JP2023553563A - Ｇｌｐ－１／ｇｌｐ－２デュアルアゴニストの医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、特定の保存剤を含む医薬組成物に関する。
Description
本発明は、特定の保存剤を含む医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物は、特に安定であり、有益な有効保存期間を有する。
ペプチドは、医薬産業の重要なセグメントである。有効活性成分（ＡＰＩ，active pharmaceutical ingredient）の生産は凄まじく発展してきているが、ペプチドベースの薬物製品の生産は未だに大きな困難を伴うものである。ペプチド製剤開発と関係する困難は多くの場合、見過ごされるか又は無視されている。
一般的に、ペプチドは５０個未満のアミノ残基のポリペプチドとして定義され、多くの場合、組織化された三次構造又は球状構造を欠いている。一部は二次構造を採用するが、これは、例えば１回転のα－ヘリックスのように限定的である傾向がある。より小さなサイズのものは、より大きなタンパク質よりも、生体障壁を介して送達することがより容易である一方で、それらの製剤化は問題が多い場合がある。
特にペプチドに関連する製剤化困難の一部は、化学的不安定性；多重立体配座異性体の採用；それらの自己会合する傾向；並びに複雑な物理的不安定性、例えば、ゲル形成、アミロイド形成及び／又は沈殿を含む。
最も一般的な困難は、異性化、ラセミ化、加水分解、脱アミド化及び酸化などの分解機構を通した、ペプチド及びタンパク質の化学分解である。所与のペプチドのアミノ酸配列は、それが脱アミド化及び／又は酸化反応によって影響される程度を規定する。特別な残基、例えばＭｅｔ残基の酸化速度は、溶媒暴露の程度と相関する。ペプチドは反応基を隔離し得る球状構造を所有しないので、ペプチドの残基のほぼすべての側鎖は、完全に溶媒に暴露され、活性酸素種との最大接触が可能になる。脱アミド化は、アミノ酸残基、例えばＡｓｎ及びＧｌｎのアミド側鎖の加水分解に関与する。さらに、ペプチド鎖の柔軟性の高さの程度は、より複雑なタンパク質と比較して、高率の脱アミド化をもたらす。しかしながら、脱アミド化後のアミノ酸、例えばＡｓｎ後のアミノ酸の性質もまた脱アミド化速度に影響を及ぼすことに留意することが重要である。立体的かさ高さ及びＡｓｎ側鎖へ水素結合する能力を欠くペプチドは、さらに反応をもっと加速させ得る。典型的に、Ａｓｎ－Ｇｌｙ、Ａｓｎ－Ａｌａ、Ａｓｎ－Ｓｅｒ及びＡｓｎ－Ａｓｐアミノ酸の組合せは、科学者が安定な医薬組成物を確実にするために計算に入れて試験しなければならない反応速度を呈する。脱アミド化を含む加水分解反応に対する最も大きな制御は、安定かつ信頼性のあるｐＨ及び緩衝系によって発揮される。しかしながら、そのような安定かつ信頼性のあるｐＨ及び緩衝系は、組成物に添加される追加の賦形剤によって影響を受ける。
有効成分の可溶性を向上若しくは維持するため（可溶化剤）、及び／又は安定性を向上若しくは維持するため（緩衝液、抗酸化物質、キレート剤、凍結保護物質及び凍結乾燥保護物質）に、賦形剤が医薬組成物に添加される。賦形剤は、安全性を確実にし（抗菌保存剤）、注射の際の疼痛及び刺激を最小限にし（等張化剤）、薬物送達を制御又は延長する（ポリマー）ために、非経口製剤において多くの場合重要である。これらはすべて、賦形剤と医薬製品との間の正の又は相乗的な相互作用の例である。しかしながら、組成物に添加される任意の賦形剤は、ペプチド可溶性、活性及び／又は化学的／物理的安定性の損失；自己凝集又はフィブリル化の増加などの負の効果を産生する可能性を有し、これによって、その医薬製品は投与するには安全でないものになり得る。
保存剤は、多用量の医薬を保持する容器から多数のアリコートが使用されるか又は引き出される場合などに、組成物に導入され得る微生物汚染物質を死滅させるために医薬組成物に添加され得る。医薬組成物は、保存剤の存在を伴わずに無菌状態で密閉及び貯蔵することができるが、組成物を保持する容器が使用されるとき、微生物の任意の事故的な導入によって、内容物はさらなる医学的使用に不適切なものになり得る。それゆえ、とりわけ組成物が数回の投与のために大容量で貯蔵される場合、医薬内容物を有効に保存することは重要である。大容量の保存剤非含有医薬組成物を保持する容器が使用される場合、保存剤を含まないことは、内容物の大部分が浪費されることを意味し得る。保存剤は、組成物の部分が使用された後の期間でさえも、例えば低温（例えば、およそ５℃で冷蔵）では何カ月若しくは何年もの医薬組成物の貯蔵、又は室温などの高温では数日若しくは数週間などのより短い期間の間の貯蔵を有利に可能にする。
しかしながら、保存剤を使用することの利点にもかかわらず、保存剤が組成物の他の成分、特に有効成分と有害に相互作用し得るので、医薬組成物への保存剤の包含は問題があり得る。そのような相互作用は、保存剤効果の低減、又は医薬組成物の医学的有効性の低減若しくは完全な損失をもたらし得る。例えば、保存剤は、活性剤の化学的不安定性をもたらし得る。ペプチド活性剤の場合、保存剤は、ペプチドの脱アミド化、ラセミ化、異性化、加水分解又は酸化などの分解反応に参加するか又はこれを促進し、ペプチドの薬理活性の損失をもたらし得る。あるいは又は加えて、保存剤は、ペプチド活性剤の物理的安定性に有害であり、ペプチドの、不活性共有オリゴマーへの凝集を向上する場合、及び／又はペプチドが溶液から沈殿することをもたらす場合がある。そのような物理的安定性の損失がペプチドの医学的効力を低減させるのみでなく、組成物が注射によって送達される場合、微粒子状物質の形成が実用的影響及び安全性の影響を有する。
ペプチドは配列多様性が大きく、したがって様々な化学構造を有するので、所与の物質が上記に説明されるようにペプチドに負の影響を及ぼすことなく、特定の治療用ペプチド組成物のための有効な保存剤として作用するかどうかは本質的に予測不能である。
本発明は、化合物及びそれらの使用を詳細に説明している国際公開第２０１８／１０４５６１号パンフレットにおいて開示されている選択されたペプチド（例えば、国際公開第２０１８／１０４５６１号パンフレットの化合物１８）を含む医薬組成物に関する。
本出願は、緩衝液中に１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト及び１又は２以上の保存剤を含む組成物を提供する。一部の態様において、組成物は、ヒト対象への投与に適切な等張性非経口医薬組成物である。
ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストはペプチドである。ペプチドの化学的又は物理的安定性に実質的に影響を及ぼすことなく、特別なＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストペプチド及び特定の緩衝液を含む組成物において使用され得る特定の保存剤が、同定されている。特定の保存剤はリン酸緩衝液中でペプチドの化学的安定性及びオリゴマー化にほとんど～全く影響を有しないことが、驚くべきことに発見されている。
それゆえ、本発明の組成物は、保存剤に伴う利点から利益を得る、つまり、微生物による汚染が予防又は低減される。
特定の利点のうち、本発明の組成物における保存剤の効果は、組成物が多用量投与設定で提供されることを可能にする。本発明の組成物は、長期間にわたり間隔をおいて組成物の逐次的な治療的用量を投与するために使用されるデバイスで提供することができる。保存剤の効果は、この期間にわたり組成物における微生物の増殖を妨げ、一方で、ペプチドの化学的及び物理的安定性は維持される。これは、各投与について新しい用量を調製するのではなく、デバイスへの充填は１回だけでよいという実用的な利益を有する。
一態様において、本発明による医薬組成物は、多用量デバイスにおける投与用であるか、又は多用量デバイスにおける投与に適切である。
一部の態様において、本発明は、
（ａ）一般式Ａ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、
［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト；
（ｂ）安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである、１又は２以上の保存剤；並びに
（ｃ）リン酸緩衝液
を含む組成物を提供する。
（ａ）一般式Ａ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、
［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト；
（ｂ）安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである、１又は２以上の保存剤；並びに
（ｃ）リン酸緩衝液
を含む組成物を提供する。
一部の態様において、特定の及び特別な組成物、例えば等張性非経口組成物は、本発明の説明において詳細に説明される。
本明細書において開示される試験される組成物のうちのいずれかにおけるＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの時点Ｙにおける化学的安定性は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの相対純度ＸＹとして表すことができ、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの絶対純度Ｘ’を測定し、それを零日目（０日目）におけるＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの絶対純度Ｘ０について正規化することによって決定され、前記絶対純度は、所与の時点ＹにおけるＨＰＬＣによってＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストに対応するピークの純度を同定することによって決定される。
リン酸緩衝液及び特定の保存剤を含む組成物における開示されるＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、任意の保存剤を含まない組成物における化学的安定性及びオリゴマー化の程度と少なくとも同じぐらい優れた（すなわち、これに匹敵する）化学的安定性及びオリゴマー化の程度を有することが驚くべきことに発見された。
また、本発明は、
（ｉ）それを必要とする対象において、腸管質量を増加させること、腸管機能を改善すること、腸管血流を増加させること、若しくは腸管損傷若しくは機能不全を修復すること；又は
（ii）それを必要とする対象における、吸収障害、潰瘍、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、嚢炎、セリアック・スプルー、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、低度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪肝、若しくは炎症状態の胃腸性副作用の予防若しくは治療；又は
（iii）それを必要とする対象において、体重増加を低減若しくは阻害すること、胃内容排出若しくは腸管通過を低減すること、食物摂取を低減すること、食欲を低減すること、若しくは体重減少を促進すること；又は
（iv）それを必要とする対象における、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、不十分なグルコース制御、耐糖能、脂質異常症、糖尿病、糖尿病前症、代謝症候群若しくは高血圧の予防若しくは治療
における使用のための本発明による組成物を提供する。
（ｉ）それを必要とする対象において、腸管質量を増加させること、腸管機能を改善すること、腸管血流を増加させること、若しくは腸管損傷若しくは機能不全を修復すること；又は
（ii）それを必要とする対象における、吸収障害、潰瘍、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、嚢炎、セリアック・スプルー、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、低度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪肝、若しくは炎症状態の胃腸性副作用の予防若しくは治療；又は
（iii）それを必要とする対象において、体重増加を低減若しくは阻害すること、胃内容排出若しくは腸管通過を低減すること、食物摂取を低減すること、食欲を低減すること、若しくは体重減少を促進すること；又は
（iv）それを必要とする対象における、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、不十分なグルコース制御、耐糖能、脂質異常症、糖尿病、糖尿病前症、代謝症候群若しくは高血圧の予防若しくは治療
における使用のための本発明による組成物を提供する。
本発明は、本発明の１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト及びリン酸緩衝液を含む組成物を保存するための方法であって、１又は２以上の保存剤を組成物に添加するステップを含み、１又は２以上の保存剤が安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである、方法をさらに提供する。
加えて、本発明は、本発明の１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト及びリン酸緩衝液を含む組成物を保存するための保存剤の使用であって、保存剤が安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである、使用を提供する。
化合物
本発明の組成物は、一般式Ａ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。
本発明の組成物は、一般式Ａ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。
一部の態様において、一般式Ａを含む１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、一般式Ｂ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－ＦＴ－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ｂ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり、Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストである。
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－ＦＴ－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ｂ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり、Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストである。
一部の態様において、一般式Ａ又はＢを含む１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、配列：Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ψ］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ（配列番号１）を含む。一部の態様において、一般式Ａ又はＢを含む１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、配列：Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ψ］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ（配列番号１）からなる。
一部の態様において、一般式Ａを含む１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（ＣＰＤ１ＯＨ）又はその任意の薬学的に許容される塩である。一部の態様において、ＣＰＤ１ＯＨの薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、塩化物塩又は酢酸塩、好ましくは塩化物塩である。
一部の態様において、一般式Ａを含む１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＮＨ２（ＣＰＤ１ＮＨ２）又はその任意の薬学的に許容される塩である。一部の態様において、ＣＰＤ１ＮＨ２の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、塩化物塩又は酢酸塩、好ましくは塩化物塩である。
好ましい態様において、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、ＣＰＤ１ＯＨ又はその任意の薬学的に許容される塩である。一部の態様において、ＣＰＤ１ＯＨの薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、塩化物塩又は酢酸塩、好ましくは塩化物塩である。
ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストという用語は、本明細書において使用される場合、ＧＬＰ－１受容体及びＧＬＰ－２受容体に対する活性を有するペプチドを指す。式Ａ又はＢを含むＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、配列番号１のペプチド、又は配列番号１と比較して１又は２以上のアミノ酸が改変されているペプチドであり得る。そのようなアゴニスト及び／又はペプチドは、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストに共有結合されている１又は２以上の側鎖をさらに含み得る。また、「側鎖」という用語は、「置換基」とも称され得る。
「塩」という用語は、本明細書において使用される場合、酸と塩基との中和反応によって形成され得るイオン性化合物を指す。塩は関連する数のカチオン（正に荷電したイオン）及びアニオン（負のイオン）からなるので、生成物は電気的に中性である（正味の電荷を有さない）。これらの成分イオンは、無機、例えば塩化物（Ｃｌ－）、又は有機、例えば酢酸塩（ＣＨ３ＣＯ２－）であってもよく；一原子、例えばフッ化物（Ｆ－）、又は多原子、例えば硫酸塩（ＳＯ４
２－）であってもよい。「ＣＰＤ１の薬学的に許容される塩」又は「ＣＰＤ１の塩」という用語は、本明細書において使用される場合、配列番号１を含む化合物の塩を説明する。「Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ．［酸］」は、本明細書において使用される場合、Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨの塩を同定し、［酸］とは、中和反応において前記化合物、例えばＨｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨの塩を形成する酸を指す。したがって、［ＨＣｌ］は塩化物塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、本明細書において使用される場合、哺乳動物における使用に安全かつ有効であり、所望の生物活性を所有する塩を指す。薬学的に許容される塩には、ＣＰＤ１に存在する酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。薬学的に許容される塩についての概略について、参照により本明細書に組み込まれるBerge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977)を参照されたい。
略語ＣＰＤ１は、配列番号１を含む化合物の任意の形態を指す。しかしながら、ＣＰＤ１ＯＨは、単に、ＯＨ形態（遊離酸）で存在する、配列番号１を含む化合物を指す。ＣＰＤ１ＮＨ２は、化合物の－ＮＨ２形態（アミド化形態）を指す。ＣＰＤ１ＯＨ及びＣＰＤ１ＮＨ２の両方は、薬学的に許容される塩に変換されて、粉末形態の薬物物質を提供し得る。
「アルブミン結合部分」は、血流内のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの循環を促進し、また、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの作用時間を延長する効果を有する。アルブミン結合部分は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを血中に存在するアルブミンと結合させ、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストがアルブミンからゆっくりとしか放出されないという事実のために、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの作用が延長される。また、「アルブミン結合部分」という用語は、「側鎖」又は「置換基」とも称され得る。
本明細書において使用される場合、「天然アミノ酸」という用語は、グリシン（Ｇｌｙ及びＧ）、プロリン（Ｐｒｏ及びＰ）、アラニン（Ａｌａ及びＡ）、バリン（Ｖａｌ及びＶ）、ロイシン（Ｌｅｕ及びＬ）、イソロイシン（Ｉｌｅ及びＩ）、メチオニン（Ｍｅｔ及びＭ）、システイン（Ｃｙｓ及びＣ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ及びＦ）、チロシン（Ｔｙｒ及びＹ）、トリプトファン（Ｔｒｐ及びＷ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ及びＨ）、リジン（Ｌｙｓ及びＫ）、アルギニン（Ａｒｇ及びＲ）、グルタミン（Ｇｌｎ及びＱ）、アスパラギン（Ａｓｎ及びＮ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ及びＥ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ及びＤ）、セリン（Ｓｅｒ及びＳ）並びにトレオニン（Ｔｈｒ及びＴ）からなる群から選択されるアミノ酸（括弧内の通常の３文字表記及び１文字表記による）である。特記がなければ、大文字の１文字表記で示されるアミノ酸はＬイソ型を示し、一方、アミノ酸が小文字で示される場合、このアミノ酸は、そのＤ型として使用／適用される。例えば、Ｋ（すなわち、Ｌ－リジン）、ｋ（すなわち、Ｄ－リジン）。
本明細書において開示される化合物との関係における略語「Ｈｙ－」とは、水素を指す。この略語は、水素が配列の始めのヒスチジン（Ｈ）と混同されることを避けるために、「Ｈｙ－」と示すことを選択される。
本説明及び特許請求の範囲全体を通して、サルコシン（Ｓａｒ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２，３－ジアミノプロパン酸（Ｄａｐ）、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）及び２，５－ジアミノペンタン酸（オルニチン；Ｏｒｎ）などの他の「α－アミノ酸」について一般的に受け入れられている３文字表記が使用される。そのような他のα－アミノ酸は、本明細書において一般式又は配列で使用される場合、とりわけ式又は配列の残りの部分が１文字表記を使用して示される場合、角括弧「［］」（例えば「［Ａｉｂ］」）で示され得る。
化合物の濃度
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約４ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約６ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約８ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約４ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約６ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約８ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えば少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約４ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約６ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約８ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約１５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、約３３ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。
好ましくは、本発明の組成物は、約６ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。より好ましくは、本発明の組成物は、約２ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。最も好ましくは、本発明の組成物は、約１５ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む。
デュアルアゴニストの合成
固相又は液相ペプチド合成法によって本発明のデュアルアゴニストを合成することは好ましい。この関係において、国際公開第９８／１１１２５号パンフレット、及び多くの他のものの中からFields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition)、並びに本明細書中の実施例について参照してもよい。本発明に従って、本発明のデュアルアゴニストは、例えば、
（ａ）固相又は液相ペプチド合成法によってデュアルアゴニストを合成し、このようにして得た合成したデュアルアゴニストを取り出す（recover）ステップ；又は
（ｂ）前駆ペプチドをコードする核酸コンストラクトから前駆ペプチド配列を発現し、発現生成物を取り出し（recover）、前駆ペプチドを改変して、本発明の化合物を得るステップ
を含む方法を含む、いくつかの手段において合成又は産生され得る。
固相又は液相ペプチド合成法によって本発明のデュアルアゴニストを合成することは好ましい。この関係において、国際公開第９８／１１１２５号パンフレット、及び多くの他のものの中からFields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition)、並びに本明細書中の実施例について参照してもよい。本発明に従って、本発明のデュアルアゴニストは、例えば、
（ａ）固相又は液相ペプチド合成法によってデュアルアゴニストを合成し、このようにして得た合成したデュアルアゴニストを取り出す（recover）ステップ；又は
（ｂ）前駆ペプチドをコードする核酸コンストラクトから前駆ペプチド配列を発現し、発現生成物を取り出し（recover）、前駆ペプチドを改変して、本発明の化合物を得るステップ
を含む方法を含む、いくつかの手段において合成又は産生され得る。
前駆ペプチドは、１若しくは２以上の非タンパク質原性アミノ酸、例えば、Ａｉｂ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ若しくはＤａｂの導入、アルブミン結合部分の導入、又は適当な末端基－ＯＨ若しくは－ＮＨ２の導入などによって改変され得る。
発現は典型的に、前駆ペプチドをコードする核酸から行われ、これは、そのような核酸を含む細胞又は細胞非含有発現系において行われ得る。
保存剤
本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１又は２以上の保存剤を含む。一部の態様において、１又は２以上の保存剤は、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである。これらの特別な保存剤のそれぞれは、本発明の代替の実施形態を構成する。一部の態様において、保存剤は、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム又はベンジルアルコールである。一部の態様において、保存剤は、安息香酸塩又は塩化ベンザルコニウムである。一部の態様において、保存剤は、安息香酸塩又はベンジルアルコールである。一部の態様において、保存剤は、塩化ベンザルコニウム又はベンジルアルコールである。
本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１又は２以上の保存剤を含む。一部の態様において、１又は２以上の保存剤は、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである。これらの特別な保存剤のそれぞれは、本発明の代替の実施形態を構成する。一部の態様において、保存剤は、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム又はベンジルアルコールである。一部の態様において、保存剤は、安息香酸塩又は塩化ベンザルコニウムである。一部の態様において、保存剤は、安息香酸塩又はベンジルアルコールである。一部の態様において、保存剤は、塩化ベンザルコニウム又はベンジルアルコールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、保存剤を含み、保存剤は、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１種類の保存剤を含み、保存剤は、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム又はベンジルアルコールを含むか又は安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム又はベンジルアルコールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、２種類以上の保存剤を含み、保存剤は、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、２又は３種類の保存剤を含み、保存剤は、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである。
一部の態様において、本発明の組成物は、２種類の保存剤を含み、保存剤は、安息香酸塩及び塩化ベンザルコニウムを含むか又は安息香酸塩及び塩化ベンザルコニウムである。一部の態様において、本発明の組成物は、２種類の保存剤を含み、保存剤は、安息香酸塩及びベンジルアルコールを含むか又は安息香酸塩及びベンジルアルコールである。一部の態様において、本発明の組成物は、２種類の保存剤を含み、保存剤は、塩化ベンザルコニウム及びベンジルアルコールを含むか又は塩化ベンザルコニウム及びベンジルアルコールである。
一部の態様において、本発明の組成物は、３種類の保存剤を含み、保存剤は、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及びベンジルアルコールを含むか又は安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及びベンジルアルコールである。
安息香酸塩
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１又は２以上の保存剤を含み、１又は２以上の保存剤は、安息香酸塩を含む。一部の態様において、１又は２以上の保存剤は、安息香酸塩である。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、安息香酸塩である保存剤を含む。一部の態様において、本発明の組成物は、安息香酸塩を含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１又は２以上の保存剤を含み、１又は２以上の保存剤は、安息香酸塩を含む。一部の態様において、１又は２以上の保存剤は、安息香酸塩である。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、安息香酸塩である保存剤を含む。一部の態様において、本発明の組成物は、安息香酸塩を含む。
安息香酸塩は、化学式Ｃ６Ｈ５ＣＯＯ及び以下の構造式を有する、安息香酸のコンジュゲート塩基である。
本発明の一部の態様において、安息香酸塩は、安息香酸ナトリウムである。安息香酸ナトリウムは、化学式Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＮａ及び以下の構造式を有する、安息香酸のナトリウム塩である。
一部の態様において、安息香酸塩は、約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。一部の態様において、安息香酸塩は、約５ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。
塩化ベンザルコニウム
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１又は２以上の保存剤を含み、１又は２以上の保存剤は、塩化ベンザルコニウムを含む。一部の態様において、１又は２以上の保存剤は、塩化ベンザルコニウムである。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムである保存剤を含む。一部の態様において、本発明の組成物は、塩化ベンザルコニウムを含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１又は２以上の保存剤を含み、１又は２以上の保存剤は、塩化ベンザルコニウムを含む。一部の態様において、１又は２以上の保存剤は、塩化ベンザルコニウムである。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムである保存剤を含む。一部の態様において、本発明の組成物は、塩化ベンザルコニウムを含む。
塩化ベンザルコニウムは、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウムとしても公知である。塩化ベンザルコニウムは、以下の構造式を有する。
一部の態様において、塩化ベンザルコニウムは、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。一部の態様において、塩化ベンザルコニウムは、約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。
ベンジルアルコール
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１又は２以上の保存剤を含み、１又は２以上の保存剤は、ベンジルアルコールを含む。一部の態様において、１又は２以上の保存剤は、ベンジルアルコールである。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、ベンジルアルコールである保存剤を含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、ベンジルアルコールを含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１又は２以上の保存剤を含み、１又は２以上の保存剤は、ベンジルアルコールを含む。一部の態様において、１又は２以上の保存剤は、ベンジルアルコールである。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、ベンジルアルコールである保存剤を含む。一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、ベンジルアルコールを含む。
ベンジルアルコールは、フェニルメタノール、フェニルカルビノール又はベンゼンメタノールとしても公知の有機化合物である。ベンジルアルコールは、化学式Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＨ及び以下の構造式を有する。
一部の態様において、ベンジルアルコールは、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。一部の態様において、ベンジルアルコールは、約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。一部の態様において、ベンジルアルコールは、約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。一部の態様において、ベンジルアルコールは、約１ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。一部の態様において、ベンジルアルコールは、約９ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。好ましくは、ベンジルアルコールは、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で本発明の組成物中に存在する。
リン酸緩衝液及びｐＨ
本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、リン酸緩衝液を含む。
本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、リン酸緩衝液を含む。
一部の態様において、リン酸緩衝液は、約５ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば約５ｍＭ～約４０ｍＭ、例えば約５ｍＭ～約３０ｍＭの最終濃度で、組成物、例えば等張性非経口医薬組成物中に存在する。好ましくは、リン酸緩衝液は、約５ｍＭ～約２０ｍＭの最終濃度で組成物中に存在する。一部の態様において、リン酸緩衝液は、約５ｍＭの最終濃度で組成物中に存在する。一部の態様において、リン酸緩衝液は、約５０ｍＭの最終濃度で組成物中に存在する。最も好ましくは、リン酸緩衝液は、約２０ｍＭの最終濃度で組成物中に存在する。
一部の態様において、リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。一部の態様において、リン酸緩衝液は、リン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）若しくはリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）又はそれらの組合せである。
一態様において、リン酸二ナトリウムは、約１５ｍＭ～約１９ｍＭ、好ましくは１８ｍＭ～１９ｍＭの最終濃度で組成物中に存在する。
一態様において、リン酸二水素ナトリウムは、約１ｍＭ～約３ｍＭ、好ましくは１ｍＭ～２ｍＭの最終濃度で等張性非経口医薬組成物中に存在する。
一態様において、リン酸二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム緩衝液成分は共に、約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、より好ましくは約１５ｍＭ～約３０ｍＭの最終濃度で存在する。最も好ましい態様において、リン酸二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム緩衝液成分は共に、約２０ｍＭの最終濃度で存在する。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば等張性非経口医薬組成物のｐＨは、約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．５、例えば約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．４、約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．３、約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．２、約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．１、又は約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．０である。一部の態様において、ｐＨは、約ｐＨ６．５～約ｐＨ８．５のｐＨである。一部の態様において、ｐＨは、好ましくは、約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．０である。一部の態様において、本発明の組成物、例えば等張性非経口医薬組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．０である。一部の態様において、本発明の組成物、例えば等張性非経口医薬組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ７．０である。一部の態様において、本発明の組成物、例えば等張性非経口医薬組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ８．０である。一部の態様において、本発明の組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ８．２である。一部の態様において、本発明の組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ６．０である。一部の態様において、本発明の組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．２、好ましくは約ｐＨ７．５又は約ｐＨ８．２である。一部の態様において、本発明の組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．２、好ましくは約ｐＨ７．６又は約８．０である。一部の態様において、本発明の組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．２、好ましくは約ｐＨ７．６又は約ｐＨ７．７である。一部の態様において、本発明の組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．２、好ましくは約ｐＨ７．６である。一部の態様において、本発明の組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．２、好ましくは約ｐＨ８．０である。一部の態様において、本発明の組成物の前記ｐＨは、約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．２、好ましくは約ｐＨ７．０である。好ましい態様において、ｐＨは、約８．０である。
一部の態様において、本発明の組成物において、ｐＨは、必要に応じてＮａＯＨ又はＨＣｌのいずれかによって調節される。
浸透圧及び等張化剤
一部の態様において、本発明の組成物は、等張性非経口医薬組成物である。
一部の態様において、本発明の組成物は、等張性非経口医薬組成物である。
一部の態様において、式Ａ又はＢを含む１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む本発明の組成物は、等張性である。一部の態様において、配列番号１を含む１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む本発明の組成物は、等張性である。
一部の実施形態において、本発明の組成物の重量オスモル濃度は、約３００±１２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。一部の実施形態において、本発明の組成物の重量オスモル濃度は、約２９０±７０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。一部の実施形態において、本発明の組成物の重量オスモル濃度は、約２３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３７０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。一部の実施形態において、本発明の組成物の重量オスモル濃度は、約２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。一部の実施形態において、本発明の組成物の重量オスモル濃度は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、１又は２以上の等張化剤を含む。
「等張化剤」という用語は、体液に対する等張性を達成するために、本発明による組成物に添加される賦形剤を指す。ある範囲のイオン性及び非イオン性等張化剤が、医薬組成物において使用される。非イオン性等張化剤は、デキストロース、プロピレングリコール、グリセリル、マンニトール、例えばＤ－マンニトール、及びソルビトールから選択され得る。イオン性等張化剤には、アルカリ金属又はハロゲン化土類金属、例えばＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＣＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４が含まれ得る。一態様において、等張化剤は、マンニトール、ＮａＣｌ及びプロピレングリコールから選択され得る。
「イオン性化合物」は、引力によって共に保持される２又は３以上のイオンである。イオン性化合物の例は、食卓塩である。それは正のナトリウムイオンと負の塩素イオンとからなる。それらは、高い融点及び沸点を有し、硬いか又は脆い。また、それらは、水中に溶解することができる。「非イオン性化合物」についての定義は、この化合物における化学結合が非イオン性であることである。それらは通常、電子密度を共有する化学結合を有する。
一部の態様において、１又は２以上の等張化剤は、マンニトールを含むか又はマンニトールである。好ましくは、１又は２以上の等張化剤は、Ｄ－マンニトールである。一部の態様において、マンニトール、例えばＤ－マンニトールは、約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは１９０ｍＭ～約２４０ｍＭの濃度で本発明の組成物中に存在する。一部の態様において、マンニトール、例えばＤ－マンニトールは、約２３０ｍＭにおいて本発明の組成物中に存在する。
一部の態様において、１又は２以上の等張化剤は、ＮａＣｌを含むか又はＮａＣｌである。一部の態様において、ＮａＣｌは、約５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、好ましくは約６５ｍＭ～約１６５ｍＭの濃度で本発明の組成物中に存在する。好ましくは、ＮａＣｌは、約１２５ｍＭの濃度で存在する。
「等張性の」という用語は、本明細書において使用される場合、注射、すなわち、ｉ．ｖ．又はｓ．ｃ．の部位における体液に対する浸透圧を指す。したがって、「等張性の」という用語は、医薬組成物が、注射部位において体液、例えば赤血球及び／又は血漿と同じ浸透圧を有することを説明するために使用される。約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、例えば約２８０～３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ又は約２９０～３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する組成物は、等張性であると考えられる。
「低浸透圧性」溶液は細胞の膨張を引き起こし、一方で、「高浸透圧性」溶液は細胞の収縮を引き起こすので、等張性は非経口医薬組成物にとって重要である。それは重量オスモル濃度に関連しているが、浸透圧は、溶質が細胞膜を通過する能力もまた考慮するものである。
本発明の組成物
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、溶媒を含む。一部の態様において、溶媒は水である。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、溶媒を含む。一部の態様において、溶媒は水である。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、等張化剤及び溶媒を含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、式Ａのアミノ酸配列を含むＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、塩化ベンザルコニウム、安息香酸塩又はベンジルアルコール、及びリン酸緩衝液を含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、式Ａのアミノ酸配列を含むＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、安息香酸塩及びリン酸緩衝液を含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、式Ａのアミノ酸配列を含むＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、塩化ベンザルコニウム及びリン酸緩衝液を含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、式Ａのアミノ酸配列を含むＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、ベンジルアルコール及びリン酸緩衝液を含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、式Ａのアミノ酸配列を含むＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、安息香酸塩、リン酸緩衝液及びマンニトール、例えばＤ－マンニトールを含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、式Ａのアミノ酸配列を含むＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、塩化ベンザルコニウム、リン酸緩衝液及びマンニトール、例えばＤ－マンニトールを含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、式Ａのアミノ酸配列を含むＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、ベンジルアルコール、リン酸緩衝液及びマンニトール、例えばＤ－マンニトールを含む。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度における塩化ベンザルコニウムであるか、又は保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度におけるベンジルアルコールであるか、又は保存剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの最終濃度における安息香酸塩であり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在する。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの最終濃度における安息香酸塩であり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在する。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度における塩化ベンザルコニウムであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在する。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在する。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは少なくとも１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度における塩化ベンザルコニウムであるか、又は保存剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの最終濃度における安息香酸塩であるか、又は保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在する。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは少なくとも１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの最終濃度における安息香酸塩であり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在する。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは少なくとも１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度における塩化ベンザルコニウムであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在する。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは少なくとも１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在する。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの最終濃度における安息香酸塩であり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度における塩化ベンザルコニウムであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは式Ａのアミノ酸配列を含み、保存剤は約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度における塩化ベンザルコニウムであるか、又は保存剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの最終濃度における安息香酸塩であるか、又は保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストはＣＰＤ１ＯＨ又はその薬学的に許容される塩であり、保存剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの最終濃度における安息香酸塩であり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストはＣＰＤ１ＯＨ又はその薬学的に許容される塩であり、保存剤は約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度における塩化ベンザルコニウムであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストはＣＰＤ１ＯＨ又はその薬学的に許容される塩であり、保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、好ましくは少なくとも１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度におけるＣＰＤ１ＯＨ又はその薬学的に許容される塩であり、保存剤は約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの最終濃度における安息香酸塩であり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、好ましくは少なくとも１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度におけるＣＰＤ１ＯＨ又はその薬学的に許容される塩であり、保存剤は約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度における塩化ベンザルコニウムであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、好ましくは少なくとも１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度におけるＣＰＤ１ＯＨ又はその薬学的に許容される塩であり、保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストはＣＰＤ１ＯＨ又はその薬学的に許容される塩であり、保存剤は約５ｍｇ／ｍＬの最終濃度における安息香酸塩であり、リン酸緩衝液は約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤はマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストはＣＰＤ１ＯＨ又はその薬学的に許容される塩であり、保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度における塩化ベンザルコニウムであり、リン酸緩衝液は約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤はマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストはＣＰＤ１ＯＨ又はその薬学的に許容される塩であり、保存剤は約０．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液は約２０ｍＭの最終濃度で存在し、等張化剤は約２３０ｍＭの最終濃度におけるマンニトール、例えばＤ－マンニトールである。
一部の態様において、本発明の組成物は、本明細書において説明される保存剤ベンジルアルコール又は塩化ベンザルコニウムを含み得る。
適応症
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、腸管損傷及び機能不全の予防又は治療、体重の調節、並びに代謝機能不全の予防又は治療の必要のあるヒト対象に投与される。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、腸管損傷及び機能不全の予防又は治療、体重の調節、並びに代謝機能不全の予防又は治療の必要のあるヒト対象に投与される。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、吸収障害、潰瘍（例えば、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物誘発性潰瘍、及び感染若しくは他の病原体に関連する潰瘍）、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ，irritable bowel syndrome）、嚢炎、セリアック・スプルー（例えば、グルテン過敏性腸症若しくはセリアック病から生ずる）、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、低度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪肝（非経口栄養関連腸萎縮、非経口栄養関連肝疾患（ＰＮＡＬＤ，Parenteral Nutrition-Associated Liver Disease）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ，Non-Alcoholic Fatty Liver Disease）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ，Non-Alcoholic Steatohepatitis）を含む）、又は炎症状態、例えば膵炎若しくは移植片対宿主病（ＧＶＨＤ，graft versus host disease）の胃腸性副作用の予防又は治療の必要のあるヒト対象に投与される。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、不十分なグルコース制御、耐糖能、脂質異常症（例えば高ＬＤＬレベル若しくは低ＨＤＬ／ＬＤＬ比）、糖尿病（例えば２型糖尿病、妊娠糖尿病）、糖尿病前症、代謝症候群又は高血圧の予防又は治療の必要のあるヒト対象に投与される。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における、腸管質量を増加させること、腸管機能（とりわけ、腸管バリア機能）を改善すること、腸管血流を増加させること、及び腸管損傷又は機能不全を修復することからなる群から選択される生物学的効果を促進するためにヒト対象に投与される。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、ＧＶＨＤによって引き起こされるか又はこれと関連付けられる腸管機能障害又は損傷の予防又は治療、及びＧＶＨＤによって引き起こされるか又はこれと関連付けられる下痢などの副作用の予防又は治療の必要のあるヒト対象に投与される。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸の予防又は治療の必要のあるヒト対象に投与される。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、耐糖能及び／又はグルコース制御を改善する必要のあるヒト対象に投与される。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、循環コレステロールレベルをモジュレートする（例えば改善する）必要のある、循環トリグリセリド又はＬＤＬレベルの低下を可能にする必要のある、及びＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加させる必要のあるヒト対象に投与される。
投与
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、水性組成物である。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、シリンジ、ペン様のシリンジであってもよいシリンジによって、皮下（ｓ．ｃ．）、筋内（ｉ．ｍ．）又は静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって行われる非経口投与に適切である。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、ヒト対象へのｓ．ｃ．注射に適切である。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、ヒト対象へのｉ．ｖ．注射に適切である。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、水性組成物である。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、シリンジ、ペン様のシリンジであってもよいシリンジによって、皮下（ｓ．ｃ．）、筋内（ｉ．ｍ．）又は静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって行われる非経口投与に適切である。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、ヒト対象へのｓ．ｃ．注射に適切である。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、ヒト対象へのｉ．ｖ．注射に適切である。
一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、単一用量投与に適切である。一部の態様において、等張性非経口医薬組成物は注射であり、単回使用デバイスにおける注射に適切である。一部の態様において、単回使用デバイスは、インジェクターペン又は単回使用シリンジから選択される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、多用量投与用であるか又は多用量投与に適切である。
一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約１ｍｇ～約２５ｍｇのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約１ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約２ｍｇ～約２５ｍｇのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、好ましくは全量約２ｍｇ～約１０ｍｇのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約１ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約２ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約３ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約４ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約５ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約６ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約９ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約１０ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。一部の態様において、本発明の等張性非経口医薬組成物は、全量約１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５ｍｇ又はそれ以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが対象へ送達されることを可能にする容量において、ヒト対象へｓ．ｃ．注射によって投与される。
生物活性
一部の態様において、本発明の医薬組成物に含まれるペプチドは、式Ａ及び配列番号１に記載のペプチドであり、これは、化合物、それらの調製及び精製並びに生物活性を説明している特許出願国際公開第２０１８１０４５６１号パンフレットにおいて以前に説明されている（国際公開第２０１８１０４５６１号パンフレット、表５）。国際公開第２０１８１０４５６１号パンフレットにおける実施例２は、ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２受容体に対するインビトロでの効力についてのデータを含む。
一部の態様において、本発明の医薬組成物に含まれるペプチドは、式Ａ及び配列番号１に記載のペプチドであり、これは、化合物、それらの調製及び精製並びに生物活性を説明している特許出願国際公開第２０１８１０４５６１号パンフレットにおいて以前に説明されている（国際公開第２０１８１０４５６１号パンフレット、表５）。国際公開第２０１８１０４５６１号パンフレットにおける実施例２は、ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－２受容体に対するインビトロでの効力についてのデータを含む。
化学的安定性：純度
本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、優れた化学的安定性を提供する。言い換えると、本発明の組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、貯蔵中に化学的に安定したままである。化学的安定性は、本明細書において説明される、本発明による保存剤を含まない同等の組成物と比較して同等であり得る。
本発明の組成物、例えば本発明の等張性非経口医薬組成物は、優れた化学的安定性を提供する。言い換えると、本発明の組成物において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストは、貯蔵中に化学的に安定したままである。化学的安定性は、本明細書において説明される、本発明による保存剤を含まない同等の組成物と比較して同等であり得る。
一部の態様において、本発明の組成物は、優れた相対純度を有する。相対純度は、本明細書において説明される、本発明による保存剤を含まない同等の組成物と比較して同等であり得る。
本発明の組成物の「化学的安定性」が本明細書において言及される場合、これは、組成物中に含まれるＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの化学的安定性を意味する。一部の態様において、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの化学的安定性は、本明細書において説明されるアッセイＩを使用して決定される。
本明細書において開示される試験される組成物のうちのいずれかにおけるＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの時点Ｙにおける化学的安定性は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの相対純度ＸＹとして表すことができ、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの絶対純度Ｘ’を測定し、それを零日目（０日目）におけるＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの絶対純度Ｘ０について正規化することによって決定され、前記絶対純度は、所与の時点ＹにおけるＨＰＬＣによってＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストに対応するピークの純度を同定することによって決定される。
したがって、零日目（０日目）において、絶対純度Ｘ’は絶対純度Ｘ０と同じであり、したがって、試験された組成物中のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの化学的安定性は、相対純度ＸＹ＝１００％、Ｙ＝０日目として表される。
相対純度は、
ＸＹ＝（Ｘ’／Ｘ０）×１００
｛式中、Ｘは所与の時点Ｙにおける相対純度であり、Ｘ０は０日目の絶対純度であり、Ｘ’は所与の時点Ｙの絶対純度である｝
によって計算することができ、試験した組成物中のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの絶対純度Ｘ０又はＸ’はＨＰＬＣによって決定され、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストに対応するピークの純度を同定する。
ＸＹ＝（Ｘ’／Ｘ０）×１００
｛式中、Ｘは所与の時点Ｙにおける相対純度であり、Ｘ０は０日目の絶対純度であり、Ｘ’は所与の時点Ｙの絶対純度である｝
によって計算することができ、試験した組成物中のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの絶対純度Ｘ０又はＸ’はＨＰＬＣによって決定され、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストに対応するピークの純度を同定する。
所与の時点における相対純度は、純度の傾きに貯蔵の週数を掛け、この値の係数を１００％から引くことによって計算することができる。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、例えば４０℃での、例えば少なくとも２週間の貯蔵後に、少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の前記１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えばＣＰＤ１又はその任意の薬学的に許容される塩の相対純度をもたらす。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、例えば２５℃での、例えば少なくとも２６週間の貯蔵後に、少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の前記１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えばＣＰＤ１又はその任意の薬学的に許容される塩の相対純度をもたらす。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、例えば５℃での、例えば少なくとも５２週間の貯蔵後に、少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の前記１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えばＣＰＤ１又はその任意の薬学的に許容される塩の相対純度をもたらす。
化学的安定性：オリゴマー化
溶液中のペプチドは凝集して、治療的に不活性な共有結合したオリゴマーを形成し得る。ペプチドオリゴマー化は、本明細書中のアッセイIIにおいて説明されるようなサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ，size exclusion chromatography）を使用して測定することができる。
溶液中のペプチドは凝集して、治療的に不活性な共有結合したオリゴマーを形成し得る。ペプチドオリゴマー化は、本明細書中のアッセイIIにおいて説明されるようなサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ，size exclusion chromatography）を使用して測定することができる。
驚くべきことに、組成物がトリス緩衝液ではなくリン酸緩衝液を含む場合、特定の保存剤を含む組成物中のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストはあまりオリゴマー化しないことが発見された。
所与の時点における相対的全非オリゴマー化ペプチドは、オリゴマーの傾きに貯蔵の週数を掛け、この値の係数を１００％から引くことによって計算することができる。
一部の態様において、本発明の医薬組成物は、例えば４０℃での、例えば少なくとも２週間の貯蔵後に、少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の前記１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えばＣＰＤ１又はその任意の薬学的に許容される塩の相対的全非オリゴマー化ペプチド（モノマー）をもたらす。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、例えば２５℃での、例えば少なくとも２６週間の貯蔵後に、少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の前記１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えばＣＰＤ１又はその任意の薬学的に許容される塩の相対的全非オリゴマー化ペプチドをもたらす。一部の態様において、本発明の医薬組成物は、例えば５℃での、例えば少なくとも５２週間の貯蔵後に、少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の前記１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト、例えばＣＰＤ１又はその任意の薬学的に許容される塩の相対的全非オリゴマー化ペプチドをもたらす。
ペプチド安定性を測定するための様々な分析技術は当技術分野において使用可能であり、例えば、Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991)及びJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)において概略されている。
略語のリスト
用語及び定義
数値に関して「約」及び「およそ」などの用語を使用する場合、当業者は、所与の値を伴い得る任意の効果又は結果が、特定の値からのある特定の許容誤差内で得られ得ることを即座に認識するはずである。したがって、本明細書において使用される「約」という用語は、言及される数値の妥当な付近、例えば１０％増又は１０％減内にあることを意味する。「約」という用語が本特許出願において化学的安定性について使用される場合、妥当な付近は２％未満、例えば０．５％又は０．７５％、１％又は１．５％である。
数値に関して「約」及び「およそ」などの用語を使用する場合、当業者は、所与の値を伴い得る任意の効果又は結果が、特定の値からのある特定の許容誤差内で得られ得ることを即座に認識するはずである。したがって、本明細書において使用される「約」という用語は、言及される数値の妥当な付近、例えば１０％増又は１０％減内にあることを意味する。「約」という用語が本特許出願において化学的安定性について使用される場合、妥当な付近は２％未満、例えば０．５％又は０．７５％、１％又は１．５％である。
「溶媒」という用語が、本明細書において使用される場合、溶質（化学的に別個の液体、固体又は気体）を溶解し、溶液をもたらす物質であることを意味する。溶媒は通常、液体であるが、固体、気体又は超臨界流体であってもよい。溶媒は一般的に極性によって分類され、比誘電率によって示される極性又は非極性のいずれかと考えられる。一般的に、約５を超える比誘電率を有する溶媒は「極性」と考えられ、５未満の比誘電率を有する溶媒は「非極性」と考えられる。
本発明の非限定的な態様
本説明の以下の部分は、本発明の特定の非限定的な態様を含む。以下に説明される態様は、上記及び以下並びに本明細書において説明される本発明の態様のうちのいずれかと組み合わせてもよい。
本説明の以下の部分は、本発明の特定の非限定的な態様を含む。以下に説明される態様は、上記及び以下並びに本明細書において説明される本発明の態様のうちのいずれかと組み合わせてもよい。
１． （ａ）一般式Ａ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、
［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト；
（ｂ）安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールであるか又は安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含む１又は２以上の保存剤；並びに
（ｃ）リン酸緩衝液
を含む組成物。
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、
［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト；
（ｂ）安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールであるか又は安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含む１又は２以上の保存剤；並びに
（ｃ）リン酸緩衝液
を含む組成物。
２． 等張性非経口医薬組成物である、態様１に記載の組成物。
３． １又は２以上の保存剤が安息香酸塩を含むか又は安息香酸塩であり、好ましくは安息香酸塩が約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、より好ましくは安息香酸塩が約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、態様１又は２に記載の組成物。
４． １又は２以上の保存剤が塩化ベンザルコニウムを含むか又は塩化ベンザルコニウムであり、好ましくは塩化ベンザルコニウムが約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、より好ましくは塩化ベンザルコニウムが約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、態様１～３のいずれかに記載の組成物。
５． １又は２以上の保存剤がベンジルアルコールを含むか又はベンジルアルコールであり、好ましくはベンジルアルコールが約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、より好ましくは塩化ベンザルコニウムが約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、態様１～４のいずれかに記載の組成物。
６． リン酸緩衝液が約５ｍＭ～約５０ｍＭの濃度で存在し、好ましくはリン酸緩衝液が約５ｍＭ～約２０ｍＭの濃度で存在し、より好ましくはリン酸緩衝液が約２０ｍＭの濃度で存在する、態様１～５のいずれかに記載の組成物。
７． リン酸緩衝液がリン酸ナトリウム緩衝液であり、好ましくはリン酸ナトリウム緩衝液がリン酸二ナトリウム若しくはリン酸二水素ナトリウム又はそれらの組合せから選択される、態様１～６のいずれかに記載の組成物。
８． 約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．５、例えば約ｐＨ６．５～約ｐＨ８．５、例えば約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．２のｐＨ、好ましくは約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．０のｐＨ、より好ましくは約ｐＨ８．０のｐＨを有する、態様１～７のいずれかに記載の組成物。
９． １又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが一般式Ｂ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－ＦＴ－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ｂ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストである、態様１～８のいずれかに記載の組成物。
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－ＦＴ－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ｂ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストである、態様１～８のいずれかに記載の組成物。
１０． １又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが配列：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ψ］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ（配列番号１）
を含む、態様１～９のいずれかに記載の組成物。
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ψ］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ（配列番号１）
を含む、態様１～９のいずれかに記載の組成物。
１１． １又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが：
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（ＣＰＤ１ＯＨ）；若しくは
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＮＨ２（ＣＰＤ１ＮＨ２）
又はＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２の薬学的に許容される塩、好ましくはＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２の塩化物塩である、態様１～１０のいずれかに記載の組成物。
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（ＣＰＤ１ＯＨ）；若しくは
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＮＨ２（ＣＰＤ１ＮＨ２）
又はＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２の薬学的に許容される塩、好ましくはＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２の塩化物塩である、態様１～１０のいずれかに記載の組成物。
１２． ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが少なくとも約１ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば約２ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば約６ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、態様１～１１のいずれかに記載の組成物。
１３． ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが約２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、態様１２に記載の組成物。
１４． ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、態様１２に記載の組成物。
１５． ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが約１５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、態様１２に記載の組成物。
１６． １又は２以上の等張化剤をさらに含む、態様１～１５のいずれかに記載の組成物。
１７． １又は２以上の等張化剤がマンニトール、好ましくはＤ－マンニトールを含むか又はＤ－マンニトールである、態様１６に記載の組成物。
１８． マンニトールが約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの濃度で存在する、態様１７に記載の組成物。
１９． １又は２以上の等張化剤がＮａＣｌを含むか又はＮａＣｌであり、好ましくはＮａＣｌが約５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、好ましくは約６５ｍＭ～約１６５ｍＭ、好ましくは約１２５ｍＭの濃度で存在する、態様１６に記載の組成物。
２０． 組成物の重量オスモル濃度が約２３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ～約３７０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、態様１～１９のいずれかに記載の組成物。
２１． 溶媒、好ましくは水をさらに含む、態様１～２０のいずれかに記載の組成物。
２２． １若しくは２以上の保存剤が約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度における塩化ベンザルコニウムであるか、又は１若しくは２以上の保存剤が約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液が約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの濃度で存在する、態様１～２１のいずれかに記載の組成物。
２３． １又は２以上の保存剤が約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの濃度における安息香酸塩であり、リン酸緩衝液が約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの濃度で存在する、態様１～２２のいずれかに記載の組成物。
２４． １又は２以上の保存剤が約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度における塩化ベンザルコニウムであり、リン酸緩衝液が約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの濃度で存在する、態様１～２３のいずれかに記載の組成物。
２５． １又は２以上の保存剤が約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液が約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの濃度で存在する、態様１～２４のいずれかに記載の組成物。
２６． １又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが約１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約６ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度におけるＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２、好ましくはＣＰＤ１ＯＨ、又はＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２の塩化物塩、好ましくはＣＰＤ１ＯＨの塩化物塩であり、１又は２以上の保存剤が約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５ｍｇ／ｍＬの濃度における安息香酸塩であり、リン酸緩衝液が約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの濃度で存在し、組成物が約２３０ｍＭの濃度におけるマンニトール、好ましくはＤ－マンニトール、水、並びに約ｐＨ８．０のｐＨへのｐＨ調節のための水酸化ナトリウム及び／又は塩酸をさらに含む、態様１～２５のいずれかに記載の組成物。
２７． １又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが約１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約６ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度におけるＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２、好ましくはＣＰＤ１ＯＨ、又はＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２の塩化物塩、好ましくはＣＰＤ１ＯＨの塩化物塩であり、１又は２以上の保存剤が約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度における塩化ベンザルコニウムであり、リン酸緩衝液が約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの濃度で存在し、組成物が約２３０ｍＭの濃度におけるマンニトール、好ましくはＤ－マンニトール、水、並びに約ｐＨ８．０のｐＨへのｐＨ調節のための水酸化ナトリウム及び／又は塩酸をさらに含む、態様１～２６のいずれかに記載の組成物。
２８． １又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが約１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約６ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度におけるＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２、好ましくはＣＰＤ１ＯＨ、又はＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２の塩化物塩、好ましくはＣＰＤ１ＯＨの塩化物塩であり、１又は２以上の保存剤が約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬの濃度におけるベンジルアルコールであり、リン酸緩衝液が約５ｍＭ～約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの濃度で存在し、組成物が約２３０ｍＭの濃度におけるマンニトール、好ましくはＤ－マンニトール、水、並びに約ｐＨ８．０のｐＨへのｐＨ調節のための水酸化ナトリウム及び／又は塩酸をさらに含む、態様１～２７のいずれかに記載の組成物。
２９． ヒト対象への皮下（ｓ．ｃ．）又は静脈内（ｉ．ｖ．）注射に適切である、態様１～２８のいずれかに記載の組成物。
３０． （ｉ）それを必要とする対象において、腸管質量を増加させること、腸管機能を改善すること、腸管血流を増加させること、若しくは腸管損傷若しくは機能不全を修復すること；又は
（ii）それを必要とする対象における、吸収障害、潰瘍、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、嚢炎、セリアック・スプルー、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、低度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪肝、若しくは炎症状態の胃腸性副作用の予防若しくは治療；又は
（iii）それを必要とする対象において、体重増加を低減若しくは阻害すること、胃内容排出若しくは腸管通過を低減すること、食物摂取を低減すること、食欲を低減すること、若しくは体重減少を促進すること；又は
（iv）それを必要とする対象における、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、不十分なグルコース制御、耐糖能、脂質異常症、糖尿病、糖尿病前症、代謝症候群若しくは高血圧の予防若しくは治療
における使用のための、態様１～２９のいずれかに記載の組成物。
（ii）それを必要とする対象における、吸収障害、潰瘍、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、嚢炎、セリアック・スプルー、熱帯性スプルー、低ガンマグロブリン血症性スプルー、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される粘膜炎、化学療法若しくは放射線療法によって誘発される下痢、低度の炎症、代謝性内毒血症、壊死性腸炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、脂肪肝、若しくは炎症状態の胃腸性副作用の予防若しくは治療；又は
（iii）それを必要とする対象において、体重増加を低減若しくは阻害すること、胃内容排出若しくは腸管通過を低減すること、食物摂取を低減すること、食欲を低減すること、若しくは体重減少を促進すること；又は
（iv）それを必要とする対象における、肥満、病的肥満、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、不十分なグルコース制御、耐糖能、脂質異常症、糖尿病、糖尿病前症、代謝症候群若しくは高血圧の予防若しくは治療
における使用のための、態様１～２９のいずれかに記載の組成物。
３１． 一般式Ａ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、
［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む組成物を保存するための方法であって；
組成物がリン酸緩衝液を含み；
方法が、１又は２以上の保存剤を組成物に添加するステップを含み、１又は２以上の保存剤が安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである、
方法。
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、
［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む組成物を保存するための方法であって；
組成物がリン酸緩衝液を含み；
方法が、１又は２以上の保存剤を組成物に添加するステップを含み、１又は２以上の保存剤が安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである、
方法。
３２． 一般式Ａ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、
［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む組成物を保存するための保存剤の使用であって；
組成物がリン酸緩衝液を含み；
保存剤が安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである、
使用。
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、
［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを含む組成物を保存するための保存剤の使用であって；
組成物がリン酸緩衝液を含み；
保存剤が安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含むか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールである、
使用。
使用される一般法
方法Ｉ－ ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの調製のための方法
ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを実施例１において説明されるように、かつ特許出願国際公開第２０１８／１０４５６１号パンフレットにおける一般ペプチド合成（General Peptide Synthesis）に基づいて合成した。
方法Ｉ－ ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストの調製のための方法
ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストを実施例１において説明されるように、かつ特許出願国際公開第２０１８／１０４５６１号パンフレットにおける一般ペプチド合成（General Peptide Synthesis）に基づいて合成した。
ＣＰＤ１（国際公開第２０１８／１０４５６１号パンフレット中の化合物１８に対応する）を、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ，Solid Phase Peptide Synthesis）手法及び標準Ｆｍｏｃカップリング法を使用して合成した。合成が完了した後、ペプチド配列を脱保護し、固体支持体から切断し、粗ペプチドを、分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ペプチドを許容される塩形（ＨＣｌ、酢酸塩又はＮａ）に変換し、凍結乾燥して、最終ＣＰＤ１薬物物質を得た。
方法II－ 医薬組成物の調製及び分析のための方法
研究スケール用の試料溶液
ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト薬物物質（ＣＰＤ１）を、方法Ｉに従って調製し、MilliQ水（ＭＱＷ）中に溶解して、４０ｍｇ／ｍＬの有効活性成分（ＡＰＩ）のストック溶液を得た。ｐＨを測定した。これに続いて、表５～１０に例示される成分を添加及び混合し、その後適当なｐＨに達するために必要に応じて１Ｍ ＮａＯＨ／ＨＣｌを使用してｐＨを調節した。最終濃度は、本出願中の表及び例において示されるように２ｍｇ／ｍＬ又は１０ｍｇ／ｍＬのＣＰＤ１であった。研究スケールの組成物を０．５～約２ｍＬの容量において調製した。
研究スケール用の試料溶液
ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト薬物物質（ＣＰＤ１）を、方法Ｉに従って調製し、MilliQ水（ＭＱＷ）中に溶解して、４０ｍｇ／ｍＬの有効活性成分（ＡＰＩ）のストック溶液を得た。ｐＨを測定した。これに続いて、表５～１０に例示される成分を添加及び混合し、その後適当なｐＨに達するために必要に応じて１Ｍ ＮａＯＨ／ＨＣｌを使用してｐＨを調節した。最終濃度は、本出願中の表及び例において示されるように２ｍｇ／ｍＬ又は１０ｍｇ／ｍＬのＣＰＤ１であった。研究スケールの組成物を０．５～約２ｍＬの容量において調製した。
安定性試験のために、試料を５℃において５２週間、２５℃において２６週間、又は４０℃において２週間（実施例において示される通り）、暗室内にて（すなわち、電灯をオフにして）貯蔵した。試料をアッセイＩ及びIIに従って、それぞれ、ＲＰ－ＨＰＬＣ及びＳＥＣ－ＨＰＬＣによって分析した。
アッセイＩ－ ＲＰ－ＨＰＬＣを使用した、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト純度の測定、及び正規化ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト純度（％）の決定
ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト（ペプチド）の化学的安定性は、所与の時点においてＨＰＬＣによって決定され、１００％の正規化純度に設定される零日目（Ｔ＝０）におけるペプチドピーク（すなわち、主要なペプチドピーク）の絶対純度について正規化した、ペプチドピーク（すなわち、主要なペプチドピーク）の相対純度として本明細書において表される。ＲＰ－ＨＰＬＣ法は、ＣＰＤ１分解生成物（脱アミド化、異性化、加水分解及びラセミ化）を検出することができる。ＲＰ－ＨＰＬＣ法は、２又は３以上のＣＰＤ１分子が共有化学結合を通して共に結合されている共有オリゴマーを検出することができない－共有オリゴマーの検出についてのさらなる情報についてはアッセイIIを参照されたい。
ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト（ペプチド）の化学的安定性は、所与の時点においてＨＰＬＣによって決定され、１００％の正規化純度に設定される零日目（Ｔ＝０）におけるペプチドピーク（すなわち、主要なペプチドピーク）の絶対純度について正規化した、ペプチドピーク（すなわち、主要なペプチドピーク）の相対純度として本明細書において表される。ＲＰ－ＨＰＬＣ法は、ＣＰＤ１分解生成物（脱アミド化、異性化、加水分解及びラセミ化）を検出することができる。ＲＰ－ＨＰＬＣ法は、２又は３以上のＣＰＤ１分子が共有化学結合を通して共に結合されている共有オリゴマーを検出することができない－共有オリゴマーの検出についてのさらなる情報についてはアッセイIIを参照されたい。
方法IIに従って調製される非経口医薬組成物中に含まれる、方法Ｉに従って調製されるＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト（ペプチド）の化学的安定性は、以下の方法に従って分析される。
０．５ｍＬ／分の流速において直線勾配を与えるDionex Ultimate 3000 HPLCシステム（Thermo Fisher社製）を、分析に使用した。移動相成分は、９０％アセトニトリル／１０％ＭＱＷ中の０．３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、及びＭＱＷ中の０．３％ＴＦＡからなった。２１５ｎｍの波長を検出のために使用した。注入量は２μｇのペプチドであった。ＨＰＬＣ分析のために使用したカラムは、Phenomenex Kinetex C18、１５０ｘ３．０ｍｍ、２．６μｍ粒径であった。ランタイムは２５分間であった。
結果を、正規化純度の結果から計算した分解の傾きとして表５～１０に示す。傾きは、ＣＰＤ１がどのぐらい速く分解するかについての測定値である。より低い数値（すなわち、０からより離れている数値）は、より高い分解を表す。
アッセイII－ サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による共有オリゴマーの評価についての方法
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）実験を、Dionex Ultimate 3000 HPLCシステム（Thermo Fisher社製）について、０．５ｍＬ／分の流速による定組成溶出を使用して行った。移動相は、０．１％ＴＦＡ、ＭＱＷ中の４５％アセトニトリルからなった。２１５ｎｍの波長を検出に使用した。注入量は２μｇのペプチドであった。ＳＥＣ分析に使用したカラムは、TSKgel SuperSW2000（東ソー株式会社製）、４μｍ、３０ｘ４．６ｍｍであり、カラム温度は２５℃であった。ランタイムは１２分間であった。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）実験を、Dionex Ultimate 3000 HPLCシステム（Thermo Fisher社製）について、０．５ｍＬ／分の流速による定組成溶出を使用して行った。移動相は、０．１％ＴＦＡ、ＭＱＷ中の４５％アセトニトリルからなった。２１５ｎｍの波長を検出に使用した。注入量は２μｇのペプチドであった。ＳＥＣ分析に使用したカラムは、TSKgel SuperSW2000（東ソー株式会社製）、４μｍ、３０ｘ４．６ｍｍであり、カラム温度は２５℃であった。ランタイムは１２分間であった。
ＳＥＣ法は、２又は３以上のＣＰＤ１分子が共有化学結合を通して共に結合されている共有オリゴマーを検出することができる。
共有オリゴマーデータを表５～１０に示す。データは、共有オリゴマーの結果から計算した傾きとして示す。傾きは、ＣＰＤ１がどのぐらい速く共有オリゴマーを形成するかについての測定値である。より高い数値は、より高い共有オリゴマー形成を表す。
［実施例］
［実施例］
これらの実施例は、様々な温度において様々な期間貯蔵された、様々な保存剤及び緩衝液を含む組成物中のＣＰＤ１の化学的安定性及びオリゴマー化を調査する。
ＣＰＤ１は、方法Ｉに従って産生した。様々な保存剤を含む医薬組成物（すなわち、製剤）を調製し、方法IIに従って貯蔵した。ペプチドは、式Ａのアミノ酸配列からなるＣＰＤ１ＯＨである。ＣＰＤ１ＯＨは、ＣＰＤ１ＮＨ２と互換的であり得る。
ＣＰＤ１の化学的安定性は、経時的なペプチドの相対純度の傾きとして表される。傾きは、アッセイＩにおいて説明されるように、ＨＰＬＣを使用して各時点においてペプチドピーク（すなわち、主要なＣＰＤ１ピーク）の絶対純度を測定し、その後、この値をＴ＝０におけるペプチドピークの絶対純度（１００％の純度に設定した）について正規化して、各時点における相対純度の百分率を得ることによって決定した。全時間過程にわたる傾きを、これらの相対純度値から計算した。
アッセイIIを使用して各時点において決定されるように、ＣＰＤ１のオリゴマー化を、経時的な共有オリゴマーの割合の傾きとして表す。
様々な保存剤を含む組成物中のＣＰＤ１の化学的安定性及びオリゴマー化
この実施例において、保存剤を含まないか、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム又はベンジルアルコールを含み、２ｍｇ／ｍＬ又は１０ｍｇ／ｍＬのペプチドのいずれかを含む組成物（製剤Ａ～Ｈ）を、２５℃において２６週間、又は５℃において５２週間貯蔵した。製剤Ａ～Ｈの組成、並びに各貯蔵温度及び期間についての化学的安定性（純度）の傾き及びオリゴマー化の傾きを表５に示す。
この実施例において、保存剤を含まないか、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム又はベンジルアルコールを含み、２ｍｇ／ｍＬ又は１０ｍｇ／ｍＬのペプチドのいずれかを含む組成物（製剤Ａ～Ｈ）を、２５℃において２６週間、又は５℃において５２週間貯蔵した。製剤Ａ～Ｈの組成、並びに各貯蔵温度及び期間についての化学的安定性（純度）の傾き及びオリゴマー化の傾きを表５に示す。
貯蔵後の各製剤中の化学的に安定な非オリゴマー化ＣＰＤ１の全割合は、ペプチドの最終百分率純度からオリゴマー化ペプチドの百分率を引くことによって計算することができる。これらの結果を表６に示す。
４０℃において２週間貯蔵した、様々な保存剤を含む組成物中のＣＰＤ１の化学的安定性及びオリゴマー化
この実施例において、保存剤を含まないか、安息香酸ナトリウム（表７－製剤１～１０）、塩化ベンザルコニウム（表８－製剤１１～２０）又はベンジルアルコール（表９－製剤２１～３０）を含み、トリス（トリスアミノメタン）又はリン酸緩衝液のいずれかを含む組成物を、４０℃において２週間貯蔵した。各貯蔵温度及び期間についての化学的安定性（純度）の傾き及びオリゴマー化の傾きを、表７～９に示す。保存剤を含まない製剤は、製剤４３～４６として含まれる。
この実施例において、保存剤を含まないか、安息香酸ナトリウム（表７－製剤１～１０）、塩化ベンザルコニウム（表８－製剤１１～２０）又はベンジルアルコール（表９－製剤２１～３０）を含み、トリス（トリスアミノメタン）又はリン酸緩衝液のいずれかを含む組成物を、４０℃において２週間貯蔵した。各貯蔵温度及び期間についての化学的安定性（純度）の傾き及びオリゴマー化の傾きを、表７～９に示す。保存剤を含まない製剤は、製剤４３～４６として含まれる。
データは、ＣＰＤ１を含む製剤におけるリン酸緩衝液の使用は、トリス緩衝液を含むＣＰＤ１の製剤と比較して、保存剤ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム及び安息香酸ナトリウムの存在下において共有オリゴマーの量を減少させることを示す。
４０℃で２週間貯蔵した、様々な濃度の保存剤及びリン酸緩衝液を含む組成物中のＣＰＤ１の化学的安定性及びオリゴマー化
この実施例において、様々な濃度の安息香酸塩（製剤３１～３４）、塩化ベンザルコニウム（製剤３５～３８）又はベンジルアルコール（製剤３９～４２）を含み、５ｍＭ又は５０ｍＭいずれかのリン酸緩衝液を含む組成物を、４０℃において２週間貯蔵した。各貯蔵温度及び期間についての化学的安定性（純度）の傾き及びオリゴマー化の傾きを、表１０に示す。
この実施例において、様々な濃度の安息香酸塩（製剤３１～３４）、塩化ベンザルコニウム（製剤３５～３８）又はベンジルアルコール（製剤３９～４２）を含み、５ｍＭ又は５０ｍＭいずれかのリン酸緩衝液を含む組成物を、４０℃において２週間貯蔵した。各貯蔵温度及び期間についての化学的安定性（純度）の傾き及びオリゴマー化の傾きを、表１０に示す。
データは、１～９ｍｇ／ｍＬの安息香酸ナトリウムの範囲内、０．１～０．３ｍｇ／ｍＬの塩化ベンザルコニウムの範囲内、及び１～９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコールの範囲内の保存剤の濃度は、純度又はオリゴマー化に影響を及ぼさないことを示す。しかしながら、５０ｍＭのリン酸塩濃度は、５及び２０ｍＭのリン酸塩と比較して、純度を減少させる。
上記明細書中に挙げられるすべての公開公報は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の説明される方法及びシステムの様々な改変及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者に明らかである。本発明は、特別な好ましい実施形態に関して説明されているが、特許請求の範囲の本発明はそのような特別な実施形態に過度に限定すべきでないことを理解すべきである。実際に、ウイルス学、分子生物学又は関連分野の当業者に明らかである、本発明を行うための、説明される様式の様々な改変は、以下の特許請求の範囲内であることが意図される。
Claims (15)
- （ａ）一般式Ａ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－Ｆ－Ｘ７－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ａ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ７はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、Ｘ５及びＸ７のうちの少なくとも１つはＴであり、
［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
を含む、１又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニスト；
（ｂ）安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールであるか、あるいは、安息香酸塩、塩化ベンザルコニウム及び／又はベンジルアルコールを含む、１又は２以上の保存剤；並びに
（ｃ）リン酸緩衝液
を含む組成物。 - 等張性非経口医薬組成物である、請求項１に記載の組成物。
- １又は２以上の保存剤が、安息香酸塩を含むか又は安息香酸塩であり、好ましくは、前記安息香酸塩が、約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、より好ましくは、前記安息香酸塩が、約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１又は２に記載の組成物。
- １又は２以上の保存剤が、塩化ベンザルコニウムを含むか又は塩化ベンザルコニウムであり、好ましくは、前記塩化ベンザルコニウムが、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、より好ましくは、前記塩化ベンザルコニウムが、約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
- １又は２以上の保存剤が、ベンジルアルコールを含むか又はベンジルアルコールであり、好ましくは、前記ベンジルアルコールが、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、より好ましくは、前記塩化ベンザルコニウムが、約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
- リン酸緩衝液が、約５ｍＭ～約５０ｍＭの濃度で存在し、好ましくは、前記リン酸緩衝液が、約５ｍＭ～約２０ｍＭの濃度で存在し、より好ましくは、前記リン酸緩衝液が、約２０ｍＭの濃度で存在する、請求項１～５のいずれかに記載の組成物。
- リン酸緩衝液が、リン酸ナトリウム緩衝液であり、好ましくは、前記リン酸ナトリウム緩衝液が、リン酸二ナトリウム若しくはリン酸二水素ナトリウム又はそれらの組合せから選択される、請求項１～６のいずれかに記載の組成物。
- 約ｐＨ６．０～約ｐＨ８．５のｐＨ、好ましくは約ｐＨ６．５～約ｐＨ８．５のｐＨ、好ましくは約ｐＨ７．０～約ｐＨ８．０のｐＨ、より好ましくは約ｐＨ８．０のｐＨを有する、請求項１～７のいずれかに記載の組成物。
- １又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが、一般式Ｂ：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧ－Ｘ５－ＦＴ－ＳＥＬＡＴＩＬＤ－［Ψ］－ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩ－Ｘ２８－ＨＫＩＴＤ（Ｂ）
｛式中、Ｘ５はＴ又はＳであり；Ｘ２８はＱ、Ｅ、Ａ、Ｈ、Ｙ、Ｌ、Ｋ、Ｒ又はＳであり、［Ψ］は、ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストにコンジュゲートされたアルブミン結合部分であるＬ又はＤリジン残基を示し、
前記アルブミン結合部分は、［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］である｝
のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストである、請求項１～８のいずれかに記載の組成物。 - １又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが、配列：
Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ψ］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ（配列番号１）
を含む、請求項１～９のいずれかに記載の組成物。 - １又は２以上のＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが、
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＯＨ（ＣＰＤ１ＯＨ）；若しくは
Ｈｙ－Ｈ［Ａｉｂ］ＥＧＳＦＴＳＥＬＡＴＩＬＤ［Ｋ（［１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル］－イソＧｌｕ）］ＱＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＱＨＫＩＴＤ－ＮＨ２（ＣＰＤ１ＮＨ２）
又はＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２の薬学的に許容される塩、好ましくはＣＰＤ１ＯＨ若しくはＣＰＤ１ＮＨ２の塩化物塩である、請求項１～１０のいずれかに記載の組成物。 - ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば約２ｍｇ／ｍＬ～約３３ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度、例えば約２ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～１１のいずれかに記載の組成物。
- ＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２デュアルアゴニストが、約２ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ又は約１５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１２に記載の組成物。
- 組成物が、１又は２以上の等張化剤、好ましくはマンニトール、好ましくはＤ－マンニトールをさらに含み、好ましくは、前記マンニトールが、約１３０ｍＭ～約３３０ｍＭ、好ましくは約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、好ましくは約２３０ｍＭの濃度で存在する、請求項１～１３のいずれかに記載の組成物。
- １又は２以上の等張化剤が、ＮａＣｌを含むか又はＮａＣｌであり、好ましくは前記ＮａＣｌが、約５０ｍＭ～約４５０ｍＭ、好ましくは約６５ｍＭ～約１６５ｍＭ、好ましくは約１２５ｍＭの濃度で存在する、請求項１４に記載の組成物。
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