TWI678630B - 非侵入式估測hba1c與血糖值之系統與方法 - Google Patents

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Abstract

本發明所揭示之系統與方法以非侵入方式進行HbA1C（糖化血色素）與血糖值之估測，其係利用多階段式模型達成，並將受試者的生理狀態因素納入考量。在一實施例中，生理狀態係由兩個或兩個以上的生理因素組合所定義，生理因素例如為空腹或飯後狀態，以及受試者是否正接受糖尿病藥物治療。在一實施例中，用於估測HbA1C與血糖值的模型為非線性模型，其中在多階段式模型的第二階段，會考量受試者是否傾向於獲得較高、正常或較低的HbA1C或血糖估測結果，而在多階段式模型的第三階段，會針對受試者將第二階段模型予以個人化，以確保估測之準確度。

Description

非侵入式估測HBA1C與血糖值之系統與方法
本發明係關於一種非侵入式估測受試者HbA1C（糖化血色素）與血糖值之系統與方法，其係利用多階段式模型進行估測，並將受試者的生理狀態因素納入考量。
現有估測HbA1C與血糖值的系統與方法，普遍需要以侵入方式取得血液樣本。為避免現有侵入式HbA1C與血糖值估測方法造成的相關疼痛與不便，實有必要發展一種非侵入式估測HbA1C與血糖值之系統與方法。
目前所有已知的HbA1C值估測系統與方法，皆需以侵入方式取得血液樣本。至於血糖值估測，的確已發展出一些非侵入式的系統與方法。例如美國專利申請案US13/128,205，Ripoll等人即揭露一種估測血糖值之系統，其係利用一固定長度向量，並加入其他如年齡、性別、身高、體重等因素，建立一基於脈波及其能量的估測模型以估測血糖值。然而，Ripoll等人的該項發明並未教示估測血糖時將受試者的生理狀態因素納入考量。值得注意的是，我們已發現在估測HbA1C與血糖時，受試者的生理狀態實為其中相當重要的因素。
目前也的確已發展出一些非侵入式血糖估測系統與方法，其在估測時納入了受試者的生理狀態因素。例如美國專利US6,968,221，Rosenthal即揭露一種非侵入式量測血糖值的方法與裝置，其係利用通過一受試者手指的兩個LED訊號源之訊號輸出，產生能量吸收之量測資料，以衍生自該量測資料得量測參數來計算指標變量並對其進行線性迴歸分析，基於該線性迴歸分析建立估測模型以估測血糖值。關於受試者的生理狀態，Rosenthal教示了在其估測模型中加入進食因素以提供飯後血糖升高結果，而無需改變估測模型。然而，Rosenthal的發明及其他類似發明仍有一些缺失。首先，我們的研究發現，在建立HbA1C及血糖值估測模型時，非線性模型所得到的結果會比線性模型準確許多。其次，本發明的多階段式非線性模型，相較於單一階段式模型亦可提供準確度高出許多的估測結果。第三，除了進食因素之外，也有其他重要的生理因素在HbA1C及血糖值估測過程中應被納入考量。舉例而言，我們發現例如施用糖尿病藥物等治療相關因素，亦會影響受試者的生理狀態，因此成為估測HbA1C及血糖值時不可忽視的重要因素。
因此，有必要提供一種非侵入式估測HbA1C及血糖值的系統及方法，其係利用多階段式非線性模型進行估測，並於估測時將決定受試者生理狀態的重要生理因素納入考量。
本發明揭示一種HbA1C與血糖值估測系統，包含：一訊號讀取器，配置以讀取來自一受試者的一或多個訊號；一狀態選擇器，配置以指派該受試者的一生理狀態，其中生理狀態係由生理因素的組合所決定，該等生理因素包含一第一生理因素，係關於該受試者為空腹狀態或飯後狀態，以及一第二生理因素，係關於該受試者是否正接受藥物治療；以及一處理器，配置以針對該訊號處理器所讀取的一或多個訊號進行訊號處理，其中該處理器包含複數個多階段式非線性模型，每一模型係經過訓練以基於資料估測HbA1C或血糖值，該等資料包含該訊號讀取器所讀取之訊號、訊號處理結果以及該受試者的生理狀態。在一實施例中，該處理器進一步包含一特徵選取器，配置以從該訊號讀取器所讀取的一或多個訊號以及該訊號處理器的訊號處理結果中，選取出複數個選取特徵。
在一實施例中，該多階段式非線性模型的階段1包含一或多個狀態模型，每一狀態模型針對一特定生理狀態進行HbA1C或血糖值估測。在另一實施例中，該處理器進一步包含一或多個狀態模型選取特徵集合，每一狀態模型選取特徵集合對應於一特定狀態模型。在一實施例中，該處理器經進一步配置，以將一受試者分類至正偏差、中心及負偏差分割群組，若狀態模型估測相較於對應參考值高出一閾值百分比，則將該受試者分類至正偏差群組，若狀態模型估測相較於對應參考值低了一閾值百分比，則將該受試者分類至負偏差群組，若高、低皆未超出閾值，則分類至中心群組，其中該參考值係利用需獲取血液樣本的侵入式方法取得，且該閾值百分比為大約 1%、大約 5%或大約 10%。
在一實施例中，該多階段式非線性模型的階段2包含複數個分割模型，包括一或多個正偏差模型、一或多個中心模型以及一或多個負偏差模型，其中該一或多個正偏差模型的每一者，係針對列入正偏差群組且具有一特定生理狀態的受試者估測HbA1C或血糖值；該一或多個中心模型的每一者，係針對列入中心群組且具有一特定生理狀態的受試者估測HbA1C或血糖值；該一或多個負偏差模型的每一者，係針對列入負偏差群組且具有一特定生理狀態的受試者估測HbA1C或血糖值。在另一實施例中，該處理器進一步包含：一或多個正偏差模型選取特徵集合，每一正偏差模型選取特徵集合對應於一特定正偏差模型；一或多個中心模型選取特徵集合，每一中心模型選取特徵集合對應於一特定中心模型；以及一或多個負偏差模型選取特徵集合，每一負偏差模型選取特徵集合對應於一特定負偏差模型。在又一實施例中，每一選取特徵集合包含一或多個靜態特徵、動態特徵、PPG形態特徵及/或ECG形態特徵。
在一實施例中，該多階段式非線性模型的階段3包含對應於該受試者分類結果的分割模型，該分割模型利用該受試者最近一次參考數據及狀態模型的HbA1C或血糖估測結果進行再訓練，其中從再訓練過的分割模型所獲得的HbA1C或血糖估測結果，即作為最終估測結果。在另一實施例中，該多階段式非線性模型的階段3包含：若負偏差模型估測結果高於大約7 %，則決定HbA1C值為該負偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約7 %，且正偏差模型估測結果低於大約6 %，則決定HbA1C值為該正偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約7 %，且正偏差模型估測結果並未低於大約6 %，則決定HbA1C值為中心模型估測結果。在又一實施例中，該多階段式非線性模型的階段3包含：若負偏差模型估測結果高於大約160 mg/dl，則決定血糖值為該負偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約160 mg/dl，且正偏差模型估測結果低於大約120 mg/dl，則決定血糖值為該正偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約160 mg/dl，且正偏差模型估測結果並未低於大約120 mg/dl，則決定血糖值為中心模型估測結果。
在一實施例中，每一狀態模型及每一分割模型包含一XGBoost預測模型。在另一實施例中，每一XGBoost回歸所設定之超參數為max_depth = 3，number of boosted trees to fit = 100，且L2 regularization term lambda = 1。
在一實施例中，靜態選取特徵包含該受試者的年齡、性別、身高及/或腰圍。在另一實施例中，該訊號讀取器所讀取的訊號包含PPG（photoplethysmography，光體積變化描記圖）脈動訊號。在又一實施例中，該訊號讀取器所讀取的訊號包含ECG（electrocardiogram，心電圖）訊號。在一實施例中，該一或多個訊號包含一或多個光學訊號、機械訊號、電訊號、聲源訊號或熱訊號。在另一實施例中，HbA1C估測僅限於空腹狀態。
本發明亦揭示一種HbA1C與血糖值估測方法，包含以下步驟：讀取發自受試者的一或多個訊號；處理該一或多個訊號；指派受試者之生理狀態，其中一或多個生理狀態係由生理因素的組合所決定，該等生理因素包含一第一生理因素，係關於該受試者為空腹狀態或飯後狀態，以及一第二生理因素，係關於該受試者是否正接受藥物治療；對複數個多階段式非線性模型進行訓練；以及利用經過訓練的複數個多階段式非線性模型，基於資料估測HbA1C或血糖值，該等資料包含訊號讀取器所讀取之訊號、訊號處理結果以及該受試者的生理狀態。
在一實施例中，本發明之方法進一步包含一步驟，係從該訊號讀取器所讀取的一或多個訊號、訊號處理結果以及該受試者的靜態數據中，選取出一或多個選取特徵。在另一實施例中，該等選取特徵可包含靜態特徵、動態特徵、PPG形態特徵及/或ECG形態特徵。
在一實施例中，該多階段式非線性模型的階段1包含一或多個狀態模型，其中每一狀態模型經過訓練，以針對一特定生理狀態進行HbA1C或血糖值估測。在一實施例中，本發明之方法進一步包含建立一或多個狀態模型選取特徵集合之步驟，其中每一狀態模型選取特徵集合包含一選取特徵子集合，且每一狀態模型選取特徵集合對應於一特定狀態模型。在又一實施例中，本發明之方法進一步包含一步驟，係將受試者分類至正偏差、中心或負偏差群組，若狀態模型估測相較於對應參考值高出一閾值百分比，則將該受試者分類至正偏差群組，若狀態模型估測相較於對應參考值低了一閾值百分比，則將該受試者分類至負偏差群組，若高、低皆未超出閾值，則分類至中心群組，其中該參考值係利用需獲取血液樣本的侵入式方法取得，且該閾值百分比為大約 1%、大約 5%或大約 10%。
在一實施例中，該多階段式非線性模型的階段2包含複數個分割模型，包括一或多個正偏差模型、一或多個中心模型以及一或多個負偏差模型，其中每一正偏差模型經過訓練，以針對分類至正偏差群組且具有一特定生理狀態的受試者，估測其HbA1C或血糖值；每一中心模型經過訓練，以針對分類至中心群組且具有一特定生理狀態的受試者，估測其HbA1C或血糖值；每一負偏差模型經過訓練，以針對分類至負偏差群組且具有一特定生理狀態的受試者，估測其HbA1C或血糖值。在另一實施例中，本發明之方法進一步包含以下步驟：建立一或多個正偏差模型選取特徵集合，每一正偏差模型選取特徵集合對應於一特定正偏差模型；建立一或多個中心模型選取特徵集合，每一中心模型選取特徵集合對應於一特定中心模型；以及建立一或多個負偏差模型選取特徵集合，每一負偏差模型選取特徵集合對應於一特定負偏差模型。
在一實施例中，該多階段式非線性模型的階段3包含針對一對應於該受試者分類結果的分割模型進行再訓練，所述再訓練係利用該受試者最近一次參考數據進行，其中從再訓練過的分割模型所獲得的HbA1C或血糖估測結果，即作為最終估測結果。在另一實施例中，該多階段式非線性模型的階段3包含：若負偏差模型估測結果高於大約7 %，則決定HbA1C值為該負偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約7 %，且正偏差模型估測結果低於大約6 %，則決定HbA1C值為該正偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約7 %，且正偏差模型估測結果並未低於大約6 %，則決定HbA1C值為中心模型估測結果。在又一實施例中，該多階段式非線性模型的階段3包含：若負偏差模型估測結果高於大約160 mg/dl，則決定血糖值為該負偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約160 mg/dl，且正偏差模型估測結果低於大約120 mg/dl，則決定血糖值為該正偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約160 mg/dl，且正偏差模型估測結果並未低於大約120 mg/dl，則決定血糖值為中心模型估測結果。
在一實施例中，每一多階段式非線性模型包含一XGBoost回歸。在另一實施例中，每一XGBoost回歸所設定之超參數為max_depth = 3，number of boosted trees to fit = 100，且L2 regularization term lambda = 1。
在一實施例中，靜態特徵包含該受試者的年齡、性別、身高及腰圍。在另一實施例中，該訊號讀取器所讀取的訊號包含PPG（photoplethysmography，光體積變化描記圖）脈動訊號。在又一實施例中，該訊號讀取器所讀取的訊號包含ECG（electrocardiogram，心電圖）訊號。在一實施例中，該一或多個訊號包含一或多個光學訊號、機械訊號、電訊號、聲源訊號或熱訊號。在另一實施例中，HbA1C估測僅限於空腹生理狀態下執行。
應理解以下實施方式詳細說明僅具例示說明性質，而不以此限制請求項所界定的本發明。
一般而言，除非下述實施方式對於所使用的詞語作出明確定義，否則以下揭示內容中包含的該等詞語，不應解釋為將本文所述技術限制在本說明書揭露的特定實施例範圍。據此，本文所述技術的實際範圍，應包含所揭露的實施例以及用以實現或實施該技術的所有等效方法。
本文中使用「大約」一詞作為修飾語表示數量時，係指包含該數值在內的 + 10% 或 - 10% 範圍。
本文中使用的「生理因素」一詞，係指可影響受試者生理狀態、乃至於可影響其HbA1C及/或血糖值估測的任何因素，包括但不限於受試者為空腹或飯後狀態，或受試者是否正接受藥物治療（例如施用糖尿病藥物）。一或多項生理因素組合，則決定了一受試者的特定生理狀態。
圖1A顯示本發明之系統與方法一實施例的整體流程概覽。如圖1A所示，本發明的一實施例係利用多階段式模型，基於一受試者的生理狀態，以非侵入方式估測該受試者的HbA1C與血糖值。所述多階段式模型的階段1包含狀態模型231，階段2則包含分割模型233、234及235，其將於稍後連同圖2B進一步詳加描述。此外，亦可包含一額外的階段3模型。階段3模型可使用的實施方式有兩種。階段3模型的第一種實施例係利用個人化人工智慧學習（PAI Learning），其係針對受試者的分割模型233、234或235進行個人化，以增進HbA1C與血糖值估測的準確度，稍後將連同圖7B的步驟1060、1070、1080以及圖1A、11A、15A進一步詳加描述。階段3模型的第二種實施例則運用合併的分割模型估測邏輯，以增進HbA1C與血糖值估測的準確度，稍後將連同圖7C的步驟1075以及圖1A、11B、15B進一步詳加描述。
圖1B描繪了本發明HbA1C與血糖值估測系統的進一步細節。如圖1B所示，本發明之系統包含受試者100、訊號裝置110、連接器120及處理器200。受試者100包含將利用本發明系統與方法估測其HbA1C及/或血糖值之個人。
如前所述，受試者100可能處於多種生理狀態的其中一種，而每一種生理狀態係由一或多個生理因素（例如空腹或飯後狀態，及/或受試者是否正接受任何影響HbA1C或血糖值估測之藥物治療）的組合決定。在一實施例中，每一生理因素係由多個生理因素構成的一獨特組合所定義。受試者100的空腹狀態可定義為，受試者100已有至少約4小時、至少約6小時或至少約8小時，皆未攝食任何食物或液體的狀態。受試者100的飯後狀態可定義為，受試者100在使用該HbA1C與血糖值估測系統與方法之前的大約120分鐘，已攝食過食物及/或液體的狀態。另外，藥物治療生理因素可定義為，受試者100是否正接受可影響HbA1C與血糖估測的藥物治療，例如施用像是磺醯尿素類（sulfonylureas）等的糖尿病口服藥物，或注射胰島素。
相當重要的是，在HbA1C或血糖估測領域，一般普遍認為攝入飲食可影響血糖值，但一般普遍使用採血針扎手指或抽血測量血糖值的方法，因為係基於電化學檢測原理，其結果仍是相當準確的。因此一般認為，使用既有的侵入式血糖測量方法及系統時，空腹及飯後狀態不會影響血糖值的精準測量。
相反的，我們十分意外地發現，上述普遍被接受的認知，並不適用於例如本發明的非侵入式HbA1C與血糖值估測系統與方法。具體來說，我們意外地發現，就非侵入式HbA1C與血糖值估測系統與方法而言，受試者為空腹或飯後狀態，對於估測的準確度會有實質性的影響，可參見圖12A、12B、12C的說明。由圖12A可見，狀態模型231的血糖估測，若以常用的採血針扎手指之系統與方法所獲得的結果作為參考數據，且其中空腹狀態與飯後狀態的數據混合在一起，則相關性為圖12A所示的0.600。然而，若將空腹與飯後狀態數據分開，相關性則增加至如圖12B及圖12C所分別顯示的0.680及0.796。
另外，我們也意外地發現，藥物治療亦會實質影響HbA1C與血糖值估測的準確度，可參見圖8A、8B及8C的說明。圖8A顯示就狀態模型估測而言，若以接受藥物治療的受試者及未接受治療的受試者之混合數據作為參考數據，則相關性為0.648。但是若將接受藥物治療的受試者數據與未接受藥物治療者分開，則估測相關性提升至圖8B及8C分別顯示的0.707與0.772。
因此，本發明之系統與方法於估測時將受試者的生理狀態因素納入考量，以實質提升估測血糖值與HbA1C值的準確度。
圖1B描繪了本發明HbA1C與血糖值估測系統一實施例的進一步細節。如圖1B所示，訊號裝置110包含一訊號讀取器112、一訊號發射器114、一或多個ECG（electrocardiogram，心電圖）電極116，以及一訊號模組118。該訊號讀取器112配置為可讀取由受試者100所發出的訊號。訊號可包含光學訊號、機械訊號、電訊號、聲源訊號、熱訊號或其組合。在一實施例中，該訊號讀取器112包含一光二極體（photo diode），其配置為可讀取從受試者100之手指所發出的訊號。該訊號裝置110可進一步包含一訊號發射器114用以輸出訊號，該等訊號通過受試者100的身體，接著從受試者100發出並由訊號讀取器112讀取。由於波長在近紅外線及可見紅光範圍的光會更容易通過人體，在一實施例中，該訊號發射器114包含一或多個LED，該等LED能夠輸出波長在近紅外線及/或可見紅光範圍的訊號。在一實施例中，該訊號的波長介於大約400 nm與大約1 mm之間，或更具體為大約660 nm、大約532 nm或大約940 nm。在另一實施例中，該訊號發射器114包含一或多個LED，該等LED能夠輸出不只一種波長的訊號，例如該訊號可結合大約660 nm及大約532 nm的波長。
由於訊號讀取器112所讀取的訊號會通過了受試者100，該訊號會包含有關受試者100的資訊。例如，在本發明系統的一實施例中，當訊號發射器114輸出的訊號通過受試者100的身體部位，例如通過受試者的手指，從受試者100的手指發出的訊號會表現出不同的強度，這是因為受試者100的心血管/循環系統會經歷週期循環，血流中的血液量和密度也會有所改變。此一訊號強度變化可由訊號讀取器112讀取，並表現在受試者100的PPG（photoplethysmography，光體積變化描記圖）脈動訊號。由於血液中的糖化血色素（glycosylated hemoglobin）或血糖，會藉由影響諸如密度、黏度等血液特性，而改變血液流經心血管/循環系統的方式，因此血液中的糖化血色素或血糖可對PPG訊號造成影響，使得本發明之系統與方法能夠利用源自PPG的資訊，對受試者的HbA1C與血糖值予以估測。
在本發明另一實施例中，訊號裝置110除了擷取受試者100的PPG訊號，還可進一步配置為可擷取受試者100的ECG訊號。藉由測量受試者100心血管系統的電生理活動，受試者100的ECG訊號亦提供有關受試者100之HbA1C與血糖值估測的有用資訊。此外，也可從PPG及ECG訊號，得知PWV（pulse wave velocity，脈波傳導速率）資訊，PWV資訊可反映受試者100固有的生理特性及血管內的成分。關於PWV，稍後將連同圖4進一步討論。為取得ECG訊號，訊號裝置110可進一步包含一或多個電極116，用以擷取受試者100的ECG訊號。在一實施例中，該等電極116可分別置於受試者100兩手腕處。
訊號裝置110進一步包含一訊號模組118，其配置為可與訊號讀取器112、訊號發射器114及一或多個ECG電極116通訊，並控制該等元件。訊號模組118亦可包含一或多個控制面板，供使用者控制輸入及輸出之訊號，例如可觸發訊號及/或擷取訊號。在一實施例中，訊號模組118可包含單一模組，配置為用以控制及擷取來自受試者100的PPG及ECG資訊。在另一實施例中，訊號模組118可包含一模組用以擷取PPG資訊，以及另一模組用以擷取ECG資訊。
連接器120配置為可允許訊號裝置110與處理器200進行通訊。在一實施例中，連接器120可將訊號裝置110讀取的訊號傳送至處理器200，另一方面，連接器120也可將處理器200的指令傳送至訊號裝置110，以命令訊號模組118觸發及/或讀取訊號。在一實施例中，連接器120可為一實體纜線。在另一實施例中，連接器120可為一無線連接方式，例如使用Wi-Fi或藍牙技術之連接方式。
圖2A及2B繪示處理器200的細部內容。如圖2A所示，處理器200包含類比數位轉換器（A/D converter）220、訊號處理器222、特徵選取器224、狀態選擇器226、多階段式模型集合230、顯示器240，以及記憶體250。
圖2B繪示前述多階段式模型集合230之細部內容。如圖2B所示，階段1模型230之集合包含一或多個狀態模型231a、231b……等，以及一或多個對應的狀態模型選取特徵232a、232b……等。多階段式模型集合230進一步包含階段2模型，其包含複數個分割的模型，其中包括正偏差模型233a、233b……等，中心模型234a、234b……等，負偏差模型235a、235b……等，以及一或多個對應的正偏差模型選取特徵236a、236b……等，中心模型選取特徵237a、237b……等，負偏差模型選取特徵238a、238b……等。
應注意所述處理器200的各個部件，可如圖2所描繪位於單一裝置之中，亦可位於不同裝置之中或置於雲端。舉例而言，前述類比數位轉換器220、訊號處理器222、特徵選取器224及/或記憶體250，可分別或以不同的組合形式構成一獨立裝置或雲端的一部分。另外，顯示器240可為一獨立裝置，其配置為可供使用者將數據輸入處理器200，例如透過螢幕進行輸入，並可顯示諸如生理因素、生理狀態及/或HbA1C與血糖值估測等資訊。
類比數位轉換器220配置為可將傳送至處理器200的類比訊號數位化，轉換成數位化訊號252，其可儲存至記憶體250。訊號處理器222配置為可處理數位化訊號252，以促成訊號中的特徵選取，此係為習知技術。例如在一實施例中，訊號處理器222可配置為將訊號分解成AC、DC訊號，並執行傅立葉轉換……等，以促成PPG及/或ECG訊號的分析及進一步處理，例如從數位化訊號252之中選取特徵，稍後將連同特徵選取器224進一步說明。訊號處理結果254則可儲存於記憶體250中。
特徵選取器224配置為可從數位化訊號252及/或訊號處理結果254之中選取特徵。在一實施例中，選取特徵256可包含多個類別的資訊，例如靜態、動態、PPG形態資訊及ECG形態資訊。靜態選取特徵可包含受試者100的靜態數據，例如年齡、身高、腰圍、體重……等。
動態選取特徵可包含受試者100的動態數據，如心率、心率變異、PWV、PWV變異……等。PPG及ECG形態選取特徵可包含從受試者100量測到的PPG數據所獲得之資訊，例如上升時間、高原時間（plateau time）變異、AC/DC、AC/DC變異……等。圖3及圖4顯示了幾個可能的選取特徵256示例。如圖3所示，選取特徵256可包含訊號的上升時間、訊號的最大斜率、訊號的高原時間、AC部分、AC變異、DC部分……等。其他可能的選取特徵256包括重脈順序（dicrotic sequence）類型之特徵。
此外，圖4顯示了可利用PPG及ECG訊號計算出的PWV特徵。如圖4所示，將心臟與ECG電極116位置（例如手腕）之間的大致距離，除以ECG訊號高峰與PPG訊號前緣（leading edge）之間的時間差，即可計算出PWV特徵。在一實施例中，系統假設ECG電極116係設置在受試者100的手腕處，而處理器可根據受試者100的身高，估算出手腕與心臟之間的距離，如前所述，受試者100的身高係輸入至該系統的其中一種靜態選取特徵。在另一實施例中，受試者100手腕與心臟之間的距離，可經由顯示器240以手動方式輸入至系統，作為靜態選取數據。此外，PWV變異特徵亦可從PWV特徵中獲得。由於PWV與血管內的成分流經血管的方式有關，因此PWV可提供與受試者100血管固有生理特性相關之資訊，以及血管內的成分資訊。所有的選取特徵256可儲存於記憶體250之中。
狀態選擇器226配置為可將一特定生理狀態指派給一特定訊號及相關數據集。在一實施例中，一生理狀態由兩種生理因素的組合所定義：第一種生理因素係基於受試者為空腹或飯後狀態，第二種生理因素係基於受試者是否正接受糖尿病藥物治療。因此，在此一特定實施例中，即有四種可能的生理狀態：1、空腹狀態，且接受糖尿病藥物治療中；2、空腹狀態，且未接受任何糖尿病藥物治療；3、飯後狀態，且接受糖尿病藥物治療中；4、飯後狀態，且未接受任何糖尿病藥物治療。在一實施例中，狀態選擇器226可由一使用者（例如受試者100）手動觸發。例如，使用者可在顯示器240上顯示的一或多個螢幕按鈕間切換，以選擇不同的生理狀態表示。一數據集中的選定生理狀態258可儲存於記憶體250之中。
在狀態模型231以及正偏差模型233、中心模型234、負偏差模型235之中，每一者皆包含了針對一生理狀態估測HbA1C與血糖值之模型，不同生理狀態以不同的字尾a、b……等表示。在一實施例中，字尾「a」代表之生理狀態為空腹狀態、接受糖尿病藥物治療中；字尾「b」代表空腹狀態、未接受糖尿病藥物治療；字尾「c」代表飯後狀態、接受糖尿病藥物治療中；而字尾「d」代表飯後狀態、未接受糖尿病藥物治療。狀態模型231以及正偏差模型233、中心模型234、負偏差模型235的每一者，皆會對應受試者100的一特定生理狀態受到訓練，模型之字尾即表示所受的生理狀態訓練，因此，每一模型皆能夠估測受試者100在特定生理狀態中的HbA1C與血糖值，稍後將連同圖5、6、7予以詳加描述。應注意的是，我們發現HbA1C之估測在空腹狀態下最為準確。因此，在一實施例中，僅在空腹狀態下進行HbA1C估測，如圖1B及圖11A、11B所描繪。
由於我們已發現相較於線性模型，非線性模型能夠建立實質上更為準確的HbA1C與血糖濃度模型，因此在一實施例中，狀態模型231及分割模型233、234、235之每一者，皆包含一或多個非線性模型，例如支持向量機（support vector machine）、隨機森林（random forest）、XGBoost、神經網路（neural network）……等。每一狀態模型231皆有一對應的狀態模型選取特徵232之集合。狀態模型選取特徵232的一集合即為選取特徵256的一子集合，並可包含靜態、動態、PPG形態及/或ECG形態選取特徵之組合，該特徵組合在狀態模型231的訓練過程中係可使狀態模型231最佳化。同理，分割模型選取特徵236、237、238的一集合，亦為選取特徵256的一子集合，並可包含靜態、動態、PPG形態及/或ECG形態選取特徵之組合，該特徵組合在分割模型233、234、235的訓練過程中係可使該等分割模型最佳化。在一實施例中，每一狀態模型231及每一分割模型233、234、235皆包含一XGBoost預測模型，其具有以下參數：max depth=3，number of boosted trees to fit n_estimate =100，L2 regularization term lambda=1。[1] 使模型最佳化的訓練過程將連同圖5詳加描述如下。
圖5A至5B繪示本發明訓練HbA1C與血糖值估測之方法。如圖5A所示，本發明之訓練方法從獲取用以最佳化預測模型231、233、234及235之訓練數據集開始，包括步驟1000，利用訊號裝置110從一訓練群體取得PPG及/或ECG訊號；以及步驟1005，輸入訓練群體每位成員的靜態數據，例如BMI、年齡、腰圍、身高、體重……等。此外，步驟1000包含取得參考數據。在一實施例中，參考數據集包含使用現有的侵入式HbA1C及/或血糖量測系統及方法（包括以採血針扎手指或抽血取得血液樣本的方式），所取得之訓練群體每位成員的HbA1C及血糖值估測數據。在一實施例中，訓練群體的人數為超過100、500或1000人。訓練群體較佳係包含多樣性的受試者，涵括了不同的性別、年齡層、生理狀態。
若所收集的PPG及ECG訊號為類比格式，在步驟1010時，則利用類比數位轉換器220將訊號數位化。步驟1010亦有一部分係將數位化訊號儲存於數據庫250之中。接下來，於步驟1020，由訊號處理器222對數位化訊號進行處理。在一實施例中，如前文曾述及，訊號處理步驟1020可包含將訊號分解為高頻部分及低頻部分，例如分離出其中的AC訊號與DC訊號。在另一實施例中，訊號處理步驟1020可包含訊號轉換，轉換方法例如傅立葉轉換、小波（wavelet）轉換、希爾伯特-黃（Hibert-Huang）轉換，或任何其他與時間對應頻率分析相關的轉換方式。步驟1020亦有一部分係將訊號處理步驟1020之結果儲存於記憶體250之中。
接著，步驟1025包含透過狀態選擇器226決定受試者100的生理狀態。在一實施例中，步驟1025之生理狀態指派可以手動方式進行。例如前文曾述及的，步驟1025之執行，可藉由受試者100針對顯示器240上顯示的一或多個螢幕按鈕進行切換，每一按鈕與一特定生理因素關聯，其組合即表示一特定的生理狀態。在一實施例中，可切換一螢幕按鈕來表示空腹或飯後狀態，並切換另一第二按鈕來表示訓練群體之特定成員是否正接受糖尿病藥物治療。所有在步驟1000、1010及1020中所收集與數位化的訓練數據，均會逐一被標註其在步驟1025之中被指派的特定生理狀態，使得估測模型231、233、234、235可各自針對一特定生理狀態進行訓練，因此，該等模型將各自專精於估測受試者在某一特定生理狀態的HbA1C與血糖值。
接著，於步驟1030，特徵選取器224從數位化訊號252及/或處理後之訊號254之中，選取出選取特徵256，例如PWV、心率、心率變異……等。步驟1030亦有一部分係將選取特徵256儲存於記憶體250之中。
在選取出選取特徵256之後，於步驟1040，可訓練估測模型230估測HbA1C與血糖值，此係利用先前步驟中取得及衍生之訓練數據以及選擇一狀態模型選取特徵232之集合進行。訓練方法為本領域習知技術，例如可參見註腳1所引用有關XGBoost之網站資料。訓練結果應使參考數據與對應的HbA1C或血糖值估測狀態模型231之間，產生高度相關性。每一訓練數據，包含其參考值，均與一特定生理狀態關聯。其結果是每一狀態模型231a、231b……等，各自被訓練成可針對一特定生理狀態（如狀態模型字尾的a、b……等所表示）之HbA1C或血糖值進行估測。
接著，於步驟1050，先前取得及處理過的訊號及數據、以及步驟1000至1040所收集的參考值等訓練數據，逐一被分類至特定的分割群組中：正偏差、中心、或負偏差群組。分類步驟1050之進行是藉由將訓練過的狀態模型231之HbA1C或血糖估測，與對應的參考數據進行比較，如圖6A所示。具體而言，若狀態模型231之HbA1C或血糖估測，相較於對應參考值高出一閾值百分比（即圖6A中區域1所表示者），則該訓練數據會被分別分類至正偏差群組、正偏差訓練數據集。同理，若狀態模型231之HbA1C或血糖估測，相較於對應參考值低了一閾值百分比（即圖6A中區域3所表示者），則該訓練數據會被分別分類至負偏差群組、負偏差訓練數據集。其餘的訓練數據則被分別分類至中心群組、中心訓練數據集。因此，每一分割群組的訓練數據，會與一特定估測形態（HbA1C或血糖）、一特定生理狀態以及一特定分割群組關聯。在一實施例中，該閾值百分比可為相較於參考數據大約10%、大約5%或大約1%。接著於步驟1052、1055、1057，利用三個分割模型各自的分割群組訓練數據集，對該三個分割模型分別進行訓練，使得分割模型233、234、235被訓練成各自專精於估測一受試者在一特定生理狀態及一特定分割群組的HbA1C或血糖。具體而言，訓練分割群組模型包含了：僅使用一特定生理狀態的正偏差訓練數據，訓練每一正偏差模型233進行HbA1C或血糖估測；僅使用一特定生理狀態的中心偏差訓練數據，訓練每一中心模型234進行HbA1C或血糖估測；以及僅使用一特定生理狀態的負偏差訓練數據，訓練每一負偏差模型235進行HbA1C或血糖估測。
因此，經過訓練後，每一正偏差模型233係專精於估測被分類至正偏差群組、具一特定生理狀態之受試者100，可專門估測其HbA1C或血糖值；每一中心模型234係專精於估測被分類至中心群組、具一特定生理狀態之受試者100，可專門估測其HbA1C或血糖值；每一負偏差模型235係專精於估測被分類至負偏差群組、具一特定生理狀態之受試者100，可專門估測其HbA1C或血糖值。使用各別訓練數據集對分割模型進行訓練的結果可參見圖6B、6C及6D，如圖所示，在進行完分割群組訓練後，每一分割模型各自提供與參考數據有高度相關性的HbA1C或血糖估測。訓練方法為本領域習知技術，部分訓練方法可參見註腳1所引用有關XGBoost之網站資料。
在一實施例中，每一正偏差模型選取特徵236、中心模型選取特徵237及負偏差模型選取特徵238，係與對應的狀態模型選取特徵232相同。在另一實施例中，每一正偏差模型選取特徵236、中心模型選取特徵237及負偏差模型選取特徵238則可彼此相異，且與對應的狀態模型選取特徵232不同。
在前述分割模型各自均經過訓練之後，即可準備運用該等模型估測HbA1C及血糖值，請參見圖7。如圖7A所示，HbA1C與血糖值估測方法包括步驟1000之數據取得，步驟1005之使用者輸入，步驟1010之訊號數位化，步驟1020之訊號處理，步驟1025之生理狀態決定，以及步驟1030之特徵選取。上述步驟與訓練流程的步驟相同，唯一不同之處在於，本段所述步驟係專為一特定使用者（即受試者100）執行，該名受試者100有興趣使用非侵入式方法進行HbA1C及/或血糖值估測。接下來的步驟1050亦與訓練階段相同，包含利用侵入式方法（例如需要抽血取得血液樣本或需以採血針扎手指的方法）獲得HbA1C及血糖參考值，以便能將受試者100分類至一分割群組。值得注意的重點是，在受試者100被分類至適當的分割群組後，即不需要再次使用侵入式方法獲取其HbA1C及血糖值，僅在偶爾需進行校正時才需再次使用侵入式方法（稍後將連同步驟1080說明）。是以，一特定受試者100僅在首次進行估測或需進行步驟1080的校正程序時，才需執行步驟1050，因此本發明大部分是以非侵入方式運作。
待受試者100於步驟1050被分類至分割群組後，即可於步驟1060、1070、1080執行個人化人工智慧學習（PAI學習）。如稍早前之說明，PAI學習為階段3模型建立的第一種實施方式。具體而言，於步驟1060，針對分割模型233、234或235（對應於步驟1050中所決定受試者100的分割群組）進行再訓練，再訓練的執行除了利用分割群組訓練數據集之外，還利用步驟1050中所取得以採血針扎手指之HbA1C及血糖參考數據，以及對應的狀態模型231之HbA1C及血糖估測結果。因此，若受試者100被分類至正偏差群組，則針對正偏差模型233進行再訓練；若受試者100被分類至中心群組，則針對中心模型234進行再訓練；若受試者100被分類至負偏差群組，則針對負偏差模型235進行再訓練。此一再訓練步驟可個人化受試者100的分割模型233、234或235，據此提升有關受試者100估測的準確度。接著，於步驟1070，從經過再訓練的分割模型233、234或235獲得HbA1C及/或血糖值估測結果，並顯示於顯示器240上，如圖1B所示。
接下來，於步驟1080決定該等分割模型是否需要進行再校正，由於每隔一段時間可能會有變化發生，例如受試者100的身體狀態發生變化，因此需要不定期針對該等模型進行再校正。具體而言，若* 100% 之結果大於一再校正閾值百分比，則再次執行步驟1050、1060、1070及1080，也就是再次將受試者100分類至適當的分割群組，以及再次針對模型233、234或235（對應於所選擇的受試者100分割群組）進行再訓練。在一實施例中，再校正閾值百分比為20 %。在一實施例中，再校正閾值百分比為1%、5%或10 %。
另一種實施例則運用合併的分割模型估測邏輯，可達到全程以非侵入方式進行估測，請參見圖7C。在此實施例中，如圖7C所示，移除了步驟1050、1060及1070，以達成全程非侵入式的HbA1C與血糖估測系統及方法。在此實施例中，如同先前連同圖7A所作之說明，執行的步驟包括步驟1000之數據取得，步驟1005之使用者輸入，步驟1010之訊號數位化，步驟1020之訊號處理，步驟1025之生理狀態決定，以及步驟1030之特徵選取。然而，在此一全程非侵入式估測之實施例中，由於未運用PAI學習而移除了步驟1050、1060及1070，因此步驟1030之後緊接著的是步驟1075。步驟1075係從三個分割模型233、234及235分別獲得HbA1C或血糖值估測結果，並運用合併的分割模型估測邏輯。具體而言，合併的分割模型估測邏輯為，若負偏差模型233高於一預定閾值，則以該負偏差模型之估測作為最終估測結果。然而，若負偏差模型233未高於一預定閾值，但正偏差模型235低於一預定閾值，則以該正偏差模型之估測作為最終估測結果。若負偏差模型233的估測結果未高於一預定閾值，且正偏差模型235的估測結果未低於一預定閾值，則以中心模型234之估測作為最終估測結果。在一實施例中，HbA1C的預定閾值在負偏差模型為7%，正偏差模型則為6%；血糖估測的預定閾值在負偏差模型為160 mg/dl，正偏差模型則為120 mg/dl。以此方式，受試者100全程無需使用任何侵入式方法及系統，即可完成HbA1C與血糖值之估測。
圖8至16繪示本發明之系統與方法使用XGBoost預測模型之估測結果，其中參數如下：max depth=3，number of boosted tree to fit =100，L2 regularization term lambda。
圖8、9、10顯示受試者於空腹狀態，有接受及未接受糖尿病藥物治療的HbA1C估測。圖8顯示本發明以多階段式模型估測HbA1C的第一階段。如圖8A、8B、8C所示，就狀態模型估測與參考數據的相關性而言，若將糖尿病藥物治療的生理因素納入考量，而將數據區分為有接受及未接受糖尿病藥物治療，可以看出相關性從圖8A的0.648分別提升至圖8B的0.707以及圖8C的0.772。圖9B、9C、9D顯示本發明多階段式模型的第二階段。如圖所示，此處針對空腹狀態且未接受糖尿病藥物治療的受試者，使用分割模型進行HbA1C估測。最後，圖10A、10B、10C顯示本發明多階段式模型第三階段的估測結果。如圖10A及10B所示，分別針對空腹狀態且未接受糖尿病藥物治療的受試者（圖10A），以及空腹狀態且接受糖尿病藥物治療中的受試者（圖10B）進行估測，若皆於步驟1050至1070中運用PAI（個人化人工智慧）於該等模型上，相關性將提升至圖10A及10B分別顯示的0.971及0.949。另一方面，圖10C顯示本發明運用合併的分割模型估測邏輯（參見圖7C），達到全程非侵入式估測之實施例的估測結果。如圖10C所示，將合併的分割模型估測邏輯運用於分割模型估測後，相關性提升至0.816。
圖11、12、13繪示針對空腹或飯後狀態，以及有無接受糖尿病藥物治療等不同條件的受試者，所進行之血糖估測。圖11顯示本發明多階段式模型第一階段的血糖估測結果。如圖12A、12B、12C所示，在受試者未接受糖尿病藥物治療的條件下，若將飯後狀態（圖12C）及空腹狀態（12B）因素納入考量，狀態模型相對於參考數據的估測相關性會從圖12A所示的0.600，分別提升至圖12B所示的0.680以及圖12C所示的0.796。圖13顯示本發明多階段式模型第二階段的血糖估測結果。圖13B、13C、13D所示結果，係針對空腹狀態且未接受糖尿病藥物治療的受試者，使用分割模型進行血糖估測。同樣地，圖13F、13G、13H所示結果，係針對飯後狀態且未接受糖尿病藥物治療的受試者，使用分割模型進行血糖估測。最後，圖14A、14B、14C及14D係本發明多階段式模型第三階段的血糖估測結果，其中在步驟1050至1070中運用了PAI（個人化人工智慧）於該等模型上。如圖14A及14B所示，針對未接受糖尿病藥物治療的受試者，若在模型中運用了PAI程序，空腹及飯後狀態的估測結果相關性會分別提升至0.961及0.989。同樣地，如圖14C及14D所示，針對接受糖尿病藥物治療中的受試者，若在模型中運用了PAI程序，空腹及飯後狀態的估測結果相關性會分別提升至0.913及0.982。另一方面，圖14E及14F顯示本發明使用全程非侵入式估測（參見圖7C）之實施例的估測結果。如圖14E及14F所示，運用了合併的分割模型估測邏輯後，空腹狀態、未接受藥物治療的估測結果相關性提升至0.829，而飯後狀態、未接受藥物治療的估測結果相關性則提升至0.872。
圖16整理了不同生理狀態下，本發明多階段式模型在不同階段的HbA1C與血糖估測結果。
雖然本發明已藉由特定的例示性實施例與示例說明如上，所屬技術領域具通常知識者當可理解，在不脫離本發明所涵括的廣泛概念下，亦可對所述示例進行修飾。因此，當可理解本發明並不限定於所揭示的特定示例，本發明之範圍除以下專利申請範圍所定義者外，亦涵蓋於本發明精神與範圍內所作的諸多修飾。
100‧‧‧受試者
110‧‧‧訊號裝置
112‧‧‧訊號讀取器
114‧‧‧訊號發射器
116‧‧‧電極
118‧‧‧訊號模組
120‧‧‧連接器
200‧‧‧處理器
220‧‧‧類比數位轉換器
222‧‧‧訊號處理器
224‧‧‧特徵選取器
226‧‧‧狀態選擇器
230‧‧‧估測模型/多階段式模型集合
231‧‧‧狀態模型
232‧‧‧狀態模型選取特徵
233‧‧‧正偏差模型/分割模型
234‧‧‧中心模型/分割模型
235‧‧‧負偏差模型/分割模型
236‧‧‧正偏差模型選取特徵
237‧‧‧中心模型選取特徵
238‧‧‧負偏差模型選取特徵
240‧‧‧顯示器
250‧‧‧記憶體
251‧‧‧生物參數
252‧‧‧數位化訊號
254‧‧‧訊號處理結果
256‧‧‧選取特徵
258‧‧‧選定生理狀態
259‧‧‧計算結果
1000-1080‧‧‧步驟
圖1A顯示本發明利用多階段式模型估測HbA1C與血糖值之方法與系統，一實施例的整體流程概覽。
圖1B繪示本發明HbA1C與血糖值估測方法與系統一實施例中，該系統的概覽視圖。
圖2A繪示本發明HbA1C與血糖值估測方法與系統中，一處理器實施例的詳細視圖。
圖2B繪示本發明HbA1C與血糖值估測方法與系統中，該處理器的多階段式模型實施例的詳細視圖。
圖3繪示可從PPG訊號選取出的選取特徵示例。
圖4繪示本發明HbA1C與血糖值估測系統與方法中，獲取脈波傳導速率作為一選取特徵的方法。
圖5A與5B繪示本發明HbA1C與血糖值估測系統與方法中，訓練多階段式模型的流程實施例。
圖6A、6B、6C、6D繪示本發明HbA1C與血糖值估測系統與方法中，建立與訓練分割模型的流程實施例。
圖7A與7B繪示本發明方法的一實施例中，運用個人化人工智慧學習（PAI learning）估測HbA1C與血糖值之流程。
圖7C繪示本發明的方法中，運用合併的分割模型估測邏輯，進行全程以非侵入方式估測HbA1C與血糖值之流程實施例。
圖8A、8B、8C繪示狀態模型之HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，該等圖表中顯示在受試者為空腹狀態下，若將是否接受糖尿病藥物治療的生理因素納入考量，狀態模型之HbA1C估測準確度將會提升。圖8A繪示狀態模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者皆為空腹狀態，但混合了有接受及未接受藥物治療的受試者結果。圖8B繪示狀態模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中僅顯示空腹狀態且正在接受藥物治療的受試者結果。圖8C繪示狀態模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中僅顯示空腹狀態且未接受藥物治療的受試者結果。
圖9A、9B、9C、9D繪示HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及HbA1C估測結果與參考數據之間的相關性，該等圖表顯示在受試者為空腹狀態且未接受糖尿病藥物治療的條件下，若使用分割模型估測，則對於受試者之HbA1C估測準確度將會提升。圖9A顯示狀態模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。圖9B顯示正偏差模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。圖9C顯示負偏差模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。圖9D顯示中心模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。
圖10A及10B繪示運用了PAI（個人化人工智慧）之分割模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，該等圖表顯示在受試者為空腹狀態下，不論是否正接受糖尿病藥物治療，若將PAI運用於分割模型，分割模型的HbA1C估測準確度皆會提升。圖10A顯示運用了PAI的分割模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。圖10B顯示運用了PAI的分割模型HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且正接受藥物治療中。
圖10C繪示運用了合併的分割模型估測邏輯之HbA1C估測結果與參考數據之間的對照（以百分比單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，此圖表顯示在受試者為空腹狀態且未接受糖尿病藥物治療的條件下，若運用合併的分割模型估測邏輯，則分割模型的HbA1C估測準確度將會提升。
圖11A繪示本發明多階段式模型之系統與方法中，針對空腹狀態、有接受及未接受糖尿病藥物治療的受試者，運用PAI（個人化人工智慧）估測HbA1C值之流程概覽。
圖11B繪示本發明多階段式模型之系統與方法中，針對空腹狀態、有接受及未接受糖尿病藥物治療的受試者，運用合併的分割模型估測邏輯估測HbA1C值之流程概覽。
圖12A、12B、12C繪示狀態模型之血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，該等圖表中顯示在受試者未接受藥物治療的條件下，若將空腹或飯後狀態的生理因素納入考量，狀態模型之血糖估測準確度將會提升。圖12A繪示狀態模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者皆未接受糖尿病藥物治療，但混合了空腹狀態及飯後狀態的受試者結果。圖12B繪示狀態模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中顯示空腹狀態且未接受藥物治療的受試者結果。圖12C繪示狀態模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中顯示飯後狀態且未接受藥物治療的受試者結果。
圖13A、13B、13C、13D繪示血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及血糖估測結果與參考數據之間的相關性，該等圖表顯示在受試者為空腹狀態且未接受糖尿病藥物治療的條件下，若使用分割模型估測，則受試者血糖估測之準確度將略為提升。圖13A顯示狀態模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。圖13B顯示正偏差模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。圖13C顯示負偏差模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。圖13D顯示中心模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。
圖13E、13F、13G、13H繪示血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及血糖估測結果與參考數據之間的相關性，該等圖表顯示在受試者為飯後狀態且未接受糖尿病藥物治療的條件下，若使用分割模型估測，則受試者血糖估測之準確度將略為提升。圖13E顯示狀態模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為飯後狀態且未接受藥物治療。圖13F顯示正偏差模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為飯後狀態且未接受藥物治療。圖13G顯示負偏差模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為飯後狀態且未接受藥物治療。圖13H顯示中心模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為飯後狀態且未接受藥物治療。
圖14A及14B繪示運用了PAI（個人化人工智慧）的分割模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，該等圖表顯示，在受試者未接受糖尿病藥物治療的條件下，將PAI運用於分割模型分別進行空腹及飯後狀態的估測，血糖估測準確度皆會提升。圖14A顯示運用了PAI的分割模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。圖14B顯示運用了PAI的分割模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為飯後狀態且未接受藥物治療。
圖14C及14D繪示運用了PAI（個人化人工智慧）的分割模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，該等圖表顯示，於受試者現正接受糖尿病藥物治療的條件下，將PAI運用於分割模型分別進行空腹及飯後狀態的估測，血糖估測準確度皆會提升。圖14C顯示運用了PAI的分割模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且正在接受藥物治療。圖14D顯示運用了PAI的分割模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為飯後狀態且正在接受藥物治療。
圖14E及14F繪示運用了合併的分割模型估測邏輯後，分割模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，該等圖表顯示，於受試者未接受糖尿病藥物治療的條件下，將合併的分割模型估測邏輯運用於分割模型，分別進行空腹及飯後狀態的估測，則血糖估測準確度皆會提升。圖14E顯示運用了合併的分割模型估測邏輯後，分割模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為空腹狀態且未接受藥物治療。圖14F顯示運用了合併的分割模型估測邏輯後，分割模型血糖估測結果與參考數據之間的對照（以mg/dL單位表示），以及估測結果與參考數據之間的相關性，其中受試者為飯後狀態且未接受藥物治療。
圖15A繪示本發明多階段式模型之系統與方法中，針對空腹、飯後狀態，以及有接受、未接受糖尿病藥物治療的受試者，運用PAI（個人化人工智慧）估測血糖值之流程概覽。
圖15B繪示本發明多階段式模型之系統與方法中，針對空腹、飯後狀態，以及有接受、未接受糖尿病藥物治療的受試者，運用合併的分割模型估測邏輯估測血糖值之流程概覽。
圖16整理了本發明之系統與方法中，不同階段模型的估測準確度。

Claims (30)

  1. 一種HbA1C與血糖值估測系統，包含：一訊號讀取器，配置以讀取來自一受試者的一或多個訊號；一狀態選擇器，配置以指派該受試者的一生理狀態，其中生理狀態係由生理因素的組合所決定，該等生理因素包含：一第一生理因素，係關於該受試者為空腹狀態或飯後狀態，以及一第二生理因素，係關於該受試者是否正接受藥物治療；以及一處理器，配置以針對該訊號處理器所讀取的一或多個訊號進行訊號處理，其中該處理器包含複數個多階段式非線性模型，每一模型係經過訓練以基於資料估測HbA1C或血糖值，該等資料包含該訊號讀取器所讀取之訊號、訊號處理結果以及該受試者的生理狀態；其中該多階段式非線性模型的階段1包含一或多個狀態模型，每一狀態模型針對一特定生理狀態進行HbA1C或血糖值估測；其中該處理器經進一步配置，以將一受試者分類至正偏差、中心及負偏差分割群組，若狀態模型估測相較於對應參考值高出一閾值百分比，則將該受試者分類至正偏差群組，若狀態模型估測相較於對應參考值低了一閾值百分比，則將該受試者分類至負偏差群組，若高、低皆未超出閾值，則分類至中心群組，其中該參考值係利用需獲取血液樣本的侵入式方法取得，且該閾值百分比為大約1%、大約5%或大約10%；其中該多階段式非線性模型的階段2包含複數個分割模型，包括一或多個正偏差模型、一或多個中心模型以及一或多個負偏差模型，其中該一或多個正偏差模型的每一者，係針對列入正偏差群組且具有一特定生理狀態的受試者估測HbA1C或血糖值；該一或多個中心模型的每一者，係針對列入中心群組且具有一特定生理狀態的受試者估測HbA1C或血糖值；該一或多個負偏差模型的每一者，係針對列入負偏差群組且具有一特定生理狀態的受試者估測HbA1C或血糖值。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中該處理器進一步包含一特徵選取器，配置以從該訊號讀取器所讀取的一或多個訊號以及該訊號處理器的訊號處理結果中，選取出複數個選取特徵。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中該處理器進一步包含一或多個狀態模型選取特徵集合，每一狀態模型選取特徵集合對應於一特定狀態模型。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中該處理器進一步包含：一或多個正偏差模型選取特徵集合，每一正偏差模型選取特徵集合對應於一特定正偏差模型；一或多個中心模型選取特徵集合，每一中心模型選取特徵集合對應於一特定中心模型；以及一或多個負偏差模型選取特徵集合，每一負偏差模型選取特徵集合對應於一特定負偏差模型。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中每一選取特徵集合包含一或多個靜態特徵、動態特徵、PPG形態特徵及/或ECG形態特徵。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中該多階段式非線性模型的階段3包含對應於該受試者分類結果的分割模型，該分割模型利用該受試者最近一次參考數據及狀態模型的HbA1C或血糖估測結果進行再訓練，其中從再訓練過的分割模型所獲得的HbA1C或血糖估測結果，即作為最終估測結果。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中該多階段式非線性模型的階段3包含：若負偏差模型估測結果高於大約7%，則決定HbA1C值為該負偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約7%，且正偏差模型估測結果低於大約6%，則決定HbA1C值為該正偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約7%，且正偏差模型估測結果並未低於大約6%，則決定HbA1C值為中心模型估測結果。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中該多階段式非線性模型的階段3包含：若負偏差模型估測結果高於大約160mg/dl，則決定血糖值為該負偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約160mg/dl，且正偏差模型估測結果低於大約120mg/dl，則決定血糖值為該正偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約160mg/dl，且正偏差模型估測結果並未低於大約120mg/dl，則決定血糖值為中心模型估測結果。
  9. 如申請專利範圍第4項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中每一狀態模型及每一分割模型包含一XGBoost預測模型。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中每一XGBoost回歸所設定之超參數為max_depth=3，number of boosted trees to fit=100，且L2 regularization term lambda=1。
  11. 如申請專利範圍第5項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中靜態選取特徵包含該受試者的年齡、性別、身高及/或腰圍。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中該訊號讀取器所讀取的訊號包含PPG(photoplethysmography，光體積變化描記圖)脈動訊號。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中該訊號讀取器所讀取的訊號包含ECG(electrocardiogram，心電圖)訊號。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中該一或多個訊號包含一或多個光學訊號、機械訊號、電訊號、聲源訊號或熱訊號。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之HbA1C與血糖值估測系統，其中HbA1C估測僅限於空腹狀態。
  16. 一種HbA1C與血糖值估測方法，包含以下步驟：讀取發自受試者的一或多個訊號；處理該一或多個訊號；指派受試者之生理狀態，其中一或多個生理狀態係由生理因素的組合所決定，該等生理因素包含：一第一生理因素，係關於該受試者為空腹狀態或飯後狀態，以及一第二生理因素，係關於該受試者是否正接受藥物治療；對複數個多階段式非線性模型進行訓練；以及利用經過訓練的複數個多階段式非線性模型，基於資料估測HbA1C或血糖值，該等資料包含訊號讀取器所讀取之訊號、訊號處理結果以及該受試者的生理狀態；其中該多階段式非線性模型的階段1包含一或多個狀態模型，每一狀態模型經過訓練，以針對一特定生理狀態進行HbA1C或血糖值估測；該HbA1C與血糖值估測方法進一步包含一步驟，係將受試者分類至正偏差、中心或負偏差群組，若狀態模型估測相較於對應參考值高出一閾值百分比，則將該受試者分類至正偏差群組，若狀態模型估測相較於對應參考值低了一閾值百分比，則將該受試者分類至負偏差群組，若高、低皆未超出閾值，則分類至中心群組，其中該參考值係利用需獲取血液樣本的侵入式方法取得，且該閾值百分比為大約1%、大約5%或大約10%；其中該多階段式非線性模型的階段2包含複數個分割模型，包括一或多個正偏差模型、一或多個中心模型以及一或多個負偏差模型，其中每一正偏差模型經過訓練，以針對分類至正偏差群組且具有一特定生理狀態的受試者，估測其HbA1C或血糖值；每一中心模型經過訓練，以針對分類至中心群組且具有一特定生理狀態的受試者，估測其HbA1C或血糖值；每一負偏差模型經過訓練，以針對分類至負偏差群組且具有一特定生理狀態的受試者，估測其HbA1C或血糖值。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之HbA1C與血糖值估測方法，進一步包含一步驟，係從該訊號讀取器所讀取的一或多個訊號、訊號處理結果以及該受試者的靜態數據中，選取出一或多個選取特徵。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中該等選取特徵可包含靜態特徵、動態特徵、PPG形態特徵及/或ECG形態特徵。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之HbA1C與血糖值估測方法，進一步包含建立一或多個狀態模型選取特徵集合之步驟，其中每一狀態模型選取特徵集合包含一選取特徵子集合，且每一狀態模型選取特徵集合對應於一特定狀態模型。
  20. 如申請專利範圍第16項所述之HbA1C與血糖值估測方法，進一步包含以下步驟：建立一或多個正偏差模型選取特徵集合，每一正偏差模型選取特徵集合對應於一特定正偏差模型；建立一或多個中心模型選取特徵集合，每一中心模型選取特徵集合對應於一特定中心模型；以及建立一或多個負偏差模型選取特徵集合，每一負偏差模型選取特徵集合對應於一特定負偏差模型。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中該多階段式非線性模型的階段3，包含針對一對應於該受試者分類結果的分割模型進行再訓練，所述再訓練係利用該受試者最近一次參考數據進行，其中從再訓練過的分割模型所獲得的HbA1C或血糖估測結果，即作為最終估測結果。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中該多階段式非線性模型的階段3包含：若負偏差模型估測結果高於大約7%，則決定HbA1C值為該負偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約7%，且正偏差模型估測結果低於大約6%，則決定HbA1C值為該正偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約7%，且正偏差模型估測結果並未低於大約6%，則決定HbA1C值為中心模型估測結果。
  23. 如申請專利範圍第20項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中該多階段式非線性模型的階段3包含：若負偏差模型估測結果高於大約160mg/dl，則決定血糖值為該負偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約160mg/dl，且正偏差模型估測結果低於大約120mg/dl，則決定血糖值為該正偏差模型估測結果；若負偏差模型估測結果並未高於大約160mg/dl，且正偏差模型估測結果並未低於大約120mg/dl，則決定血糖值為中心模型估測結果。
  24. 如申請專利範圍第16項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中每一多階段式非線性模型包含一XGBoost回歸。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中每一XGBoost回歸所設定之超參數為max_depth=3，number of boosted trees to fit=100，且L2 regularization term lambda=1。
  26. 如申請專利範圍第18項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中靜態特徵包含該受試者的年齡、性別、身高及腰圍。
  27. 如申請專利範圍第16項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中該訊號讀取器所讀取的訊號包含PPG(photoplethysmography，光體積變化描記圖)脈動訊號。
  28. 如申請專利範圍第16項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中該訊號讀取器所讀取的訊號包含ECG(electrocardiogram，心電圖)訊號。
  29. 如申請專利範圍第16項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中該一或多個訊號包含一或多個光學訊號、機械訊號、電訊號、聲源訊號或熱訊號。
  30. 如申請專利範圍第16項所述之HbA1C與血糖值估測方法，其中HbA1C估測僅限於空腹生理狀態下執行。
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