CN110037710A - 非侵入式估测hba1c与血糖值的系统与方法 - Google Patents

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Abstract

本发明所揭示的非侵入式估测HBA1C与血糖值的系统与方法，其利用多阶段式模型达成，并将受试者的生理状态因素纳入考量。在一实施例中，生理状态是由两个或两个以上的生理因素组合所定义，生理因素例如为空腹或饭后状态，以及受试者是否正接受糖尿病药物治疗。在一实施例中，用于估测HbA1C与血糖值的模型为非线性模型，其中在多阶段式模型的第二阶段，会考量受试者是否倾向于获得较高、正常或较低的HbA1C或血糖估测结果，而在多阶段式模型的第三阶段，会针对受试者将第二阶段模型予以个人化，以确保估测的准确度。

Description

非侵入式估测HBA1C与血糖值的系统与方法
技术领域
本发明是关于一种非侵入式估测受试者HbA1C(糖化血色素)与血糖值的系统与方法，其利用多阶段式模型进行估测，并将受试者的生理状态因素纳入考量。
背景技术
现有估测HbA1C与血糖值的系统与方法，普遍需要以侵入方式取得血液样本。为避免现有侵入式HbA1C与血糖值估测方法造成的相关疼痛与不便，实有必要发展一种非侵入式估测HbA1C与血糖值的系统与方法。
目前所有已知的HbA1C值估测系统与方法，皆需以侵入方式取得血液样本。至于血糖值估测，的确已发展出一些非侵入式的系统与方法。例如美国专利申请案US13/128,205，Ripoll等人即揭露一种估测血糖值的系统，其是利用一固定长度向量，并加入其他如年龄、性别、身高、体重等因素，建立一基于脉波及其能量的估测模型以估测血糖值。然而，Ripoll等人的该项发明并未教示估测血糖时将受试者的生理状态因素纳入考量。值得注意的是，我们已发现在估测HbA1C与血糖时，受试者的生理状态实为其中相当重要的因素。
目前也的确已发展出一些非侵入式血糖估测系统与方法，其在估测时纳入了受试者的生理状态因素。例如美国专利US6,968,221，Rosenthal即揭露一种非侵入式量测血糖值的方法与装置，其是利用通过一受试者手指的两个LED信号源的信号输出，产生能量吸收的量测数据，以衍生自该量测数据得量测参数来计算指标变量并对其进行线性回归分析，基于该线性回归分析建立估测模型以估测血糖值。关于受试者的生理状态，Rosenthal教示了在其估测模型中加入进食因素以提供饭后血糖升高结果，而无需改变估测模型。然而，Rosenthal的发明及其他类似发明仍有一些缺失。首先，我们的研究发现，在建立HbA1C及血糖值估测模型时，非线性模型所得到的结果会比线性模型准确许多。其次，本发明的多阶段式非线性模型，相较于单一阶段式模型亦可提供准确度高出许多的估测结果。第三，除了进食因素之外，也有其他重要的生理因素在HbA1C及血糖值估测过程中应被纳入考量。举例而言，我们发现例如施用糖尿病药物等治疗相关因素，亦会影响受试者的生理状态，因此成为估测HbA1C及血糖值时不可忽视的重要因素。
因此，有必要提供一种非侵入式估测HbA1C及血糖值的系统及方法，其是利用多阶段式非线性模型进行估测，并于估测时将决定受试者生理状态的重要生理因素纳入考量。
发明内容
本发明揭示一种HbA1C与血糖值估测系统，包含：一信号读取器，配置以读取来自一受试者的一或多个信号；一状态选择器，配置以指派该受试者的一生理状态，其中生理状态是由生理因素的组合所决定，所述生理因素包含一第一生理因素，是关于该受试者为空腹状态或饭后状态，以及一第二生理因素，是关于该受试者是否正接受药物治疗；以及一处理器，配置以针对该信号处理器所读取的一或多个信号进行信号处理，其中该处理器包含多个多阶段式非线性模型，每一模型是经过训练以基于数据估测HbA1C或血糖值，所述数据包含该信号读取器所读取的信号、信号处理结果以及该受试者的生理状态。在一实施例中，该处理器进一步包含一特征选取器，配置以从该信号读取器所读取的一或多个信号以及该信号处理器的信号处理结果中，选取出多个选取特征。
在一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段1包含一或多个状态模型，每一状态模型针对一特定生理状态进行HbA1C或血糖值估测。在另一实施例中，该处理器进一步包含一或多个状态模型选取特征集合，每一状态模型选取特征集合对应于一特定状态模型。在一实施例中，该处理器经进一步配置，以将一受试者分类至正偏差、中心及负偏差分割群组，若状态模型估测相较于对应参考值高出一阈值百分比，则将该受试者分类至正偏差群组，若状态模型估测相较于对应参考值低了一阈值百分比，则将该受试者分类至负偏差群组，若高、低皆未超出阈值，则分类至中心群组，其中该参考值是利用需获取血液样本的侵入式方法取得，且该阈值百分比为大约1％、大约5％或大约10％。
在一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段2包含多个分割模型，包括一或多个正偏差模型、一或多个中心模型以及一或多个负偏差模型，其中该一或多个正偏差模型的每一者，是针对列入正偏差群组且具有一特定生理状态的受试者估测HbA1C或血糖值；该一或多个中心模型的每一者，是针对列入中心群组且具有一特定生理状态的受试者估测HbA1C或血糖值；该一或多个负偏差模型的每一者，是针对列入负偏差群组且具有一特定生理状态的受试者估测HbA1C或血糖值。在另一实施例中，该处理器进一步包含：一或多个正偏差模型选取特征集合，每一正偏差模型选取特征集合对应于一特定正偏差模型；一或多个中心模型选取特征集合，每一中心模型选取特征集合对应于一特定中心模型；以及一或多个负偏差模型选取特征集合，每一负偏差模型选取特征集合对应于一特定负偏差模型。在又一实施例中，每一选取特征集合包含一或多个静态特征、动态特征、PPG形态特征及/或ECG形态特征。
在一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段3包含对应于该受试者分类结果的分割模型，该分割模型利用该受试者最近一次参考数据及状态模型的HbA1C或血糖估测结果进行再训练，其中从再训练过的分割模型所获得的HbA1C或血糖估测结果，即作为最终估测结果。在另一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段3包含：若负偏差模型估测结果高于大约7％，则决定HbA1C值为该负偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约7％，且正偏差模型估测结果低于大约6％，则决定HbA1C值为该正偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约7％，且正偏差模型估测结果并未低于大约6％，则决定HbA1C值为中心模型估测结果。在又一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段3包含：若负偏差模型估测结果高于大约160mg/dl，则决定血糖值为该负偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约160mg/dl，且正偏差模型估测结果低于大约120mg/dl，则决定血糖值为该正偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约160mg/dl，且正偏差模型估测结果并未低于大约120mg/dl，则决定血糖值为中心模型估测结果。
在一实施例中，每一状态模型及每一分割模型包含一XGBoost预测模型。在另一实施例中，每一XGBoost回归所设定的超参数为max_depth＝3，number of boosted trees tofit＝100，且L2regularization term lambda＝1。
在一实施例中，静态选取特征包含该受试者的年龄、性别、身高及/或腰围。在另一实施例中，该信号读取器所读取的信号包含PPG(photoplethysmography，光体积变化描记图)脉动信号。在又一实施例中，该信号读取器所读取的信号包含ECG(electrocardiogram，心电图)信号。在一实施例中，该一或多个信号包含一或多个光学信号、机械信号、电信号、声源信号或热信号。在另一实施例中，HbA1C估测仅限于空腹状态。
本发明亦揭示一种HbA1C与血糖值估测方法，包含以下步骤：读取发自受试者的一或多个信号；处理该一或多个信号；指派受试者的生理状态，其中一或多个生理状态是由生理因素的组合所决定，所述生理因素包含一第一生理因素，是关于该受试者为空腹状态或饭后状态，以及一第二生理因素，是关于该受试者是否正接受药物治疗；对多个多阶段式非线性模型进行训练；以及利用经过训练的多个多阶段式非线性模型，基于数据估测HbA1C或血糖值，所述数据包含信号读取器所读取的信号、信号处理结果以及该受试者的生理状态。
在一实施例中，本发明的方法进一步包含一步骤，是从该信号读取器所读取的一或多个信号、信号处理结果以及该受试者的静态数据中，选取出一或多个选取特征。在另一实施例中，所述一或多个选取特征可包含静态特征、动态特征、PPG形态特征及/或ECG形态特征。
在一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段1包含一或多个状态模型，其中每一状态模型经过训练，以针对一特定生理状态进行HbA1C或血糖值估测。在一实施例中，本发明的方法进一步包含建立一或多个状态模型选取特征集合的步骤，其中每一状态模型选取特征集合包含一选取特征子集合，且每一状态模型选取特征集合对应于一特定状态模型。在又一实施例中，本发明的方法进一步包含一步骤，是将受试者分类至正偏差、中心或负偏差群组，若状态模型估测相较于对应参考值高出一阈值百分比，则将该受试者分类至正偏差群组，若状态模型估测相较于对应参考值低了一阈值百分比，则将该受试者分类至负偏差群组，若高、低皆未超出阈值，则分类至中心群组，其中该参考值是利用需获取血液样本的侵入式方法取得，且该阈值百分比为大约1％、大约5％或大约10％。
在一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段2包含多个分割模型，包括一或多个正偏差模型、一或多个中心模型以及一或多个负偏差模型，其中每一正偏差模型经过训练，以针对分类至正偏差群组且具有一特定生理状态的受试者，估测其HbA1C或血糖值；每一中心模型经过训练，以针对分类至中心群组且具有一特定生理状态的受试者，估测其HbA1C或血糖值；每一负偏差模型经过训练，以针对分类至负偏差群组且具有一特定生理状态的受试者，估测其HbA1C或血糖值。在另一实施例中，本发明的方法进一步包含以下步骤：建立一或多个正偏差模型选取特征集合，每一正偏差模型选取特征集合对应于一特定正偏差模型；建立一或多个中心模型选取特征集合，每一中心模型选取特征集合对应于一特定中心模型；以及建立一或多个负偏差模型选取特征集合，每一负偏差模型选取特征集合对应于一特定负偏差模型。
在一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段3包含针对一对应于该受试者分类结果的分割模型进行再训练，所述再训练是利用该受试者最近一次参考数据进行，其中从再训练过的分割模型所获得的HbA1C或血糖估测结果，即作为最终估测结果。在另一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段3包含：若负偏差模型估测结果高于大约7％，则决定HbA1C值为该负偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约7％，且正偏差模型估测结果低于大约6％，则决定HbA1C值为该正偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约7％，且正偏差模型估测结果并未低于大约6％，则决定HbA1C值为中心模型估测结果。在又一实施例中，该多阶段式非线性模型的阶段3包含：若负偏差模型估测结果高于大约160mg/dl，则决定血糖值为该负偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约160mg/dl，且正偏差模型估测结果低于大约120mg/dl，则决定血糖值为该正偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约160mg/dl，且正偏差模型估测结果并未低于大约120mg/dl，则决定血糖值为中心模型估测结果。
在一实施例中，每一多阶段式非线性模型包含一XGBoost回归。在另一实施例中，每一XGBoost回归所设定的超参数为max_depth＝3，number of boosted trees to fit＝100，且L2regularization term lambda＝1。
在一实施例中，静态特征包含该受试者的年龄、性别、身高及腰围。在另一实施例中，该信号读取器所读取的信号包含PPG(photoplethysmography，光体积变化描记图)脉动信号。在又一实施例中，该信号读取器所读取的信号包含ECG(electrocardiogram，心电图)信号。在一实施例中，该一或多个信号包含一或多个光学信号、机械信号、电信号、声源信号或热信号。在另一实施例中，HbA1C估测仅限于空腹生理状态下执行。
本发明实施例提供的一种非侵入式估测HBA1C与血糖值的系统与方法，以非侵入方式进行HbA1C(糖化血色素)与血糖值的估测，其利用多阶段式模型达成，并将受试者的生理状态因素纳入考量，实现准确估测HbA1C(糖化血色素)与血糖值。
附图说明
图1A显示本发明利用多阶段式模型估测HbA1C与血糖值的方法与系统，一实施例的整体流程概览。
图1B绘示本发明HbA1C与血糖值估测方法与系统一实施例中，该系统的概览视图。
图2A绘示本发明HbA1C与血糖值估测方法与系统中，一处理器实施例的详细视图。
图2B绘示本发明HbA1C与血糖值估测方法与系统中，该处理器的多阶段式模型实施例的详细视图。
图3绘示可从PPG信号选取出的选取特征示例。
图4绘示本发明HbA1C与血糖值估测系统与方法中，获取脉波传导速率作为一选取特征的方法。
图5A与图5B绘示本发明HbA1C与血糖值估测系统与方法中，训练多阶段式模型的流程实施例。
图6绘示本发明HbA1C与血糖值估测系统与方法中，建立与训练分割模型的流程实施例。
图7A与图7B绘示本发明方法的一实施例中，运用个人化人工智能学习(PAIlearning)估测HbA1C与血糖值的流程。
图7C绘示本发明的方法中，运用合并的分割模型估测逻辑，进行全程以非侵入方式估测HbA1C与血糖值的流程实施例。
图8绘示状态模型的HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，所述多个图表中显示在受试者为空腹状态下，若将是否接受糖尿病药物治疗的生理因素纳入考量，状态模型的HbA1C估测准确度将会提升。图8的(A)图绘示状态模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者皆为空腹状态，但混合了有接受及未接受药物治疗的受试者结果。图8的(B)图绘示状态模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中仅显示空腹状态且正在接受药物治疗的受试者结果。图8的(C)图绘示状态模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中仅显示空腹状态且未接受药物治疗的受试者结果。
图9绘示HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及HbA1C估测结果与参考数据之间的相关性，所述多个图表显示在受试者为空腹状态且未接受糖尿病药物治疗的条件下，若使用分割模型估测，则对于受试者的HbA1C估测准确度将会提升。图9的(A)图显示状态模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。图9的(B)图显示正偏差模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。图9的(C)图显示负偏差模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。图9的(D)图显示中心模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。
图10的(A)图及图10的(B)图绘示运用了PAI(个人化人工智能)的分割模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，所述多个图表显示在受试者为空腹状态下，不论是否正接受糖尿病药物治疗，若将PAI运用于分割模型，分割模型的HbA1C估测准确度皆会提升。图10的(A)图显示运用了PAI的分割模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。图10的(B)图显示运用了PAI的分割模型HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且正接受药物治疗中。
图10的(C)图绘示运用了合并的分割模型估测逻辑的HbA1C估测结果与参考数据之间的对照(以百分比单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，此图表显示在受试者为空腹状态且未接受糖尿病药物治疗的条件下，若运用合并的分割模型估测逻辑，则分割模型的HbA1C估测准确度将会提升。
图11A绘示本发明多阶段式模型的系统与方法中，针对空腹状态、有接受及未接受糖尿病药物治疗的受试者，运用PAI(个人化人工智能)估测HbA1C值的流程概览。
图11B绘示本发明多阶段式模型的系统与方法中，针对空腹状态、有接受及未接受糖尿病药物治疗的受试者，运用合并的分割模型估测逻辑估测HbA1C值的流程概览。
图12绘示状态模型的血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，所述多个图表中显示在受试者未接受药物治疗的条件下，若将空腹或饭后状态的生理因素纳入考量，状态模型的血糖估测准确度将会提升。图12的(A)图绘示状态模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者皆未接受糖尿病药物治疗，但混合了空腹状态及饭后状态的受试者结果。图12的(B)图绘示状态模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中显示空腹状态且未接受药物治疗的受试者结果。图12的(C)图绘示状态模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中显示饭后状态且未接受药物治疗的受试者结果。
图13绘示血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及血糖估测结果与参考数据之间的相关性，所述多个图表显示在受试者为空腹状态且未接受糖尿病药物治疗的条件下，若使用分割模型估测，则受试者血糖估测的准确度将略为提升。图13的(A)图显示状态模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。图13的(B)图显示正偏差模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。图13的(C)图显示负偏差模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。图13的(D)图显示中心模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。
图14绘示血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及血糖估测结果与参考数据之间的相关性，所述多个图表显示在受试者为饭后状态且未接受糖尿病药物治疗的条件下，若使用分割模型估测，则受试者血糖估测的准确度将略为提升。图14的(A)图显示状态模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为饭后状态且未接受药物治疗。图14的(B)图显示正偏差模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为饭后状态且未接受药物治疗。图14的(C)图显示负偏差模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为饭后状态且未接受药物治疗。图14的(D)图显示中心模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为饭后状态且未接受药物治疗。
图15绘示运用了PAI(个人化人工智能)的分割模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，所述多个图表显示，在受试者未接受糖尿病药物治疗的条件下，将PAI运用于分割模型分别进行空腹及饭后状态的估测，血糖估测准确度皆会提升。图15的(A)图显示运用了PAI的分割模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。图15的(B)图显示运用了PAI的分割模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为饭后状态且未接受药物治疗。
图16绘示运用了PAI(个人化人工智能)的分割模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，所述多个图表显示，于受试者现正接受糖尿病药物治疗的条件下，将PAI运用于分割模型分别进行空腹及饭后状态的估测，血糖估测准确度皆会提升。图16的(A)图显示运用了PAI的分割模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且正在接受药物治疗。图16的(B)图显示运用了PAI的分割模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为饭后状态且正在接受药物治疗。
图17绘示运用了合并的分割模型估测逻辑后，分割模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，所述多个图表显示，于受试者未接受糖尿病药物治疗的条件下，将合并的分割模型估测逻辑运用于分割模型，分别进行空腹及饭后状态的估测，则血糖估测准确度皆会提升。图17的(A)图显示运用了合并的分割模型估测逻辑后，分割模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为空腹状态且未接受药物治疗。图17的(B)图显示运用了合并的分割模型估测逻辑后，分割模型血糖估测结果与参考数据之间的对照(以mg/dL单位表示)，以及估测结果与参考数据之间的相关性，其中受试者为饭后状态且未接受药物治疗。
图18A绘示本发明多阶段式模型的系统与方法中，针对空腹、饭后状态，以及有接受、未接受糖尿病药物治疗的受试者，运用PAI(个人化人工智能)估测血糖值的流程概览。
图18B绘示本发明多阶段式模型的系统与方法中，针对空腹、饭后状态，以及有接受、未接受糖尿病药物治疗的受试者，运用合并的分割模型估测逻辑估测血糖值的流程概览。
图19整理了本发明的系统与方法中，不同阶段模型的估测准确度。
附图标号：
100 受试者
110 信号装置
112 信号读取器
114 信号发射器
116 电极
118 信号模块
120 连接器
200 处理器
220 模拟数字转换器
222 信号处理器
224 特征选取器
226 状态选择器
230 估测模型/多阶段式模型集合
231 状态模型
232 状态模型选取特征
233 正偏差模型/分割模型
234 中心模型/分割模型
235 负偏差模型/分割模型
236 正偏差模型选取特征
237 中心模型选取特征
238 负偏差模型选取特征
240 显示器
250 存储器
251 生物参数
252 数字化信号
254 信号处理结果
256 选取特征
258 选定生理状态
259 计算结果
1000-1080 步骤
具体实施方式
应理解以下实施方式详细说明仅具例示说明性质，而不以此限制权利要求所界定的本发明。
一般而言，除非下述实施方式对于所使用的词语作出明确定义，否则以下揭示内容中包含的所述多个词语，不应解释为将本文所述技术限制在本说明书揭露的特定实施例范围。据此，本文所述技术的实际范围，应包含所揭露的实施例以及用以实现或实施该技术的所有等效方法。
本文中使用“大约”一词作为修饰语表示数量时，是指包含该数值在内的+10％或-10％范围。
本文中使用的“生理因素”一词，是指可影响受试者生理状态、乃至于可影响其HbA1C及/或血糖值估测的任何因素，包括但不限于受试者为空腹或饭后状态，或受试者是否正接受药物治疗(例如施用糖尿病药物)。一或多项生理因素组合，则决定了一受试者的特定生理状态。
图1A显示本发明的系统与方法一实施例的整体流程概览。如图1A所示，本发明的一实施例是利用多阶段式模型，基于一受试者的生理状态，以非侵入方式估测该受试者的HbA1C与血糖值。所述多阶段式模型的阶段1包含状态模型231，阶段2则包含分割模型233、234及235，其将于稍后连同图2B进一步详加描述。此外，亦可包含一额外的阶段3模型。阶段3模型可使用的实施方式有两种。阶段3模型的第一种实施例是利用个人化人工智能学习(PAI Learning)，其是针对受试者的分割模型233、234或235进行个人化，以增进HbA1C与血糖值估测的准确度，稍后将连同图7B的步骤1060、1070、1080以及图1A、图11A、图18A进一步详加描述。阶段3模型的第二种实施例则运用合并的分割模型估测逻辑，以增进HbA1C与血糖值估测的准确度，稍后将连同图7C的步骤1075以及图1A、图11B、图18B进一步详加描述。
图1B描绘了本发明HbA1C与血糖值估测系统的进一步细节。如图1B所示，本发明的系统包含受试者100、信号装置110、连接器120及处理器200。受试者100包含将利用本发明系统与方法估测其HbA1C及/或血糖值的个人。
如前所述，受试者100可能处于多种生理状态的其中一种，而每一种生理状态是由一或多个生理因素(例如空腹或饭后状态，及/或受试者是否正接受任何影响HbA1C或血糖值估测的药物治疗)的组合决定。在一实施例中，每一生理因素是由多个生理因素构成的一独特组合所定义。受试者100的空腹状态可定义为，受试者100已有至少约4小时、至少约6小时或至少约8小时，皆未摄食任何食物或液体的状态。受试者100的饭后状态可定义为，受试者100在使用该HbA1C与血糖值估测系统与方法之前的大约120分钟，已摄食过食物及/或液体的状态。另外，药物治疗生理因素可定义为，受试者100是否正接受可影响HbA1C与血糖估测的药物治疗，例如施用像是磺酰尿素类(sulfonylureas)等的糖尿病口服药物，或注射胰岛素。
相当重要的是，在HbA1C或血糖估测领域，一般普遍认为摄入饮食可影响血糖值，但一般普遍使用采血针扎手指或抽血测量血糖值的方法，因为是基于电化学检测原理，其结果仍是相当准确的。因此一般认为，使用既有的侵入式血糖测量方法及系统时，空腹及饭后状态不会影响血糖值的精准测量。
相反的，我们十分意外地发现，上述普遍被接受的认知，并不适用于例如本发明的非侵入式HbA1C与血糖值估测系统与方法。具体来说，我们意外地发现，就非侵入式HbA1C与血糖值估测系统与方法而言，受试者为空腹或饭后状态，对于估测的准确度会有实质性的影响，可参见图12的说明。由图12的(A)图可见，状态模型231的血糖估测，若以常用的采血针扎手指的系统与方法所获得的结果作为参考数据，且其中空腹状态与饭后状态的数据混合在一起，则相关性为图12的(A)图所示的0.600。然而，若将空腹与饭后状态数据分开，相关性则增加至如图12的(B)图及图12的(C)图所分别显示的0.680及0.796。
另外，我们也意外地发现，药物治疗亦会实质影响HbA1C与血糖值估测的准确度，可参见图8的说明。图8的(A)图显示就状态模型估测而言，若以接受药物治疗的受试者及未接受治疗的受试者的混合数据作为参考数据，则相关性为0.648。但是若将接受药物治疗的受试者数据与未接受药物治疗者分开，则估测相关性提升至图8的(B)图及图8的(C)图分别显示的0.707与0.772。
因此，本发明的系统与方法于估测时将受试者的生理状态因素纳入考量，以实质提升估测血糖值与HbA1C值的准确度。
图1B描绘了本发明HbA1C与血糖值估测系统一实施例的进一步细节。如图1B所示，信号装置110包含一信号读取器112、一信号发射器114、一或多个ECG(electrocardiogram，心电图)电极116，以及一信号模块118。该信号读取器112配置为可读取由受试者100所发出的信号。信号可包含光学信号、机械信号、电信号、声源信号、热信号或其组合。在一实施例中，该信号读取器112包含一光电二极管(photo diode)，其配置为可读取从受试者100的手指所发出的信号。该信号装置110可进一步包含一信号发射器114用以输出信号，所述信号通过受试者100的身体，接着从受试者100发出并由信号读取器112读取。由于波长在近红外线及可见红光范围的光会更容易通过人体，在一实施例中，该信号发射器114包含一或多个LED，所述一或多个LED能够输出波长在近红外线及/或可见红光范围的信号。在一实施例中，该信号的波长介于大约400nm与大约1mm之间，或更具体为大约660nm、大约532nm或大约940nm。在另一实施例中，该信号发射器114包含一或多个LED，所述一或多个LED能够输出不只一种波长的信号，例如该信号可结合大约660nm及大约532nm的波长。
由于信号读取器112所读取的信号会通过了受试者100，该信号会包含有关受试者100的信息。例如，在本发明系统的一实施例中，当信号发射器114输出的信号通过受试者100的身体部位，例如通过受试者的手指，从受试者100的手指发出的信号会表现出不同的强度，这是因为受试者100的心血管/循环系统会经历周期循环，血流中的血液量和密度也会有所改变。此一信号强度变化可由信号读取器112读取，并表现在受试者100的PPG(photoplethysmography，光体积变化描记图)脉动信号。由于血液中的糖化血色素(glycosylated hemoglobin)或血糖，会藉由影响诸如密度、粘度等血液特性，而改变血液流经心血管/循环系统的方式，因此血液中的糖化血色素或血糖可对PPG信号造成影响，使得本发明的系统与方法能够利用源自PPG的信息，对受试者的HbA1C与血糖值予以估测。
在本发明另一实施例中，信号装置110除了获取受试者100的PPG信号，还可进一步配置为可获取受试者100的ECG信号。藉由测量受试者100心血管系统的电生理活动，受试者100的ECG信号亦提供有关受试者100的HbA1C与血糖值估测的有用信息。此外，也可从PPG及ECG信号，得知PWV(pulse wave velocity，脉波传导速率)信息，PWV信息可反映受试者100固有的生理特性及血管内的成分。关于PWV，稍后将连同图4进一步讨论。为取得ECG信号，信号装置110可进一步包含一或多个电极116，用以获取受试者100的ECG信号。在一实施例中，所述一或多个电极116可分别置于受试者100两手腕处。
信号装置110进一步包含一信号模块118，其配置为可与信号读取器112、信号发射器114及一或多个ECG电极116通信，并控制所述多个元件。信号模块118亦可包含一或多个控制面板，供使用者控制输入及输出的信号，例如可触发信号及/或获取信号。在一实施例中，信号模块118可包含单一模块，配置为用以控制及获取来自受试者100的PPG及ECG信息。在另一实施例中，信号模块118可包含一模块用以获取PPG信息，以及另一模块用以获取ECG信息。
连接器120配置为可允许信号装置110与处理器200进行通信。在一实施例中，连接器120可将信号装置110读取的信号传送至处理器200，另一方面，连接器120也可将处理器200的指令传送至信号装置110，以命令信号模块118触发及/或读取信号。在一实施例中，连接器120可为一实体缆线。在另一实施例中，连接器120可为一无线连接方式，例如使用Wi-Fi或蓝牙技术的连接方式。
图2A及图2B绘示处理器200的细部内容。如图2A所示，处理器200包含模拟数字转换器(A/D converter)220、信号处理器222、特征选取器224、状态选择器226、多阶段式模型集合230、显示器240，以及存储器250。
图2B绘示前述多阶段式模型集合230的细部内容。如图2B所示，阶段1模型230的集合包含一或多个状态模型231a、231b……等，以及一或多个对应的状态模型选取特征232a、232b……等。多阶段式模型集合230进一步包含阶段2模型，其包含多个分割的模型，其中包括正偏差模型233a、233b……等，中心模型234a、234b……等，负偏差模型235a、235b……等，以及一或多个对应的正偏差模型选取特征236a、236b……等，中心模型选取特征237a、237b……等，负偏差模型选取特征238a、238b……等。
应注意所述处理器200的各个部件，可如图2A-图2B所描绘位于单一装置之中，亦可位于不同装置之中或置于云端。举例而言，前述模拟数字转换器220、信号处理器222、特征选取器224及/或存储器250，可分别或以不同的组合形式构成一独立装置或云端的一部分。另外，显示器240可为一独立装置，其配置为可供使用者将数据输入处理器200，例如通过屏幕进行输入，并可显示诸如生理因素、生理状态及/或HbA1C与血糖值估测等信息。
模拟数字转换器220配置为可将传送至处理器200的模拟信号数字化，转换成数字化信号252，其可储存至存储器250。信号处理器222配置为可处理数字化信号252，以促成信号中的特征选取，此为已知技术。例如在一实施例中，信号处理器222可配置为将信号分解成AC、DC信号，并执行傅立叶转换……等，以促成PPG及/或ECG信号的分析及进一步处理，例如从数字化信号252之中选取特征，稍后将连同特征选取器224进一步说明。信号处理结果254则可储存于存储器250中。
特征选取器224配置为可从数字化信号252及/或信号处理结果254之中选取特征。在一实施例中，选取特征256可包含多个类别的信息，例如静态、动态、PPG形态信息及ECG形态信息。静态选取特征可包含受试者100的静态数据，例如年龄、身高、腰围、体重……等。
动态选取特征可包含受试者100的动态数据，如心率、心率变异、PWV、PWV变异……等。PPG及ECG形态选取特征可包含从受试者100量测到的PPG数据所获得的信息，例如上升时间、高原时间(plateau time)变异、AC/DC、AC/DC变异……等。图3及图4显示了几个可能的选取特征256示例。如图3所示，选取特征256可包含信号的上升时间、信号的最大斜率、信号的高原时间、AC部分、AC变异、DC部分……等。其他可能的选取特征256包括重脉顺序(dicrotic sequence)类型的特征。
此外，图4显示了可利用PPG及ECG信号计算出的PWV特征。如图4所示，将心脏与ECG电极116位置(例如手腕)之间的大致距离，除以ECG信号高峰与PPG信号前缘(leadingedge)之间的时间差，即可计算出PWV特征。在一实施例中，系统假设ECG电极116是设置在受试者100的手腕处，而处理器可根据受试者100的身高，估算出手腕与心脏之间的距离，如前所述，受试者100的身高是输入至该系统的其中一种静态选取特征。在另一实施例中，受试者100手腕与心脏之间的距离，可经由显示器240以手动方式输入至系统，作为静态选取数据。此外，PWV变异特征亦可从PWV特征中获得。由于PWV与血管内的成分流经血管的方式有关，因此PWV可提供与受试者100血管固有生理特性相关的信息，以及血管内的成分信息。所有的选取特征256可储存于存储器250之中。
状态选择器226配置为可将一特定生理状态指派给一特定信号及相关数据集。在一实施例中，一生理状态由两种生理因素的组合所定义：第一种生理因素是基于受试者为空腹或饭后状态，第二种生理因素是基于受试者是否正接受糖尿病药物治疗。因此，在此一特定实施例中，即有四种可能的生理状态：1、空腹状态，且接受糖尿病药物治疗中；2、空腹状态，且未接受任何糖尿病药物治疗；3、饭后状态，且接受糖尿病药物治疗中；4、饭后状态，且未接受任何糖尿病药物治疗。在一实施例中，状态选择器226可由一使用者(例如受试者100)手动触发。例如，使用者可在显示器240上显示的一或多个屏幕按钮间切换，以选择不同的生理状态表示。一数据集中的选定生理状态258可储存于存储器250之中。
在状态模型231以及正偏差模型233、中心模型234、负偏差模型235之中，每一者皆包含了针对一生理状态估测HbA1C与血糖值的模型，不同生理状态以不同的字尾a、b……等表示。在一实施例中，字尾“a”代表的生理状态为空腹状态、接受糖尿病药物治疗中；字尾“b”代表空腹状态、未接受糖尿病药物治疗；字尾“c”代表饭后状态、接受糖尿病药物治疗中；而字尾“d”代表饭后状态、未接受糖尿病药物治疗。状态模型231以及正偏差模型233、中心模型234、负偏差模型235的每一者，皆会对应受试者100的一特定生理状态受到训练，模型的字尾即表示所受的生理状态训练，因此，每一模型皆能够估测受试者100在特定生理状态中的HbA1C与血糖值，稍后将连同图5A-图5B、图6、图7A-图7C予以详加描述。应注意的是，我们发现HbA1C的估测在空腹状态下最为准确。因此，在一实施例中，仅在空腹状态下进行HbA1C估测，如图1B及图11A、图11B所描绘。
由于我们已发现相较于线性模型，非线性模型能够建立实质上更为准确的HbA1C与血糖浓度模型，因此在一实施例中，状态模型231及分割模型233、234、235的每一者，皆包含一或多个非线性模型，例如支持向量机(support vector machine)、随机森林(randomforest)、XGBoost、神经网络(neural network)……等。每一状态模型231皆有一对应的状态模型选取特征232的集合。状态模型选取特征232的一集合即为选取特征256的一子集合，并可包含静态、动态、PPG形态及/或ECG形态选取特征的组合，该特征组合在状态模型231的训练过程中可使状态模型231最佳化。同理，分割模型选取特征236、237、238的一集合，亦为选取特征256的一子集合，并可包含静态、动态、PPG形态及/或ECG形态选取特征的组合，该特征组合在分割模型233、234、235的训练过程中可使所述多个分割模型最佳化。在一实施例中，每一状态模型231及每一分割模型233、234、235皆包含一XGBoost预测模型，其具有以下参数：max depth＝3，number of boosted trees to fit n_estimate＝100，L2regularization term lambda＝1。使模型最佳化的训练过程将连同图5A-图5B详加描述如下。
图5A至图5B绘示本发明训练HbA1C与血糖值估测的方法。如图5A所示，本发明的训练方法从获取用以最佳化预测模型231、233、234及235的训练数据集开始，包括步骤1000，利用信号装置110从一训练群体取得PPG及/或ECG信号；以及步骤1005，输入训练群体每位成员的静态数据，例如BMI、年龄、腰围、身高、体重……等。此外，步骤1000包含取得参考数据。在一实施例中，参考数据集包含使用现有的侵入式HbA1C及/或血糖量测系统及方法(包括以采血针扎手指或抽血取得血液样本的方式)，所取得的训练群体每位成员的HbA1C及血糖值估测数据。在一实施例中，训练群体的人数为超过100、500或1000人。训练群体较佳包含多样性的受试者，涵括了不同的性别、年龄层、生理状态。
若所收集的PPG及ECG信号为模拟格式，在步骤1010时，则利用模拟数字转换器220将信号数字化。步骤1010亦有一部分是将数字化信号储存于数据库250之中。接下来，于步骤1020，由信号处理器222对数字化信号进行处理。在一实施例中，如前文曾述及，信号处理步骤1020可包含将信号分解为高频部分及低频部分，例如分离出其中的AC信号与DC信号。在另一实施例中，信号处理步骤1020可包含信号转换，转换方法例如傅立叶转换、小波(wavelet)转换、希尔伯特-黄(Hibert-Huang)转换，或任何其他与时间对应频率分析相关的转换方式。步骤1020亦有一部分是将信号处理步骤1020的结果储存于存储器250之中。
接着，步骤1025包含通过状态选择器226决定受试者100的生理状态。在一实施例中，步骤1025的生理状态指派可以手动方式进行。例如前文曾述及的，步骤1025的执行，可藉由受试者100针对显示器240上显示的一或多个屏幕按钮进行切换，每一按钮与一特定生理因素关联，其组合即表示一特定的生理状态。在一实施例中，可切换一屏幕按钮来表示空腹或饭后状态，并切换另一第二按钮来表示训练群体的特定成员是否正接受糖尿病药物治疗。所有在步骤1000、1010及1020中所收集与数字化的训练数据，均会逐一被标注其在步骤1025之中被指派的特定生理状态，使得估测模型231、233、234、235可各自针对一特定生理状态进行训练，因此，所述多个模型将各自专精于估测受试者在某一特定生理状态的HbA1C与血糖值。
接着，于步骤1030，特征选取器224从数字化信号252及/或处理后的信号254之中，选取出选取特征256，例如PWV、心率、心率变异……等。步骤1030亦有一部分是将选取特征256储存于存储器250之中。
在选取出选取特征256之后，于步骤1040，可训练估测模型230估测HbA1C与血糖值，此是利用先前步骤中取得及衍生的训练数据以及选择一状态模型选取特征232的集合进行。训练方法为本领域已知技术，例如可参见有关XGBoost的网站数据。训练结果应使参考数据与对应的HbA1C或血糖值估测状态模型231之间，产生高度相关性。每一训练数据，包含其参考值，均与一特定生理状态关联。其结果是每一状态模型231a、231b……等，各自被训练成可针对一特定生理状态(如状态模型字尾的a、b……等所表示)的HbA1C或血糖值进行估测。
接着，于步骤1050，先前取得及处理过的信号及数据、以及步骤1000至1040所收集的参考值等训练数据，逐一被分类至特定的分割群组中：正偏差、中心、或负偏差群组。分类步骤1050的进行是藉由将训练过的状态模型231的HbA1C或血糖估测，与对应的参考数据进行比较，如图6的(A)图所示。具体而言，若状态模型231的HbA1C或血糖估测，相较于对应参考值高出一阈值百分比(即图6的(A)图中区域1所表示者)，则该训练数据会被分别分类至正偏差群组、正偏差训练数据集。同理，若状态模型231的HbA1C或血糖估测，相较于对应参考值低了一阈值百分比(即图6的(A)中区域3所表示者)，则该训练数据会被分别分类至负偏差群组、负偏差训练数据集。其余的训练数据则被分别分类至中心群组、中心训练数据集。因此，每一分割群组的训练数据，会与一特定估测形态(HbA1C或血糖)、一特定生理状态以及一特定分割群组关联。在一实施例中，该阈值百分比可为相较于参考数据大约10％、大约5％或大约1％。接着于步骤1052、1055、1057，利用三个分割模型各自的分割群组训练数据集，对该三个分割模型分别进行训练，使得分割模型233、234、235被训练成各自专精于估测一受试者在一特定生理状态及一特定分割群组的HbA1C或血糖。具体而言，训练分割群组模型包含了：仅使用一特定生理状态的正偏差训练数据，训练每一正偏差模型233进行HbA1C或血糖估测；仅使用一特定生理状态的中心偏差训练数据，训练每一中心模型234进行HbA1C或血糖估测；以及仅使用一特定生理状态的负偏差训练数据，训练每一负偏差模型235进行HbA1C或血糖估测。
因此，经过训练后，每一正偏差模型233是专精于估测被分类至正偏差群组、具一特定生理状态的受试者100，可专门估测其HbA1C或血糖值；每一中心模型234是专精于估测被分类至中心群组、具一特定生理状态的受试者100，可专门估测其HbA1C或血糖值；每一负偏差模型235是专精于估测被分类至负偏差群组、具一特定生理状态的受试者100，可专门估测其HbA1C或血糖值。使用各别训练数据集对分割模型进行训练的结果可参见图6的(B)、(C)及(D)图，如图6所示，在进行完分割群组训练后，每一分割模型各自提供与参考数据有高度相关性的HbA1C或血糖估测。训练方法为本领域已知技术，部分训练方法可参见有关XGBoost的网站数据。
在一实施例中，每一正偏差模型选取特征236、中心模型选取特征237及负偏差模型选取特征238，与对应的状态模型选取特征232相同。在另一实施例中，每一正偏差模型选取特征236、中心模型选取特征237及负偏差模型选取特征238则可彼此相异，且与对应的状态模型选取特征232不同。
在前述分割模型各自均经过训练之后，即可准备运用所述多个模型估测HbA1C及血糖值，请参见图7A-图7C。如图7A所示，HbA1C与血糖值估测方法包括步骤1000的数据取得，步骤1005的使用者输入，步骤1010的信号数字化，步骤1020的信号处理，步骤1025的生理状态决定，以及步骤1030的特征选取。上述步骤与训练流程的步骤相同，唯一不同之处在于，本段所述步骤是专为一特定使用者(即受试者100)执行，该名受试者100有兴趣使用非侵入式方法进行HbA1C及/或血糖值估测。接下来的步骤1050亦与训练阶段相同，包含利用侵入式方法(例如需要抽血取得血液样本或需以采血针扎手指的方法)获得HbA1C及血糖参考值，以便能将受试者100分类至一分割群组。值得注意的重点是，在受试者100被分类至适当的分割群组后，即不需要再次使用侵入式方法获取其HbA1C及血糖值，仅在偶尔需进行校正时才需再次使用侵入式方法(稍后将连同步骤1080说明)。是以，一特定受试者100仅在首次进行估测或需进行步骤1080的校正程序时，才需执行步骤1050，因此本发明大部分是以非侵入方式运作。
待受试者100于步骤1050被分类至分割群组后，即可于步骤1060、1070、1080执行个人化人工智能学习(PAI学习)。如稍早前的说明，PAI学习为阶段3模型建立的第一种实施方式。具体而言，于步骤1060，针对分割模型233、234或235(对应于步骤1050中所决定受试者100的分割群组)进行再训练，再训练的执行除了利用分割群组训练数据集之外，还利用步骤1050中所取得以采血针扎手指的HbA1C及血糖参考数据，以及对应的状态模型231的HbA1C及血糖估测结果。因此，若受试者100被分类至正偏差群组，则针对正偏差模型233进行再训练；若受试者100被分类至中心群组，则针对中心模型234进行再训练；若受试者100被分类至负偏差群组，则针对负偏差模型235进行再训练。此一再训练步骤可个人化受试者100的分割模型233、234或235，据此提升有关受试者100估测的准确度。接着，于步骤1070，从经过再训练的分割模型233、234或235获得HbA1C及/或血糖值估测结果，并显示于显示器240上，如图1B所示。
接下来，于步骤1080决定所述多个分割模型是否需要进行再校正，由于每隔一段时间可能会有变化发生，例如受试者100的身体状态发生变化，因此需要不定期针对所述多个模型进行再校正。具体而言，若的结果大于一再校正阈值百分比，则再次执行步骤1050、1060、1070及1080，也就是再次将受试者100分类至适当的分割群组，以及再次针对模型233、234或235(对应于所选择的受试者100分割群组)进行再训练。在一实施例中，再校正阈值百分比为20％。在一实施例中，再校正阈值百分比为1％、5％或10％。
另一种实施例则运用合并的分割模型估测逻辑，可达到全程以非侵入方式进行估测，请参见图7C。在此实施例中，如图7C所示，移除了步骤1050、1060及1070，以达成全程非侵入式的HbA1C与血糖估测系统及方法。在此实施例中，如同先前连同图7A所作的说明，执行的步骤包括步骤1000的数据取得，步骤1005的使用者输入，步骤1010的信号数字化，步骤1020的信号处理，步骤1025的生理状态决定，以及步骤1030的特征选取。然而，在此一全程非侵入式估测的实施例中，由于未运用PAI学习而移除了步骤1050、1060及1070，因此步骤1030之后紧接着的是步骤1075。步骤1075是从三个分割模型233、234及235分别获得HbA1C或血糖值估测结果，并运用合并的分割模型估测逻辑。具体而言，合并的分割模型估测逻辑为，若负偏差模型233高于一预定阈值，则以该负偏差模型的估测作为最终估测结果。然而，若负偏差模型233未高于一预定阈值，但正偏差模型235低于一预定阈值，则以该正偏差模型的估测作为最终估测结果。若负偏差模型233的估测结果未高于一预定阈值，且正偏差模型235的估测结果未低于一预定阈值，则以中心模型234的估测作为最终估测结果。在一实施例中，HbA1C的预定阈值在负偏差模型为7％，正偏差模型则为6％；血糖估测的预定阈值在负偏差模型为160mg/dl，正偏差模型则为120mg/dl。以此方式，受试者100全程无需使用任何侵入式方法及系统，即可完成HbA1C与血糖值的估测。
图8至图19绘示本发明的系统与方法使用XGBoost预测模型的估测结果，其中参数如下：max depth＝3，number of boosted tree to fit＝100，L2regularization termlambda＝1。
图8、图9、图10显示受试者于空腹状态，有接受及未接受糖尿病药物治疗的HbA1C估测。图8显示本发明以多阶段式模型估测HbA1C的第一阶段。如图8所示，就状态模型估测与参考数据的相关性而言，若将糖尿病药物治疗的生理因素纳入考量，而将数据区分为有接受及未接受糖尿病药物治疗，可以看出相关性从图8中(A)图的0.648分别提升至图8中(B)图的0.707以及图8中(C)图的0.772。图9的(B)图、图9的(C)图、图9的(D)图显示本发明多阶段式模型的第二阶段。如图9所示，此处针对空腹状态且未接受糖尿病药物治疗的受试者，使用分割模型进行HbA1C估测。最后，图10显示本发明多阶段式模型第三阶段的估测结果。如图10的(A)图及图10的(B)图所示，分别针对空腹状态且未接受糖尿病药物治疗的受试者(图10的(A)图)，以及空腹状态且接受糖尿病药物治疗中的受试者(图10的(B)图)进行估测，若皆于步骤1050至1070中运用PAI(个人化人工智能)于所述多个模型上，相关性将提升至图10的(A)图及图10的(B)图分别显示的0.971及0.949。另一方面，图10的(C)图显示本发明运用合并的分割模型估测逻辑(参见图7C)，达到全程非侵入式估测的实施例的估测结果。如图10的(C)图所示，将合并的分割模型估测逻辑运用于分割模型估测后，相关性提升至0.816。
图11A-图11B、图12、图13、图14绘示针对空腹或饭后状态，以及有无接受糖尿病药物治疗等不同条件的受试者，所进行的血糖估测。图11A-图11B显示本发明多阶段式模型第一阶段的血糖估测结果。如图12所示，在受试者未接受糖尿病药物治疗的条件下，若将饭后状态(图12的(C)图)及空腹状态(图12的(B)图)因素纳入考量，状态模型相对于参考数据的估测相关性会从图12的(A)图所示的0.600，分别提升至图12的(B)图所示的0.680以及图12的(C)图所示的0.796。图13和图14显示本发明多阶段式模型第二阶段的血糖估测结果。图13的(B)图、图13的(C)图、图13的(D)图所示结果，是针对空腹状态且未接受糖尿病药物治疗的受试者，使用分割模型进行血糖估测。同样地，图14的(B)图、(C)图、(D)图所示结果，是针对饭后状态且未接受糖尿病药物治疗的受试者，使用分割模型进行血糖估测。最后，图15、图16是本发明多阶段式模型第三阶段的血糖估测结果，其中在步骤1050至1070中运用了PAI(个人化人工智能)于所述多个模型上。如图15所示，针对未接受糖尿病药物治疗的受试者，若在模型中运用了PAI程序，空腹及饭后状态的估测结果相关性会分别提升至0.961及0.989。同样地，如图16所示，针对接受糖尿病药物治疗中的受试者，若在模型中运用了PAI程序，空腹及饭后状态的估测结果相关性会分别提升至0.913及0.982。另一方面，图17显示本发明使用全程非侵入式估测(参见图7C)的实施例的估测结果。如图17所示，运用了合并的分割模型估测逻辑后，空腹状态、未接受药物治疗的估测结果相关性提升至0.829，而饭后状态、未接受药物治疗的估测结果相关性则提升至0.872。
图19整理了不同生理状态下，本发明多阶段式模型在不同阶段的HbA1C与血糖估测结果。
虽然本发明已藉由特定的例示性实施例与示例说明如上，本领域技术人员当可理解，在不脱离本发明所涵括的广泛概念下，亦可对所述示例进行修饰。因此，当可理解本发明并不限定于所揭示的特定示例，本发明的范围除以权利要求所定义者外，亦涵盖于本发明精神与范围内所作的诸多修饰。

Claims (36)

1.一种HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，包含：
一信号读取器，配置以读取来自一受试者的一或多个信号；
一状态选择器，配置以指派该受试者的一生理状态，其中生理状态是由生理因素的组合所决定，所述生理因素包含：一第一生理因素，是关于该受试者为空腹状态或饭后状态，以及一第二生理因素，是关于该受试者是否正接受药物治疗；以及
一处理器，配置以针对该信号处理器所读取的一或多个信号进行信号处理，其中该处理器包含多个多阶段式非线性模型，每一模型是经过训练以基于数据估测HbA1C或血糖值，所述数据包含该信号读取器所读取的信号、信号处理结果以及该受试者的生理状态。
2.如权利要求1所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该处理器进一步包含一特征选取器，配置以从该信号读取器所读取的一或多个信号以及该信号处理器的信号处理结果中，选取出多个选取特征。
3.如权利要求1所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段1包含一或多个状态模型，每一状态模型针对一特定生理状态进行HbA1C或血糖值估测。
4.如权利要求3所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该处理器进一步包含一或多个状态模型选取特征集合，每一状态模型选取特征集合对应于一特定状态模型。
5.如权利要求4所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该处理器经进一步配置，以将一受试者分类至正偏差、中心及负偏差分割群组，若状态模型估测相较于对应参考值高出一阈值百分比，则将该受试者分类至正偏差群组，若状态模型估测相较于对应参考值低了一阈值百分比，则将该受试者分类至负偏差群组，若高、低皆未超出阈值，则分类至中心群组，其中该参考值是利用需获取血液样本的侵入式方法取得，且该阈值百分比为大约1％、大约5％或大约10％。
6.如权利要求5所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段2包含多个分割模型，包括一或多个正偏差模型、一或多个中心模型以及一或多个负偏差模型，其中该一或多个正偏差模型的每一者，是针对列入正偏差群组且具有一特定生理状态的受试者估测HbA1C或血糖值；该一或多个中心模型的每一者，是针对列入中心群组且具有一特定生理状态的受试者估测HbA1C或血糖值；该一或多个负偏差模型的每一者，是针对列入负偏差群组且具有一特定生理状态的受试者估测HbA1C或血糖值。
7.如权利要求6所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该处理器进一步包含：一或多个正偏差模型选取特征集合，每一正偏差模型选取特征集合对应于一特定正偏差模型；一或多个中心模型选取特征集合，每一中心模型选取特征集合对应于一特定中心模型；以及一或多个负偏差模型选取特征集合，每一负偏差模型选取特征集合对应于一特定负偏差模型。
8.如权利要求7所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，每一选取特征集合包含一或多个静态特征、动态特征、PPG形态特征及/或ECG形态特征。
9.如权利要求8所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段3包含对应于该受试者分类结果的分割模型，该分割模型利用该受试者最近一次参考数据及状态模型的HbA1C或血糖估测结果进行再训练，其中从再训练过的分割模型所获得的HbA1C或血糖估测结果，即作为最终估测结果。
10.如权利要求8所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段3包含：若负偏差模型估测结果高于大约7％，则决定HbA1C值为该负偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约7％，且正偏差模型估测结果低于大约6％，则决定HbA1C值为该正偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约7％，且正偏差模型估测结果并未低于大约6％，则决定HbA1C值为中心模型估测结果。
11.如权利要求8所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段3包含：若负偏差模型估测结果高于大约160mg/dl，则决定血糖值为该负偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约160mg/dl，且正偏差模型估测结果低于大约120mg/dl，则决定血糖值为该正偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约160mg/dl，且正偏差模型估测结果并未低于大约120mg/dl，则决定血糖值为中心模型估测结果。
12.如权利要求7所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，每一状态模型及每一分割模型包含一XGBoost预测模型。
13.如权利要求12所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，每一XGBoost回归所设定的超参数为max_depth＝3，number of boosted trees to fit＝100，且L2regularization term lambda＝1。
14.如权利要求8所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，静态选取特征包含该受试者的年龄、性别、身高及/或腰围。
15.如权利要求1所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该信号读取器所读取的信号包含PPG光体积变化描记图脉动信号。
16.如权利要求1所述的HbA1C与血糖值估测系统，其中该信号读取器所读取的信号包含ECG心电图信号。
17.如权利要求1所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，该一或多个信号包含一或多个光学信号、机械信号、电信号、声源信号或热信号。
18.如权利要求1所述的HbA1C与血糖值估测系统，其特征在于，HbA1C估测仅限于空腹状态。
19.一种HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，包含以下步骤：
读取发自受试者的一或多个信号；
处理该一或多个信号；
指派受试者的生理状态，其中一或多个生理状态是由生理因素的组合所决定，所述生理因素包含：一第一生理因素，是关于该受试者为空腹状态或饭后状态，以及一第二生理因素，是关于该受试者是否正接受药物治疗；
对多个多阶段式非线性模型进行训练；以及
利用经过训练的多个多阶段式非线性模型，基于数据估测HbA1C或血糖值，所述数据包含信号读取器所读取的信号、信号处理结果以及该受试者的生理状态。
20.如权利要求19所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，进一步包含一步骤，从该信号读取器所读取的一或多个信号、信号处理结果以及该受试者的静态数据中，选取出一或多个选取特征。
21.如权利要求20所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，所述一或多个选取特征可包含静态特征、动态特征、PPG形态特征及/或ECG形态特征。
22.如权利要求19所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段1包含一或多个状态模型，每一状态模型经过训练，以针对一特定生理状态进行HbA1C或血糖值估测。
23.如权利要求22所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，进一步包含建立一或多个状态模型选取特征集合的步骤，其中每一状态模型选取特征集合包含一选取特征子集合，且每一状态模型选取特征集合对应于一特定状态模型。
24.如权利要求23所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，进一步包含一步骤，将受试者分类至正偏差、中心或负偏差群组，若状态模型估测相较于对应参考值高出一阈值百分比，则将该受试者分类至正偏差群组，若状态模型估测相较于对应参考值低了一阈值百分比，则将该受试者分类至负偏差群组，若高、低皆未超出阈值，则分类至中心群组，其中该参考值是利用需获取血液样本的侵入式方法取得，且该阈值百分比为大约1％、大约5％或大约10％。
25.如权利要求24所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段2包含多个分割模型，包括一或多个正偏差模型、一或多个中心模型以及一或多个负偏差模型，其中每一正偏差模型经过训练，以针对分类至正偏差群组且具有一特定生理状态的受试者，估测其HbA1C或血糖值；每一中心模型经过训练，以针对分类至中心群组且具有一特定生理状态的受试者，估测其HbA1C或血糖值；每一负偏差模型经过训练，以针对分类至负偏差群组且具有一特定生理状态的受试者，估测其HbA1C或血糖值。
26.如权利要求25所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，进一步包含以下步骤：建立一或多个正偏差模型选取特征集合，每一正偏差模型选取特征集合对应于一特定正偏差模型；建立一或多个中心模型选取特征集合，每一中心模型选取特征集合对应于一特定中心模型；以及建立一或多个负偏差模型选取特征集合，每一负偏差模型选取特征集合对应于一特定负偏差模型。
27.如权利要求26所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段3，包含针对一对应于该受试者分类结果的分割模型进行再训练，所述再训练是利用该受试者最近一次参考数据进行，其中从再训练过的分割模型所获得的HbA1C或血糖估测结果，即作为最终估测结果。
28.如权利要求26所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段3包含：若负偏差模型估测结果高于大约7％，则决定HbA1C值为该负偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约7％，且正偏差模型估测结果低于大约6％，则决定HbA1C值为该正偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约7％，且正偏差模型估测结果并未低于大约6％，则决定HbA1C值为中心模型估测结果。
29.如权利要求26所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，该多阶段式非线性模型的阶段3包含：若负偏差模型估测结果高于大约160mg/dl，则决定血糖值为该负偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约160mg/dl，且正偏差模型估测结果低于大约120mg/dl，则决定血糖值为该正偏差模型估测结果；若负偏差模型估测结果并未高于大约160mg/dl，且正偏差模型估测结果并未低于大约120mg/dl，则决定血糖值为中心模型估测结果。
30.如权利要求19所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，每一多阶段式非线性模型包含一XGBoost回归。
31.如权利要求30所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，每一XGBoost回归所设定的超参数为max_depth＝3，number of boosted trees to fit＝100，且L2regularization term lambda＝1。
32.如权利要求21所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，静态特征包含该受试者的年龄、性别、身高及腰围。
33.如权利要求19所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，该信号读取器所读取的信号包含光体积变化描记图PPG脉动信号。
34.如权利要求19所述的HbA1C与血糖值估测方法，其中该信号读取器所读取的信号包含心电图ECG信号。
35.如权利要求19所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，该一或多个信号包含一或多个光学信号、机械信号、电信号、声源信号或热信号。
36.如权利要求19所述的HbA1C与血糖值估测方法，其特征在于，HbA1C估测仅限于空腹生理状态下执行。
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