TW202315882A

TW202315882A - 給藥方案

Info

Publication number: TW202315882A
Application number: TW111133296A
Authority: TW
Inventors: 麥可阿斯克耶阿格斯納普
Original assignee: 丹麥商西蘭製藥公司
Priority date: 2021-09-03
Filing date: 2022-09-02
Publication date: 2023-04-16
Also published as: AU2022339044A1; WO2023031380A9; IL311166A; WO2023031380A1; CA3228429A1

Abstract

本發明係關於一種對GLP-1 (類升糖素肽1)及GLP-2 (類升糖素肽2)受體具有促效劑活性之化合物之給藥方案，其用於治療肥胖及相關病狀。

Description

給藥方案

本發明係關於一種使用對GLP-1 (類升糖素肽1)及GLP-2 (類升糖素肽2)受體具有雙重促效劑活性之醯基化化合物之治療方法。特定言之，本發明係關於一種用於調節體重及預防或治療肥胖及相關病狀之雙重GLP-1/GLP-2促效劑肽之給藥方案。

肥胖係當前許多已開發世界的一個重大公共衛生問題，且與諸如心血管疾病、2型糖尿病、睡眠呼吸暫停及某些癌症之多種嚴重病狀的發展相關。肥胖之標準治療係生活方式干預，包括減少能量攝入及增加運動量。然而，雖然此類干預措施可取得暫時的成功，但患者通常很難長期維持此類生活方式的改變以使所取得的體重減輕為永久性的。

GLP-1回應食物攝入而自腸道釋放，且因此充當飽腹信號，導致食物攝入減少(Madsbad, S., 2014, Diabetes Obes Metab, 16: 9-21)。存在證據表明GLP-1之作用可能在肥胖個體中受損，此表明GLP-1促效劑可有望治療肥胖。然而，GLP-1療法之一個顯著缺點為，很大一部分服用已知GLP-1促效劑之患者出現噁心及嘔吐的副作用(Filippatos等人, 2014/15, Rev Diabet Stud., 11(3): 202-230)。此等副作用通常需要GLP-1促效劑之劑量自低起始劑量逐漸增加，以儘量減少此類副作用。實際上，GLP-1促效劑司美魯肽(Semaglutide)之近期臨床試驗資料表明，即使在最初投與低劑量的藥物時，在投與時患者亦經常出現噁心及嘔吐(Wilding等人, 2021, N Engl J Med; 384:989-1002)。此等副作用為非所需的，因為他們易於降低患者對治療的順應性。

因此，持續需要具有GLP-1促效劑活性的治療劑，其可有效治療肥胖及相關病狀，同時在投與時不展現預期的噁心及嘔吐副作用。

WO 2018/104561揭示具有雙重GLP-1及GLP-2促效劑活性的肽且提出其醫學用途。然而，未揭示用於治療肥胖及相關病狀之特定給藥方案。

今已令人驚訝地發現，以特定劑量投與具有雙重GLP-1及GLP-2促效劑活性的某些肽導致在患者中觀測到食慾下降，而不會引起預期的噁心及嘔吐副作用。如本文所述，雙重GLP-1及GLP-2促效劑對食慾降低的影響可能發生在噁心及嘔吐之前(即以低於其的劑量)。此優於已知的GLP-1促效劑治療，在該等治療中腸胃不良事件(噁心及嘔吐)發生在飽腹感降低之前(即以低於其的劑量)。此表明雙重GLP-1及GLP-2促效劑在需要降低食慾的適應症中對於腸胃不良事件可具有更好的安全性概況。因此，本發明之給藥方案代表已知GLP-1促效劑治療肥胖的顯著進步。

概括地說，本發明係關於對GLP-1 (類升糖素肽1)及GLP-2 (類升糖素肽2)受體具有促效劑活性之化合物，例如：以活體外效能分析所評估，用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中。此等化合物在本說明書中被稱作「GLP-1/GLP-2雙重促效劑」或簡稱「雙重促效劑」。因此，根據本發明之化合物具有GLP-1 (7-36)及GLP-2 (1-33)兩種活性。

在第一態樣中提供一種GLP-1/GLP-2雙重促效劑，其由下式表示： R ¹-X*-U-R ²其中： R ¹為氫(Hy)、C _1-4烷基(例如甲基)、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基或三氟乙醯基； R ²為NH ₂或OH； X*為式I之肽： H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33 (I) (SEQ ID NO 1) 其中： X2為Aib或G X5為T或S； X7為T或S； X8為S、E或D； X10為L、M、V或Ψ； X11為A、N或S； X15為D或E； X16為G、E、A或Ψ； X17為Q、E、K、L或Ψ； X19為A、V或S； X20為R、K或Ψ； X21為D、L或E； X24為A、N或S； X27為I、Q、K、H或Y； X28為Q、E、A、H、Y、L、K、R或S； X29為H、Y、K或Q； X33為D或E； U不存在，或為1至15個各自獨立地選自K、k、E、A、T、I、L及Ψ之殘基的序列；分子含有一個且僅有一個Ψ，其中Ψ為K、k、R、Orn、Dap或Dab之殘基，其中側鏈與具有式Z ¹-或Z ¹-Z ²-之取代基結合，其中 Z ¹-為CH ₃-(CH ₂) _10-22-(CO)-或HOOC-(CH ₂) _10-22-(CO)-；且 -Z ²-選自-Z ^S1-、-Z ^S1-Z ^S2-、-Z ^S2-Z ^S1、-Z ^S2-、-Z ^S3-、-Z ^S1Z ^S3-、-Z ^S2Z ^S3-、-Z ^S3Z ^S1-、-Z ^S3Z ^S2-、-Z ^S1Z ^S2Z ^S3-、-Z ^S1Z ^S3Z ^S2-、-Z ^S2Z ^S1Z ^S3-、-Z ^S2Z ^S3Z ^S1-、-Z ^S3Z ^S1Z ^S2-、-Z ^S3Z ^S2Z ^S1-、-Z ^S2Z ^S3Z ^S2-，其中 Z ^S1為isoGlu、β-Ala、isoLys或4-胺基丁醯基； Z ^S2為-(Peg3) _m-，其中m為1、2或3；且 -Z ^S3-為1至6個獨立地選自由以下組成之群的胺基酸單元的肽序列：A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F及G；且其中X5及X7中之至少一者為T；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中；其中該方法包含以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

本文提供之式的肽X*中的各個胺基酸位置根據其在胺基酸鏈中自N端至C端的線性位置編號。

在本上下文中，β-Ala及3-胺基丙醯基可互換使用。

在位置3具有天冬胺酸(Asp，D)及在位置4具有甘胺酸(Gly)之雙重促效劑可為GLP-1及GLP-2受體的極強力促效劑。然而，此取代組合導致化合物不穩定且可能不適合在水溶液中長期儲存。不希望受理論所束縛，咸信位置3之Asp可經由在其側鏈的羧酸官能基與位置4殘基的骨架氮原子之間形成的環狀中間物異構化為iso-Asp。

現已發現，在位置3具有麩胺酸(Glu，E)而非Asp之分子對此類反應的敏感性小得多，且因此當儲存在水溶液中時可顯著更加穩定。然而，在肽之中間部分(例如在位置16及17或附近)具有親脂性取代基之分子中在位置3用Glu替代Asp傾向於降低GLP-2受體及GLP-1受體中之一者或二者的效能，即使Glu存在於天然GLP-1分子的位置3。同時在位置5及7中之一者或二者處併有Thr殘基似乎補償部分或全部失去的效能。咸信亦藉由在位置29處併有His (H)、Tyr (Y)、Lys (K)或Gln (Q)而非分別在野生型人類GLP-1及2中存在的Gly (G)及Thr (T)殘基來提供效能的進一步改進。

在式I之一些實施例中： X2為Aib或G X5為T或S； X7為T或S； X8為S； X10為L或Ψ； X11為A或S； X15為D或E； X16為G、E、A或Ψ； X17為Q、E、K、L或Ψ； X19為A或S； X20為R或Ψ； X21為D、L或E； X24為A； X27為I、Q、K或Y； X28為Q、E、A、H、Y、L、K、R或S； X29為H、Y或Q；且 X33為D或E。

當Ψ不在X16或X17時，X16宜為E且X17宜為Q。在一些實施例中，X11為A且X15為D。在其他實施例中，X11為S且X15為E。在其他實施例中，X11為A且X15為E。

在一些實施例中，X27為I。

在一些實施例中，X29為H。在某些此等實施例中，X28為A且X29 為H，或X28為E且X29為H。

在一些實施例中，X29為Q且視情況X27為Q。

在一些實施例中，X27至X29處之殘基具有選自以下之序列： IQH； IEH IAH； IHH； IYH； ILH； IKH； IRH； ISH； QQH； YQH； KQH； IQQ； IQY； IQT；及 IAY。

在一些實施例中，X*為式II之肽： H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (II) (SEQ ID NO 2) 其中： X2為Aib或G X5為T或S； X7為T或S； X16為G或Ψ； X17為Q、E、K、L或Ψ； X21為D或L； X28為Q、E、A、H、Y、L、K、R或S； X29為H、Y或Q；

在式I 或式II之一些實施例中，X16為Ψ且X17為Q、E、K或L。舉例而言，X17可為Q，或X17可選自E、K及L。在其他實施例中，X16為G且X17為Ψ。

可期望X21為D。

X28可選自Q、E及A，例如其可為Q或E。在一些殘基組合中，Q可為較佳的。在其他組合中，E可為較佳的，包括但不限於當X16為G且X17為Ψ時。替代地，X28可選自A、H、Y、L、K、R及S。

X*可為式III之肽： H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (III) (SEQ ID NO 3) 其中： X5為T或S； X7為T或S； X10為L或Ψ； X16為G、E、A或Ψ； X17為Q、E、K、L或Ψ； X20為R或Ψ； X21為D或L； X28為E、A或Q； X29為H、Y或Q；且X5及X7中之至少一者為T。

X*可為式IV之肽： H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (IV) (SEQ ID NO 4) 其中： X5為T或S； X7為T或S； X16為G或Ψ； X17為E、K、L或Ψ； X21為D或L； X28為E或A； X29為H、Y或Q；且X5及X7中之至少一者為T。

在式I至IV中任一者之一些實施例中，X16為Ψ且X17為E、K或L。

在式I至IV之其他實施例中，X16為G且X17為Ψ。

在任一情況下，亦可包括以下殘基組合： X21為D且X28為E； X21為D且X28為A； X21為L且X28為E； X21為L且X28為A。

X*可為式V之肽： H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (V) (SEQ ID NO 5) 其中 X5為T或S； X7為T或S； X28為Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，例如Q、E、A、H、Y或L； X29為H、Y或Q；且X5及X7中之至少一者為T。

在式III之一些實施例中，X28為Q或E。在式III之一些實施例中，X28為Q。在其他實施例中，X28為A、H、Y、L、K、R或S，例如A、H、Y或L。

在上述式或實施例中之任一者中，雙重促效劑含有以下殘基組合中之一者： X5為S且X7為T； X5為T且X7為S； X5為T且X7為T。

可能較佳地，X5為S且X7為T，或X5為T且X7為T。

在上述式或實施例中之任一者中，可期望X29為H。

在一些實施例中，Ψ為Lys殘基，其側鏈與取代基Z ¹-或Z ¹-Z ²-結合。

在一些實施例中，Z ¹-單獨或以及-Z ²-，為十二醯基、十四醯基、十六醯基、十八醯基或二十醯基。

在一些實施例中，Z ¹-單獨或以及-Z ²-，為： 13-羧基十三醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₁₂-(CO)-； 15-羧基十五醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₁₄-(CO)-； 17-羥基十七醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₁₆-(CO)； 19-羧基十九醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₁₈-(CO)-；或 21-羧基二十一醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₂₀-(CO)-。

在一些實施例中Z ²不存在。

在一些實施例中，Z ²包含僅Z ^S1或以及Z ^S2及/或Z ^S3。

在此類實施例中： -Z ^S1-為isoGlu、β-Ala、isoLys或4-胺基丁醯基； -Z ^S2-當存在時為-(Peg3) _m-，其中m為1、2或3；且 -Z ^S3-為1至6個獨立地選自由以下組成之群的胺基酸單元的肽序列：A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F及G，諸如肽序列KEK。

Z ²可具有式-Z ^S1-Z ^S3-Z ^S2-，其中Z ^S1鍵結至Z ¹且Z ^S2鍵結至Ψ之胺基酸組分之側鏈。

因此，在一些實施例中，-Z ²-為： isoGlu(Peg 3) _0-3； β-Ala(Peg 3) _0-3； isoLys(Peg3) _0-3；或 4-胺基丁醯基(Peg3) _0-3。

在其他實施例中，-Z ²-為： isoGlu-KEK-( Peg3) _0-3(SEQ ID NO 6)。

取代基Z ¹-Z ²-之具體實例在下文闡明。在一些實施例中，Z ¹-Z ²-為[17-羧基-十七醯基]-isoGlu。舉例而言，Ψ可為K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)。在一些實施例中，Z ¹-Z ²-為： [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-； [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-； [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-； [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-； [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-； [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-； [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-； [19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3-； [十六醯基]-βAla-； [十六醯基]-isoGlu-；或十八醯基-。

舉例而言，Ψ可為： K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)； K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3)； K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu)； K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK)； K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)； K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3)； K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)； K([19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3)； K([十六醯基]-βAla-； K([十六醯基]-isoGlu)；或 K(十八醯基)。

當存在時，U表示1至15個各自獨立地選自以下之殘基的肽序列：K (即L-離胺酸)、k (即D-離胺酸) E (Glu)、A (Ala)、T (Thr)、I (Ile)、L (Leu)及Ψ。舉例而言，U可為1-10個胺基酸長、1-7個胺基酸長、3-7個胺基酸長、1-6個胺基酸長或3-6個胺基酸長。

通常，U包括至少一個帶電荷胺基酸(K、k或E)且較佳兩個或更多個帶電荷胺基酸。在一些實施例中其包括至少2個帶正電胺基酸(K或k)，或至少1個帶正電胺基酸(K或k)及至少一個帶負電胺基酸(E)。在一些實施例中，U之所有胺基酸殘基(ψ除外，若存在)帶電荷。舉例而言，U可為交替帶正電及帶負電胺基酸的鏈。

在某些實施例中，U包含僅選自K、k、E及Ψ之殘基。

在某些實施例中，U包含僅選自K、k及Ψ之殘基。

當U僅包含離胺酸殘基(無論K或k)時，所有殘基可具有L-組態或所有可具有D-組態。實例包括K _1-15、K _1-10及K _1-7，例如K ₃、K ₄、K ₅、K ₆及K ₇，尤其K ₅及K ₆。其他實例包括k _1-15、k _1-10及k _1-7，例如k ₃、k ₄、k ₅、k ₆及k ₇，尤其k ₅及k ₆。

肽序列U之其他實例包括KEK、EKEKEK (SEQ ID NO 7)、EkEkEk (SEQ ID NO 8)、AKAAEK (SEQ ID NO 9)、AKEKEK (SEQ ID NO 10)及ATILEK (SEQ ID NO 11)。

在任何情況下，彼等殘基中之一個可用Ψ替換。當序列U含有殘基Ψ時，可期望U之C端殘基為Ψ。因此，序列U之其他實例包括K _1-14-Ψ、K _1-9-Ψ及K _1-6-Ψ，例如K ₂-Ψ、K ₃-Ψ、K ₄-Ψ、K ₅-Ψ及K ₆-Ψ，尤其K ₄-Ψ及K ₅-Ψ。又其他實例包括k _1-14-Ψ、k _1-9-Ψ及k _1-6-Ψ，例如k ₂-Ψ、k ₃-Ψ、k ₄-Ψ、k ₅-Ψ及k ₆-Ψ，尤其k ₄-Ψ及k ₅-Ψ。又其他實例包括KEΨ、EKEKEΨ (SEQ ID NO 12)、EkEkEΨ (SEQ ID NO 13) AKAAEΨ (SEQ ID NO 14)、AKEKEΨ (SEQ ID NO 15)及ATILEΨ (SEQ ID NO 16)。

在一些實施例中，U不存在。

在一些實施例中，R ¹為Hy及/或R ²為OH。

肽X*或肽X*-U可具有序列： H[Aib]EGTFSSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 17)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 18)； H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 19)； H[Aib]EGTFSSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 20)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 21)； H[Aib]EGTFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 22)； H[Aib]EGTFSSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 23)； H[Aib]EGSFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 24)； H[Aib]EGTFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 25)； H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 26)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 27)； H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 28)； H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 29)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 30)； H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 31)； H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARLFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 32)； H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 33)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 34)； H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 35)； H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 36)； H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 37)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 38)； H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 39)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 40)； H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 41)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIHHKITD (SEQ ID NO 42)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIYHKITD (SEQ ID NO 43)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLILHKITD (SEQ ID NO 44)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIKHKITD (SEQ ID NO 45)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIRHKITD (SEQ ID NO 46)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLISHKITD (SEQ ID NO 47)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLQQHKITD (SEQ ID NO 48)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLYQHKITD (SEQ ID NO 49)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLKQHKITD (SEQ ID NO 50)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQQKITD (SEQ ID NO 51)； H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQYKITD (SEQ ID NO 52)； H[Aib]EGTFSSELSTILEΨQASREFIAWLIAYKITE (SEQ ID NO 53)； H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ (SEQ ID NO 54)； H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ (SEQ ID NO 55)； H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkΨ (SEQ ID NO 56)； H[Aib]EGSFTSEΨATILDEQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 57)； H[Aib]EGSFTSELATILEGΨAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 58)； H[Aib]EGSFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 59)； H[Aib]EGTFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 60)； H[Aib]EGTFTSEψATILDEQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 61)； H[Aib]EGSFTSELATILDAψAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 62)；或 H[Aib]EGSFTSELATILDAKAAψDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 63)。

肽X*或肽X*-U可具有序列： H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]EAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 64)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]EAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 65)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]EAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 66)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]KAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 67)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]KAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 68)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]KAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 69)； H[Aib]EGTFSSELATILDG[K*]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 70)； H[Aib]EGSFTSELATILDG[K*]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 71)； H[Aib]EGTFTSELATILDG[K*]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 72)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]LAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 73)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]LAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 74)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]LAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 75)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]LAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 76)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]LAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 77)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]LAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 78)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]EAARLFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 79)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 80)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 81)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 82)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 83)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K*]QAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 84)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 85)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 86)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 87)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 88)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIHHKITD (SEQ ID NO 89)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIYHKITD (SEQ ID NO 90)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLILHKITD (SEQ ID NO 91)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIKHKITD (SEQ ID NO 92)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIRHKITD (SEQ ID NO 93)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLISHKITD (SEQ ID NO 94)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLQQHKITD (SEQ ID NO 95)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLYQHKITD (SEQ ID NO 96)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLKQHKITD (SEQ ID NO 97)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQQKITD (SEQ ID NO 98)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K*]QAARDFIAWLIQYKITD (SEQ ID NO 99)； H[Aib]EGTFSSELSTILE[K*]QASREFIAWLIAYKITE (SEQ ID NO 100)； H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k*] (SEQ ID NO 101)； H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k*] (SEQ ID NO 102)； H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkk[k*] (SEQ ID NO 103)； H[Aib]EGSFTSE[K*]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 104)； H[Aib]EGSFTSELATILEG[K*]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 105)； H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K*]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 106)； H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K*]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 107)； H[Aib]EGTFTSE[K*]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 108)； H[Aib]EGSFTSELATILDA[K*]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 109)；或 H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K*]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 110)；其中K*或k*分別指示L或D離胺酸殘基，其中側鏈與取代基Z ¹-或Z ¹Z ²-結合。

舉例而言，肽X*或肽X*-U可具有序列： H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 111)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 112)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 113)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 114)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 115)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 116)； H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 117)； H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 118)； H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 119)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 120)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 121)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 122)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 123)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 124)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 125)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 126)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 127)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 128)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 129)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 130)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 131)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 132)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 133)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 134)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 135)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD (SEQ ID NO 136)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD (SEQ ID NO 137)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD (SEQ ID NO 138)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD (SEQ ID NO 139)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD (SEQ ID NO 140)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD (SEQ ID NO 141)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六醯基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD (SEQ ID NO 142)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD (SEQ ID NO 143)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD (SEQ ID NO 144)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD (SEQ ID NO 145)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八醯基)]QAARDFIAWLIQYKITD (SEQ ID NO 146)； H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六醯基-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE (SEQ ID NO 147)； H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)] (SEQ ID NO 148)； H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)] (SEQ ID NO 149)； H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)] (SEQ ID NO 150)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 151)； H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 152)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 153)； H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 154)； H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 155)； H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 156)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 157)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 158)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 159)； H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 160)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 161)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 162)； H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 163)； H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 164)； H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 165)； H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 166)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 167)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD (SEQ ID NO 168)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 169)； H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 170)； H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 171)； H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 172)； H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 173)； H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 174)； H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 175)； H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 176)； H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 177)；或 H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD (SEQ ID NO 178)。

雙重促效劑可為： Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物1)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物2)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物3)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物4)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物5)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物6)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物7)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物8)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物9)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物10)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物11)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物12)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物13)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物14)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物15)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD-OH (化合物16)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物17)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物18)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物19)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物20)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物21)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物22)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物23)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物24)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物25)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD-OH (化合物26)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD-OH (化合物27)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD-OH (化合物28)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD-OH (化合物29)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD-OH (化合物30)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD-OH (化合物31)。 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六醯基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD-OH (化合物32)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD-OH (化合物33)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD-OH (化合物34)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD-OH (化合物35)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八醯基)]QAARDFIAWLIQYKITD-OH (化合物36)； Hy-H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六醯基-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE-OH (化合物37)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]-[NH2] (化合物38)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]-[NH2] (化合物39)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]-[NH2] (化合物40)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物41)； Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物42)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物43)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物44)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物45)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物46)。 Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物47)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物48)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物49)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物50)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物51)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物52)； Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物53)； Hy-H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物54)； Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物55)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物56)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物57)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物58)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物59)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物60)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物61)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物62)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物63)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物64)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物65)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物66)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物67)；或 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物68)。

在一個態樣中，雙重促效劑為H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 34)。在一個態樣中，雙重促效劑為： a. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)；或 b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2)。

在一較佳實施例中，雙重促效劑為Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物18)。

在一較佳實施例中，雙重促效劑為Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物19)。

雙重促效劑可呈醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，諸如醫藥學上可接受之酸加成鹽。

本發明亦提供一種包含本發明之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、以及載劑、賦形劑或媒劑的組合物，用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中，其中該方法包含以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。載劑可為醫藥學上可接受之載劑。

組合物可為醫藥組合物。醫藥組合物可調配為適合於藉由注射或輸注投與之液體。其可經調配以實現雙重促效劑之緩慢釋放。

本發明亦提供一種根據本發明之雙重促效劑，用於減少或抑制體重增加、減少胃排空或腸轉運、減少食物攝入、降低食慾或促進體重減輕的方法中，其中該方法包含以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

本發明亦提供一種根據本發明之雙重促效劑，其用於預防或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中，其中該方法包含以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

本發明亦提供一種在有需要之個體中減少或抑制體重增加、減少胃排空或腸轉運、減少食物攝入、降低食慾或促進體重減輕的方法，該方法包含以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向該個體投與根據本發明之雙重促效劑。

本發明亦提供一種預防或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法，該方法包含以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向該個體投與根據本發明之雙重促效劑。

本發明亦提供根據本發明之雙重促效劑之用途，該雙重促效劑用於製備用於減少或抑制體重增加、減少胃排空或腸轉運、減少食物攝入、降低食慾或促進體重減輕的藥物，其中以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與該藥物。

本發明亦提供根據本發明之雙重促效劑之用途，該雙重促效劑用於製備用於預防或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的藥物，其中以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與該藥物。

另一態樣提供一種包含根據本發明之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的治療套組，用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中，或用於減少或抑制體重增加、減少胃排空或腸轉運、減少食物攝入、降低食慾或促進體重減輕，其中該方法包含以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

在一個態樣中，在投與雙重促效劑後，患者或個體(術語在本文中可互換使用)可經歷飽腹感增強。

除非本文中另外定義，否則本申請案中所用之科學及技術術語應具有一般技術者通常所理解之含義。一般而言，本文所述之與化學、分子生物學、細胞及癌症生物學、免疫學、微生物學、藥理學及蛋白質及核酸化學結合使用之命名法及該等學科之技術為此項技術中所熟知且常用的命名法及技術。

本申請案中所提及之所有專利、公開之專利申請案及非專利公開案特定言之係以引用的方式併入本文中。在衝突之情況下，本說明書，包括其特定定義，將占主導。本文所描述之本發明之各實施例可單獨或與本發明之一或多個其他實施例組合獲取。

定義除非另外規定，否則以下定義提供為用於當前書面描述中之特定術語。

在整個本說明書中，「包含(comprise)」一詞及其文法變體，諸如「包含(comprises/comprising)」，應理解為暗示包括所述整體或組分，或整體或組分之群，但不排除任何其他整體或組分，或整體或組分之群。

除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a或an)」及「該」包括複數。

術語「包括」用以意謂「包括但不限於」。「包括」及「包括但不限於」可互換使用。

術語「患者」、「個體(subject)」及「個體(individual)」可互換使用且係指人類或非人類動物。此等術語包括哺乳動物，諸如人類、靈長類動物、家畜動物(例如牛科動物及豬科動物)、伴侶動物(例如犬科動物及貓科動物)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。

在本發明之情形下，術語「溶劑合物」係指溶質(本文中，根據本發明之肽或其醫藥學上可接受之鹽)與溶劑之間形成的既定化學計量之複合物。就此而言，溶劑可為例如水、乙醇或另一種醫藥學上可接受之通常為小分子的有機物種，諸如但不限於乙酸或乳酸。當所述溶劑為水時，此類溶劑合物通常稱為水合物。

如本發明之上下文中所使用之術語「促效劑」係指活化所述受體類型的物質(配位體)。

在整個本說明書及申請專利範圍中，使用了用於天然存在之胺基酸的習知三字母及一字母編碼，亦即 A (Ala)、G (Gly)、L (Leu)、I (Ile)、V (Val)、F (Phe)、W (Trp)、S (Ser)、T (Thr)、Y (Tyr)、N (Asn)、Q (Gln)、D (Asp)、E (Glu)、K (Lys)、R (Arg)、H (His)、M (Met)、C (Cys)及P (Pro)；以及用於其他α-胺基酸之一般公認的三字母編碼，諸如肌胺酸(Sar)、正白胺酸(Nle)、α-胺基異丁酸(Aib)、2,3-二胺基丙酸(Dap)、2,4-二胺基丁酸(Dab)及2,5-二胺基戊酸(鳥胺酸；Orn)。當用於本說明書中之通式或序列中時，尤其當使用單字母編碼展示式或序列之其餘部分時，此類其他α-胺基酸可展示於方括號「[ ]」中(例如「[Aib]」)。除非另外規定，否則本發明之肽中之胺基酸殘基具有L-組態。然而，可併有D-組態胺基酸。在本上下文中，用小寫字母書寫之胺基酸編碼表示該胺基酸之D-組態，例如，「k」表示離胺酸(K)之D-組態。

本文所揭示之序列為在序列之胺基末端(N端)併有「Hy-」部分及在序列之羧基末端(C端)併有「-OH」部分或「-NH ₂」部分之序列。在此類情況下，且除非另外規定，否則，所述序列之N端之「Hy-」部分指示氫原子[亦即在通式中R ¹=氫= Hy；對應於N端存在游離一級或二級胺基]，而序列之C端之「-OH」或「-NH ₂」部分分別指示羥基[例如在通式中R ²= OH；對應於C端存在羧基(COOH)]或胺基[例如在通式中R ²= [NH ₂]；對應於C端存在醯胺基(CONH ₂)]。在本發明之各序列中，C端「-OH」部分可經C端「-NH ₂」部分取代，且反之亦然。

關於GLP-2多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且必要時引入空位以實現最大序列一致性百分比後，候選序列中與野生型(人類)GLP-2序列之胺基酸殘基相同的胺基酸殘基的百分比，且不考慮將任何保守取代作為序列一致性的一部分。序列比對可由技術人員使用此項技術中熟知之技術進行，例如使用可公開獲得之軟體，諸如BLAST、BLAST2或對準軟體。舉例而言，參見Altschul等人, Methods in Enzymology 266: 460-480 (1996)或Pearson等人, Genomics 46: 24-36, 1997。

在本發明之上下文中使用之序列一致性百分比可使用此等程式及其預設設置來確定。更一般而言，熟習此項技術者可容易地確定用於測定比對之適當參數，包括為在所比較序列之全長範圍內達成最大比對所需之任何演算法。

雙重促效劑化合物根據本發明，雙重促效劑具有至少一種GLP-1及至少一種GLP-2生物活性。例示性GLP-1生理活性包括降低腸轉運速率、降低胃排空速率、降低食慾、食物攝入或體重，及提高葡萄糖控制及葡萄糖耐量。例示性GLP-2生理活性包括引起腸質量(例如小腸或結腸質量)增加、腸修復及腸道障壁功能(即減少腸透過性)改善。此等參數可在活體內分析中進行評估，其中腸道或其一部分的質量及透過性係在試驗動物已用雙重促效劑治療後確定的。

雙重促效劑對GLP-1及GLP-2受體，例如人類GLP-1及GLP-2受體具有促效劑活性。活體外受體促效劑活性之EC ₅₀值可用作對給定受體之促效劑效能的數值量測。EC ₅₀值係在特定分析中達到化合物最大活性一半所需之彼化合物濃度(例如mol/L)的量度。在同一分析中，對特定受體之EC ₅₀數值低於參考化合物之EC ₅₀之化合物可被認為在彼受體上比參考化合物具有更高的效能。

GLP-1 活性在一些實施例中，例如當使用下文實例中所描述之GLP-1受體效能分析評估時，雙重促效劑對GLP-1受體(例如人類GLP-1受體)具有低於2.0 nM、低於1.5 nM、低於1.0 nM、低於0.9 nM、低於0.8 nM、低於0.7 nM、低於0.6 nM、低於0.5 nM、低於0.4 nM、低於0.3 nM、低於0.2 nM、低於0.1 nM、低於0.09 nM、低於0.08 nM、低於0.07 nM、低於0.06 nM、低於0.05 nM、低於0.04 nM之EC ₅₀。

在一些實施例中，例如當使用下文實例中所描述之GLP-1受體效能分析評估時，雙重促效劑對GLP-1受體具有介於0.005與2.5 nM之間、介於0.01 nM與2.5 nM之間、介於0.025與2.5 nM之間、介於0.005與2.0 nM之間、介於0.01 nM與2.0 nM之間、介於0.025與2.0 nM之間、介於0.005與1.5 nM之間、介於0.01 nM與1.5 nM之間、介於0.025與1.5 nM之間、介於0.005與1.0 nM之間、介於0.01 nM與1.0 nM之間、介於0.025與1.0 nM之間、介於0.005與0.5 nM之間、介於0.01 nM與0.5 nM之間、介於0.025與0.5 nM之間、介於0.005與0.25 nM之間、介於0.01 nM與0.25 nM之間、介於0.025與0.25 nM之間的EC ₅₀。

GLP-1促效劑活性之另一種量測可藉由當兩者在相同分析中量測時，比較雙重促效劑之效能與已知(或參考) GLP-1促效劑之效能得出。因此對GLP-1受體之相對效能可定義為： [EC ₅₀(參考促效劑)] / [EC ₅₀(雙重促效劑)]。

因此值1指示雙重促效劑與參考促效劑具有相同效能，值＞1指示雙重促效劑具有比參考促效劑更高的效能(即更低EC ₅₀)，且值＜1指示雙重促效劑具有比參考促效劑更低的效能(即更高EC ₅₀)。

參考GLP-1促效劑可為例如人類GLP-1 (7-37)、利拉魯肽(liraglutide)(NN2211；Victoza)或艾生丁(Exendin)-4，但較佳為利拉魯肽。

通常相對效能將介於0.001與100之間，例如介於0.001與10之間、介於0.001與5之間、介於0.001與1之間、介於0.001與0.5之間、介於0.001與0.1之間、介於0.001與0.05之間、或介於0.001與0.01之間；介於0.01與10之間、介於0.01與5之間、介於0.01與1之間、介於0.01與0.5之間、介於0.01與0.1之間、或介於0.01與0.05之間；介於0.05與10之間、介於0.05與5之間、介於0.05與1之間、介於0.05 與0.5之間、或介於0.05與0.1之間；介於0.1與10之間、介於0.1與5之間、介於0.1與1之間、或介於0.1與0.5之間；介於0.5與10之間、介於0.5與5之間、或介於0.5與1之間；介於1與10之間、或介於1與5之間；或介於5與10之間。

下文實例中所描述之雙重促效劑具有比利拉魯肽略微更低之GLP-1效能，且因此例如可具有介於0.01與1之間、介於0.01與0.5之間或介於0.01與0.1之間的相對效能。

相比之下，本發明之雙重促效劑比野生型人類GLP-2 (hGLP-2 (1-33))或[Gly2]-hGLP-2 (1-33) (即在位置2具有甘胺酸之人類GLP-2，亦稱為替度魯肽(teduglutide))對GLP-1受體(例如人類GLP-1受體)具有更高效能。因此，雙重促效劑相比於hGLP-2 (1-33)或替度魯肽對GLP-1受體之相對效能大於1，通常大於5或大於10，且可為至多100、至多500或甚至更高。

GLP-2 活性在一些實施例中，例如當使用下文實例中所描述之GLP-2受體效能分析評估時，雙重促效劑對GLP-2受體(例如人類GLP-2受體)具有低於2.0 nM、低於1.5 nM、低於1.0 nM、低於0.9 nM、低於0.8 nM、低於0.7 nM、低於0.6 nM、低於0.5 nM、低於0.4 nM、低於0.3 nM、低於0.2 nM、低於0.1 nM、低於0.09 nM、低於0.08 nM、低於0.07 nM、低於0.06 nM、低於0.05 nM、低於0.04 nM、低於0.03 nM、低於0.02 nM或低於0.01 nM之EC ₅₀。

在一些實施例中，例如當使用下文實例中所描述之GLP-2受體效能分析評估時，雙重促效劑對GLP-2受體具有介於0.005與2.0 nM之間、介於0.01 nM與2.0 nM之間、介於0.025與2.0 nM之間、介於0.005與1.5 nM之間、介於0.01 nM與1.5 nM之間、介於0.025與1.5 nM之間、介於0.005與1.0 nM之間、介於0.01 nM與1.0 nM之間、介於0.025與1.0 nM之間、介於0.005與0.5 nM之間、介於0.01 nM與0.5 nM之間、介於0.025與0.5 nM之間、介於0.005與0.25 nM之間、介於0.01 nM與0.25 nM之間、介於0.025與0.25 nM之間的EC ₅₀。

GLP-2促效劑活性之另一種量測可藉由當兩者在相同分析中量測時，比較雙重促效劑之效能與已知(或參考) GLP-2促效劑之效能得出。因此對GLP-2受體之相對效能可定義為： [EC ₅₀(參考促效劑)] / [EC ₅₀(雙重促效劑)]。

參考GLP-2促效劑可為例如人類GLP-2(1-33)或替度魯肽([Gly2]-hGLP-2 (1-33))，但較佳為替度魯肽。通常相對效能將介於0.001與100之間，例如介於0.001與10之間、介於0.001與5之間、介於0.001與1之間、介於0.001與0.5之間、介於0.001與0.1之間、介於0.001與0.05之間、或介於0.001與0.01之間；介於0.01與10之間、介於0.01與5之間、介於0.01與1之間、介於0.01與0.5之間、介於0.01與0.1之間、或介於0.01與0.05之間；介於0.05與10之間、介於0.05與5之間、介於0.05與1之間、介於0.05 與0.5之間、或介於0.05與0.1之間；介於0.1與10之間、介於0.1與5之間、介於0.1與1之間、或介於0.1與0.5之間；介於0.5與10之間、介於0.5與5之間、或介於0.5與1之間；介於1與10之間、或介於1與5之間；或介於5與10之間。

下文實例中所描述之雙重促效劑具有比替度魯肽略微更低之GLP-2效能，且因此例如可具有介於0.01與1之間、介於0.01與0.5之間或介於0.01與0.1之間的相對效能。

相比之下，本發明之雙重促效劑比人類GLP-1(7-37)、利拉魯肽(NN2211；Victoza)或艾生丁-4對GLP-2受體(例如人類GLP-2受體)具有更高效能。因此，雙重促效劑相比於人類GLP-1(7-37)、利拉魯肽(NN2211；Victoza)或艾生丁-4對GLP-2受體之相對效能大於1，通常大於5或大於10，且可為至多100、至多500或甚至更高(若參考GLP-1促效劑對GLP-2受體甚至發揮可偵測活性)。

應理解，雙重促效劑對各受體之絕對效能遠不如GLP-1與GLP-2促效劑活性之間的平衡重要。因此，對彼等受體之絕對GLP-1或GLP-2效能低於已知促效劑之效能為完全可接受的，只要雙重促效劑化合物對兩種受體都發揮可接受的相對效能水平。若需要，可藉由增加劑量來補償絕對效能之任何明顯缺陷。

取代基本發明之雙重促效劑含有殘基Ψ，其包含Lys、Arg、Orn、Dap或Dab之殘基，其中側鏈與取代基Z ¹-或Z ¹-Z ²-結合，其中Z ¹表示部分CH ₃-(CH ₂) _10-22-(CO)-或HOOC-(CH ₂) _10-22-(CO)-，且Z ²在存在時表示間隔基。

間隔基Z ²選自-Z ^S1-、-Z ^S1-Z ^S2-、-Z ^S2-Z ^S1、-Z ^S2-、-Z ^S3-、-Z ^S1Z ^S3-、-Z ^S2Z ^S3-、-Z ^S3Z ^S1-、-Z ^S3Z ^S2-、-Z ^S1Z ^S2Z ^S3-、-Z ^S1Z ^S3Z ^S2-、-Z ^S2Z ^S1Z ^S3-、-Z ^S2Z ^S3Z ^S1-、-Z ^S3Z ^S1Z ^S2-、-Z ^S3Z ^S2Z ^S1-、Z ^S2Z ^S3Z ^S2-，其中 Z ^S1為isoGlu、β-Ala、isoLys或4-胺基丁醯基； Z ^S2為-(Peg3) _m-，其中m為1、2或3；且 Z ^S3-為1至6個選自由以下組成之群的胺基酸單元的肽序列：A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F及G。

在一些實施例中，Z ²為式-Z ^S1-、-Z ^S1-Z ^S2-、-Z ^S2-Z ^S1或Z ^S2之間隔基，其中-Z ^S1-為isoGlu、β-Ala、isoLys或4-胺基丁醯基；且-Z ^S2-為-(Peg3) _m-，其中m為1、2或3。

不希望受理論所束縛，咸信Z ¹之烴鏈結合血流中之白蛋白，因此保護本發明之雙重促效劑免遭酶降解，其可提高雙重促效劑之半衰期。

取代基亦可調節雙重促效劑對於GLP-2受體及/或GLP-1受體之效能。

取代基Z ¹-或Z ¹-Z ²-與相關胺基酸殘基之α-碳側鏈末端的官能基結合。因此，所述胺基酸(Lys、Arg、Orn、Dab、Dap)側鏈參與該官能基介導之相互作用(例如分子內及分子間相互作用)的正常能力可能因該取代基之存在降低或完全消除。因此，雙重促效劑之整體特性可能對與該取代基結合的實際胺基酸的變化相對不敏感。因此，咸信殘基Lys、Arg、Orn、Dab或Dap中之任一者可存在於准許Ψ之任何位置。然而，在某些實施例中，該取代基所結合之胺基酸為Lys或Orn可能有利。

部分Z ¹可共價鍵結於胺基酸側鏈中之官能基，或替代地可經由間隔基Z ²與胺基酸側鏈官能基結合。

在本文中使用術語「結合」來描述一個可識別的化學部分至另一個的共價連接及此類部分之間的結構關係。不應將其理解為暗示任何特定的合成方法。

Z ¹、Z ^S1、Z ^S2、Z ^S3與取代基所鍵結之胺基酸側鏈(在本文中共同被稱作Ψ)之間的鍵為肽。換言之，單元可藉由醯胺縮合反應接合。

Z ¹包含具有10至24個碳(C)原子、諸如10至22個C原子、例如10至20個C原子的烴鏈。較佳地，其具有至少10或至少11個C原子，且其較佳具有20個C原子或更少，例如18個C原子或更少。舉例而言，烴鏈可含有12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子。舉例而言，其可含有18或20個碳原子。

在一些實施例中，Z ¹為選自以下之基團：十二醯基、十四醯基、十六醯基、十八醯基及二十醯基，較佳十六醯基、十八醯基或二十醯基，更佳十八醯基或二十醯基。

替代的Z ¹基團衍生自式HOOC-(CH ₂) _12-22-COOH之長鏈飽和α,ω-二羧酸，較佳衍生自脂族鏈中具有偶數個碳原子之長鏈飽和α,ω-二羧酸。舉例而言，Z ¹可為： 13-羧基十三醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₁₂-(CO)-； 15-羧基十五醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₁₄-(CO)-； 17-羥基十七醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₁₆-(CO)； 19-羧基十九醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₁₈-(CO)-；或 21-羧基二十一醯基，亦即HOOC-(CH ₂) ₂₀-(CO)-。

如上所述，Z ¹可藉由間隔基Z ²與胺基酸側鏈結合。當存在時，間隔基結合至Z ¹且結合至胺基酸側鏈。

間隔基Z ²具有-Z ^S1-、-Z ^S1-Z ^S2-、-Z ^S2-Z ^S1、-Z ^S2-、-Z ^S3-、-Z ^S1Z ^S3-、-Z ^S2Z ^S3-、-Z ^S3Z ^S1-、-Z ^S3Z ^S2-、-Z ^S1Z ^S2Z ^S3-、-Z ^S1Z ^S3Z ^S2-、-Z ^S2Z ^S1Z ^S3-、-Z ^S2Z ^S3Z ^S1-、-Z ^S3Z ^S1Z ^S2-、-Z ^S3Z ^S2Z ^S1-、Z ^S2Z ^S3Z ^S2-；其中 -Z ^S1-為isoGlu、β-Ala、isoLys或4-胺基丁醯基； -Z ^S2-為-(Peg3) _m-，其中m為1、2或3；且 -Z ^S3-為1至6個獨立地選自由以下組成之群的胺基酸單元的肽序列：A (Ala)、L (Leu)、S (Ser)、T (Thr)、Y (Tyr)、Q (Gln)、D (Asp)、E (Glu)、K (L-Lys)、k (D-Lys)、R (Arg)、H (His)、F (Phe)及G (Gly)。

術語「isoGlu」及「isoLys」指示經由其側鏈羧基或胺官能基參與鍵結的胺基酸殘基。因此isoGlu經由其α胺基及側鏈羧基參與鍵結，而isoLys經由其羧基及側鏈胺基參與。在本發明之上下文中，術語「γ-Glu」及「isoGlu」可互換使用。

術語Peg3用以指8-胺基-3,6-二氧辛醯基。

Z ^S3可為例如3至6個胺基酸長，亦即3、4、5或6個胺基酸長。

在一些實施例中，Z ^S3之胺基酸獨立地選自K、k、E、A、T、I及L，例如選自K、k、E及A，例如選自K、k及E。

通常，Z ^S3包括至少一個帶電荷胺基酸(K、k、R或E，例如K、k或E)且較佳兩個或更多個帶電荷胺基酸。在一些實施例中其包括至少2個帶正電胺基酸(K、k或R，尤其K或k)，或至少1個帶正電胺基酸(K、k或R，尤其K或k)及至少一個帶負電胺基酸(E)。在一些實施例中，Z ^S3之所有胺基酸殘基帶電。舉例而言，Z ^S3可為交替帶正電及帶負電胺基酸的鏈。

Z ^S3部分之實例包括KEK、EKEKEK (SEQ ID NO 7)、kkkkkk (SEQ ID NO 179)、EkEkEk (SEQ ID NO 8)、AKAAEK (SEQ ID NO 9)、AKEKEK (SEQ ID NO 10)及ATILEK (SEQ ID NO 11)。

不受理論束縛，咸信將Z ^S3併入脂肪酸鏈與肽骨架之間的連接基團可藉由增強其對血清白蛋白之親和力來增加雙重促效劑的半衰期。

在一些實施例中，-Z ²-為-Z ^S1-或-Z ^S1-Z ^S2-；換言之，-Z ²-選自： isoGlu(Peg3) _0-3； β-Ala(Peg3) _0-3； isoLys(Peg3) _0-3；及 4-胺基丁醯基(Peg3) _0-3。

因此，取代基Z ¹-之某些實例包括 [十二醯基]、[十四醯基]、[十六醯基]、[十八醯基]、[二十醯基]、 [13-羧基-十三醯基]、[15-羧基-十五醯基]、[17-羧基-十七醯基]、[19-羧基-十九醯基]、[21-羧基-二十一醯基]。

更廣泛地，-Z ²-可為-Z ^S1-、-Z ^S1-Z ^S2-、-Z ^S3-Z ^S1-、-Z ^S1-Z ^S3-、-Z ^S1-Z ^S3-Z ^S2-、-Z ^S3-Z ^S2-Z ^S1-或Z ^S3-。因此，-Z ²-可選自由以下組成之群： isoGlu(Peg3) _0-3； β-Ala(Peg3) _0-3； isoLys(Peg3) _0-3； 4-胺基丁醯基(Peg3) _0-3； isoGlu(KEK)(Peg3) _0-3； β-Ala(KEK)(Peg3) _0-3； isoLys(KEK)(Peg3) _0-3； 4-胺基丁醯基(KEK)(Peg3) _0-3； KEK(isoGlu) (SEQ ID NO 180)； KEK(β-Ala) (SEQ ID NO 181)； KEK(isoLys) (SEQ ID NO 182)； KEK(4-胺基丁醯基) (SEQ ID NO 183)； isoGlu(KEK) (SEQ ID NO 6)； β-Ala(KEK) (SEQ ID NO 184)； isoLys(KEK) (SEQ ID NO 185)； 4-胺基丁醯基(KEK) (SEQ ID NO 186)； KEK(isoGlu)(Peg3) _0-3； KEK(β-Ala)(Prg3) _0-3； KEK(isoLys)(Peg3) _0-3；及 KEK(4-胺基丁醯基)(Peg3) _0-3；取代基Z ¹-Z ²-之某些實例包括： [十二醯基]-isoGlu、[十四醯基]-isoGlu、[十六醯基]-isoGlu、[十八醯基]-isoGlu、[二十醯基]-isoGlu、 [十六醯基]-βAla、[十八醯基]-βAla、[二十醯基]-βAla、[十四醯基]-βAla、[十二醯基]-βAla、 [十二醯基]-isoGlu-Peg3、[十四醯基]-isoGlu-Peg3、[十六醯基]-isoGlu-Peg3、[十八醯基]-isoGlu-Peg3、[二十醯基]-isoGlu-Peg3、 [十二醯基]-βAla-Peg3、[十四醯基]-βAla-Peg3、[十六醯基]-βAla-Peg3、[十八醯基]-βAla-Peg3、[二十醯基]-βAla-Peg3、 [十二醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[十四醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[十六醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[十八醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[二十醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-βAla-Peg3-Peg3、[十四醯基]-βAla-Peg3-Peg3、[十六醯基]-βAla-Peg3-Peg3、[十八醯基]-βAla-Peg3-Peg3、[二十醯基]-βAla-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十四醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十六醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十八醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[二十醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十四醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十六醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十八醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[二十醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-isoLys、[十四醯基]-isoLys、[十六醯基]-isoLys、[十八醯基]-isoLys、[二十醯基]-isoLys、 [十六醯基]-[4-胺基丁醯基]、[十八醯基]-[4-胺基丁醯基]、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]、[十二醯基]-[4-胺基丁醯基]、 [十二醯基]-isoLys-Peg3、[十四醯基]-isoLys-Peg3、[十六醯基]-isoLys-Peg3、[十八醯基]-isoLys-Peg3、[二十醯基]-isoLys-Peg3、 [十二醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、 [十八醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、 [十二醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十四醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十六醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十八醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[二十醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[十八醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十四醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十六醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十八醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[二十醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-isoGlu、[15-羧基-十五醯基]-isoGlu、[17-羧基-十七醯基]-isoGlu、[19-羧基-十九醯基]-isoGlu、[21-羧基-二十一醯基]-isoGlu、 [17-羧基-十七醯基]-βAla、[19-羧基-十九醯基]-βAla、[21-羧基-二十一醯基]-βAla、[15-羧基-十五醯基]-βAla、[13-羧基-十三醯基]-βAla、 [13-羧基-十三醯基]-isoGlu-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-isoGlu-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-isoGlu-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-βAla-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-βAla-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-βAla-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-βAla-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-βAla-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-βAla-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-βAla-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-βAla-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-βAla-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-isoLys、[15-羧基-十五醯基]-isoLys、[17-羧基-十七醯基]-isoLys、[19-羧基-十九醯基]-isoLys、[21-羧基-二十一醯基]-isoLys、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]、[19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]、[21-羧基-二十一醯基]-[4-胺基丁醯基]、[15-羧基-十五醯基]-[4-胺基丁醯基]、[13-羧基-十三醯基]-[4-胺基丁醯基]、 [13-羧基-十三醯基]-isoLys-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-isoLys-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-isoLys-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-isoLys-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-βAla-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3及[21-羧基-二十一醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3。

取代基Z ¹-Z ²-之其他實例包括： [十二醯基]-isoLys、[十四醯基]-isoLys、[十六醯基]-isoLys、[十八醯基]-isoLys、[二十醯基]-isoLys、 [十六醯基]-[4-胺基丁醯基]、[十八醯基]-[4-胺基丁醯基]、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]、[十二醯基]-[4-胺基丁醯基]、 [十六醯基]-KEK、[十八醯基]-KEK、[二十醯基]-KEK、[十四醯基]-KEK、[十二醯基]-KEK、 [十二醯基]-Peg3、[十四醯基]-Peg3、[十六醯基]-Peg3、 [十八醯基]-Peg3、[二十醯基]-Peg3、 [十二醯基]-Peg3-Peg3、[十四醯基]-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-Peg3-Peg3、[十八醯基]-Peg3-Peg3、[二十醯基]-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四醯基]-Peg3- Peg3-Peg3、[十六醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八醯基]- Peg3-Peg3-Peg3、[二十醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、十二醯基]-isoLys-Peg3、[十四醯基]-isoLys-Peg3、[十六醯基]-isoLys-Peg3、[十八醯基]-isoLys-Peg3、[二十醯基]-isoLys-Peg3、 [十二醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[十八醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、 [十二醯基]-KEK-Peg3、[十四醯基]-KEK-Peg3、[十六醯基]-KEK-Peg3、[十八醯基]-KEK-Peg3、[二十醯基]-KEK-Peg3、 [十二醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十四醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十六醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十八醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、[二十醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[十八醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-KEK-Peg3-Peg3、[十四醯基]-KEK-Peg3-Peg3、[十六醯基]-KEK-Peg3-Peg3、[十八醯基]- KEK-Peg3-Peg3、[二十醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十四醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十六醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十八醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[二十醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-isoGlu-KEK-Peg3、[十四醯基]-isoGlu-KEK-Peg3、[十六醯基]-isoGlu-KEK-Peg3、[十八醯基]-isoGlu-KEK-Peg3、[二十醯基]-isoGlu-KEK-Peg3、 [十二醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3、[十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3、[十八醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3、 [十二醯基]-isoLys-KEK-Peg3、[十四醯基]-isoLys-KEK-Peg3、[十六醯基]-isoLys-KEK-Peg3、[十八醯基]-isoLys-KEK-Peg3、[二十醯基]-isoLys-KEK-Peg3、 [十二醯基]-βAla-KEK-Peg3、[十四醯基]-βAla-KEK-Peg3、[十六醯基]-βAla-KEK-Peg3、[十八醯基]-βAla-KEK-Peg3、[二十醯基]-βAla-KEK-Peg3、 [十二醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[十四醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[十六醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[十八醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[二十醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[十四醯基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[十六醯基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[十八醯基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[二十醯基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[十四醯基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[十六醯基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[十八醯基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[二十醯基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3、[十四醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3、[十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3、[十八醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3、[二十醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [十二醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、 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[13-羧基-十三醯基]-KEK-βAla-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-βAla-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-βAla-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-βAla-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-isoLys-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-isoLys-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-isoLys-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-isoLys-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-isoLys-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、 [13-羧基-十三醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一醯基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3。

某些較佳取代基Z ¹-及Z ¹-Z ²-包括： [十六醯基]、[十八醯基]、[17-羧基-十七醯基]、[19-羧基-十九醯基]、 [十六醯基]-isoGlu、[十八醯基]-isoGlu、 [十六醯基]-βAla、[十八醯基]-βAla、 [十六醯基]-isoGlu-Peg3、 [十六醯基]-βAla-Peg3、 [十六醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-βAla-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-isoLys、 [十六醯基]-[4-胺基丁醯基]、 [十六醯基]-isoLys-Peg3、 [十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、 [十六醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu、 [17-羧基-十七醯基]-βAla、 [19-羧基-十九醯基]-βAla、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-βAla-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-βAla-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-βAla-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-βAla-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoLys、 [19-羧基-十九醯基]-isoLys、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]、 [19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]、 [17-羧基-十七醯基]-isoLys-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-Peg3-Peg3-Peg3。

更佳的取代基Z ¹-Z ²-包括： [十六醯基]-isoGlu、 [十六醯基]-βAla、 [十六醯基]-isoGlu-Peg3、 [十六醯基]-βAla-Peg3、 [十六醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-isoLys、 [十六醯基]-isoLys-Peg3、 [十六醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoLys、 [19-羧基-十九醯基]-isoLys、 [17-羧基-十七醯基]-isoLys-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3。

又更佳的取代基Z ¹-Z ²-包括： [十六醯基]-KEK、[十八醯基]-KEK、 [十六醯基]-βAla-Peg3、 [十六醯基]-KEK-Peg3、 [十六醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-KEK、 [19-羧基-十九醯基]-KEK、 [17-羧基-十七醯基]-KEK-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-KEK-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK、 [17-羧基-十七醯基]-isoLys-KEK [19-羧基-十九醯基]-isoLys-KEK、 [17-羧基-十七醯基]-βAla-KEK [19-羧基-十九醯基]-βAla-KEK、[17-羧基-十七醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK、 [19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [十六醯基]-isoGlu-KEK-Peg3、 [十六醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK、 [19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-[4-胺基丁醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-KEK-Peg3-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3、 [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、 [19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3。

包含不同取代基(脂肪酸，FA)、視情況藉由間隔基與胺基酸側鏈結合之Ψ之實例在下文繪示：

此外，與離胺酸殘基之側鏈結合之取代基[十六醯基]-isoGlu在下文繪示：

因此，Lys殘基之側鏈經由醯胺鍵共價連接至isoGlu間隔基-Z2- (-Z ^S1-)之側鏈羧基。十六醯基(Z ¹)經由醯胺鍵共價連接至isoGlu間隔基之胺基。

與離胺酸殘基之側鏈結合之取代基[十六醯基]-[4-胺基丁醯基]-在下文繪示

與離胺酸殘基之側鏈結合之取代基[(十六醯基)iso-Lys]-在下文繪示

與離胺酸殘基之側鏈結合之取代基[(十六醯基)β-Ala]-在下文繪示

-Z ²-Z ¹組合之一些其他具體實例在下文繪示。在各情況下，---指示與Ψ之胺基酸組分之側鏈的連接點： [17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3

[17-羧基-十七醯基]-isoGlu

[17-羧基-十七醯基]-iso-Lys-Peg3

[17-羧基-十七醯基]-β-Ala-Peg3

4-[17-羧基-十七醯基]胺基丁醯基-Peg3

[17-羧基-十七醯基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3

[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3

熟習此項技術者將充分瞭解用於製備本發明上下文中使用之取代基且將其與雙重促效劑肽中的合適胺基酸的側鏈結合的適合的技術。對於合適的化學物質的實例，參見WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119，Madsen等人, J. Med. Chem. 50:6126-32 (2007)及Knudsen等人, J. Med Chem. 43:1664-1669 (2000)，均以引用之方式併入本文中。

雙重促效劑之合成較佳地，藉助於固相或液相肽合成方法合成本發明之雙重促效劑。在此上下文中，可參考WO 98/11125，且尤其參考Fields, G.B.等人, 2002, 「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」. In: Synthetic Peptides (第2版)及本文中之實例中。

根據本發明，本發明之雙重促效劑可以多種方式合成或產生，包括例如包含以下之方法： (a)藉助於固相或液相肽合成方法合成雙重促效劑且回收由此獲得的經合成雙重促效劑；或 (b)自編碼前驅肽之核酸構築體表現前驅肽序列，回收表現產物及修飾前驅肽以產生本發明化合物。

前驅肽可藉由引入一或多種非蛋白型胺基酸，例如Aib、Orn、Dap或Dab；在殘基Ψ引入親脂性取代基Z ¹或Z ¹-Z ²-；引入合適的端基R ¹及R ²等來修飾。

通常自編碼前驅肽之核酸進行表現，其可在包含該核酸之細胞或無細胞表現系統中進行。

較佳藉助於固相或液相肽合成來合成本發明之類似物。在此上下文中，參考WO 98/11125及尤其Fields, GB等人, 2002, 「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」. In: Synthetic Peptides (第2版)及本文中之實例。

就重組表現而言，編碼前驅肽之核酸片段通常將插入適合的載體中以形成選殖或表現載體。視應用之目的及類型而定，載體可呈質體、噬菌體、黏質體、微型染色體或病毒形式，但僅在某些細胞中短暫表現之裸DNA亦為重要的載體。較佳的選殖及表現載體(質體載體)能夠自主複製，藉此出於後續選殖之高水平表現或高水平複製之目的實現高複本數目。

一般而言，表現載體在5'→3'方向上及在可操作的鍵聯中包含以下特徵：用於驅動核酸片段之表現之啟動子、編碼實現分泌(至胞外相或在適用情況下至外周胞質中)之前導肽的視情況存在之核酸序列、編碼前驅肽之核酸片段及編碼終止子之視情況存在之核酸序列。其可包含額外的特徵，諸如可篩選標記及複製起點。當使用表現載體在生產菌株或細胞株中操作時，載體能夠整合至宿主細胞基因體中可為較佳的。熟習此項技術者對適合的載體極其熟悉且能夠根據其特定要求設計出一個載體。

本發明之載體用於轉形宿主細胞以生產前驅肽。此類轉形細胞可為用於繁殖核酸片段及載體及/或用於重組產生前驅肽之經培養細胞或細胞株。

較佳的轉形細胞為微生物，諸如細菌[諸如物種埃希氏桿菌屬( Escherichia) (例如，大腸桿菌)、芽孢桿菌( Bacillus) (例如，枯草芽孢桿菌( Bacillus subtilis))、沙門氏菌(Salmonella)或分支桿菌( Mycobacterium) (較佳為非病原性的，例如，牛分支桿菌( M. bovis) BCG)]、酵母(例如，釀酒酵母及甲醇酵母)，及原生動物。替代地，轉形細胞可來源於多細胞生物體，亦即，其可為真菌細胞、昆蟲細胞、藻類細胞、植物細胞或諸如哺乳動物細胞之動物細胞。出於選殖及/或最佳化表現之目的，轉形細胞能夠複製本發明之核酸片段為較佳的。可使用表現核片段之細胞以便於小規模或大規模製備本發明之肽。

當藉助於轉形細胞產生前驅肽時，雖然並非必需的，但表現產物分泌至培養基中為適宜的。

醫藥組合物本發明之一態樣係關於一種組合物，其包含本發明之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及載劑。在本發明之一個實施例中，組合物為醫藥組合物且載劑為醫藥學上可接受之載劑。本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之雙重促效劑或其鹽或溶劑合物，以及載劑、賦形劑或媒劑。因此，本發明之雙重促效劑或其鹽或溶劑合物，尤其其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，可調配為用於儲存或投與之組合物或醫藥組合物，且其包含治療有效量之本發明之雙重促效劑或其鹽或溶劑合物。

用鹼形成之適合的鹽包括金屬鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；氨鹽及有機胺鹽，諸如用以下形成之彼等鹽：𠰌啉、硫代𠰌啉、哌啶、吡咯啶、低級單-、二-或三-烷基胺(例如乙基-三級丁基-、二乙基-、二異丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)，或低級單-、二-或三-(羥基烷基)胺(例如單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。亦可形成內鹽。類似地，當本發明之化合物含有鹼性部分時，可使用有機酸或無機酸形成鹽。舉例而言，可由以下酸形成鹽：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、對甲苯磺酸(即4-甲苯-磺酸)、樟腦磺酸、2-胺基乙磺酸、胺基甲基膦酸及三氟甲烷磺酸(後者亦表示為三氟甲磺酸)以及其他已知的醫藥學上可接受的酸。亦可用諸如離胺酸、甘胺酸或苯丙胺酸之胺基酸形成胺基酸加成鹽。

在一個實施例中，本發明之醫藥組合物係其中雙重促效劑呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式的醫藥組合物。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物調配為用於注射之1 mL溶液。

滴定劑量及治療劑量劑量可為滴定劑量或治療劑量。

術語「滴定劑量」係指在以治療劑量投與之前，在滴定期間每次投與時向患者投與之雙重促效劑的劑量。各滴定劑量的量為0.1 mg至10.0 mg雙重促效劑。本文呈現之劑量、給藥方案及投與方案同樣適用於滴定劑量。

術語「治療劑量」係指在治療期間在每次投與時向患者投與之雙重促效劑之劑量。各治療劑量的量為0.1 mg至10.0 mg雙重促效劑。本文呈現之劑量、給藥方案及投與方案同樣適用於治療劑量。

給藥方案根據本發明，雙重GLP-1/GLP-2促效劑用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中，其中該方法包含以約0.1 mg至10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。換言之，該方法包含以約0.1 mg至10.0 mg的量向患者投與雙重促效劑。

約0.1 mg至10.0 mg雙重促效劑之劑量在單次投藥(即單次投與事件)中向患者投與。換言之，以約0.1 mg至約10.0 mg之單個劑型向患者投與雙重促效劑。此單個劑型可向患者投與一次或多次，其中用於投與患者之多個劑型中之每一個不必包含相同量的雙重促效劑。換言之，可在一系列單次投藥中向患者投與雙重促效劑，其中單次投藥中之每一者可不包含相同量的雙重促效劑。雙重促效劑對患者之每次投藥可獨立地選擇為約0.1 mg至約10.0 mg的劑量。

因此，本發明提供一種如本文所描述之GLP-1/GLP-2雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中，其中該方法包含至少一次向患者投與雙重促效劑約0.1 mg至10.0 mg之劑量。

劑量在一個態樣中，以約0.1 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.0 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.1 mg至約10.0 mg、約1.2 mg至約10.0 mg、約1.3 mg至約10.0 mg或約1.4 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.5 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.6 mg至約10.0 mg、約1.7 mg至約10.0 mg、約1.8 mg至約10.0 mg或約1.9 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.0 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.1 mg至約10.0 mg或約2.2 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.25 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約3.0 mg至約10.0 mg、約4.0 mg至約10.0 mg、約5.0 mg至約10.0 mg、約6.0 mg至約10.0 mg、約7.0 mg至約10.0 mg、約8.0 mg至約10.0 mg或約9.0 mg至約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

在一個態樣中，以約0.1 mg至約9.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.0 mg至約9.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.1 mg至約9.0 mg、約1.2 mg至約9.0 mg、約1.3 mg至約9.0 mg或約1.4 mg至約9.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.5 mg至約9.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.6 mg至約9.0 mg、約1.7 mg至約9.0 mg、約1.8 mg至約9.0 mg或約1.9 mg至約9.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.0 mg至約9.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.1 mg至約9.0 mg或約2.2 mg至約9.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.25 mg至約9.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約3.0 mg至約9.0 mg、約4.0 mg至約9.0 mg、約5.0 mg至約9.0 mg、約6.0 mg至約9.0 mg、約7.0 mg至約9.0 mg或約8.0 mg至約9.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

在一個態樣中，以約0.1 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.0 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.1 mg至約8.0 mg、約1.2 mg至約8.0 mg、約1.3 mg至約8.0 mg或約1.4 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.5 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.6 mg至約8.0 mg、約1.7 mg至約8.0 mg、約1.8 mg至約8.0 mg或約1.9 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.0 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.1 mg至約8.0 mg或約2.2 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.25 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約3.0 mg至約8.0 mg、約4.0 mg至約8.0 mg、約5.0 mg至約8.0 mg、約6.0 mg至約8.0 mg或約7.0 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

在一個態樣中，以約1.0 mg至約7.5 mg、約1.0 mg至約7.0 mg、約1.0 mg至約6.0 mg、約1.0 mg至約5.0 mg、約1.0 mg至約4.0 mg或約1.0 mg至約3.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.5 mg至約7.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約1.5 mg至約7.0 mg、約1.5 mg至約6.0 mg、約1.5 mg至約5.0 mg、約1.5 mg至約4.0 mg或約1.5 mg至約3.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.0 mg至約7.5 mg、約2.0 mg至約7.0 mg、約2.0 mg至約6.0 mg、約2.0 mg至約5.0 mg、約2.0 mg至約4.0 mg或約2.0 mg至約3.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.25 mg至約7.5 mg、約2.25 mg至約7.0 mg、約2.25 mg至約6.0 mg、約2.25 mg至約5.0 mg、約2.25 mg至約4.0 mg或約2.25 mg至約3.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約4.0 mg至約7.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約4.0 mg至約6.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

在一個態樣中，以1.0 mg至7.5 mg、1.0 mg至7.0 mg、1.0 mg至6.0 mg、1.0 mg至5.0 mg、1.0 mg至4.0 mg或1.0 mg至3.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以1.5 mg至7.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以1.5 mg至7.0 mg、1.5 mg至6.0 mg、1.5 mg至5.0 mg、1.5 mg至4.0 mg或1.5 mg至3.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以2.0 mg至7.5 mg、2.0 mg至7.0 mg、2.0 mg至6.0 mg、2.0 mg至5.0 mg、2.0 mg至4.0 mg或2.0 mg至3.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以2.25 mg至7.5 mg、2.25 mg至7.0 mg、2.25 mg至6.0 mg、2.25 mg至5.0 mg、2.25 mg至4.0 mg或2.25 mg至3.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以4.0 mg至7.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，以4.0 mg至6.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

在一個態樣中，劑量大於0.6 mg。在一個態樣中，以約1.5 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

在一些態樣中，以約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約2.25 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約3.5 mg、約4.0 mg、約4.5 mg、約5.0 mg、約5.5 mg、約6.0 mg、約6.5 mg、約7.0 mg、約7.5 mg、約8.0 mg、約9.0 mg或約10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，以1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.25 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、9.0 mg或10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

投藥本文所述之雙重促效劑之投與可藉由此項技術中通用或標準的任何投與模式，例如經口、靜脈內、肌肉內、皮下、舌下、鼻內、皮內、栓劑途徑或植入。在如本文所描述之本發明之一較佳實施例中，藉由皮下注射投與。

本發明之給藥方案可涉及投與超過一次雙重促效劑之劑量。因此，在一些態樣中，本發明提供一種如本文所描述之GLP-1/GLP-2雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中，其中該方法包含一或多次以約0.1 mg至10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，該方法包含兩次或更多次以約0.1 mg至10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，雙重促效劑對患者之每次投藥為約0.1 mg至10.0 mg之劑量。

在其中方法包含超過一次向患者投與雙重促效劑之本發明之一些態樣中，雙重促效劑之劑量在每次投與時可不同。換言之，雙重促效劑之劑量在每次投與時不必相同。然而，在其中方法包含超過一次向患者投與雙重促效劑之本發明之其他態樣中，雙重促效劑之劑量在每次投與時可相同或大體上相同。

對於本發明之一些態樣，向患者遞送一系列單次投藥，其中單次投藥之初始療程可具有連續增加的單個劑型中雙重促效劑的劑量。在一些態樣中，初始療程可包括2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次中之任一者的遞增的單個劑型中雙重促效劑的量的投與。在一些態樣中，在起始療程後，單個劑型中雙重促效劑之後續劑量可與起始療程之最後一次劑量相同，或可小於起始療程之最後一次劑量的劑量，或可高於起始療程之最後一次劑量。在某些態樣中，在起始療程後，單個劑型中雙重促效劑之後續劑量可與起始療程之最後一次劑量相同或大約相同。

在一較佳實施例中，投藥涉及每週投與雙重促效劑。

提及「每週」欲意謂大約每7天，舉例而言，大約每5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5或9天，其中各「天」視為大約24小時時間段。如此項技術中將瞭解，劑量之間的時間可在一定程度上有所不同，以使得每次劑量不會被完全相同的時間分開。此將通常由醫師自行判斷決定。因此，劑量可按臨床可接受之時間範圍在時間上分開。

在本文所述之本發明之一個態樣中，提及「每週」可意謂7天± 2天。換言之，投藥可在規定日期前至多且包括兩天或規定日期後至多且包括兩天進行。因此，投藥可在規定日期前2或1天，或規定日期後1或2天進行。

在一個態樣中，以約1.5 mg至約7.5 mg、諸如約1.5 mg至約6.0 mg、諸如約1.5 mg至約4.0 mg、諸如約1.5 mg至約3.5 mg之劑量每週投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.0 mg至約7.5 mg、諸如約2.0 mg至約6.0 mg、諸如約2.0 mg至約4.0 mg、諸如約2.0 mg至約3.5 mg之劑量每週投與雙重促效劑。在一個態樣中，以約2.25 mg至約3.5 mg之劑量每週投與雙重促效劑。

在一個態樣中，以1.5 mg至7.5 mg、諸如1.5 mg至6.0 mg、諸如1.5 mg至4.0 mg、諸如1.5 mg至3.5 mg之劑量每週投與雙重促效劑。在一個態樣中，以2.0 mg至7.5 mg、諸如2.0 mg至6.0 mg、諸如2.0 mg至4.0 mg、諸如2.0 mg至3.5 mg之劑量每週投與雙重促效劑。在一個態樣中，以2.25 mg至3.5 mg之劑量每週投與雙重促效劑。

在一個態樣中，向患者投與之劑量數可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多個劑量。換言之，在一些態樣中，向患者投與1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多次雙重促效劑。在一些態樣中，方法包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多次雙重促效劑之投與。在一些態樣中，以約0.1至10.0 mg之劑量(或以本文所述之任何其他劑量)向患者投與1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多次雙重促效劑。在一些態樣中，方法包含以約0.1至10.0 mg之劑量(或以本文所述之任何其他劑量)的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多次雙重促效劑的投與。在一個態樣中，向患者投與4次劑量。在一個態樣中，方法包含以約0.1至10.0 mg之劑量(或以本文所述之任何其他劑量)的4次雙重促效劑的投與。在一個態樣中，向患者投與12次劑量。在一個態樣中，方法包含以約0.1至10.0 mg之劑量(或以本文所述之任何其他劑量)的12次雙重促效劑的投與。

在一個態樣中，每次可以相同劑量投與促效劑。在一個態樣中，雙重促效劑對患者之每次投藥為約0.1 mg至10.0 mg之劑量。

在一個態樣中，歷經數週、或數月或1年或超過1年之時間段向患者投與多個劑量。

在一個態樣中，每週且歷經數週、或數月或1年或超過1年之時間段向患者投與多個劑量。

在一個態樣中，可以遞增劑量投與促效劑。

滴定及治療 在一些態樣中，根據滴定方案向患者投與雙重促效劑。滴定方案包含在「滴定期」之起始組的雙重促效劑的一或多次投與，隨後在「治療期」之一組雙重促效劑的一或多次投與。通常，滴定期每次投與時雙重促效劑之劑量低於治療期每次投與時之劑量。

滴定期之第一個目的為使患者適應雙重促效劑之副作用。雙重促效劑之初始投藥可產生副作用，隨著患者適應，進一步投藥後副作用嚴重程度降低。在滴定期以較低劑量投與雙重促效劑可降低此等副作用之初始嚴重程度。滴定期之第二個目的可以係為患者確定雙重促效劑的合適劑量。雙重促效劑之劑量可在整個滴定期增加，使醫師能夠觀察不同劑量的副作用，且從而確定合適的治療劑量。

因此，在一些態樣中，本發明提供一種如本文所描述之GLP-1/GLP-2雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中，其中該方法包含至少一次以約0.1 mg至10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑，且其中該方法包含至少一次以滴定劑量向患者投與雙重促效劑及至少一次以治療劑量向患者投與雙重促效劑。換言之，在一些態樣中，該方法包含至少一次以滴定劑量及至少一次以治療劑量向患者投與雙重促效劑。

在一些態樣中，該方法包含超過一次(即2次或更多次投藥)以滴定劑量向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，該方法包含3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次以滴定劑量向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，該方法包含1、2、3、4或5次以滴定劑量向患者投與雙重促效劑。在較佳態樣中，該方法包含2次以滴定劑量向患者投與雙重促效劑。在較佳態樣中，該方法包含5次以滴定劑量向患者投與雙重促效劑。

在一個態樣中，在增加劑量之前可存在至少一個較低劑量的初始滴定期。在一個態樣中，滴定期可由1、2、3或4個較低劑量的劑量組成，其中劑量每次較佳相同。在一個態樣中，滴定期由1個較低劑量的劑量組成。在一個態樣中，滴定期由2個較低劑量的劑量組成。

在一較佳態樣中，滴定劑量每週投與。換言之，在一些態樣中，該方法包含以滴定劑量每週一次向患者投與雙重促效劑。

滴定劑量可為如本文中別處所描述之雙重促效劑的任何劑量。在一些態樣中，滴定劑量為約0.1 mg至約10.0 mg。在一些態樣中，滴定劑量為約1.0 mg至約6.0 mg，例如約1.5 mg至約6.0 mg。因此，在一些態樣中，該方法包含至少一次以約1.5 mg至約6.0 mg之滴定劑量向患者投與雙重促效劑。在一個態樣中，滴定劑量為約1.0 mg至約4.0 mg，例如約1.5 mg至約4.0 mg。在一個態樣中，滴定劑量為約1.0 mg至約3.5 mg，例如約1.5 mg至約3.5 mg或約1.5 mg至約3.0 mg。在一個態樣中，滴定劑量為以下或為約以下：1.0 mg、2.0 mg、2.25 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg或6.0 mg。在一些態樣中，滴定劑量為2.0 mg。在一些態樣中，滴定劑量為每週一次投與2.0 mg。在一些態樣中，滴定劑量為4.0 mg。在一些態樣中，滴定劑量為每週一次投與4.0 mg。

滴定劑量在每次投與時不必相同。換言之，滴定期內可向患者投與不同滴定劑量。因此，在一些態樣中，本發明提供一種如本文所描述之GLP-1/GLP-2雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中，其中該方法包含至少一次以約0.1 mg至10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑，且其中該方法包含至少一次以一或多個滴定劑量向患者投與雙重促效劑及至少一次以治療劑量向患者投與雙重促效劑。

在一些態樣中，該方法包含2個或更多個、3個或更多個或4個或更多個不同滴定劑量。在一些態樣中，該方法包含2、3、或4個不同滴定劑量。在較佳態樣中，該方法包含2個不同滴定劑量。各滴定劑量可為本文中別處所描述之雙重促效劑的任何劑量。

在一些態樣中，所有滴定劑量相同(即存在一個滴定劑量，其在滴定期雙重促效劑對患者之所有投藥皆相同)。

在一些態樣中，該方法包含一次以3.5 mg之滴定劑量向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，該方法包含兩次以2.0 mg之滴定劑量向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，該方法包含兩次以2.0 mg之滴定劑量向患者投與雙重促效劑及三次以4.0 mg之滴定劑量向患者投與雙重促效劑。

在一些態樣中，該方法包含超過一次(即2次或更多次投藥)以治療劑量向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，該方法包含3次或更多次、4次或更多次、5次或更多次、6次或更多次、7次或更多次、8次或更多次、9次或更多次、10次或更多次、11次或更多次或12次或更多次以治療劑量向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，該方法包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次以治療劑量向患者投與雙重促效劑。在較佳態樣中，該方法包含3次以治療劑量向患者投與雙重促效劑。在較佳態樣中，該方法包含10次以治療劑量向患者投與雙重促效劑。在較佳態樣中，該方法包含7次以治療劑量向患者投與雙重促效劑。

可繼續投與治療劑量，只要有必要。可以治療劑量向患者投與雙重促效劑持續例如一個月至二十年之時間段，例如持續一個月、二個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月、一年、兩年、三年、四年、五年、六年、七年、八年、九年、十年、十一年、十二年、十三年、十四年、十五年、十六年、十七年、十八年、十九年或二十年之時間段。

舉例而言，可每週向患者投與治療劑量持續例如一個月至二十年之時間段，例如持續一個月、二個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月、一年、兩年、三年、四年、五年、六年、七年、八年、九年、十年、十一年、十二年、十三年、十四年、十五年、十六年、十七年、十八年、十九年或二十年之時間段。

治療劑量可為本文所述之雙重促效劑的任何劑量。在一些態樣中，治療劑量為約0.1 mg至約10.0 mg。在一些態樣中，治療劑量為約1.0 mg至約10.0 mg、約1.5 mg至約10.0 mg、約2.0 mg至約10.0 mg、約2.25 mg至約10.0 mg、約3.0 mg至約10.0 mg、約4.0 mg至約10.0 mg、約5.0 mg至約10.0 mg、約6.0 mg至約10.0 mg、約7.0 mg至約10.0 mg、約8.0 mg至約10.0 mg或約9.0 mg至約10.0 mg。在一些態樣中，治療劑量為約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約2.25 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約3.5 mg、約4.0 mg、約4.5 mg、約5.0 mg、約5.5 mg、約6.0 mg、約6.5 mg、約7.0 mg、約7.5 mg、約8.0 mg、約9.0 mg或約10.0 mg。在一些態樣中，治療劑量為1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.25 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、9.0 mg或10.0 mg。

通常，在其中以治療劑量超過一次(即以治療劑量多次投與雙重促效劑)向患者投與雙重促效劑之態樣中，治療期中所有投藥皆為相同劑量。因此，在一些態樣中，所有治療劑量相同(即存在一個治療劑量，其在治療期雙重促效劑對患者之所有投藥皆相同)。

然而，治療劑量在每次投與時不必相同。換言之，治療期內可向患者投與不同治療劑量。治療劑量可根據患者對雙重促效劑之反應而變化。舉例而言，若患者在給定的治療劑量下出現嚴重的副作用，則可在之後的投藥中降低治療劑量以降低副作用的嚴重程度。

因此，在一些態樣中，本發明提供一種如本文所描述之GLP-1/GLP-2雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中，其中該方法包含至少一次以約0.1 mg至10.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑，且其中該方法包含至少一次以一或多個滴定劑量向患者投與雙重促效劑及至少一次以一或多個治療劑量向患者投與雙重促效劑。

在一些態樣中，該方法包含2個或更多個、3個或更多個或4個或更多個不同治療劑量。在一些態樣中，該方法包含2、3、或4個不同治療劑量。各治療劑量可為本文中別處所描述之雙重促效劑的任何劑量。

通常，治療劑量高於滴定劑量。因此，在一些態樣中，治療劑量高於滴定劑量。在一些態樣中，治療劑量高於滴定劑量中之一些或所有。

然而，治療劑量可低於滴定劑量。此可為例如以下之情況，隨著滴定期進行，滴定劑量增加(即滴定劑量在連續投藥後變得更高)，但隨後考慮到隨著滴定劑量增加，患者經歷的副作用，針對治療劑量減小劑量。因此，在一些態樣中，治療劑量低於滴定劑量。在一些態樣中，治療劑量低於滴定劑量中之一些或所有。

如本文所描述，滴定劑量之一個目的為鑑別適合的治療劑量。因此，在一些態樣中，治療劑量由觀測滴定劑量對患者之影響的醫師確定。換言之，治療劑量可視滴定劑量而定。

在一較佳態樣中，治療劑量每週投與。換言之，在一些態樣中，該方法包含以治療劑量每週一次向患者投與雙重促效劑。在一些態樣中，該方法包含每週一次以滴定劑量及每週一次以治療劑量向患者投與雙重促效劑。換言之，每週一次以治療劑量投與雙重促效劑為每週一次以滴定劑量投與的延續。

在一個態樣中，滴定期之後可為比滴定劑量更高的劑量的一或多個劑量。在一個態樣中，滴定期之後為比滴定劑量更高的劑量的1、2、3或4個劑量。在一個態樣中，滴定期之後為比滴定劑量更高的劑量的3個劑量。在一個態樣中，滴定期之後為比滴定劑量更高的劑量的10個劑量。在一個態樣中，滴定期之後為比滴定劑量更高的劑量的7個劑量。在一個態樣中，滴定期由1個劑量組成且之後為比滴定劑量更高的劑量的3個劑量。在一個態樣中，滴定期由2個劑量組成且之後為比滴定劑量更高的劑量的10個劑量。在一個態樣中，該更高的劑量介於約3 mg至約8 mg之間。在一個態樣中，該更高的劑量為約3 mg至約8 mg。

在一些態樣中，該方法包含以3.5 mg之滴定劑量向患者投與一次雙重促效劑及以6.0 mg之治療劑量向患者投與三次雙重促效劑，其中各投與為每週一次。

在一些態樣中，該方法包含以2.0 mg之滴定劑量向患者投與兩次雙重促效劑及以4.0 mg之治療劑量向患者投與十次雙重促效劑，其中各投與為每週一次。

在一些態樣中，該方法包含以2.0 mg之滴定劑量向患者投與兩次雙重促效劑、以4.0 mg之滴定劑量向患者投與三次雙重促效劑及以6.0 mg之治療劑量向患者投與七次雙重促效劑，其中各投與為每週一次。

在一個態樣中，該更高的劑量(滴定期之後)為以下或為約以下：6.0 mg、7.0 mg、7.5 mg或8.0 mg，較佳6.0 mg。

在一較佳態樣中，滴定劑量每週投與。

在一較佳態樣中，滴定後劑量每週投與。

有利地，個體在滴定期間可能不經歷噁心或嘔吐(或其他不良腸胃作用)。此允許在投與更高劑量之前更短或加快的滴定期。

在一個態樣中，可存在超過一個滴定期。

在本發明之一個態樣中，在上文所述之劑量之後投與其他劑量，亦即在本文所述之初始劑量之後個體可繼續接收劑量。

額外給藥可為每週一次。

只要有必要，可繼續投與雙重促效劑。

可視需要投與如上文所描述之額外劑量持續例如一個月至二十年之時間段，例如持續一個月、二個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月、一年、兩年、三年、四年、五年、六年、七年、八年、九年、十年、十一年、十二年、十三年、十四年、十五年、十六年、十七年、十八年、十九年或二十年之時間段。

臨床結果在一較佳實施例中，在投與雙重促效劑之後患者不經歷噁心及/或嘔吐之副作用。

在一較佳實施例中，患者食慾降低。在一較佳實施例中，在投與雙重促效劑之後患者食慾降低。

術語「食慾」係指患者消耗食物之慾望。患者之食慾可藉由使用此項技術中已知及本文所述之技術量測患者消耗多少食物來確定，諸如本文實例6中所描述之混合膳食測試或標準膳食測試。因此，在一些實施例中，使用混合膳食測試量測食慾。在一些實施例中，使用標準膳食測試量測食慾。在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者食慾降低至少5%。在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者食慾降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。

在一較佳實施例中，在投與雙重促效劑之後患者食物消耗減少。「食物消耗」與「食物攝入」同義。因此，在一較佳實施例中，在投與雙重促效劑之後患者食物攝入減少。術語「食物消耗」係指患者在給定環境或時間段內消耗的食物量，諸如單餐、多餐或特定時間段。患者之食物消耗可藉由此項技術中已知及本文所述之技術量測，諸如本文實例6中所描述之混合膳食測試或標準膳食測試。因此，在一些實施例中，使用混合膳食測試量測食物消耗。在一些實施例中，使用標準膳食測試量測食物消耗。在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者食物消耗減少至少5%。在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者食物消耗減少至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者消耗之食物量減少至投與雙重促效劑之前患者消耗之食物量的95%或更小。在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者消耗之食物量減少至投與雙重促效劑之前患者消耗之食物量的90%或更小、85%或更小、80%或更小、75%或更小、70%或更小、65%或更小、60%或更小、55%或更小、50%或更小、45%或更小或40%或更小。在一較佳實施例中，在投與雙重促效劑之後患者消耗之食物量減少至投與雙重促效劑之前患者消耗之食物量的65%或更小。

在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者體重減少。在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者體重減少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。

在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者身體質量指數(BMI)減小。在一些實施例中，在投與雙重促效劑之後患者BMI減小至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。患者之BMI可藉由此項技術中已知之方法確定。

張力劑在一個態樣中，組合物或醫藥組合物可為等張非經腸組合物。

在一個態樣中，組合物或醫藥組合物包含張力劑，例如WO2020/249778中所描述。等張非經腸醫藥組合物可包含如本文所描述之GLP-1/GLP-2雙重促效劑及： a. 約5 mM至約50 mM之磷酸鹽緩衝劑組分，較佳約10 mM至約40 mM、更佳約15 mM至約30 mM且最佳約20 mM之磷酸鹽緩衝劑組分；及 b. 約190 mM至約240 mM之一或多種張力劑，其中該一或多種張力劑包含非離子張力劑或為非離子張力劑，較佳為非離子張力劑，且其中該非離子張力劑為甘露醇，其中該組合物進一步包含溶劑，且其中該組合物之pH值為約pH 6.0至約pH 8.2，較佳地pH為約pH 7.0至約pH 8.0。甘露醇較佳為右旋甘露醇。

在一個態樣中，GLP-1/GLP-2雙重促效劑包含序列： H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO 34)，更佳包含 a. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH)；或 b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2)。

替代地，雙重促效劑為Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物19)。

在一個態樣中，化合物，諸如化合物18，可如下調配：

組分	每 mL 的量	每 mL 的量	每 mL 的量 ( 安慰劑 )
化合物18	2 mg	10 mg	N/A
Na2HPO4 (無水) 磷酸二鈉，無水/磷酸氫二鈉，無水	2.65 mg	2.65 mg	2.65 mg
NaH2PO4 (無水) 磷酸二氫鈉，無水/磷酸二氫鈉，無水	0.16 mg	0.16 mg	0.16 mg
甘露醇(右旋甘露醇)	41.90 mg	41.90 mg	41.90 mg
鹽酸 ²	q.s	q.s	q.s
氫氧化鈉 ²	q.s	q.s	q.s
注射用水	補足1 ml	補足1 ml	補足1 ml

醫學病狀本說明書中所描述之雙重促效劑對GLP-1及GLP-2二者具有生物活性。

GLP-2經由刺激隱窩幹細胞增殖及抑制絨毛細胞凋亡，誘導小腸黏膜上皮顯著生長(Drucker等人 Proc Natl Acad Sci U S A. 1996, 93:7911-6)。GLP-2對結腸亦有生長作用。GLP-2亦抑制胃排空及胃酸分泌(Wojdemann等人 J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84:2513-7)，增強腸道障壁功能(Benjamin等人Gut. 2000, 47:112-9.)，經由上調葡萄糖轉運蛋白刺激腸道己糖轉運(Cheeseman, Am J Physiol. 1997, R1965-71)，且增加腸道血流(Guan等人 Gastroenterology. 2003, 125, 136-47)。

GLP-2在小腸中所展現之有利效果已引起人們對GLP-2用於治療腸道疾病或損傷之大量關注(Sinclair及Drucker, Physiology 2005: 357-65)。此外，已在大量腸損傷之臨床前模型中證實GLP-2預防或減少黏膜上皮損傷，該等模型包括化學療法誘導之腸炎、缺血-再灌注損傷、硫酸葡聚糖誘導之結腸炎及發炎性腸病之基因模型(Sinclair及Drucker Physiology 2005: 357-65)。GLP-2類似物替度魯肽(Gly2-hGLP-2)經批准用於治療短腸症侯群，商標名為Gattex及Revestive。

GLP-1係一種肽激素，以其在葡萄糖恆定中的重要作用而聞名。當GLP-1回應營養攝入而自胃腸道分泌時，其增強β細胞中葡萄糖刺激的胰島素分泌(Kim及Egan, 2008, Pharmacol.Rev. 470-512)。此外，已表明GLP-1或其類似物可增加生長抑素分泌且抑制升糖素分泌(Holst JJ, 2007, Physiol Rev. 1409-1439)。

除GLP-1對葡萄糖刺激的胰島素分泌的主要作用外，GLP-1亦被稱為食慾、食物攝入及體重的關鍵調節劑。此外，GLP-1能夠抑制嚙齒動物及人類的胃排空及胃腸動力，很可能藉由胃腸道中存在之GLP-1受體(Holst JJ, 2007, Physiol Rev. 1409-1439；Hellström等人, 2008, Neurogastroenterol Motil. Jun; 20(6):649-659)。另外，GLP-1似乎在主要胰腺外組織中具有胰島素樣作用，參與諸如肌肉、肝臟及脂肪組織之組織中的葡萄糖恆定及脂質代謝(Kim及Egan, 2008, Pharmacol.Rev. 470-512)。

本文所述之雙重促效劑化合物尤其可用於減少或抑制體重增加、降低胃排空或腸轉運的速率、減少食物攝入、降低食慾或促進體重減輕。對體重的影響可部分或全部經由減少食物攝入、食慾或腸轉運來介導。

因此雙重促效劑可用於預防或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病及肥胖引起之睡眠呼吸中止。

如上所述，令人驚訝地發現，根據本發明之特定給藥方案可有效降低患者之食慾，而不會同時導致預期的噁心及嘔吐副作用。

對體重的影響可為治療性的或美容的。

在另一態樣中提供一種包含本發明之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的治療套組，用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中；其中該方法包含以約0.1 mg至約8.0 mg之劑量向患者投與雙重促效劑。

提供以下實例說明本發明之較佳態樣且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。

實例提供以下實例說明本發明之較佳態樣且不意欲限制本發明之範疇。

材料及方法GLP-1/GLP-2雙重促效劑根據專利申請公開案WO2018/104561中之指導製備，其在例如實例1至4中詳細描述了化合物、其製備及純化以及分析。

實例 1 ： GLP-1R 及 GLP-2R EC ₅₀ 量測 表現人類 GLP-1 受體之細胞株的產生 .自cDNA BC112126 (MGC:138331/IMAGE:8327594)選殖編碼人類類升糖素肽1受體(GLP-1R) (主要登錄號P43220)之cDNA。使用編碼用於次選殖之末端限制位點之引子藉由PCR擴增編碼GLP-1-R之DNA。5'端引子另外編碼近Kozak共有序列以確保有效轉譯。藉由DNA定序確認編碼GLP-1-R之DNA的保真度。將編碼GLP-1-R之PCR產物次選殖至含有新黴素(G418)抗性標記物之哺乳動物表現載體中。藉由標準磷酸鈣轉染方法將編碼GLP-1-R之哺乳動物表現載體轉染至HEK293細胞中。轉染後48小時，將細胞接種以進行有限稀釋選殖且在培養基中使用1 mg/ml G418選擇。在G418選擇3週後，挑選純系且在如下所述之功能性GLP-1受體效能分析中進行測試。選擇一個純系用於化合物分析。

表現人類 GLP-2 受體之細胞株的產生hGLP2-R係購自MRC-geneservice, Babraham, Cambridge作為Image純系: 5363415 (11924-I17)。為了次選殖至哺乳動物表現載體中，自DNA-Technology, Risskov, Denmark獲得用於次選殖之引子。用於PCR反應之5'及3'引子包括用於選殖之末端限制位點，且5'引子之內容被修改為Kozak共有序列，而不改變由ORF編碼的產物的序列。使用Image純系5363415 (11924-I17)作為模板，使用上述引子及聚合酶Herculase II Fusion以50µl總體積進行標準PCR反應。使用GFX PCR and Gel帶純化套組純化生成的PCR產物，用限制酶消化且使用Rapid DNA Ligation套組選殖至哺乳動物表現載體中。將連接反應物轉形至XL10 Gold Ultracompetent細胞中，且使用Endofree Plasmid maxi套組挑取菌落用於DNA生產。藉由MWG Eurofins, Germany進行後續序列分析。純系經確認為hGLP-2 (1-33)受體，剪接變體rs17681684。

使用Lipofectamine PLUS轉染法轉染HEK293細胞。轉染前一天，將HEK293細胞以2×10 ⁶個細胞/T75燒瓶之密度接種於兩個T75燒瓶中之不含抗生素之細胞培養基中。在轉染當天，用1× DPBS洗滌細胞且用Optimem替換培養基至體積為5 mL/T75燒瓶，隨後將Lipofectamine-質體複合物輕輕逐滴添加至T75燒瓶中的細胞中且3小時後用生長培養基替換，且24小時後再次添加至補充有500µg/mL G418之生長培養基中。在G418選擇4週後，挑選純系且在如下所述之功能性GLP-2受體效能分析中進行測試。選擇一個純系用於化合物分析。

GLP-1R及GLP-2受體效能分析。

Perkin Elmer之cAMP AlphaScreen ^®分析用於分別定量cAMP對GLP1及GLP2受體活化的反應。艾生丁-4用作GLP1受體活化之參考化合物且替度魯肽用作GLP2受體活化之參考化合物。來自引起細胞內cAMP含量增加之測試化合物的資料相對於陽性及陰性對照(載劑)進行歸一化，以自濃度反應曲線計算EC ₅₀及最大反應。結果列於表1中。

亦合成以下參考化合物A及B： A Hy-H[Aib]DGSFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH B Hy-H[Aib]EGSFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH 表1：EC ₅₀量測：N/A =無可偵測活性

化合物	EC ₅₀GLP-1 (nM)	EC ₅₀GLP-2 (nM)
替度魯肽	39	0.027
利拉魯肽	0.029	N/A
A	0.490	0.083
B	3.900	0.280
1	0.630	0.350
2	0.130	0.250
3	0.042	0.330
4	0.660	0.087
5	0.170	0.063
6	0.058	0.120
7	0.920	0.019
8	0.220	0.039
9	0.056	0.056
10	1.800	0.087
11	0.320	0.085
12	0.140	0.110
13	2.200	0.099
14	0.570	0.086
15	0.250	0.160
16	0.073	0.680
17	0.900	0.330
18	0.190	0.210
19	0.066	0.230
20	0.550	0.370
21	1.800	0.270
22	0.230	0.200
23	0.130	0.240
24	0.210	0.170
25	0.094	0.330
26	0.290	0.590
27	0.450	1.100
28	0.360	0.510
29	0.310	0.290
30	0.310	0.380
31	0.270	0.240
32	0.380	0.460
33	0.850	0.072
34	0.280	0.130
35	0.099	0.300
36	0.320	3.200
38	0.250	0.890
39	0.044	0.980
40	0.074	0.500
41	0.048	0.620
42	0.067	0.330
43	0.096	0.150
44	0.063	0.140
45	1.400	0.360
46	0.260	0.380
47	0.440	0.048
48	0.470	0.054
49	0.270	0.044
50	0.310	0.056
51	0.020	0.180
52	0.020	0.075
53	0.076	0.240
54	0.034	0.990
55	0.110	0.780
56	0.033	0.076
57	0.093	0.083
58	0.089	0.090
59	0.088	0.110
60	0.097	0.074
61	0.130	0.200
62	0.270	0.150
63	0.310	0.170
64	0.490	0.200
65	0.130	0.350
66	0.650	0.180
67	0.160	0.220
68	0.084	0.100

實例 2 ：化合物 18 之單次遞增劑量 (SAD) 1a 期試驗對化合物18進行單次遞增劑量1a期試驗，以研究在健康人類個體中單次皮下注射0.02 mg至7.5 mg範圍內之劑量的安全性。

試驗設計1a期研究係首次人體、隨機、雙盲、安慰劑對照的單次遞增劑量試驗，其評估化合物18之單次皮下劑量在健康人類個體中之安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學。

在此首次人體試驗中提供八組(劑量：0.02、0.07、0.2、0.6、1.5、3.0、6.0及7.5 mg)。將八名個體分配至以下遞增劑量：0.02、0.07、0.2、0.6、1.5、3.0、6.0及7.5 mg。個體在各組內按3:1隨機分配，因此各組中有2名服用安慰劑(PBO)且6名服用活性藥物，如下表3中所示。在各組後進行安全評估。化合物18之調配物及安慰劑在下文表2中展示。表2：1a期試驗中使用之調配物。

表3：組配料.

組	化合物18 個體數目	安慰劑個體數目
1	0.02 mg	6	2
2	0.07 mg	6	2
3	0.2 mg	6	2
4	0.6 mg	6	2
5	1.5 mg	6	2
6	3.0 mg	6	2
7	6.0 mg	6	2
8	7.5 mg	6	2

表4：基線特徵.

個體之基線特徵在表4中給出。

根據方案中之以下措辭，藉由詢問開放式及非引導性問題來捕獲不良事件(AE)：「 9.2 不良事件之收集、記錄及報導 所有符合 AE 定義之事件必須在個體簽署知情同意書後的第一次試驗相關活動中收集及報導 ， 且直至治療後追蹤期結束。在每次與現場聯繫 ( 訪視或電話 ) 時，必須向個體詢問 AE 。研究者觀測到或個體報導的所有 AE 必須由研究者記錄且評估。 若可能 ， 則研究者應記錄診斷。若不能做出診斷，則研究者應將各跡象及症狀記錄為單獨的 AE 。所有 AE 必須由研究者記錄。自開始至解決，每個 AE 必須使用一個單獨的不良事件表。對於嚴重不良事件 (SAE) ，亦必須完成嚴重不良事件表。」

0.02 mg至7.5 mg組中個體之安全性資料(發生率/個體數目)在下文表5中展示。表5

劑量 (mg)	0.02	0.07	0.2	0.6	1.5	3.0	6.0	7.5	安慰劑
個體總數	6	6	6	6	6	6	6	6	16
腸胃病症
經歷噁心之個體	2	0	1	0	0	3	4	2	2
經歷嘔吐之個體	0	0	0	0	0	2	5	2	2
代謝及營養病症
經歷食慾降低之個體	0	1	0	0	3	2	3	6	1

在此試驗中，接受1.5 mg化合物18之劑量之個體的一半(3/6)表示他們在劑量組中食慾降低，且此被收集為不良事件。此事件在後續組(接受3.0至6.0 mg化合物18)中持續，且在最後一組(接受7.5 mg)中接受化合物18的每個人報導此事件。食慾降低之不良事件可解釋為化合物18之飽腹感影響的標誌。僅在3.0 mg組中及接受高於3.0 mg劑量之組中報導噁心及嘔吐的腸胃不良事件。

鑒於在投與GLP-1促效劑時廣泛觀測到的噁心及嘔吐副作用，在投與化合物18之個體中觀測到食慾降低而不伴隨噁心或嘔吐為完全出人意料的。

用化合物18產生之資料表明，對食慾降低之影響(以更低劑量)發生在噁心及嘔吐發生之前。此與使用司美魯肽之試驗形成對比，後者之腸胃不良事件(以更低劑量)發生在飽腹感降低之前。

此表明化合物18在需要降低食慾的適應症中對腸胃不良事件可具有更好的安全性概況。

實例 3 ：單次遞增劑量 (SAD) 1a 期試驗中之血漿半衰期用於確定化合物18血漿濃度之血液取樣在Ia期研究(在實例2中概述)期間在預定時間點進行。血漿中化合物18之濃度使用經認證LC-MS/MS分析來量測。化合物18之藥物動力學(PK)終點來源於個別濃度曲線(其中小時作為時間單位)。對於PK分析，化合物18濃度由分析實驗室提供，單位為nmol/L。每個劑量之平均量測濃度在圖1中展示。

為了確定λ _z，使用血漿化合物18濃度之對數作為反應變量及在C _max之後的終末期至少三個有效濃度量測值進行線性回歸。(資料點之準確數目視最佳擬合優度而定)。C _max不包括在λ _z之計算中，因為此點可能受仍然自注射部位發生的吸收的影響。

血漿化合物18曲線之終末消除半衰期(t½)由下式計算： t½ = ln2 / λ _z

如表6中所示，在化合物18之單次給藥後，所計算之平均半衰期在介於110與135之間的範圍內。此將適合於在人類中每週一次給藥。表 6. 在健康個體中單次劑量之後化合物 18 之所計算平均半衰期

	化合物18劑量組
t1/2 (h)	0.02 mg	0.07 mg	0.2 mg	0.6 mg	1.5 mg	3 mg	6 mg	7.5 mg
N	6	6	6	6	6	6	6	6
平均	140	126	129	110	120	120	112	135

實例 4 ：多次遞增劑量 (MAD) 設計將對化合物18進行單次遞增1a期劑量試驗，研究在健康人類個體中多次皮下注射多個遞增劑量的安全性。試驗將為首次在人類的、隨機、雙盲、安慰劑對照的多次遞增劑量試驗，其評估化合物18之多次皮下劑量在健康人類個體中之安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學。

研究設計展示於圖2中。

將提供四組。十名個體將分配至以下遞增劑量：4 × 1.0 mg；4 × 2.25 mg；4 × 3.5 mg及1 ×3.5 mg加3 × 6.0 mg。個體將在各組內隨機分配，因此各組中將有3名服用安慰劑(PBO)及7名服用活性藥物。在各組後將進行安全評估。化合物18之調配物及安慰劑在上文表2中展示。組配料在表7中展示。表7

組	化合物18 個體數目	安慰劑個體數目
1	4 × 1.0 mg	7	3
2	4 × 2.225 mg	7	3
3	4 × 3.5 mg	7	3
4	1 × 3.5 mg加3 × 6.0 mg	7	3

根據方案中之以下措辭，將藉由詢問開放式及非引導性問題來捕獲不良事件(AE)：「 9.2 不良事件之收集、記錄及報導 所有符合 AE 定義之事件必須在個體簽署知情同意書後的第一次試驗相關活動中收集及報導 ， 且直至治療後追蹤期結束。在每次與現場聯繫 ( 訪視或電話 ) 時，必須向個體詢問 AE 。研究者觀測到或個體報導的所有 AE 必須由研究者記錄且評估。 若可能 ， 則研究者應記錄診斷。若不能做出診斷 ， 則研究者應將各跡象及症狀記錄為單獨的 AE 。所有 AE 必須由研究者記錄。自開始至解決，每個 AE 必須使用一個單獨的不良事件表。對於嚴重不良事件 (SAE) ，亦必須完成嚴重不良事件表。」

實例 5 ： 多次遞增劑量 (MAD) 設計對化合物18進行多次遞增劑量1b期試驗，研究在健康人類個體中多次皮下注射多個遞增劑量的安全性。試驗係隨機、雙盲、安慰劑對照的多次遞增劑量試驗，其評估化合物18之多次皮下劑量在健康人類個體中之安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學。

研究設計展示於圖2中。

對四組給藥四次每週一次的皮下投藥。在分別由10名個體組成之各組中，將個體隨機分配至安慰劑(n=3)或以下活性劑多次遞增劑量(n=7)：4次週劑量1.0mg注射；4次週劑量2.25 mg注射；4次週劑量3.5 mg注射；及1次週劑量3.5 mg注射隨後3次週劑量6.0 mg注射。化合物18之調配物及安慰劑在上文實例2中之表2中展示。組配料在表8中展示。表8

組	化合物18 個體數目	安慰劑個體數目
1	4 × 1.0 mg	7	3
2	4 × 2.25 mg	7	3
3	4 × 3.5 mg	7	3
4	1 × 3.5 mg加3 × 6.0 mg	7	3

根據方案中之以下措辭，藉由詢問開放式及非引導性的問題來捕獲不良事件(AE)：「 9.2 不良事件之收集、記錄及報導 所有符合 AE 定義之事件必須在個體簽署知情同意書後的第一次試驗相關活動中收集及報導 ， 且直至治療後追蹤期結束。在每次與現場聯繫 ( 訪視或電話 ) 時，必須向個體詢問 AE 。研究者觀測到或個體報導的所有 AE 必須由研究者記錄且評估。 若可能 ， 則研究者應記錄診斷。若不能做出診斷，則研究者應將各跡象及症狀記錄為單獨的 AE 。所有 AE 必須由研究者記錄。自開始至解決，每個 AE 必須使用一個單獨的不良事件表。對於嚴重不良事件 (SAE) ，亦必須完成嚴重不良事件表。」

實例 6 ：化合物 18 之多次遞增劑量 1b 期試驗

此研究之設計在實例5中概述。

個體之基線特徵在表9中給出。表9：基線特徵.

經4 × 1.0 mg至1 × 3.5 mg加3 × 6.0 mg以及安慰劑給藥之個體的安全性資料(發生率/個體數目)在下文表10中展示。表10

劑量 (mg)	1.0 mg	2.25 mg	3.5 mg	1 × 3.5 mg 加 3 × 6.0 mg	安慰劑
個體總數	7	7	7	7	12
腸胃病症
經歷噁心之個體	1	1	0	4	1
經歷嘔吐之個體	0	0	0	3	0
代謝及營養病症
經歷食慾降低之個體	0	3	2	6	0

此試驗中收集之安全性資料支援實例2中所描述之SAD研究中的發現。在較低劑量(2.25 mg及3.5 mg之化合物18)中，分別有3/7 (7名個體中3名個體)及2/7報導食慾降低，而僅一名個體報導噁心。在最高劑量中，大部分個體(6/7)報導食慾降低，但亦頻繁報導噁心及嘔吐。給藥化合物18後食慾降低之不良事件可解釋為化合物18之飽腹感影響的標誌。

鑒於在投與GLP-1促效劑時廣泛觀測到的噁心及嘔吐副作用，在投與化合物18之個體中觀測到用2.25 mg及3.5 mg給藥後食慾降低且有限伴隨噁心或嘔吐為完全出人意料的。

用化合物18產生之資料表明，對食慾降低的影響(以更低劑量)發生在噁心及嘔吐發生之前。此與使用司美魯肽之試驗(Granhall等人, Clin Pharmacokinet 58, 781-791 (2019))形成對比，後者之腸胃不良事件(以更低劑量)發生在食慾降低之前。

在整個研究期間量測體重，且顯示體重呈劑量依賴性降低，參見圖3。

食慾降低反映在藉由早餐混合膳食測試(表11)量測及藉由量測午餐及晚餐標準膳食的熱量攝入(表12)的食物攝入減少中。

在基線、在24小時、在第一次給藥後(第2天)及在第四次給藥後(第23天)進行混合膳食測試(MMT)。膳食由固定的營養成分組成，且廚房工作人員使用稱重攝入量的方法在實驗室秤上稱量了確切的初始營養量。監督消耗，對剩菜稱重並記錄為膳食的百分比。第2天的剩菜調整將在第23天進行，重量差異將以碳水化合物計算。

在基線(第-1天)及第4劑量後(第23天)提供預定的午餐及晚餐膳食。監督消耗且對剩菜稱重。

表11展示來自混合膳食測試之食物消耗資料。表11：混合膳食測試，早餐。

混合膳食測試 (MMT)	組	所觀測個體數目	平均食物消耗(%)
基線	安慰劑	12	100
1.0 mg	7	99.2
2.25 mg	7	100
3.5 mg	7	100
3.5/6.0 mg	7	95.8
第1劑量後	安慰劑	12	99.6
1.0 mg	7	99.0
2.25 mg	7	95.4
3.5 mg	7	96.2
3.5/6.0 mg	7	87.5
第4劑量後	安慰劑	12	99.1
1.0 mg	7	98.6
2.25 mg	7	95.8
3.5 mg	7	93.2
3.5/6.0 mg	7	62.5

可見，在基線時，個體在所有劑量，包括安慰劑，消耗了大部分膳食，因為平均消耗百分比為95.8-100%。

然而，在第1劑量後，食物消耗呈劑量依賴性減少，因為兩個最高組的食物消耗分別為99.2%及87.5%。此外，在第4劑後，最高劑量的食物消耗大幅減少，顯示消耗量為62.5%。

表12展示在基線及第4劑量後在午餐及晚餐時提供的固定膳食的食物消耗。資料顯示食物消耗的一致劑量依賴性減少，與混合膳食測試所見的幅度相似。表12：標準膳食測試，午餐，及晚餐

	組	所觀測個體數目	平均食物消耗( 千卡)
午餐
基線	安慰劑	12	688
1.0 mg	7	701
2.25 mg	7	638
3.5 mg	7	706
3.5/6.0 mg	7	671
第4劑量後	安慰劑	12	700
1.0 mg	6	705
2.25 mg	7	649
3.5 mg	7	647
3.5/6.0 mg	7	403
晚餐
基線	安慰劑	12	694
1.0 mg	7	694
2.25 mg	7	679
3.5 mg	7	695
3.5/6.0 mg	7	694
第4劑量後	安慰劑	11	696
1.0 mg	6	682
2.25 mg	7	585
3.5 mg	7	594
3.5/6.0 mg	7	423

實例 7 ： 針對化合物 18 研究體重減輕之臨床試驗此研究將研究每週一次皮下投與化合物18對肥胖個體的功效。

主要目的為比較4 mg及6 mg化合物18與安慰劑相比，在12週的治療期間對基線體重變化(%)的影響。次要及探索性目的包括評估4 mg及6 mg化合物18與安慰劑相比，在治療12週後對腸道障壁功能、安全性及耐受性以及患者報導結果的影響。

研究設計此研究係概念驗證、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、單中心的臨床試驗，其研究每週一次投與化合物18的體重減輕潛能。

符合條件之個體將隨機分配至三個治療組中的一個：表13：治療組、劑量、用法、產物投與途徑及頻率的概述。

治療組	*IMPs*	劑量	*醫藥劑型*	*投與途徑*	*投與頻率*
#1	化合物 18 (10 mg/ml)	4 mg	小瓶中 1 mL 注射溶液	皮下	一週一次
#2	化合物 18 (10 mg/ml)	6 mg	一週一次
#3	安慰劑 (n/a)	4 mg	一週一次
6 mg	一週一次

總共54名身體質量指數(BMI) ≥ 30 kg/m²之肥胖參與者(18-75歲)將隨機分配至使用研究藥物(IMP)的任一治療組，研究藥物即4 mg 化合物18、6 mg 化合物18或安慰劑，持續12週。為確保盲法，安慰劑組分為4 mg及6 mg安慰劑，使隨機序列為2:2:1:1。該試驗涵蓋3週篩選期，其含有一次篩選訪視(V1)以分析資格，隨後為隨機化訪視(V2)，且隨後為12週治療期，最後為4週追蹤期。自第0週(V2)直至第12週(V14)每週一次在腹部皮下投與IMP (表14)。

IMP將以每週一次2 mg開始，且每第三週向上滴定2 mg，直至各組達到各自的試驗劑量(圖4)。此後，參與者將在剩餘的試驗中保持劑量(分別自第3週及第6週開始，分別為4 mg及6 mg劑量)。然而，為了減少在IMP耐受性低之情況下的退出，若判斷為對於參與者保留或安全有必要，則研究者可推遲向上滴定或向下滴定。試驗計劃表將由以下組成：五次現場訪視，包括篩選、隨機化及安全性追蹤(治療結束(EOT)後四週)，以及至少10次電話諮詢。因此，最大試驗持續時間將為16週。各治療組最大n=7 (總計n=21)可參與此子研究。表14：試驗之概述

篩選

隨機化

劑量遞增及治療期

治療結束

試驗結束

訪視

V1

V2

P3

P4

P5

P6

P7

V8

P9

P10

P11

P12

P13

V14

V15

時間(週)

-3

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

16

訪視窗(天)

-21

±2

±5

臨床研究之指標在下文表15中展示。表15：臨床指標。

指標名稱	時間框	單位
體重之變化	自第0週(基線)至治療結束(EOT)	%-點
達成體重減少≥ 5% (是/否)之參與者數目	EOT時	參與者計數
BMI變化	自第0週(基線)至EOT	kg/m ²

研究者負責所有不良事件(AE)之偵測、文件化、記錄及追蹤。如表14所示，在簽署知情同意書後(V1)直至研究期完成發生的所有AE將被登記(V15)。參與者被要求在現場訪視之間在日記中記錄AE，且研究人員將在每週電話訪問期間以開放及非引導的方式詢問AE。研究者將評估所有AE的嚴重性及與IMP的關係。所有類型的AE將被記錄在情況報導表(CRF)中。

圖 1：在向健康個體單次劑量後的化合物18的平均藥物動力學概況。圖 2：多次遞增劑量研究設計。上層線指示用化合物18治療之患者數，下層線指示安慰劑投與，菱形表示安全評估。圖 3：1b期研究中多次遞增劑量後之體重變化。圖 4：隨機(2:2:1:1)平行組、雙盲、安慰劑對照研究設計之圖示，其中54名患有肥胖之個體將接受1)化合物18 2/4/6 mg，2)化合物18 2/4 mg，3)安慰劑2/4/6 mg，或4)安慰劑2/4 mg持續12週之時間段。

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Claims

一種GLP-1/GLP-2雙重促效劑，其由下式表示： R ¹-X*-U-R ²其中： R ¹為氫(Hy)、C _1-4烷基(例如甲基)、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基或三氟乙醯基； R ²為NH ₂或OH； X*為式I之肽： H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33 (I) 其中： X2為Aib或G X5為T或S； X7為T或S； X8為S、E或D； X10為L、M、V或Ψ； X11為A、N或S； X15為D或E； X16為G、E、A或Ψ； X17為Q、E、K、L或Ψ； X19為A、V或S； X20為R、K或Ψ； X21為D、L或E； X24為A、N或S； X27為I、Q、K、H或Y； X28為Q、E、A、H、Y、L、K、R或S； X29為H、Y、K或Q； X33為D或E； U不存在，或為1至15個各自獨立地選自K、k、E、A、T、I、L及Ψ之殘基的序列；該分子含有一個且僅有一個Ψ，其中Ψ為K、k、R、Orn、Dap或Dab之殘基，其中側鏈與具有式Z ¹-或Z ¹-Z ²-之取代基結合，其中 Z ¹-為CH ₃-(CH ₂) _10-22-(CO)-或HOOC-(CH ₂) _10-22-(CO)-；且 -Z ²-選自-Z ^S1-、-Z ^S1-Z ^S2-、-Z ^S2-Z ^S1、-Z ^S2-、-Z ^S3-、-Z ^S1Z ^S3-、-Z ^S2Z ^S3-、-Z ^S3Z ^S1-、-Z ^S3Z ^S2-、-Z ^S1Z ^S2Z ^S3-、-Z ^S1Z ^S3Z ^S2-、-Z ^S2Z ^S1Z ^S3-、-Z ^S2Z ^S3Z ^S1-、-Z ^S3Z ^S1Z ^S2-、-Z ^S3Z ^S2Z ^S1-、Z ^S2Z ^S3Z ^S2-，其中 Z ^S1為isoGlu、β-Ala、isoLys或4-胺基丁醯基； Z ^S2為-(Peg3) _m-，其中m為1、2或3；且 -Z ^S3-為1至6個獨立地選自由以下組成之群的胺基酸單元的肽序列：A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F及G；且其中X5及X7中之至少一者為T；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；其用於減少或抑制體重增加、減少食物攝入、降低食慾、促進體重減輕、或治療肥胖、病態肥胖、肥胖相關膽囊疾病或肥胖引起之睡眠呼吸中止的方法中；其中該方法包含向患者投與該雙重促效劑約0.1 mg至10.0 mg之劑量。
如請求項1之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其為： Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物1)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物2)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物3)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物4)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物5)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物6)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物7)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物8)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物9)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物10)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物11)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物12)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物13)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物14)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物15)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD-OH (化合物16)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物17)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物18)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物19)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物20)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物21)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物22)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物23)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物24)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物25)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD-OH (化合物26)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD-OH (化合物27)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD-OH (化合物28)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD-OH (化合物29)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD-OH (化合物30)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD-OH (化合物31)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六醯基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD-OH (化合物32)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD-OH (化合物33)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD-OH (化合物34)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD-OH (化合物35)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八醯基)]QAARDFIAWLIQYKITD-OH (化合物36)； Hy-H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六醯基-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE-OH (化合物37)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk ([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]-[NH2] (化合物38)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk ([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]-[NH2] (化合物39)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk ([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]-[NH2] (化合物40)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物41)； Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物42)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物43)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物44)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物45)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物46)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物47)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物48)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物49)； Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物50)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu- KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物51)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物52)； Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物53)； Hy-H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物54)； Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物55)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物56)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物57)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH (化合物58)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物59)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物60)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物61)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物62)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH (化合物63)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物64)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物65)； Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物66)； Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九醯基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物67)；或 Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九醯基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH (化合物68)。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該雙重促效劑為Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD [K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物18)。
如請求項1或請求項2之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該雙重促效劑為Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (化合物19)。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該方法包含向該患者投與該雙重促效劑約0.5 mg至約7.5 mg、較佳約1.0 mg至約7.5 mg、較佳約1.0至約6.0 mg、較佳約1.0至約4.0 mg、較佳約1.0至約3.5 mg之劑量。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該方法包含向該患者投與該雙重促效劑約1.5至約7.5 mg、較佳約1.5至約6.0 mg、較佳約1.5至約4.0 mg、較佳約1.5至約3.5 mg之劑量。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該方法包含向該患者投與該雙重促效劑約2.0至約7.5 mg、較佳約2.0至約6.0 mg、較佳約2.0至約4.0 mg、較佳約2.0至約3.5 mg、較佳約2.25至約3.5 mg之劑量。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該方法包含向該患者投與1、2、3或4個較低劑量之該雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，隨後投與至少一個較高劑量之該雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項8之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該較低劑量介於約1.0 mg與約3.5 mg之間。
如請求項8或請求項9之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該較高劑量介於約6.0 mg與約8.5 mg之間。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該方法包含藉由注射，較佳藉由皮下注射，向該患者投與該雙重促效劑。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該患者係人類。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中在投與該雙重促效劑之後該患者不經歷噁心及/或嘔吐之副作用。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該方法包含每週一次投與該雙重促效劑。
如前述請求項中任一項之使用之雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該雙重促效劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物呈包含該雙重促效劑與載劑混合之組合物的形式，其中該組合物較佳為醫藥組合物且該載劑較佳為醫藥學上可接受之載劑。