KR20230121824A - Glp-1/glp-2 이중 효능제의 약학적 조성물 - Google Patents
Glp-1/glp-2 이중 효능제의 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 특정 보존제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특정 보존제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 특히 안정하고, 유리한 유통 기한을 갖는다.
펩티드는 제약 산업의 중요한 부문이다. 활성 약학적 성분 (active pharmaceutical ingredient: API)의 생산에서 엄청난 발전이 있었으나, 펩티드-기반 의약품의 생산은 여전히 중대한 난제 (challenge)이다. 펩티드 제제 개발과 연관된 난제는 종종 간과되거나 또는 무시된다.
일반적으로, 펩티드는 50개 미만의 아미노산 잔기의 폴리펩티드로 정의되고, 종종 조직화된 (organised) 3차 구조 또는 구형 구조가 결여되어 있다. 일부는 2차 구조를 취하지만, 이는 제한되는 경향이 있고, 예를 들면, α-나선의 단일 회전 (single turn of an α-helix)으로 제한되는 경향이 있다. 이들의 크기가 더 작아지면 더 큰 단백질보다 생물학적 장벽을 통과하여 이들을 전달하는 것을 더 용이하게 하지만, 이들 제제는 문제가 있을 수 있다.
펩티드와 관련된 제제 문제들 중 일부는 구체적으로 화학적 불안정성; 다수의 이형태체 (conformers)의 채택; 자가-회합 (self-associate) 경향; 및 복잡한 물리적 불안정성, 예컨대 겔 형성, 아밀로이드 형성 및/또는 침전을 포함한다.
가장 일반적인 문제는 분해 기전 예컨대 이성질체화, 라세미화, 가수분해, 탈아미드화 및 산화를 통한, 펩티드 및 단백질의 화학적 분해이다. 해당 펩티드의 아미노산 서열은 탈아미드화 및/또는 산화 반응에 의해 영향을 받는 정도로 정의한다. 특정 잔기, 예컨대 Met 잔기들의 산화 속도는 용매 노출의 정도와 관련이 있다. 펩티드는 반응성 기를 격리시킬 수 있는 구형 구조를 갖지 않기 때문에, 펩티드의 거의 모든 잔기들의 측쇄가 용매에 완전히 노출되어, 반응성 산소 종과 최대로 접촉한다. 탈아미드화는 아미노산 잔기, 예컨대 Asn 및 Gln의 아미드 측쇄의 가수분해를 포함한다. 또한, 높은 정도의 펩티드 사슬의 가요성은 보다 복잡한 단백질과 비교하여, 높은 속도의 탈아미드화를 초래한다. 그러나, 탈아미드화 후에 아미노산의 특성, 예를 들어 Asn 다음의 아미노산이 또한 탈아미드화 속도에 영향을 미친다는 것에 유의하는 것이 중요하다. 펩티드의 입체적 체적 (steric bulk)의 부재 및 Asn 측쇄에 수소 결합을 형성하는 능력은 반응을 추가로 가속시킬 수 있다. 전형적으로, Asn-Gly, Asn-Ala, Asn-Ser 및 Asn-Asp 아미노산 조합은 과학자들이 안정한 약학적 조성물을 확보하기 위해 고려하고 테스트해야 하는 반응 속도를 나타낸다. 탈아미드화를 포함한, 가수분해 반응에 대한 최대 제어는 안정하고 신뢰할 수 있는 pH 및 완충제 시스템 (buffer systems)에 의해 발휘된다. 그러나, 이러한 안정하고 신뢰할 수 있는 pH 및 완충제 시스템은 조성물에 부가된 추가적인 부형제에 의해 영향을 받을 것이다.
활성 성분 용해도 (가용화제) 및/또는 안정성 (완충제, 항산화제, 킬레이팅제, 동결보호제 (cryoprotectants) 및 동결건조보호제 (lyoprotectants))을 증진시키거나 또는 유지하기 위해 부형제가 약학적 조성물에 부가된다. 다수의 경우에, 부형제는 비경구 제제에서 안전성을 보장하고 (항미생물 보존제), 주사시 통증 및 자극을 최소화하고 (삼투압제), 약물 전달을 제어 또는 연장하기 위해 (폴리머) 중요하다. 이는 부형제 및 의약품 간의 긍정적이거나 또는 시너지 상호작용의 모든 예이다. 그러나, 조성물에 부가된 임의의 부형제는 펩티드 용해도, 활성, 및/또는 화학적/물리적 안정성의 상실, 자가-응집 (self-aggregation) 또는 섬유화 (fibrillation)의 증가와 같은 부정적 효과를 발생시킬 가능성이 있으며, 이는 의약품을 투여하기에 안전하지 않게 만들 수 있다.
예를 들어, 다회 용량의 약제를 수용하는 용기로부터 다수의 알리코트로 사용하거나 또는 회수하는 경우와 같이, 조성물에 도입될 수 있는 미생물 오염물질을 사멸시키기 위해 보존제가 약학적 조성물에 첨가될 수 있다. 보존제가 존재하지 않는 약학적 조성물은 멸균 상태에서 밀봉되어 저장될 수 있지만, 조성물을 수용하는 용기가 사용되는 경우, 미생물이 우발적으로 도입되어 내용물이 추가 의학적 사용에 적합하지 않게 될 수 있다. 그러므로, 특히 조성물이 수회 투여를 위해 대용량으로 저장되는 경우, 약학적 내용물을 효과적으로 보존하는 것이 중요하다. 보존제가 없이 약학적 조성물을 대량으로 수용하는 용기를 사용하는 경우, 보존제가 부재한다는 것은 대부분의 내용물이 폐기된다는 것을 의미할 수 있다. 보존제는 유리하게는 조성물의 일부가 사용된 후에도, 저온 (예: 약 5℃의 냉장)에서 수개월 또는 수년 동안, 또는 실온과 같은 더 높은 온도에서 수일 또는 수주와 같은 더 짧은 기간 동안 약학적 조성물의 저장을 가능하게 한다.
그러나, 보존제 사용의 이점에도 불구하고, 약학적 조성물에 보존제를 포함시키는 것은 보존제가 조성물의 다른 성분, 특히 활성 성분과 유해하게 상호작용할 수 있기 때문에 문제가 될 수 있다. 이러한 상호작용은 보존제 효과의 감소, 또는 약학적 조성물의 의학적 효능의 감소 또는 완전한 결여를 초래할 수 있다. 예를 들어, 보존제는 활성제의 화학적 불안정성을 유발할 수 있다. 펩티드 활성제의 경우, 보존제는 펩티드의 분해 반응, 예컨대 탈아미드화, 라세미화, 이성질체화, 가수분해 또는 산화에 참여하거나 또는 이를 촉진하여, 펩티드의 약리학적 활성을 상실시킬 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 보존제는 펩티드 활성제의 물리적 안정성에 유해할 수 있고, 펩티드의 불활성 공유 올리고머로의 응집을 증진시키고 및/또는 펩티드가 용액으로부터 침전되게 할 수 있다. 이러한 물리적 안정성의 손실은 펩티드의 의학적 효능을 감소시킬 뿐만 아니라, 조성물이 주사에 의해 전달되는 경우 입자상 물질의 형성으로 실제 안전성에 영향을 미친다.
펩티드의 큰 서열 다양성과 그에 따른 서로 다른 화학 구조를 고려할 때, 해당 물질이 전술한 방식으로 펩티드에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 특정 치료 펩티드 조성물에 대한 효과적인 보존제로서 작용할지 여부는 본질적으로 예측할 수 없다.
본 발명은 WO2018/104561에 개시된 선택된 펩티드 (예: WO2018/104561의 화합물 18)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 이는 화합물 및 이의 용도를 상세히 설명한다.
발명의 요약
본 출원은 완충제 중에 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 및 하나 이상의 보존제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양상에서, 상기 조성물은 인간 대상체에게 투여하기에 적합한 등장성 비경구 약학적 조성물이다.
상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 펩티드이다. 상기 펩티드의 화학적 또는 물리적 안정성에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 특정 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 펩티드 및 특정 완충제를 포함하는 조성물에 사용될 수 있는 특정 보존제가 확인되었다. 특정 보존제가 포스페이트 완충제에서 펩티드의 화학적 안정성 및 올리고머화에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
그러므로, 본 발명의 조성물은 보존제와 관련된 이점, 즉 미생물에 의한 오염이 방지되거나 또는 감소된다는 이점이 있다.
특히 유리하게는, 본 발명의 조성물에서 보존제 효과는 조성물이 다회-용량 투여 설정 (multi-dose administration setup)으로 제공될 수 있도록 한다. 본 발명의 조성물은 연장된 기간에 걸쳐 간격을 두고 조성물의 순차적인 치료 용량을 투여하는데 사용되는 장치에 제공될 수 있다. 상기 보존제 효과는 이러한 기간 동안 조성물에서 미생물의 성장을 방지하는 한편, 펩티드의 화학적 및 물리적 안정성은 유지된다. 이는 각 투여를 위해 새로운 용량을 준비하는 대신에, 장치에 한 번만 로딩하면 되는 실질적인 이점이 있다.
일 양상에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 다회-용량 장치로의 투여를 위한 것이거나 또는 이러한 투여에 적합하다.
일부 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 제공한다:
(a) 하기 일반식 A를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제로서,
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고, X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 접합되는 L 또는 D 리신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제,
(b) 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함하는 하나 이상의 보존제, 및
(c) 포스페이트 완충제.
일부 양상에서, 구체적이고 특정한 조성물, 예컨대 등장성 비경구 조성물이 발명의 설명에서 상세하게 기재된다.
본원에 개시된 테스트된 조성물에서 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 시점 Y에서의 화학적 안정성은 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 상대 순도 XY로 표시될 수 있고, GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 절대 순도 X'을 측정하고, 이를 0일차 (0일) GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 절대 순도 X0에 대해 정규화시킴으로써 결정되고, 상기 절대 순도는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 해당하는 피크의 순도를 확인하는 것에 의해 주어진 시점 Y에서 HPLC로 결정된다.
놀랍게도, 포스페이트 완충제 및 특정 보존제를 포함하는 조성물 중에 개시된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 임의의 보존제를 포함하지 않는 조성물에서의 화학적 안정성 및 올리고머화도가 적어도 양호한 (즉, 이에 필적하는) 화학적 안정성 및 올리고머화도를 갖는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한 하기에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물을 제공한다:
(i) 필요로 하는 대상체에서, 장 질량 (intestinal mass)을 증가시키거나, 장 기능을 개선하거나, 장 혈류를 증가시키거나, 또는 장 손상 또는 기능부전을 회복시키거나; 또는
(ii) 필요로 하는 대상체에서, 흡수장애, 궤양, 단장 증후군, 맹낭 증후군 (cul-de-sac syndrome), 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 낭염, 셀리악 스프루, 열대성 스프루, 저감마글로불린혈증성 스프루, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 점막염, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 설사, 저등급 염증, 대사성 내독소혈증, 괴사성 장염, 원발성 담즙성 경화증, 간염, 지방간 질환, 또는 염증성 질환의 위장관 부작용을 예방 또는 치료하거나; 또는
(iii) 필요로 하는 대상체에서, 체중 증가를 감소 또는 억제하거나, 위 배출 또는 장 통과를 감소시키거나, 음식물 섭취를 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 또는 체중 감량을 촉진하거나; 또는
(iv) 필요로 하는 대상체에서, 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도 수면 무호흡증, 당 조절 장애, 당 내성, 이상지질혈증, 당뇨병, 당뇨병전증, 대사 증후군, 또는 고혈압을 예방 또는 치료하기 위함.
본 발명은 추가로 본 발명의 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 및 포스페이트 완충제를 포함하는 조성물을 보존하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하나 이상의 보존제를 상기 조성물에 부가하는 단계를 포함하며, 상기 하나 이상의 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 및 포스페이트 완충제를 포함하는 조성물을 보존하기 위한 보존제의 용도를 제공하며, 상기 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다.
발명의 설명
화합물
본 발명의 조성물은 하기 일반식 A를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고, X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이고, [Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 접합되는 L 또는 D 리신 잔기를 나타내고, 상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]이다.
일부 양상에서, 일반식 A를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 하기 일반식 B이다:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고, X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이며, [Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 접합되는 L 또는 D 리신 잔기를 나타내고, 상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]이다.
일부 양상에서, 일반식 A 또는 B를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 서열: H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (서열 번호: 1)를 포함한다. 일부 양상에서, 일반식 A 또는 B를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 서열: H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (서열 번호: 1)로 구성된다.
일부 양상에서, 일반식 A를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 양상에서, CPD1OH의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염, 클로라이드 염 또는 아세테이트 염, 바람직하게는 클로라이드 염이다.
일부 양상에서, 일반식 A를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 양상에서, CPD1NH2의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염, 클로라이드 염 또는 아세테이트 염, 바람직하게는 클로라이드 염이다.
바람직한 양상에서, 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 양상에서, CPD1OH의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염, 클로라이드 염 또는 아세테이트 염, 바람직하게는 클로라이드 염이다.
본원에서 사용된 용어 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 (GLP-1/GLP-2 dual agonist)는 GLP-1 수용체 및 GLP-2 수용체에 대해 활성을 갖는 펩티드를 지칭한다. 일반식 A 또는 B를 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 서열 번호: 1의 펩티드, 또는 하나 이상의 아미노산이 서열 번호: 1에 비해 변형된 펩티드일 수 있다. 이러한 효능제 및/또는 펩티드는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 공유결합으로 부착된 하나 이상의 측쇄를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "측쇄 (side chain)"는 또한 "치환기 (substituent)"로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "염 (salts)"은 산과 염기의 중화 반응에 의해 형성될 수 있는 이온성 화합물을 지칭한다. 염은 생성물이 (순전하 없이) 전기적으로 중성이 되도록 관련된 개수의 양이온 (양으로 하전된 이온) 및 음이온 (음으로 하전된 이온)으로 구성된다. 이러한 성분 이온들은 무기 이온, 예컨대 클로라이드 (Cl-), 또는 유기 이온, 예컨대 아세테이트 (CH3CO2-)일 수 있고; 1가 (monatomic) 이온, 예컨대 플루오라이드 (F-), 또는 다가 이온, 예컨대 설페이트 (SO4 2-)일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "CPD1의 약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "CPD1의 염"은 서열 번호: 1을 포함하는 화합물의 염을 설명한다. 본원에서 사용된, "Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH. [acid]"는 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH의 염을 나타내고, 식 중에서 [acid]는 중화 반응에서 상기 화합물의 염을 형성하는 산을 지칭하고, 예를 들어 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH. [HCl]은 따라서 클로라이드 염을 지칭할 것이다. 본원에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"은 포유동물에서 사용하기에 안전하고 효과적이며, 목적하는 생물학적 활성을 갖는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 CPD1에 존재하는 산성 기 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 검토를 위해, 참조에 의해 본원에 통합된, Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977)를 참조한다.
| 서열 번호 | CPD | CPD 형태 | 화합물 |
| 1 | 1 | 1OH | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염. |
| 1 | 1 | 1NH2 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염. |
약어 CPD1은 서열 번호: 1을 포함하는 화합물의 임의의 형태를 지칭한다. 그러나, CPD1OH는 서열 번호: 1을 포함하는 화합물로서, 상기 화합물은 이의 -OH 형태 (유리 산)인 것인 화합물만을 지칭한다. CPD1NH2는 상기 화합물의 -NH2 형태 (아미드화 형태)를 지칭한다. CPD1OH 및 CPD1NH2 모두는 산제 (powder) 형태로 약물 물질을 제공하기 위해 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.
| 서열 번호 | 서열 | 변수 |
| 1 | H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD | 없음 |
| 2 (일반식 A) | H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD | X5는 T, S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S임; |
| 3 (일반식 B) | H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD | X5는 T, S이고; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S임 |
"알부민 결합 모이어티 (albumin binding moiety)"는 혈류 내에서 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 순환을 촉진하고, 또한 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 작용 시간을 연장시키는 효과를 갖는다. 상기 알부민 결합 모이어티는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 혈액에 존재하는 알부민에 결합시키고 GLP-1/GLP-2 이중 효능제가 알부민으로부터 천천히 방출된다는 사실로 인해 상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 작용이 연장된다. 용어 "알부민 결합 모이어티"는 또한 "측쇄" 또는 "치환기"로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "천연 아미노산 (natural amino acid)"은 글리신 (Gly & G), 프롤린 (Pro & P), 알라닌 (Ala & A), 발린 (Val & V), 류신 (Leu & L), 이소류신 (Ile & I), 메티오닌 (Met & M), 시스테인 (Cys & C), 페닐알라닌 (Phe & F), 티로신 (Tyr & Y), 트립토판 (Trp & W), 히스티딘 (His & H), 리신 (Lys & K), 아르기닌 (Arg & R), 글루타민 (Gln & Q), 아스파라긴 (Asn & N), 글루탐산 (Glu & E), 아스파르트산 (Asp & D), 세린 (Ser & S) 및 트레오닌 (Thr & T)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 (괄호 내에 통상적인 3문자 코드 및 1문자 코드와 함께 표시됨)이다. 달리 표시하지 않으면, 대문자로 1문자 코드로 표시된 아미노산은 L-이소형을 나타내며, 아미노산을 소문자로 표시하는 경우, 이러한 아미노산은 이의 D-형으로 사용되고/적용되며, 예를 들어 K (즉, L-리신), k (즉, D-리신)이다.
본원에 개시된 화합물과 관련하여 약어 "Hy-"는 수소를 지칭한다. 수소가 서열의 개시부에서 히스티딘 (H)과 혼동되는 것을 피하기 위해 약어 "Hy"로 표시하기로 한다.
발명의 설명 및 청구항 전체에서, 다른 "α-아미노산 (α-amino acids)"에 대한 일반적으로 인정되는 3문자 코드, 예를 들어 사르코신 (Sar), 노르류신 (Nle), α-아미노이소부티르산 (Aib), 2,3-디아미노프로판산 (Dap), 2,4-디아미노부탄산 (Dab) 및 2,5-디아미노펜탄산 (오르니틴; Orn)이 사용된다. 이러한 다른 α-아미노산이 본 명세서에서 일반식 또는 서열 중에 사용되는 경우, 특히 상기 일반식 또는 서열의 나머지가 1문자 코드를 사용하여 표시되는 경우, 이러한 다른 α-아미노산은 사각형 괄호 (square brackets) "[ ]" 내에 표시될 수 있다 (예: "[Aib]").
화합물의 농도
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 적어도 약 1 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 적어도 약 2 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 적어도 약 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 적어도 약 2 mg/mL 내지 약 33 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 적어도 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 적어도 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 적어도 약 4 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 적어도 약 6 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 적어도 약 8 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 적어도 약 10 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 1 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 2 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 4 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 6 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 8 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 10 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 15 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 20 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 25 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 약 33 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 6 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 더 바람직하게는 약 10 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 15 mg/mL의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함한다.
이중 효능제의 합성
본 발명의 이중 효능제는 고상 (solid-phase) 또는 액상 (liquid-phase) 펩티드 합성 방법에 의해 합성하는 것이 바람직하다. 이러한 맥락에서, WO 98/11125, 특히, Fields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition), 및 그에 포함된 실시예를 참조할 수 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 이중 효능제는 예를 들면, 하기 단계를 포함하는 방법을 포함한, 다수의 방법에 의해 합성되거나 또는 제조될 수 있다:
(a) 고상 또는 액상 펩티드 합성 방법에 의해 이중 효능제를 합성하고, 그에 의해 수득된 합성된 이중 효능제를 회수하는 단계; 또는
(b) 전구체 펩티드를 코딩하는 핵산 구조체로부터 전구체 펩티드 서열을 발현시키고, 발현 산물을 회수하고, 전구체 펩티드를 변형시켜서 본 발명의 화합물을 수득하는 단계.
전구체 펩티드는 하나 이상의 비-단백질형성 (non-proteinogenic) 아미노산, 예컨대 Aib, Orn, Dap, 또는 Dab의 도입, 알부민 결합 모이어티의 도입, 또는 적절한 말단기인 -OH 또는 -NH2의 도입 등에 의해 변형될 수 있다.
발현은 전형적으로 전구체 펩티드를 코딩하는 핵산으로부터 수행되고, 이는 세포에서 또는 이러한 핵산을 포함하는 무세포 발현 시스템에서 수행될 수 있다.
보존제
본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함한다. 일부 양상에서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다. 이들 특정 보존제 각각은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다. 일부 양상에서, 상기 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤질 알코올이다. 일부 양상에서, 상기 보존제는 벤조에이트 또는 벤잘코늄 클로라이드이다. 일부 양상에서, 상기 보존제는 벤조에이트 또는 벤질 알코올이다. 일부 양상에서, 상기 보존제는 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤질 알코올이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 보존제를 포함하며, 상기 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 하나의 보존제를 포함하며, 상기 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 하나 초과의 보존제를 포함하며, 상기 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 2개 또는 3개의 보존제를 포함하며, 상기 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물은 2개의 보존제를 포함하며, 상기 보존제는 벤조에이트 및 벤잘코늄 클로라이드이거나 또는 이를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물은 2개의 보존제를 포함하며, 상기 보존제는 벤조에이트 및 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물은 2개의 보존제를 포함하며, 상기 보존제는 벤잘코늄 클로라이드 및 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물은 3개의 보존제를 포함하며, 상기 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함한다.
벤조에이트
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함하며, 상기 하나 이상의 보존제는 벤조에이트를 포함한다. 일부 양상에서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤조에이트이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 벤조에이트인 보존제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물은 벤조에이트를 포함한다.
벤조에이트는 벤조산의 짝염기로, 화학식 C6H5COO 및 하기 구조식을 갖는다:
.
본 발명의 일부 양상에서, 벤조에이트는 소듐 벤조에이트이다. 소듐 벤조에이트는 벤조산의 나트륨 염으로, 화학식 C6H5COONa 및 하기 구조식을 갖는다:
.
일부 양상에서, 상기 벤조에이트는 본 발명의 조성물에 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 양상에서, 상기 벤조에이트는 본 발명의 조성물에 약 5 mg/mL의 농도로 존재한다.
벤잘코늄 클로라이드
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함하며, 상기 하나 이상의 보존제는 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 일부 양상에서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤잘코늄 클로라이드이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 벤잘코늄 클로라이드인 보존제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물은 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다.
벤잘코늄 클로라이드는 또한 알킬디메틸벤질암모늄 클로라이드로 알려져 있다. 벤잘코늄 클로라이드는 하기 구조식을 갖는다:
.
일부 양상에서, 상기 벤잘코늄 클로라이드는 본 발명의 조성물에 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 양상에서, 상기 벤잘코늄 클로라이드는 본 발명의 조성물에 약 0.2 mg/mL의 농도로 존재한다.
벤질 알코올
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함하며, 상기 하나 이상의 보존제는 벤질 알코올을 포함한다. 일부 양상에서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤질 알코올이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 벤질 알코올인 보존제를 포함한다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 벤질 알코올을 포함한다.
벤질 알코올은 페닐메탄올, 페닐카비놀 또는 벤젠메탄올로도 알려진 유기 화합물이다. 벤질 알코올은 화학식 C6H5CH2OH 및 하기 구조식을 갖는다:
.
일부 양상에서, 상기 벤질 알코올은 본 발명의 조성물에 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 양상에서, 상기 벤질 알코올은 본 발명의 조성물에 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 양상에서, 상기 벤질 알코올은 본 발명의 조성물에 약 0.2 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 양상에서, 상기 벤질 알코올은 본 발명의 조성물에 약 1 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 양상에서, 상기 벤질 알코올은 본 발명의 조성물에 약 9 mg/mL의 농도로 존재한다. 바람직하게는, 상기 벤질 알코올은 본 발명의 조성물에 약 20 mg/mL의 농도로 존재한다.
포스페이트 완충제 및 pH
본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 포스페이트 완충제를 포함한다.
일부 양상에서, 포스페이트 완충제는 상기 조성물, 예컨대 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 5 mM 내지 약 50 mM, 예컨대 약 5 mM 내지 약 40 mM, 예컨대 약 5 mM 내지 약 30 mM의 최종 농도로 존재한다. 바람직하게는, 상기 포스페이트 완충제는 상기 조성물에 약 5 mM 내지 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양상에서, 상기 포스페이트 완충제는 상기 조성물에 약 5 mM의 최종 농도로 존재한다. 일부 양상에서, 상기 포스페이트 완충제는 상기 조성물에 약 50 mM의 최종 농도로 존재한다. 가장 바람직하게는, 상기 포스페이트 완충제는 상기 조성물에 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 상기 포스페이트 완충제는 인산나트륨 완충제이다. 일부 양상에서, 상기 포스페이트 완충제는 인산 이나트륨 (Na2HPO4) 또는 인산 이수소 나트륨 (NaH2PO4), 또는 이들의 조합이다.
일 양상에서, 인산이나트륨은 상기 조성물에 약 15 mM 내지 약 19 mM, 바람직하게는 18 mM 내지 19 mM의 최종 농도로 존재한다.
일 양상에서, 인산 이수소 나트륨은 상기 등장성 비경구 약학적 조성물에 약 1 mM 내지 약 3 mM, 바람직하게는 1 mM 내지 2 mM의 최종 농도로 존재한다.
일 양상에서, 인산이나트륨 및 인산 이수소 나트륨 완충제 성분은 함께 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 40 mM, 더 바람직하게는 약 15 mM 내지 약 30 mM의 최종 농도로 존재한다. 가장 바람직한 양상에서, 인산이나트륨 및 인산 이수소 나트륨 완충제 성분은 함께 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물 예컨대 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.5, 예를 들어 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.4, 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.3, 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.2, 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.1, 또는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0이다. 일부 양상에서, 상기 pH는 약 pH 6.5 내지 약 pH 8.5의 pH이다. 일 양상에서, 상기 pH는 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 7.0이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 등장성 비경구 약학적 조성물의 pH는 약 pH 8.0이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 pH 8.2이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 pH 6.0이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.5 또는 약 pH 8.2이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.6 또는 약 8.0이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.6 또는 약 pH 7.7이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.6이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 8.0이다. 일부 양상에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.0이다. 바람직한 양상에서, 상기 pH는 약 8.0이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물에서 pH는 필요에 따라 NaOH 또는 HCl로 조정된다.
장성 (Tonicity) 및 삼투압제 (tonicity agents)
일부 양상에서, 본 발명의 조성물은 등장성 비경구 약학적 조성물이다.
일부 양상에서, 일반식 A 또는 B를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함하는 본 발명의 조성물은 등장성이다. 일부 양상에서, 서열 번호: 1을 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함하는 본 발명의 조성물은 등장성이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 삼투질농도 (osmolality)는 약 300 ±120 mOsmol/kg이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 삼투질농도는 약 290 ±70 mOsmol/kg이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 삼투질농도는 약 230 mOsmol/kg 내지 약 370 mOsmol/kg이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 삼투질농도는 약 280 mOsmol/kg 내지 약 320 mOsmol/kg이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 삼투질농도는 약 290 mOsmol/kg 내지 약 320 mOsmol/kg이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 하나 이상의 삼투압제를 포함한다.
용어 "삼투압제 (tonicity agent)"는 체액에 대해 등장성을 달성하기 위해 본 발명에 따른 조성물에 부가되는 부형제를 지칭한다. 다양한 이온성 및 비이온성 삼투압제가 약학적 조성물에 사용된다. 비이온성 삼투압제는 덱스트로스, 프로필렌 글리콜, 글리세릴, 만니톨, 예컨대 D-만니톨 및 소르비톨로부터 선택될 수 있다. 이온성 삼투압제는 알칼리 금속 또는 토금속 할라이드, 예컨대 CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaCI, NaBr, NaCl, Na2SO4를 포함할 수 있다. 일 양상에서, 상기 삼투압제는 만니톨, NaCl 및 프로필렌 글리콜로부터 선택될 수 있다.
"이온성 화합물 (ionic compounds)"은 인력에 의해 함께 결합된 2개 이상의 이온이다. 이온성 화합물의 예는 식염 (table salt)이다. 식염은 양성 나트륨 이온과 음성 클로라이드 이온으로 구성된다. 이들은 높은 용융점 및 끓는점을 갖고, 단단하거나 또는 부서지기 쉽다. 이들은 또한 물에 용해될 수 있다. "비-이온성 화합물 (non-ionic compound)"의 정의는 이러한 화합물 중 화학 결합이 비-이온성이라는 것이다. 이들은 일반적으로 전자 밀도를 공유하는 화학 결합을 갖는다.
일부 양상에서, 상기 하나 이상의 삼투압제는 만니톨이거나 또는 이를 포함한다. 바람직하게는, 상기 하나 이상의 삼투압제는 D-만니톨이다. 일부 양상에서, 만니톨, 예컨대 D-만니톨은 본 발명의 조성물에 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 190 mM 내지 약 240 mM의 농도로 존재한다. 일부 양상에서, 만니톨, 예컨대 D-만니톨은 본 발명의 조성물에 약 230 mM로 존재한다.
일부 양상에서, 상기 하나 이상의 삼투압제는 NaCl이거나 또는 이를 포함한다. 일부 양상에서, 상기 NaCl은 본 발명의 조성물에 약 50 mM 내지 약 450 mM, 바람직하게는 약 65 mM 내지 약 165 mM의 농도로 존재한다. 바람직하게는, NaCl은 약 125 mM의 농도로 존재한다.
본원에서 사용된, 용어 "등장성 (isotonic)"은 주사 부위에서, 즉 정맥내 (i.v.) 또는 피하 (s.c.)에서 체액 대비 장성 (tonicity)을 지칭한다. 따라서, 용어 "등장성"은 약학적 조성물이 주사 부위에서 적혈구 및/또는 혈장과 같은 체액과 동일한 장성을 갖는다는 것을 설명하기 위해 사용된다. 삼투질농도가 약 300 mOsmol/kg, 예컨대 약 280-320 mOsmol/kg 또는 약 290-320 mOsmol/kg인 조성물은 등장성으로 간주된다.
"저장성 (hypotonic)" 용액은 세포가 팽창되게 하고, "고장성 (hypertonic)" 용액은 세포가 수축되게 하므로, 등장성이 비경구 약학적 조성물의 경우 중요하다. 장성은 삼투질농도와 관련되며, 장성은 또한 용질이 세포막을 통과하는 능력을 고려한다.
본 발명의 조성물
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 용매를 포함한다. 일부 양상에서, 상기 용매는 물이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 삼투압제 및 용매를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조에이트 또는 벤질 알코올, 및 포스페이트 완충제를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 벤조에이트 및 포스페이트 완충제를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 벤잘코늄 클로라이드 및 포스페이트 완충제를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 벤질 알코올 및 포스페이트 완충제를 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 벤조에이트, 포스페이트 완충제, 및 만니톨, 예컨대 D-만니톨을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 벤잘코늄 클로라이드, 포스페이트 완충제 및 만니톨, 예컨대 D-만니톨을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 벤질 알코올, 포스페이트 완충제 및 만니톨, 예컨대 D-만니톨을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 벤잘코늄 클로라이드이거나, 또는 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 벤질 알코올이거나, 또는 보존제는 최종 농도 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 벤조에이트이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 벤조에이트이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 벤잘코늄 클로라이드이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 벤질 알코올이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 적어도 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 벤잘코늄 클로라이드이거나, 또는 보존제는 최종 농도 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 벤조에이트이거나, 또는 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 벤질 알코올이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 적어도 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 벤조에이트이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 적어도 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 벤잘코늄 클로라이드이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 적어도 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 벤질 알코올이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재한다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 벤조에이트이고, 포스페이트 완충제는 최종 농도 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 벤잘코늄 클로라이드이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 벤질 알코올이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 일반식 A의 아미노산 서열을 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 벤잘코늄 클로라이드이거나, 또는 보존제는 최종 농도 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 벤조에이트이거나, 또는 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 벤질 알코올이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 보존제는 최종 농도 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 벤조에이트이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 보존제는 최종 농도 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 벤잘코늄 클로라이드이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 벤질 알코올이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 바람직하게는 적어도 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 벤조에이트이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 바람직하게는 적어도 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 벤잘코늄 클로라이드이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 바람직하게는 적어도 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 2 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 포함하고, 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 벤질 알코올이고, 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 240 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 보존제는 최종 농도 약 5 mg/mL의 벤조에이트이고, 포스페이트 완충제는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL의 벤잘코늄 클로라이드이고, 포스페이트 완충제는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 보존제는 최종 농도 약 0.2 mg/mL의 벤질 알코올이고, 포스페이트 완충제는 약 20 mM의 최종 농도로 존재하고, 삼투압제는 최종 농도 약 230 mM의 만니톨, 예컨대 D-만니톨이다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 보존제 벤질 알코올 또는 벤잘코늄 클로라이드를 포함할 수 있다.
적응증
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 장 손상 및 기능장애의 예방 또는 치료, 체중 조절, 및 대사 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 흡수장애 (malabsorption), 궤양 (예: 소화성 궤양 (peptic ulcers), 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison Syndrome), 약물-유발 궤양, 및 감염 또는 기타 병원체 관련 궤양), 단장 증후군 (short-bowel syndrome), 맹낭 증후군 (cul-de-sac syndrome), 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염), 과민성 장 증후군 (irritable bowel syndrome: IBS), 낭염 (pouchitis), 셀리악 스프루 (celiac sprue) (예를 들면, 글루텐 유발 장질환 (gluten induced enteropathy) 또는 셀리악병 (celiac disease)으로부터 발생), 열대성 스프루 (tropical sprue), 저감마글로불린혈증성 스프루 (hypogammaglobulinemic sprue), 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유발된 점막염, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유발된 설사, 저등급 염증 (low grade inflammation), 대사성 내독소혈증, 괴사성 장염 (necrotising enterocolitis), 원발성 담즙성 경변증 (primary biliary cirrhosis), 간염, 지방간 질환 (fatty liver disease) (비경구 영양 연관 장 위축 (parental nutrition associated gut atrophy), PNALD (Parenteral Nutrition-Associated Liver Disease), NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) 및 NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) 포함), 또는 염증성 질환의 위장관 부작용 예컨대 췌장염 또는 GVHD (graft versus host disease)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 비만, 병적 비만 (morbid obesity), 비만-연관 담낭 질환, 비만-유발 수면 무호흡증, 당 조절 장애 (inadequate glucose control), 당 내성 (glucose tolerance), 이상지질혈증 (예: 증가된 LDL 수준 또는 감소된 HDL/LDL 비율), 당뇨병 (예: 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병), 당뇨병전증 (pre-diabetes), 대사 증후군 또는 고혈압의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 필요로 하는 대상체에서 장 질량 (intestinal mass) 증가, 장 기능 (특히, 장 장벽 기능) 개선, 장 혈류 (intestinal blood flow) 증가, 장 손상 또는 기능장애의 회복으로 구성된 그룹으로부터 선택된 생물학적 효과를 촉진하기 위해 인간 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 GVHD에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 장 기능장애 또는 손상의 예방 또는 치료, 및 GVHD에 의해 유발되거나 또는 그와 연관된 설사와 같은 부작용의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 비만, 병적 비만, 비만-연관 담낭 질환, 및 비만-유발 수면 무호흡증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다.
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 당 내성 및/또는 당 조절의 개선을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 순환하는 트리글리세리드 또는 LDL 수준을 저하시킬 수 있는, 순환하는 콜레스테롤 수준의 조절 (예: 개선), 및 HDL/LDL 비율의 증가를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여된다.
투여
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수성 조성물이다. 일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 주사기, 선택적으로, 펜-형 주사기 (pen-like syringe)에 의한 피하 (s.c.), 근육내 (i.m.) 또는 정맥내 (i.v.) 주사에 의해 수행되는 비경구 투여에 적합하다. 일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 인간 대상체로의 s.c. 주사에 적합하다. 일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 인간 대상체로의 i.v. 주사에 적합하다.
일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 단일 용량 투여에 적합하다. 일부 양상에서, 상기 등장성 비경구 약학적 조성물은 단일 사용 장치로의 주사에 적합하다. 일부 양상에서, 단일 사용 장치는 주사기 펜 또는 단일 사용 주사기로부터 선택된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 다회 용량 투여용이거나 또는 이에 적합하다.
일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 1 mg 내지 약 25 mg의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 1 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 2 mg 내지 약 25 mg의 총량을 허용하는 부피로, 바람직하게는 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 2 mg 내지 약 10 mg의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 1 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 2 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 3 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 4 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 5 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 6 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 9 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 10 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다. 일부 양상에서, 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 대상체에게 전달될 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 약 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mg 이상의 총량을 허용하는 부피로 인간 대상체에게 s.c. 주사에 의해 투여된다.
생물학적 활성
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물에 포함된 펩티드는 특허 출원 WO2018104561에 이전에 기재된 일반식 A 및 서열 번호: 1에 따른 펩티드이고, 상기 출원은 화합물, 이의 제조 및 정제 및 생물학적 활성을 기재한다 (표 5, WO2018104561). WO2018104561의 실시예 2는 GLP-1 및 GLP-2 수용체에 대한 인 비트로 효능 (potency)에 대한 데이터를 포함한다.
화학적 안정성: 순도
본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 등장성 비경구 약학적 조성물은 우수한 화학적 안정성을 제공한다. 즉, 본 발명의 조성물에서, GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 저장 중에 화학적으로 안정한 상태를 유지한다. 화학적 안정성은 본원에 기재된 본 발명에 따른 보존제를 포함하지 않는 등가 조성물에 대해 유사할 수 있다.
일부 양상에서, 본 발명의 조성물은 양호한 상대 순도를 갖는다. 상대 순도는 본원에 기재된 본 발명에 따른 보존제를 포함하지 않는 등가 조성물에 대해 유사할 수 있다.
본 발명의 조성물의 "화학적 안정성 (chemical stability)"이 본원에 언급되는 경우, 이는 조성물에 포함된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 화학적 안정성을 의미한다. 일부 양상에서, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 화학적 안정성은 본원에 기재된 분석법 I (ASSAY I)을 사용하여 결정된다.
본원에 개시된 테스트된 조성물에서 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 시점 Y에서의 화학적 안정성은 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 상대 순도 XY로 표시될 수 있고, GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 절대 순도 X'를 측정하고 이를 0일차 (0일) GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 절대 순도 X0에 대해 정규화하는 것에 의해 결정되고, 상기 절대 순도는 상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 상응하는 피크의 순도를 확인하는 것에 의해 주어진 시점 Y에서 HPLC에 의해 결정된다.
따라서, 0일차 (0일)에, 절대 순도 X'은 절대 순도 X0와 동일하고, 따라서, 테스트된 조성물에서 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 화학적 안정성은 상대 순도 XY= 100%로 표시되고, 식 중에서 Y= 0일이다.
상대 순도는 하기와 같이 계산될 수 있다:
X
Y
= (X'/X
0
)*100
식 중에서, X는 주어진 시점 Y에서 상대 순도이고, X0는 0일차 절대 순도이며, X'는 주어진 시점 Y에서 절대 순도이고,
상기 테스트된 조성물에서 GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 절대 순도 X0 또는 X'는 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 상응하는 피크의 순도를 확인하는 HPLC에 의해 결정된다.
주어진 시점에서의 상대 순도는 순도 기울기 (purity slope)에 저장 주수 (number of weeks of storage)를 곱하고, 이 값의 모듈러스 (modulus)를 100%로부터 차감하여 계산할 수 있다.
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 40℃에서, 예를 들어 적어도 2주 저장 후에, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 CPD1 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 상대 순도가 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%로 유도된다. 일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 25℃에서, 예를 들어 적어도 26주 저장 후에, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 CPD1 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 상대 순도가 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%로 유도된다. 일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 5℃에서, 예를 들어 적어도 52주 저장 후에, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 CPD1 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 상대 순도가 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%로 유도된다.
화학적 안정성: 올리고머화
용액 중 펩티드는 응집되어 치료적으로 불활성인 공유결합으로 연결된 올리고머를 형성할 수 있다. 펩티드 올리고머화는 본원에 분석법 II (ASSAY II)에 기재된 바와 같은 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 사용하여 측정할 수 있다.
조성물이 트리스 (tris) 완충제보다 포스페이트 완충제를 포함하는 경우 특정 보존제를 포함하는 조성물에서 GLP-1/GLP-2 이중 효능제가 덜 올리고머화된다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
주어진 시점에서 상대적 총 비-올리고머화 펩티드 (Relative total non-oligomerised peptide)는 올리고머 기울기 (oligomer slope)에 저장 주수를 곱하고, 이 값의 모듈러스를 100%로부터 차감하여 계산할 수 있다.
일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 40℃에서, 예를 들어 적어도 2주 저장 후에, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 CPD1 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 상대적 총 비-올리고머화 펩티드 (모노머)가 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%로 유도된다. 일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 25℃에서, 예를 들어 적어도 26주 저장 후에, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 CPD1 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 상대적 총 비-올리고머화 펩티드가 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%로 유도된다. 일부 양상에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 5℃에서, 예를 들어 적어도 52주 저장 후에, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제, 예컨대 CPD1 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 상대적 총 비-올리고머화 펩티드가 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%로 유도된다.
펩티드 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술이 당해 기술 분야에서 이용 가능하고, 예를 들면 Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)에서 검토된다.
| 약어 | 설명 |
| i.v. | 정맥내 |
| s.c. | 피하 |
| HPLC | 고-성능 액체 크로마토그래피 |
| ND | 미결정 |
| N.P. | 입자체 없음 |
| part/cont | 용기당 입자수 |
| RP-HPLC | 역상 고-성능 액체 크로마토그래피 |
| CPD | 화합물 |
| SEQ ID NO | 서열 번호 |
용어 및 정의
수치 값과 관련하여 용어 "약 (about)" 및 "대략 (approximately)"이 사용되는 경우, 당업자는 주어진 값과 연관될 수 있는, 임의의 효과 또는 결과가 특정 값으로부터의 소정의 공차 (tolerance) 내에서 수득될 수 있다는 것을 즉시 인식해야 한다. 본원에서 사용된, 용어 "약"은 따라서 명시된 수치 값의 적절한 부근 (vicinity), 예컨대 +10% 또는 -10%로 존재하는 것을 의미한다. 용어 "약"이 본 특허 출원에서 화학적 안정성에 관하여 사용되는 경우, 적절한 부근은 2% 미만, 예를 들면, 0.5% 또는 0.75%, 1% 또는 1.5%일 것이다.
본원에서 사용된, 용어 "용매 (solvent)"는 용질 (화학적으로 구별되는 (chemically distinct) 액체, 고체, 또는 기체)을 용해시켜서, 용액을 생성시키는 물질인 것을 의미한다. 용매는 통상적으로 액체이나, 또한 고체, 기체, 또는 초임계 유체일 수 있다. 용매는 일반적으로 극성에 의해 분류되고, 유전 상수 (dielectric constant)에 의해 표시되는 바와 같이, 극성 또는 비-극성으로 간주된다. 일반적으로, 유전 상수가 약 5 초과인 용매는 "극성 (polar)"으로 간주되고, 유전 상수가 5 미만인 용매는 "비-극성 (non-polar)"으로 간주된다.
본 발명의 비-제한적인 양상
본 설명의 하기 부분은 본 발명의 특정한, 비-제한적인 양상을 포함한다. 하기에 기재된 양상은 본원에서 전술 및 후술되는 본 발명의 임의의 양상과 조합될 수 있다.
1. (a) 하기 일반식 A를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제로서,
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 접합되는 L 또는 D 리신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제;
(b) 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함하는 하나 이상의 보존제; 및
(c) 포스페이트 완충제
를 포함하는 조성물.
2. 양상 1에 있어서, 상기 조성물은 등장성 비경구 약학적 조성물인 것인 조성물.
3. 양상 1 또는 2에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤조에이트이거나 또는 이를 포함하고, 바람직하게는 상기 벤조에이트는 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL의 농도로 존재하며, 더 바람직하게는 상기 벤조에이트는 약 5 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
4. 양상 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤잘코늄 클로라이드이거나 또는 이를 포함하고, 바람직하게는 상기 벤잘코늄 클로라이드는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 농도로 존재하고, 더 바람직하게는 상기 벤잘코늄 클로라이드는 약 0.2 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
5. 양상 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함하고, 바람직하게는 상기 벤질 알코올은 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 농도로 존재하고, 더 바람직하게는 상기 벤잘코늄 클로라이드는 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
6. 양상 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재하고, 바람직하게는 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 20 mM의 농도로 존재하고, 더 바람직하게는 상기 포스페이트 완충제는 약 20 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
7. 양상 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 포스페이트 완충제는 인산나트륨 완충제이고, 바람직하게는 상기 인산나트륨 완충제는 인산이나트륨 또는 인산이수소나트륨, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 조성물.
8. 양상 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.5, 예컨대 약 pH 6.5 내지 약 pH 8.5, 예컨대 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.2, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 더 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 조성물.
9. 양상 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 하기 일반식 B를 갖고:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 접합되는 L 또는 D 리신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 조성물.
10. 양상 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 서열 H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (서열 번호: 1)을 포함하는 것인 조성물.
11. 양상 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); 또는
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2),
또는 CPD1OH 또는 CPD1NH2의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 CPD1OH 또는 CPD1NH2의 클로라이드 염인 것인 조성물.
12. 양상 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 적어도 약 1 mg/mL의 농도, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL의 농도, 예컨대 약 2 mg/mL 내지 약 33 mg/mL의 농도, 예컨대 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도, 예컨대 약 6 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
13. 양상 12에 있어서, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 약 2 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
14. 양상 12에 있어서, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 약 10 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
15. 양상 12에 있어서, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 약 15 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
16. 양상 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 삼투압제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
17. 양상 16에 있어서, 상기 하나 이상의 삼투압제는 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨이거나 또는 이를 포함하는 것인 조성물.
18. 양상 17에 있어서, 상기 만니톨은 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
19. 양상 16에 있어서, 상기 하나 이상의 삼투압제는 NaCl이거나 또는 이를 포함하고, 바람직하게는 상기 NaCl은 약 50 mM 내지 약 450 mM, 바람직하게는 약 65 mM 내지 약 165 mM, 바람직하게는 약 125 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
20. 양상 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 삼투질농도는 약 230 mOsmol/kg 내지 약 370 mOsmol/kg인 것인 조성물.
21. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 용매, 바람직하게는 물을 추가로 포함하는 것인 조성물.
22. 양상 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤잘코늄 클로라이드로, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 농도로 존재하거나, 또는 상기 하나 이상의 보존제는 벤질 알코올로, 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 바람직하게는 약 20 mg/mL의 농도로 존재하며, 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
23. 양상 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤조에이트로, 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
24. 양상 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤잘코늄 클로라이드로, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
25. 양상 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤질 알코올로, 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 바람직하게는 약 20 mg/mL 농도로 존재하고, 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
26. 양상 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 CPD1OH, 또는 CPD1OH 또는 CPD1NH2의 클로라이드 염, 바람직하게는 CPD1OH의 클로라이드 염으로, 약 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 6 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 하나 이상의 보존제는 벤조에이트로, 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL, 바람직하게는 약 5 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 약 230 mM 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 물, 및 pH를 약 pH 8.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 추가로 포함하는 것인 조성물.
27. 양상 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 CPD1OH, 또는 CPD1OH 또는 CPD1NH2의 클로라이드 염, 바람직하게는 CPD1OH의 클로라이드 염으로, 약 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 6 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 하나 이상의 보존제는 벤잘코늄 클로라이드로, 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.2 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 약 230 mM 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 물, 및 pH를 약 pH 8.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 추가로 포함하는 것인 조성물.
28. 양상 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 CPD1OH 또는 CPD1NH2, 바람직하게는 CPD1OH, 또는 CPD1OH 또는 CPD1NH2의 클로라이드 염, 바람직하게는 CPD1OH의 클로라이드 염으로, 약 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 6 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 하나 이상의 보존제는 벤질 알코올로, 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 바람직하게는 약 20 mM의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 약 230 mM 농도의 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨, 물, 및 pH를 약 pH 8.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 추가로 포함하는 것인 조성물.
29. 양상 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 인간 대상체에게 피하 (s.c.) 또는 정맥내 (i.v.) 주사에 적합한 것인 조성물.
30. 양상 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서,
(i) 필요로 하는 대상체에서, 장 질량을 증가시키거나, 장 기능을 개선하거나, 장 혈류를 증가시키거나, 또는 장 손상 또는 기능부전을 회복시키거나; 또는
(ii) 필요로 하는 대상체에서, 흡수장애, 궤양, 단장 증후군, 맹낭 증후군, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 낭염, 셀리악 스프루, 열대성 스프루, 저감마글로불린혈증성 스프루, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 점막염, 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유도된 설사, 저등급 염증, 대사성 내독소혈증, 괴사성 장염, 원발성 담즙성 경화증, 간염, 지방간 질환, 또는 염증성 질환의 위장관 부작용을 예방 또는 치료하거나; 또는
(iii) 필요로 하는 대상체에서, 체중 증가를 감소 또는 억제하거나, 위 배출 또는 장 통과를 감소시키거나, 음식물 섭취를 감소시키거나, 식욕을 저하시키거나, 또는 체중 감량을 촉진하거나; 또는
(iv) 필요로 하는 대상체에서, 비만, 병적 비만, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도 수면 무호흡증, 당 조절 장애, 당 내성, 이상지질혈증, 당뇨병, 당뇨병전증, 대사 증후군, 또는 고혈압을 예방 또는 치료하는데
사용하기 위한 것인 조성물.
31. 하기 일반식 A를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함하는 조성물을 보존하는 방법으로서,
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 접합되는 L 또는 D 리신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]이고;
상기 조성물은 포스페이트 완충제를 포함하고;
상기 방법은 상기 조성물에 하나 이상의 보존제를 부가하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함하는 것인 조성물을 보존하는 방법.
32. 하기 일반식 A를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제를 포함하는 조성물을 보존하기 위한 보존제의 용도로서,
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고; X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 접합되는 L 또는 D 리신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]이고;
상기 조성물은 포스페이트 완충제를 포함하고;
상기 보존제는 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함하는 것인 보존제의 용도.
사용된 일반적인 방법
방법 I - GLP-1/GLP-2 이중 효능제의 제조 방법
상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 실시예 1 및 특허 출원 WO2018/104561의 일반적 펩티드 합성에 기재된 바와 같이 합성하였다.
CPD1 (WO2018/104561에서 화합물 18에 해당)은 고상 펩티드 합성 (Solid Phase Peptide Synthesis: SPPS) 접근법 및 표준 Fmoc 커플링 방법을 사용하여 합성하였다. 합성 완료 후에, 펩티드 서열을 탈보호시키고, 고체 지지체로부터 절단하고, 조 펩티드 (crude peptide)를 분취용 역상 HPLC (preparative reverse phase HPLC)를 사용하여 정제하였다. 상기 펩티드를 허용 가능한 염 형태 (HCl, 아세테이트 또는 Na)로 전환시키고, 동결건조하여 최종 CPD1 약물 물질을 제공하였다.
방법 II - 약학적 조성물의 제조 및 분석 방법
실험실 규모의 샘플 용액
방법 I에 따라 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 약물 물질 (CPD1)을 제조하고, MQW (MilliQ water)에 용해시켜서 40 mg/mL의 활성 약학적 성분 (API)의 스톡 용액을 제공하였다. pH를 측정하였다. 이어서 표 5-10에 예시된 바와 같이 성분들을 첨가 및 혼합하였고, 그 다음에 적절한 pH에 도달하기 위해 필요에 따라 1M NaOH/HCl을 사용하여 pH를 조정하였다. 최종 농도는 본 출원의 표 및 실시예에 나타낸 바와 같이 CPD1 2 mg/mL 또는 10 mg/mL이었다. 실험실 규모의 조성물을 0.5 내지 약 2 mL의 부피로 제조하였다.
안정성 테스트를 위해, 샘플을 5℃에서 52주 동안, 25℃에서 26주 동안, 또는 40℃에서 2주 동안 (실시예에 표시된 대로) 암실 (즉, 조명이 꺼진 상태)에 저장하였다. 샘플을 각각 분석법 I 및 II에 따라 RP-HPLC 및 SEC-HPLC로 분석하였다.
분석법 I - RP-HPLC를 사용하여 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 순도의 측정 및 정규화된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 순도(%)의 결정
GLP-1/GLP-2 이중 효능제 (펩티드)의 화학적 안정성은 본원에서 주어진 시점에 HPLC에 의해 결정되고, 100% 정규화된 순도로 설정된, 0일차 (T=0)에 펩티드 피크 (즉, 주요 펩티드 피크)의 절대 순도로 정규화된, 펩티드 피크 (즉, 주요 펩티드 피크)의 상대 순도로 표시된다. RP-HPLC 방법은 CPD1 분해 생성물 (탈아미드화, 이성질체화, 가수분해 및 라세미화)을 검출할 수 있다. RP-HPLC 방법은 2개 이상의 CPD1 분자들이 공유 화학 결합을 통해 함께 연결되어 있는 공유 올리고머 (covalent oligomers)를 검출할 수 없으며 - 공유 올리고머 검출에 대한 자세한 정보는 분석법 II를 참조한다.
방법 II에 따라 제조된 비경구 약학적 조성물에 포함된, 방법 I에 따라 제조된 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 (펩티드)의 화학적 안정성을 하기 방법에 따라 분석하였다:
분석을 위해 0.5 mL/min의 유속으로, 선형 구배를 제공하는 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템 (Thermo Fisher)을 사용하였다. 이동상 성분들은 90% 아세토니트릴/10% MQW 중 0.3% TFA (trifluoroacetic acid) 및 MQW 중 0.3% TFA로 구성되었다. 검출을 위해 215 nm의 파장을 사용하였다. 주입량은 펩티드 2 μg이었다. HPLC 분석을 위해 사용된 컬럼은 Phenomenex Kinetex C18, 150 × 3.0 mm, 2.6 μm의 입자 크기이었다. 실행 시간 (runtime)은 25분이었다.
| 방법 파일명 | LP401.073.02 |
| 컬럼 | Phenomenex Kinetex C18, 150 × 3.0 mm, 2.6 μm |
| 구배 (시간; % B) | 0;40, 20;70, 20.01;95, 22;95, 22.01;40, 25;40 |
| 용리액 A | MQW 중 0.3% TFA |
| 용리액 B | MeCN 중 0.3% TFA |
| 유속 | 0.500 mL/분 |
| 주입량 | 2 μg |
| 컬럼 온도 | 25℃ |
| 자동 샘플러 (Auto Sampler) 온도 | 4℃ |
| UV 검출 | 215 nm |
결과는 정규화된 순도 결과로부터 계산된 분해 기울기로서 표 5-10에 제시된다. 상기 기울기는 CPD1이 얼마나 빠르게 분해되는지에 대한 척도이다. 숫자가 낮을수록 (즉, 0에서 멀어질수록) 더 높은 분해를 나타낸다.
분석법 II - 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에 의한 공유 올리고머의 평가 방법
크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 실험은 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템 (Thermo Fisher)에서 유속 0.5 mL/분의 등용매 용출을 사용하여 수행하였다. 이동상은 MQW 중 0.1% TFA, 45% 아세토니트릴로 구성되었다. 검출을 위해 215 nm의 파장을 사용하였다. 주입량은 펩티드 2 μg이었다. SEC 분석에 사용된 컬럼은 TSKgel SuperSW2000 (TOSOH Corporation), 4μm, 30 x 4.6 mm이고, 컬럼 온도는 25℃이었다. 실행 시간은 12분이었다.
SEC 방법은 2개 이상의 CPD1 분자들이 공유 화학 결합을 통해 함께 연결되어 있는 공유 올리고머를 검출할 수 있다.
공유 올리고머 데이터는 표 5-10에 제시된다. 상기 데이터는 공유 올리고머 결과로부터 계산된 기울기로 제시된다. 상기 기울기는 CPD1이 공유 올리고머를 얼마나 빠르게 형성하는지에 대한 척도이다. 숫자가 높을수록 더 많은 공유 올리고머를 형성한다.
실시예
본 실시예는 상이한 온도에서 상이한 기간 동안 저장된, 상이한 보존제 및 완충제를 포함하는 조성물에서 CPD1의 화학적 안정성 및 올리고머화를 조사한다.
CPD1은 방법 I에 따라 제조하였다. 상이한 보존제를 포함하는 약학적 조성물 (즉, 제제)을 제조하고, 방법 II에 따라 저장하였다. 상기 펩티드는 일반식 A의 아미노산 서열로 이루어진 CPD1OH이다. CPD1OH는 CPD1NH2와 호환될 수 있다.
CPD1의 화학적 안정성은 시간 경과에 따른 펩티드의 상대 순도의 기울기로 표시된다. 상기 기울기는 분석법 I에 기재된 바와 같이 HPLC를 사용하여 각 시점에서 펩티드 피크 (즉, 주요 CPD1 피크)의 절대 순도를 측정한 다음에, 이 값을 T=0에서 펩티드 피크의 절대 순도 (이는 100% 순도로 설정)에 대해 정규화함으로써 결정되어 각 시점에서 상대 순도 퍼센트를 제공한다. 전체 시간 경과에 따른 기울기는 이러한 상대 순도 값으로부터 계산하였다.
CPD1의 올리고머화는 분석법 II를 사용하여 각 시점에서 결정된 바와 같이, 시간 경과에 따른 공유 올리고머의 비율의 기울기로 표시된다.
실시예 1 - 상이한 보존제를 포함하는 조성물에서 CPD1의 화학적 안정성 및 올리고머화
본 실시예에서, 무-보존제, 소듐 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤질 알코올, 및 2 mg/mL 또는 10 mg/mL의 펩티드를 포함하는 조성물들 (제제 A-H)을 25℃에서 26주 동안 또는 5℃에서 52주 동안 저장하였다. 제제 A-H의 조성물들은 각 저장 온도 및 기간에 대한 화학적 안정성 (순도) 기울기 및 올리고머화 기울기와 함께, 표 5에 제시된다.
저장 후에 각 제제에서 화학적으로 안정하고 올리고머화되지 않은 CPD1의 총 비율은 펩티드의 최종 순도 퍼센트에서 올리고머화된 펩티드의 퍼센트를 차감하여 계산할 수 있다. 이러한 결과는 표 6에 제시된다.
실시예 2 - 40℃에서 2주 동안 저장된 상이한 보존제를 포함하는 조성물에서 CPD1의 화학적 안정성 및 올리고머화
본 실시예에서, 무-보존제, 소듐 벤조에이트 (제제 1-10 - 표 7), 벤잘코늄 클로라이드 (제제 11-20 - 표 8) 또는 벤질 알코올 (제제 21-30 - 표 9), 및 트리스(트리스아미노메탄) 또는 포스페이트 완충제를 포함하는 조성물들을 40℃에서 2주 동안 저장하였다. 각 저장 온도 및 기간에 대한 화학적 안정성 (순도) 기울기 및 올리고머화 기울기를 표 7-9에 나타내었다. 보존제를 포함하지 않는 제제는 제제 43-46으로 포함된다.
데이터는 보존제인 벤질 알코올, 벤잘코늄 클로라이드 및 소듐 벤조에이트의 존재하에 CPD1을 포함하는 제제에서 포스페이트 완충제의 사용이 트리스 완충제를 포함하는 CPD1의 제제와 비교하여 공유 올리고머의 양을 감소시키는 것을 보여준다.
실시예 3 - 40℃에서 2주 동안 저장된 상이한 농도의 보존제 및 포스페이트 완충제를 포함하는 조성물에서 CPD1의 화학적 안정성 및 올리고머화
본 실시예에서, 상이한 농도의 벤조에이트 (제제 31-34), 벤잘코늄 클로라이드 (제제 35-38) 또는 벤질 알코올 (제제 39-42), 및 5 mM 또는 50 mM 포스페이트 완충제를 포함하는 조성물들을 40℃에서 2주 동안 저장하였다. 각 저장 온도 및 기간에 대한 화학적 안정성 (순도) 기울기 및 올리고머화 기울기를 표 10에 나타내었다.
데이터는 1-9 mg/mL 범위의 소듐 벤조에이트, 0.1-0.3 mg/mL 범위의 벤잘코늄 클로라이드, 및 1-9 mg/mL 범위의 벤질 알코올의 보존제 농도가 순도 또는 올리고머화에 영향을 미치지 않는 것을 보여준다. 그러나, 50 mM의 포스페이트 농도는 5 mM 및 20 mM 포스페이트와 비교하여 순도가 감소한다.
상기 명세서에서 언급된 모든 간행물은 본원에 참조로 통합된다. 본 발명의 기재된 방법 및 시스템의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명이 특정 바람직한 구체예와 관련하여 설명되었지만, 청구된 발명은 이러한 특정 구체예에 과도하게 제한되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 실제로, 바이러스학, 분자 생물학 또는 관련 분야의 숙련자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위한 설명된 방식의 다양한 변형은 하기 청구 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
| 제제 | 펩티드 농도 (mg/mL) | pH | 포스페이트 (mM) | 만니톨 (mM) | 소듐 벤조에이트 (mg/mL) | 벤잘코늄 클로라이드 (mg/mL) |
벤질 알코올
(mg/mL) |
순도 기울기
25 ℃ 26주 |
순도 기울기
5 ℃ 52주 |
올리고머 기울기
25 ℃ 26주 |
올리고머 기울기
5 ℃ 52주 |
| A | 10 | 8 | 20 | 230 | - | - | - | -0.15 | -0.004 | 0.06 | 0.005 |
| B | 10 | 8 | 20 | 230 | 5 | - | - | -0.16 | -0.005 | 0.06 | 0.005 |
| C | 10 | 8 | 20 | 230 | - | 0.2 | - | -0.19 | -0.005 | 0.04 | 0.003 |
| D | 10 | 8 | 20 | 230 | - | - | 20 | -0.09 | 0.019 | 0.03 | 0.004 |
| E | 2 | 8 | 20 | 230 | - | - | - | -0.21 | -0.014 | 0.06 | 0.004 |
| F | 2 | 8 | 20 | 230 | 5 | - | - | -0.17 | 0.011 | 0.05 | 0.005 |
| G | 2 | 8 | 20 | 230 | - | 0.2 | - | -0.51 | 0.022 | 0.05 | 0.002 |
| H | 2 | 8 | 20 | 230 | - | - | 20 | -0.21 | -0.004 | 0.04 | 0.005 |
| 제제 | 2-8 ℃에서 52주 후에 주요 피크 순도 (%) | 2-8 ℃에서 52주 후에 올리고머 (%) | 2-8 ℃에서 52주 후에 전체 화학적으로 안정하고 올리고머화되지 않은 CPD1 (%) |
| A | 99.7 | 0.9 | 98.8 |
| B | 99.5 | 0.9 | 98.6 |
| C | 99.5 | 0.8 | 98.7 |
| D | 102.6 | 0.8 | 101.8 |
| E | 99.5 | 0.9 | 98.6 |
| F | 98.4 | 0.9 | 98.5 |
| G | 99.5 | 0.7 | 98.8 |
| H | 98.7 | 0.9 | 97.8 |
| 제제 # | 펩티드 농도 [mg/mL] | pH |
트리스
[mM] |
포스페이트
[mM] |
소듐
벤조에이트 [mg/ml] |
만니톨
[mM] |
NaCl
[mM] |
프로필렌
글리콜 [mg/mL] |
수크로스
[mM] |
정규화된 순도 기울기 [%/주]
(2주, 40 ℃) |
올리고머 기울기 [%/주]
(2주, 40 ℃) |
| 44 | 2 | 8 | - | 20 | - | - | - | - | - | -1.1 | 0.2 |
| 43 | 2 | 8 | - | 20 | - | 230 | - | - | - | -1.3 | 0.2 |
| 1 | 2 | 8 | - | 20 | 5 | - | - | - | - | -3.5 | 0.1 |
| 2 | 2 | 8 | - | 20 | 5 | 230 | - | - | - | -2.0 | 0.1 |
| 3 | 2 | 8 | - | 20 | 5 | - | 125 | - | - | -1.9 | 0.1 |
| 4 | 2 | 8 | - | 20 | 5 | - | - | 14 | -1.9 | 0.3 | |
| 5 | 2 | 8 | - | 20 | 5 | - | - | - | 230 | -2.0 | 0.4 |
| 46 | 2 | 8 | 20 | - | - | - | - | - | - | -1.2 | 0.3 |
| 45 | 2 | 8 | 20 | - | - | 230 | - | - | - | -1.4 | 0.4 |
| 6 | 2 | 8 | 20 | - | 5 | - | - | - | - | -2.2 | 0.8 |
| 7 | 2 | 8 | 20 | - | 5 | 230 | - | - | - | -3.7 | 0.4 |
| 8 | 2 | 8 | 20 | - | 5 | - | 125 | - | - | -2.0 | 0.7 |
| 9 | 2 | 8 | 20 | - | 5 | - | - | 14 | - | -1.9 | 0.7 |
| 10 | 2 | 8 | 20 | - | 5 | - | - | - | 230 | -1.7 | 0.5 |
| 제제 # | 펩티드 농도 [mg/mL] | pH |
트리스
[mM] |
포스페이트
[mM] |
벤잘코늄 클로라이드
[mg/ml] |
만니톨
[mM] |
NaCl
[mM] |
프로필렌 글리콜
[mg/mL] |
수크로스
[mM] |
정규화된 순도 기울기 [%/주]
(2주, 40 ℃) |
올리고머 기울기 [%/주]
(2주, 40 ℃) |
| 44 | 2 | 8 | - | 20 | - | - | - | - | - | -1.1 | 0.2 |
| 43 | 2 | 8 | - | 20 | - | 230 | - | - | - | -1.3 | 0.2 |
| 11 | 2 | 8 | - | 20 | 0.2 | - | - | - | - | -1.5 | 0.2 |
| 12 | 2 | 8 | - | 20 | 0.2 | 230 | - | - | - | -1.5 | 0.2 |
| 13 | 2 | 8 | - | 20 | 0.2 | - | 125 | - | - | -2.0 | 0.1 |
| 14 | 2 | 8 | - | 20 | 0.2 | - | - | 14 | - | -1.6 | 0.3 |
| 15 | 2 | 8 | - | 20 | 0.2 | - | - | - | 230 | -2.3 | 0.4 |
| 46 | 2 | 8 | 20 | - | - | - | - | - | - | -1.2 | 0.3 |
| 45 | 2 | 8 | 20 | - | - | 230 | - | - | - | -1.4 | 0.4 |
| 16 | 2 | 8 | 20 | - | 0.2 | - | - | - | - | -2.0 | 0.5 |
| 17 | 2 | 8 | 20 | - | 0.2 | 230 | - | - | - | -1.5 | 0.4 |
| 18 | 2 | 8 | 20 | - | 0.2 | - | 125 | - | - | -1.7 | 0.5 |
| 19 | 2 | 8 | 20 | - | 0.2 | - | - | 14 | - | -1.7 | 0.5 |
| 20 | 2 | 8 | 20 | - | 0.2 | - | - | - | 230 | -1.4 | 0.3 |
| 제제 # | 펩티드 농도 [mg/mL] | pH |
트리스
[mM] |
포스페이트
[mM] |
벤질 알코올
[mg/ml] |
만니톨
[mM] |
NaCl
[mM] |
프로필렌 글리콜
[mg/mL] |
수크로스
[mM] |
정규화된 순도 기울기 [%/주]
(2주, 40 ℃) |
올리고머 기울기 [%/주]
(2주, 40 ℃) |
| 44 | 2 | 8 | - | 20 | - | - | - | - | - | -1.1 | 0.2 |
| 43 | 2 | 8 | - | 20 | - | 230 | - | - | - | -1.3 | 0.2 |
| 21 | 2 | 8 | - | 20 | 20 | - | - | - | - | -1.3 | 0.1 |
| 22 | 2 | 8 | - | 20 | 20 | 230 | - | - | - | -1.5 | 0.2 |
| 23 | 2 | 8 | - | 20 | 20 | - | 125 | - | - | -2.2 | 0.2 |
| 24 | 2 | 8 | - | 20 | 20 | - | - | 14 | - | -1.7 | 0.2 |
| 25 | 2 | 8 | - | 20 | 20 | - | - | - | 230 | -2.3 | 0.7 |
| 46 | 2 | 8 | 20 | - | - | - | - | - | - | -1.2 | 0.3 |
| 45 | 2 | 8 | 20 | - | - | 230 | - | - | - | -1.4 | 0.4 |
| 26 | 2 | 8 | 20 | - | 20 | - | - | - | - | -2.0 | 0.7 |
| 27 | 2 | 8 | 20 | - | 20 | 230 | - | - | - | -1.6 | 0.5 |
| 28 | 2 | 8 | 20 | - | 20 | - | 125 | - | - | -2.0 | 0.6 |
| 29 | 2 | 8 | 20 | - | 20 | - | - | 14 | - | -1.7 | 0.5 |
| 30 | 2 | 8 | 20 | - | 20 | - | - | - | 230 | -1.7 | 0.3 |
| 제제 # | 펩티드 농도 [mg/mL] | pH |
포스페이트
[mM] |
만니톨
[mM] |
벤조에이트
[mg/mL] |
벤잘코늄 클로라이드
[mg/mL] |
벤질 알코올
[mg/mL] |
정규화된 순도 기울기 [%/주]
(2주, 40 ℃) |
올리고머 기울기 [%/주]
(2주, 40 ℃) |
| 31 | 2 | 8 | 5 | 230 | 1 | - | - | -1.5 | 0.2 |
| 32 | 2 | 8 | 5 | 230 | 9 | - | - | -1.5 | 0.2 |
| 33 | 2 | 8 | 50 | 230 | 1 | - | - | -2.0 | 0.2 |
| 34 | 2 | 8 | 50 | 230 | 9 | - | - | -2.0 | 0.2 |
| 35 | 2 | 8 | 5 | 230 | - | 0.1 | - | -1.5 | 0.2 |
| 36 | 2 | 8 | 5 | 230 | - | 0.3 | - | -1.4 | 0.2 |
| 37 | 2 | 8 | 50 | 230 | - | 0.1 | - | -2.0 | 0.2 |
| 38 | 2 | 8 | 50 | 230 | - | 0.3 | - | -2.0 | 0.2 |
| 39 | 2 | 8 | 5 | 230 | - | - | 1 | -1.3 | 0.2 |
| 40 | 2 | 8 | 5 | 230 | - | - | 9 | -1.3 | 0.2 |
| 41 | 2 | 8 | 50 | 230 | - | - | 1 | -1.9 | 0.2 |
| 42 | 2 | 8 | 50 | 230 | - | - | 9 | -1.8 | 0.3 |
SEQUENCE LISTING
<110> Zealand Pharma A/S
<120> Pharmaceutical composition of GLP-1/GLP-2 dual agonists
<130> P120871PCT
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GLP-1/GLP-2 dual agonist peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Lys or D-Lys in which an albumin binding moiety
[K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)] is conjugated to the
GLP-1/GLP-2 dual agonist
<400> 1
His Xaa Glu Gly Ser Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Gln His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 2
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GLP-1/GLP-2 dual agonist peptide (Formula A)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Lys or D-Lys in which an albumin binding moiety
[K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)] is conjugated to the
GLP-1/GLP-2 dual agonist
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is Gln, Glu, Ala, His, Tyr, Leu, Lys, Arg or Ser
<400> 2
His Xaa Glu Gly Xaa Phe Xaa Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
<210> 3
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GLP-1/GLP-2 dual agonist peptide (Formula B)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Lys or D-Lys in which an albumin binding moiety
[K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)] is conjugated to the
GLP-1/GLP-2 dual agonist
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa is Gln, Glu, Ala, His, Tyr, Leu, Lys, Arg or Ser
<400> 3
His Xaa Glu Gly Xaa Phe Thr Ser Glu Leu Ala Thr Ile Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Asp Phe Ile Ala Trp Leu Ile Xaa His Lys Ile Thr
20 25 30
Asp
Claims (15)
- (a) 하기 일반식 A를 포함하는 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제 (GLP-1/GLP-2 dual agonist)로서,
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X7은 T 또는 S이며; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고, X5 및 X7 중 적어도 하나는 T이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 접합되는 L 또는 D 리신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제;
(b) 벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 및/또는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함하는 하나 이상의 보존제 (preservative); 및
(c) 포스페이트 완충제 (phosphate buffer)
를 포함하는 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 등장성 비경구 약학적 조성물 (isotonic parenteral pharmaceutical composition)인 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤조에이트이거나 또는 이를 포함하고, 바람직하게는 상기 벤조에이트는 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL의 농도로 존재하고, 더 바람직하게는 상기 벤조에이트는 약 5 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤잘코늄 클로라이드이거나 또는 이를 포함하고, 바람직하게는 상기 벤잘코늄 클로라이드는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.3 mg/mL의 농도로 존재하고, 더 바람직하게는 상기 벤잘코늄 클로라이드는 약 0.2 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제는 벤질 알코올이거나 또는 이를 포함하고, 바람직하게는 상기 벤질 알코올은 약 0.2 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 농도로 존재하고, 더 바람직하게는 상기 벤잘코늄 클로라이드는 약 1 mg/mL 내지 약 9 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재하고, 바람직하게는 상기 포스페이트 완충제는 약 5 mM 내지 약 20 mM의 농도로 존재하며, 더 바람직하게는 상기 포스페이트 완충제는 약 20 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포스페이트 완충제는 인산나트륨 완충제이고, 바람직하게는 상기 인산나트륨 완충제는 인산이나트륨 (disodium phosphate) 또는 인산이수소나트륨 (sodium dihydrogen phosphate), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.5, 바람직하게는 약 pH 6.5 내지 약 pH 8.5, 바람직하게는 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 더 바람직하게는 약 pH 8.0인 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 하기 일반식 B를 갖고:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
식 중에서, X5는 T 또는 S이고; X28은 Q, E, A, H, Y, L, K, R 또는 S이고,
[Ψ]는 알부민 결합 모이어티가 GLP-1/GLP-2 이중 효능제에 접합되는 L 또는 D 리신 잔기를 나타내고,
상기 알부민 결합 모이어티는 [K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]인 것인 조성물. - 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 서열 H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (서열 번호: 1)을 포함하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); 또는
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-카복시-헵타데카노일]-이소Glu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2),
또는 CPD1OH 또는 CPD1NH2의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 CPD1OH 또는 CPD1NH2의 클로라이드 염인 것인 조성물. - 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 적어도 약 1 mg/mL의 농도, 바람직하게는 약 1 mg/mL 내지 약 33 mg/mL의 농도, 예컨대 약 2 mg/mL 내지 약 33 mg/mL의 농도, 예컨대 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도, 예컨대 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 GLP-1/GLP-2 이중 효능제는 약 2 mg/mL, 약 10 mg/mL, 또는 약 15 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 삼투압제 (tonicity agent), 바람직하게는 만니톨, 바람직하게는 D-만니톨을 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 만니톨은 약 130 mM 내지 약 330 mM, 바람직하게는 약 150 mM 내지 약 300 mM, 바람직하게는 약 230 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
- 청구항 14에 있어서, 상기 하나 이상의 삼투압제는 NaCl이거나 또는 이를 포함하고, 바람직하게는 상기 NaCl은 약 50 mM 내지 약 450 mM, 바람직하게는 약 65 mM 내지 약 165 mM, 바람직하게는 약 125 mM의 농도로 존재하는 것인 조성물.
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