直接使用無豁進一步纯化。 璀戊氲甚-4-田《甚笼某）-1-谊7•烷 將2-(3-琛戊氯基-4-甲氧基苯基）-2-羥基乙烷（7.08克 ,32¾莫耳）與二《甲烷（150¾升）之溶液，以重鉻酸吡錠 (16.8克.44.7毫吳耳）處理.並將混合物於S氣下1»伴4.5 小時。添加醚並將混合物I»拌0.5小時。將反應經過Florisil 過濾：並以醚充分洗滌。於真空中移除溶剤，而得楢色油 。秘急驟式®析纯化.以97 : 3二氛甲烷/賭酸乙酯溶離 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· -78 - 經濟部中央標準局印製 219927 Λ6 _______ B6_ 五、發明説明（^ ) .而得暗白色固体（3.0克，40%K 1-(3-¾戊籯莩-4-甲氬甚芏甚-υ -洩π馆 在一β燒瓶中.於氬氣下•放置微細粉末狀溴化鋦（ΙΙ) (3.36克，16;2毫莫耳），将其溶於_酸乙酯（20毫升）中， 並加熱至回流。添加1-(3-環戊氣基-4-甲氧基苯基）-卜氧 -2-澳乙院（2.0克.8.54毫某耳）輿氰仿（20*升）之ffl溶液 .並持績回流。2.5小時後，已停止釋出氫氣•並使反* 冷卻至室溫。將此反鼴再尚拌1.5小時，然後經通玻璃繼 維濾器過濾，以移除淡紫色固体。將逋液濃縮.且殘留物 ϋ急驪式層析純化.以8 : 2己烷/醚溶離，而得黃色固体 (1.09克，41%)。此固体不安定，並於氬氣及-3〇υ下儲存 〇 將卜（3-環戊氣基-4-甲氧基苯基）-1-氣-2-¾乙烷（1.0 克，3.19豪奠耳）與二甲基甲醯按（12毫升），以叠》化銷 (208¾克.3.19毫荑耳）《理，並将此反應在72T：下加然 1.75小時。將反慝物冷卻.阐入水中並以醋酸乙醋萃取。 有櫬層以水洗雔並乾燥（硫酸筘）。於真空中移除溶劑， 並將此橘色固体於氬氣及-301下儲存（1.0克，100%>。 1- M-g戊氢g-4-甲氬甚芏甚>-2-麝Stg-7.S8 於蟊大氣下，將1-(3-琛戊a基-4-甲氣基苯基 2- β坑基乙烷（8 40¾克，3.1¾其耳）與甲酵（40毫升）之溶 液，冷卻至〇t.並以纯梓硼氬化鈉（232¾克，6.2€M耳 )處理Λ於0.25小時浼，添加水（0.5¾升），15%氫氧化納 -79 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線- 甲 4(210x297公釐) 219927 經濟部中央標準局印製 Λ6 ___B6_五、發明説明（78) (0.5¾升 並再添加水（1¾升）。将此混合物遇濾.漘縮 ,於二氛甲烷與水之間作分液《理.並萃取兩次。將有檐 層乾燥（磺酸鉀）並蒸發而得無色油（700毫克，81.4%) 。將此油置於醚（20毫升）中，於氬大氧下.將其加入®化 捶鋁（227¾克，6.3*莫耳）與»(20毫升）之懸浮液中。将 此反匾在室溫下*拌2小時，然後以水（〇.2毫升）、15%« 氧化銷（0.2毫升）及水（0.6毫升）處理。然後將混合物遇濾 ，將濾液乾嫌（確酸納）並鼸编而得白色固体（490毫克， 92.8%)。 Κ-Γ2 -禅基-2- (3-瓚戊氬某-4-申S甚芏甚>7.甚1醣格乃醏 申酯 将（49 0¾克.1.95*莫耳）舆四氫呋喃（8¾升）之溶液， 冷卻至-78t：，並以三乙胺（0.3¾升，2.15¾莫耳）與甲基 草趋氛（0.22毫升· 1.95¾其耳）處理。將此反醮在氬大氣 下鼸拌1.5小時，然後在水（pH〜2>與二氰甲烷之間作分液 處理。將萃液乾燥（磺酸押）並蒸發成白色固体（550¾克 ,8 3 . 6 % ) 〇 -揮基- 2- Π-瓚戊氬某-4-珥氲某芏甚>7.甚IHgg 將H-[2-羥基- 2-(3-環戊氧基-4-甲氯基苯基）苯基]S胺 乙S甲酯（55〇毫克.1.63毫某耳）舆甲酵（丨5毫升）之溶液 ,;今卻至-7 8 t：，並以液態氛（1 5毫升）邃理。將反應溫熱 至室溫•並«拌4小時。蒸發此® .並添加氰仿（2〇毫升） 。以水洗滌此混合物.乾燥（οι{酸？η及蒸發。驟式 層析純化，以9: 1»仿/甲酵溶離.而得白色固沭（500至 -80 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- *?τ 甲 4(210X297公釐） 219927 正 A 6 B6 、沦明.79 芒，' ΎΊ' ： ： ^ fx ^ y. ~ ^ Ζ ^ ,w ^. '/ » .· ν' 〜t~< .卜 i_i V 、/ >·< » - s_ “分 對：：i d Η 2 2 ;丨 2 0 5 · i / 2 Η 2 0 之計葺值：（：5 7 · 9 9， Η 7. 0 0 · ϋ 8 . 4 5 ;實測值：C 57 . 39，Η6 . 92 > NS. 14: 實例44 Η / 2 - ί 3 -頊戊Μ蓽-4 -二氟甲S暮茏蓽）乙基~ m滴转 a ) N / 2 - ( 4 -二Μ孕Μ甚-3 -挥基笼基）乙甚 '苣舔昤逛 氣甲氧某-4 -羥基茏基）乙某胃苣滴胺 於氬大氣下，將装在玻璃壓力球中之N-:2-(3,4 -二羥基 笨基）乙基：草_胺（1.0克，4.5毫莫耳）、無水碳酸鉀2.5 克，18.1毫莫耳）反二甲基甲醯胺（15毫升）之懸浮液，冷 卻至-7 8 t :將氯二氟甲烷（約6毫升）凝结在此容器中·將 容器密封，竝使其回復至室溫，將此混合物在壓力下攪伴 9 6小時：於冷卻至-7 8 f後*打開此容器，並於氬氣流下 |使激烈攪拌過之惣浮液回復至室溫：1小時後，將混合 物在醋酸乙詣與酸性水之間作分液處理*將有機萃液乾燥 (硫酸鎂）並蒸發。藉兩次連續急驟式層析純化，Μ 1 0 % gg 酸乙品/謎溶離，而得卜丨-[2 - ( 4 -二氟甲氧基-3 -羥基笨基 )乙基]草醯胺，為玻璃態泡沫物（65奄克* 5.3%)， N- :2-(3-二氟甲氧基-4-羥基苯基）乙基：草磕胺•為玻璃 迆泡沫物（7 9牽克，6 . 5 % )及N - ί 2 - ( 3 , 4 -雙-二氟甲氧基笨 Μ )乙迖」' 駐翰胺（4 3奄克 ί> ) ί' . II...- ( 3 -— .S1 戊....氣接- 4 - .3 96 於鉍大Μ下•將N - : 2 - ( 4 -二氟甲鉍Μ - 3 -羥祕笨笹）乙基 草菡胺（59奄克，0.215¾莫耳）、碳酸鉀（33奄克· JSO. 請先¾¾背面之注意事一?再填寫本頁) -訂. " 甲 4(210X 297W 沒） 219927 A 6 B6 L· ' rtsmit3n \ 8 0： 0.236毫_巨1、溴環戊垸：24澈升，0.236毫莫耳1¾二甲 基甲蓮胺（3毫升）之混合物，5·ϊ 1 〇 0 X'下邡熱3小時：使混 合物冷卻，竝S〗韶酸乙讅與5 %碳酸納水溶液之間作分液 窀理： 有餞萃液Μ碳酸訥水溶液洗滌，並乾燥(碳酸鉀）:於真 空中移除溶劑，殘留物藉急.琢式層析純化，Μ 1 0 %醋酸乙 詣/謎溶離，而得白色固体（5 0毫克，（5 7 % ):瑢點166-1 6 9 Τ；： 分析 SCieH2〇F2N2〇4· 1/4H20之計算值：C55.41， H5 . 96 ，Η 8 . 0 8 ；實測值：C 5 5.6 3，Η5.81 - Ν 8·0 5。 寅例45 L 9 - ή-二氟甲g基-4-甲氧基笼某）7.基]茸滴胺 N-[2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基）乙基]草醯胺 將上文實例44步驟（a)中製成之N-[ 2-(3 -二氟甲氧基 -4 -羥基苯基）乙基]草醯胺（70毫克，0.28毫莫耳）、碳酸 鉀（4 0毫克，0 . 2 6毫莫耳）、溴環「戈烷ί 3 0微升，0 . 2 9毫Μ 耳）及二甲基甲醯胺（2.5毫升）之混合物，於氬大氣及100 f下，加熱7小Ϊ '使混合物冷卻，於醋酸乙酯與5 %碳酸 納水溶液之間作分液處理*並將有機萃液乾堞（碳酸鉀） 。於K空中移除溶劑 > 殘留物紹急驟式層析纯化，K10% 33骹乙甜/醚溶離*而得白色固休（3 4无克，4 6 % ) ··熔點 1 C 4 - 1 6 8 °C - 分析 對 C12H14F2N2〇4之計算值：C50.00， H4.9， N9.72 -—8 2—— f請先閱讀背V®之注意事項再填寫本頁) k. •訂. ·" 甲 4(210X 297 公;*1) 219927 A 6 B6 三、沦明2明 81: ;Έ Μ ； ： 4 9 . 8 7 - Η 4 . 9 1 > Μ 9 . 4 7 ^ 下文列舉之化合物，可使用如上述之相同技衔，藉類g, 方法製餚： 苕洌4 6 - N - : 2 , 2 -二氰基-2 - ( 3 -環戊氧基-4 -甲氧基笨基）乙 基：草醯胺。 篱例47 -N- :2-乙炔基- 2- (3 -環戊氧基-4-甲氧基笨基）乙基 :草篚胺， 蓠例48 il - ：2-(3-環戊氧基-4-甲氧基笨基）乙基：醯胺乙酸三甲基 乙鹺氧基甲酯 N-1-(3-ilrg氢某-4-甲g某茉某）乙某1赜防Λ勝三甲某 乙舔a某甲詣 將N- :2-(3 -環戊氧基-4 -甲氧基笨基）乙基]_胺乙酸 (125毫克，0.41毫莫耳）與二甲基甲醯胺（4毫升）之溶液， Μ三乙胺（7 9 . 5微升* 0 . 5 6毫莫耳）處理*並於氬大氣下报 拌0 . 7 5小時。將此反應三甲基乙酸二氯甲gt1 ( 1 1 7 . 3微升， 0 . 8 2毫莫耳）處理，並於室溫下fi拌1 3小時：然後將此反 應加熱至7 (TC，歷經1小時。將混合物溶於讁酸乙酯中， 並以水洗滌四次。有機萃液以飽和碳酸氫納洗滌兩次，乾 汶（硫酸納），蒸發，並於高真空下暴蕊丨8小時，而得泡 ,^^(150¾¾ 85%) 分 W 對 CH :, : N 0 7 之計灯佰：C 6 2 . β 9 · Η 7 . 4 1，N 3 . 3 2 ; Ti ί!!^ (a : C 6 2 . 2 6 - II 7 . 5 2 - N 3 . 2 7 宵例49 tifr先閱讀背Vg之注意事項再填寫本頁) •訂. 緣. 甲 4(210X 297Z沒) CO. 10. 16219927 五、發明説明（肛） Λ 6 Β6 Η-[2-(3-琛戊氧基Μ-甲《基苯基）乙基]S胺乙酸（Η,Ν-二 甲基胺基玻基甲基）酯 ^ -甲 g 甚笼甚 >7.基1趦胺乙 Ι9(Μ.Ν -二 田甚粧甚嫌甚甲某）酯 将N-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]睡按乙酸（125 毫克，0.41毫其耳）與二甲基甲S胺（4毫升）之溶液.以三 乙胺（62.4徵升，0.45毫莫耳）與碘化銷（6毫克.0.04¾其 耳）琪理，並於氪大氣下《拌十分鐽，将此反應以2-S-N, N-二甲基乙S胺（79微升，0.45毫莫耳）S理，並加熱至 100TC,歴绖5. 5小時。将混合物溶於醋激乙酯中，並以水 洗镰四次。將有機萃液乾燥碕酸納）、蒸發及在高真空下 暴露18小時，而-得油（80¾克，50. Γ%)。 分析 對（：2<^28[(206 · 1/3H20之計算值：C.60.29, H7.25 ,K7.03;實測值：C60.29, H7.27, N6.96。 上述説明偽完整地掲示本發明，並包含其較佳具体S铯 例。於本文中所待別摴示之具体黄施例，其修正及改良均 在下述申請專利範圍之範躊内。咸信熟諳此g者，無箱進 一步推敲，邸可使用前述說明.将本發明利用到其最充分 之程度。因此，本文中之《例谨能解釋為説明例，而非以 任何方式限制本發明之範圍。本發明土具体*施洌.其中 所提請專利之專屬所有權或持權，偽定義如下a (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装- 線- 經濟部中央標準局印製 甲 4(210 x 297公釐 > -84 -

Claims (1)

  1. 年月日
    /冬口 ZfSJ 六、申請專利範® 219927 棰下式化合物
    - 式⑴ 其中： “為（：4-0〇環烷基，視情況被一至三個甲基或一個乙基 所取代；Ca-7烷基，視情況被1或多個鹵素所取代； -(CH2)nC00-(GH2)»CH3 * (CH2)„0(CH2)»CH3 · (CH2)Ρ〇Η ， CH2-環戊基，CH2-環丙基 環戊基•或 -〇 經濟部中央揉準局印製 η為2至4 m為0至2 P為2至4 X為YR2，鹵素*硝基 基胺，或甲醢基胺； Y為 0或 S (0) » ’ ； a '為0至2 ; 一 R2為- CHs或-CH2CH3，視情況被1或多個鹵素所取代； R3係理自Η，0R7，其中R7為烷基時，可視情況被1或多 届氟所取代，CN，F，Ci-ζ烷基•視情況被1或多個氟取 胺基，Ci-2二烷基胺，C :單烷 ....................................| .............«...............................訂..........{................線 (請先閱讀背面之注意事項再琪穽本頁) f 4(210X297 么'廣) 219927 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 代；C (0) ORt > CH2NR7Re · CHzORv * C(〇)HU 或 CH2NHC(0)C(0)NR7R8;其條件為當 R3ft〇H時，則 R12為 氫或CH3 ; R12為fi，F，CN*或-CH3，視情況被1至3個氟所取代 ;或！{3與1^12可一起形成一俚（ = 0)酮基部份； .\ ' R·*為H，F，CN，Ci-2烷基，視情況被1或多涸氟所取代 • C (0)NR7Rs * C (0)ORy ； RB為 Η，OH, -(CHaW-z-苯基，NHAc. HN-笨基-NHAc 或 C 1 - e烧基； Ar為2-，3-或4-吡啶基*嘧啶基*嗒哄基，2-眯唑基， 嗎福啉基，或笨基； R β為 OR8, NR7OR7, NR7-NR7R8, NR7R8, -0CH2-NR7C(0)^h, -OCH2C(0)NR9Ri〇. -0CH(R7)-0C(0)Ci4 ^ g-0CH(R7)-C(0)0Ci-3 ^ * -NR NR7C(0)CH3
    NR7C(0)CH3 (請先聞讀背面之注意事項再填穽本瓦) 或-NR7—(CH2)c N . 經 濟 部 中 央 m 準 局 印 装 R7為氳，或“-3烷基； Re為氳，Ci-3烷基，笨基或萘基； Re 為氫* CH3，CH2CH3，或 CH2CH2〇H; R1〇為氫，CHa * CHaCHa * CH2CΗ20H或 CH2C0NΗ2 ; Rn為CH3或苯基；及 f 4(210X297 公廣） 219927
    六、申請專利範a q為0或1 ; 其條件為當Re是0H或OCH3，X為YR: CH2CH3>而且Y為氧時，IU不為C2 及其藥學上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中“為環戊基、 或Ci -4烷基，視情況被1或多個氟所取代。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物*其中X為YR2。 4. 根據申請專利範園第3項之化合物，其中R3與R12為氫 、-CH3、氟或 CN。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Re為OCH3、 NHR8 ^ OH > ΝΗΟΗ ' -NH-NHRa >且r2為ch3或 烷基； (請先閱讀背面之注意事頊再滇寫本頁) -NH CH. ：-〇 NO, 或 NH — (CH2)( /=\七N 6. 根據申請專利範園第5項之化合物•其中1?5為H、OH、 CH3，-CH2-(NHC (0)CH3-CeH4)或 HH-[ (NHAc)-CefU]。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物•其中R4為CH3或氫 8. 根據申請專利範圍第2項之化合物•其中X為鹵素、硝 基、胺基、Ci-2二胺基胺、Ck單烷基胺或甲醢基胺。 經濟部中央樣準局印紫 9. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中 X為YR2; Y為氧；1^為環戊基* -CF3· -CHF: 或-CH: 甲 4(210X297^:41) 219927 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® -CHzCHFz ， m CF2CHF2 ； Rz^ -CF3 * -CHF2 · -CH3 > 或 -CH2CHF2，或 CF2CHF2; R3為 F，H > -CH3，-C (0)OCHs -C(0)0CH2CH3， -C0NH2， -CH20H，或-CN; R12為 H， F，-CH或-CH3 ; R4為氫，或 CH3 ; 尺5為队 OH, CH3及-CH2-(p-HHC(0)CH3-CeH4>, HN- (p-HHAc-CeH4);且 Re為 0CH3. OH, -HH0H, -NH-NR7RefKR7Ra, HN -NR7(CH2)q (請先閑讀背面之注意事項，再填寫本頁) CH 或 o. 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物*其中1為環戊基* -CH3或CF3; R2s-CHF2，或-CH3; R3為氰基，氫或甲基 〇 11. 根據申諌專利範圍第9項之化合物*其中Re為NH2， N (CH3)2 · -OH，0CH3或 NHOH ° 12. 根據申請專利範圔第1項之化合物，其係： Ν-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基笨基）乙基]草醢胺； Ν-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）丙基]草醯胺； Ν-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲丙基]草醯胺； 經濟部中央揉準局印紫 [2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基]草醢胺 甲4(210X297 公廣） 19927 At B7 C7 D7 六、申請專利範園 經濟部中央搮準局印製 N-[2-氰基-2-甲基-2-(3-瓌戊氧基-4-甲氧基苯基）乙基 ]草醢胺； N -[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯#)乙基]-H-甲基草醢肢 -' 1 N-[2-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基）乙基]草醣胺； N-[2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基笨基）乙基]草醢胺； N_[(2-(3,4-雙-二氟甲氧基苯基）乙基]草醢胺。 13. —種用於抑制TNF在動物体中產生之轚藥姐合物，其包 括根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受 體·及藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 14. 一種用於預防及/或治療動物体THF中介疾病之醫藥姐 合物，其包括一有效TNF抑制量吝下式化合物：卜。 · If Re 〇 式（1) 其中： 環烷基，視情況被一至三涸甲基或一®乙基 所取代；Ca-7烷基，視情況被1或多個鹵素所取代； -(CH2)„C〇0-(CH2)»CH3 ， （CH2)n〇(CH2)„CH3 , (CH2)P0H ，
    (請先閱讀背面之注素事項再填寫本頁) .装- •訂· f 4(210X297 公省） 219927 AT B7 C7 D7 六、 申請專利範ffl -CH2環戊基* ch2-環丙基，-環戊基，或
    η為2至4 ; β為0至2 ; Ρ為2至4 ; X為YR2，鹵素，硝基 基胺*或甲醯基胺； Y為 0或 S (0) « ’ ； m ’為0至2 ; 1}2為-(：}]3或-CH2CH3 胺基，“-2二烷基胺 單烷 視情況被1或多個鹵素所取代； R3係選自H* 0R7*其中R7為烷基時，可視情況被1或多 個氟所取代* CN，F，Ci-2烷基，視情況被1或多個氟取 代；C(0)0R7，CH2NR7Ra，CH20R7'，C(0)NR7Ra或 CH2NHC(0)C(0)KR7Re;其條件為當R3是OH時，則R12為 氫或甲基； ‘ R12為氫* F，CH，或-CH3，視情況被1至3®氟所取代 或R3與1?12可一起形成一個（ = 0)醑基部份； IU為H，F，CN_，Ck烷基，視情況被1或多個氟所取代 ，C (0)HRtR8 * C (0)0R7 ； IU為 Η，OH, -(CHdi-z-苯基-HHAc, HH-笨基-NHAc或 C 1 - β焼基； (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) 經濟部中央橾準局印製 f 4(210X297 公廣） 219927 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範a Ar為2-，3-或吡啶基，嘧啶基，嗒畊基，2-咪唑基 嗎福啉基，或苯基； R β為 ORg, NR7OR7, NR7-NR7R8, NR7R8, -0CH2-NR7C(0)Rn, -OCH2C(O)NR9Rl0, -0(31^7)-00(0)(^4 烷基-OCHCI^KXCOOCu 烷 _基 -nr7 Όν〇2 :nh~〇-或-NR7-(CH2)q-^N ; NR7C(0)CH3 -NR
    NR7C(0)CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填"本頁) 經济部中央揉準局印製 1^為® *或“-3烷基； 1U為氫，Ci-3烷基，笨基或萘基，； Re為氫，ch3 ， CHaCHa * 或 CH2CH2〇H; tU〇 為氫 * CHa * CHzCHa * CH2CH2〇H 或 CH2-CONH2 ; ^^為CH3或苯基；及 q為0或1 ; 及其藥學上可接受之鹽。 15.根據申請專利範圃第14項之翳蕖組合物，其中該動物為 患有一種疾病狀態之人類，該疾病狀態係選自敗血性休 克•内毒素休克，革蘭陰性敗血病，毒性休克徴候群* 急性免疫不全激候群（AIDS)，AIDS相闞之雑症（ARC) * 或任何與HIV有鼷之瞄之其他疾病狀態*惡病質’ AIDS 後續之惡病質，或癌症後續之惡病質* CMV感染*成人 •訂· 甲 4(210X297 公廣) 219927 Α7 Β7 C7 D7 六、申犄專利範® 呼吸困難激候群•氣喘，慢性肺炎性疾病，Crohn氏疾 病·瀆瘍性结腸炎，炎性腸疾病，闞節炎，風濕性闞節 炎，風濕樣病後f椎炎，骨Μ節炎*痛風闞節炎或骨質 耗損疾病。 16.—種用於在哺乳動物中抑制THF產生之醫槩组合物，其 包括一抑制ΤΝ ;效ft之根據申請専利範園第12項之化 - ：一 合物 。 17 . —種.於j抑制PDE IV之醫藥姐合物•其包括一抑制PDE IV有效^下式化合物： R3弓5
    式（1) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .装· .打· 其中： 1為（:4-(^環烷基，視情況被一至三個甲基或一個乙基 所取代；視情況被1或多個鹵素所取代之Ci -4烷基* C 2 - 7综基； (CH2)„0 (CH2)»CH3 * - (CH2)nCOO-(CH2)-CH3 * CH2環戊基* CH2-環丙基*或
    ο •線· 蛆濟部中央搮準局印裝 為2至4 ; 為0至2 ; f 4(210X297 公廣） 219927 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範a Y為 0或 S (0) - ' ; v a ’為0至2 ; 1?2為-(：113或-CH2CH3，視情況被1或多個氟所取代； R3係選自Η，0R7，其中R*r為烷基時，可視情況被1或多 個氟所取代，CN，P，Ct-2境基，視情況被1或多個氟 取代；C(0)0R7， CH2NR7Re， CH2〇R7， C(0)NR7Re或 CH2NHC(0)C(0)NR7R8;其條件為當R3是OH時，則R12為 氫或甲基； R12為氫，F* CN*或-CH3，視情況被1至3個氟所取代 9 或R3與R12可一起形成一個（=〇)_基部份； IU為H fCi-2烷基，視情況被1或多個氟所取代，CH， C(0)NRvRe · C (0)0R7 ； · RsgH * OH, -(CHzW-z-苯基-NHAc, HN-苯基-ΝΗΑό或 C 1 - e焼基； Ar為2-，3 -或4 -吡啶基，嘧啶基，嗒畊基* 2 -咪唑基· 嗎福啉基，或苯基； 為 OR7, NR7OR7, NR7R8, NR7-NR7R8, -0CH2-NR7C(0)Rn, OCH2C(O)NR9Ri0, -0CH(R7)-0C(0)Cm -〇CH(R7)-C(0)OCi-3 •NR、H2Hfl^ _NR7(CH2)q，""
    (請先讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局印裝 Rv和Re各自獨立為氫，或“-3烷基； 甲 4(210X297 公廣） 219927 B7 C7 ___D7_ 六、申請專利範® Re為氫，CH3， CH2CH3，或CH2CH2OH; r1〇 為氫，ch3ch2ch3，ch2ch2〇h 或 ch2conh2; Ru為CH3或笨基；及 q為0或1 ; > 其條件為當Re是〇Η或OCH3 ’X為YR2，且L為CH3或 CH2CH3,而且Y為氧時，不為c2-4烷基； 及其藥學上可接受之鹽。 18. 根據申誚專利範函第16項之醫蕖姐合物’其中該哺乳動 物為氣喘，或過敏性或炎性疾病所苦。 19. 一種用於抑制PDE IV之醫藥姐合物，其包括抑制PDE IV有效量之根據申請專利範画第12項之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央搮準局印製 ΤΊΟίΟΧ 297公廣） 219927 泽月 補充
    9Η 01 30aHS3)MH 6 菩 0091 ssz 寸 HO L ΘΗΝ «SHN 寸ZCSHN ττtsHN9 £zLo£z ?lSN ε 的 ιλη ζβί X X CO ΓΛ ffi a8 S a fn ^§ § I § § xy〇t>t>xs〇O €〇m 奶 (j^:h«5) »ζΛ (s§) (901)(8io (99IOO0I)iscnss) OSOI) (6S82) (600001) SO66 卜2) P66BI) (§§) (iol) (II) •219927 Vi0. m 6£ 穿 9CSInz U οε 61 ti Hει 2 二 a¥te- hHN9(a3zH £z VCH s HO ιλ>1;η
    <Ni £z sz HO ffiM£z £z cnhm
    Ϊ ffi K ffi H X 51 cnHDO^roo £30 roHDO rnHDO £8 H H9.HDΓΛΗ0Ο HtsHNODSDOs ^508 ^so Η πΗν,ΗΟΟΟΟΓΛΗ30E s Λάο £00w ^πδ H £0〇 E H-vn.¾¾ cnH3-s *H4 K 3: ¾ ^Bo ^30 ^δο oootooiN §β fsoooot (81) (98i) (6il〕 (8968s) (U§1) osgI)α藝一) (SS80I) (06S801) 80Ϊ)(8io(zsm) (69S0I)a-§s 219927 卜ΤΓ 5 t寸 ε寸 LZ 00Ζ 6<ν 9£ 寸£ 在 Η0ΜΟ5ΗΟΟ S ^ΗαυοοΟΝδο η tsHN Η CSHN Η Η CSHZ a CSHZ K CJHZ¾ NHZ wf w ^H3)M £Ho-lnw4 K ffi K H
    a 2d H s K as on HO Kn δ rnHu-NufnHOOK ^so KDO ^δο <SJHU〇 εΗν,ΗοοiD^oiυ x> o iυ iD io io£8 Vo rJH Ul iυ ib ^δο ^so^soo soJOx> SBSZ 1§ εδοζ §§ 906SCN s§ 6H£03 §§ oo09s<s S寸囊 6as<s ββ sics 寸一 §CN §, d3s 91Q Q 9 7 第e〇1〇5298號專利甲請案 中文補充説明書（82年元月） OXAMIDES (A1)
    L PDE Rl R2 玟3, R4 Rs_RiS_IC50 (μΜ)
    och3 H H och3 1.0 och3 H H nh2 1.5 F H H nh2 >30 Cl H H NH2 >30 'sch3 H H nh2 23 S02CH3 H H nh2 >10 SOCH3 H H nh2 >10 OCH3 H H nh2 >30 0CH3 H H OH 2.7 OCH3 H H NHOH 2.0 0CH3 H H nh2 41 0CH3 H OH nh2 150 0CH3 H H HN(CH)6NHBOC 67 0CH3 H OH nh2 10 0CH3 H H HN(CH2)6NH2 29 0CH3 H H NHNH2 H —v 9.0 0CH3 H H >100 0CH3 H H H >100 0CH3 H H 12 0CH3 H nh2 0.9 219927 Ri R2 R3 R·*，R5 cr och3 CONH2 H σ och3 COOC2H5 H a och3 CH3 H cr och3 ch3j ch3 H a och3 COOCH3 H σ och3 COOH .H a och3 CONH2 H σ och3 CH2OH H σ --0CH3 H 4-H, 5-CH3 cr 0CH3 H 4-CH3, 5-?I cr 0CH3 H H a 0CH3 H 5- ^^〇~ΝΜΑί σ OCH3 H H a 0CH3 H H a 0CH3 COOH H a 0CH3 H H a - 0CH3 H H a OCH3 H H a 0CH3 H 4-H, 5-CH3 cr 0CH3 CN, CH3 H cr OCH3 CN H cr OCH3 H H a 0CH3 H H n(ch3)2 νη2 νη2 ο 。一 R6 och3 νη2 νη2 νη2 νη2 ΟΗ ΟΗ νή2 νη2 νη2
    L PDE ICso (uM) 5S 7.3 1.1 1.5 3.1 >30 12 14 1.8 3.8 8.7 14 14 »30 >300 28 13 19 13 0.4 0.13 5.7 4.0 219927 L PD：E Ri R2 R3> R4 R5 R6 IC^O (uM) CH2CH3 OCH2CH3 H H nh2 43 CHF. OCHF2 H H nh2 1.6* cr OCH3 OH H nh2 6.1* cr 〇CH3 =0 H nh2 2.7* σ OCHF2 H H nh2 0.12* CHI-2 OCH3 H H nh2 7.6* CHF， OCHF2 C：N H nh2 1.4* σ 〇CH3 =0 4-H, 5-CH3 nh2 1.3* o 〇CH3 H H nh2 8.6* a --DCH3 H H N(CH3)2 -100* a OCH3 H H NHCH3 12.7=* cr OCH3 (E) =NOCH3 H nh2 30* Cni'2 OCHF2 =:0 H nh2 7.2* CIII-2 〇chf2 OH H nh2 8.9* a och3 V H nh2 0.55* Cfli'2 0CHF2 (E) =NOCH3 H nh2 >30* chf2 OCHF2 (Z) =noch3 H nh2 5.4* CHl·， 0CHF2 V H nh2 1.2* Or- OCHF2 H H nh2 1.17* OCH3 H H och3 13.6* cr 0CH3 H H ch3 3.46* 0CH3 H H NHa 0.71* OCHF2 H H 0CH3 2*17* 0CHF2 H H ...NH2 0.11* 卜 OCHF2 H H OH 0.89* Bu OBu H H nh2 >1 mM* Bn OBn H H nh2 >1 mM*
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