CN107951872B - 一种治疗糖尿病的口服药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗糖尿病的口服药物组合物。所述治疗糖尿病的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林制成；所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 11～23重量份、酒石酸匹莫范色林5～10重量份。所述口服药物组合物优选为颗粒剂。动物实验显示，卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的复方组方具有良好的抗糖尿病作用和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗糖尿病的口服药物组合物。
背景技术
糖尿病以糖代谢异常，血糖病理性升高为主要表现的慢性、复杂的代谢性疾病，是胰岛素相对或绝对不足引起的一类疾病。目前，糖尿病已成为威胁人类健康的3 大慢性非传染性疾病之一。中国20~79 岁的人群中糖尿病患者超过9240 万，约占全球患者总数的1/4，且患病率呈升高和年轻化趋势。未来很长一段时间内，糖尿病仍将是导致医疗卫生负担升高的主要疾病之一。
随着基础研究的逐渐深入和扩展，除胰岛素类、磺脲类药物、格列奈类 双胍类传统抗糖尿病药物外，目前已发现十余种与血糖调控相关的靶点，并针对相关靶点进行了药物研制。如胰高血糖素样肽-1受体参与血糖调控，胰高血糖素样肽-1艾塞那肽、利拉鲁肽等具有良好的降糖效果。二肽基肽酶IV参与血糖调控，而二肽基肽酶IV抑制剂如阿洛列汀具有良好的降糖效果。此外，11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B 抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、钠－葡萄糖同向转运体-2 抑制剂、葡萄糖激酶激活剂、糖原磷酸化酶抑制剂、过氧化酶增殖体激活受体激动剂、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白抑制剂等新的抗糖尿病药物也已进入研发阶段（李清，周金培，张惠斌. 抗糖尿病药物研究进展.药学进展.2013， 37( 9) : 417-427.）。
在以往的研究中，炎症机制在糖尿病发病机制中的作用未能受到充分重视，糖尿病药物的研究主要针对与血糖调控相关的靶点。而忽略了炎症与糖尿病的关系。近年来的流行病学和实验动物研究证明，肥胖及其诱发的慢性炎症与糖尿病有密切的关系，多种具有抗炎作用机制的活性小分子药物已进入抗糖尿病相关的临床研究阶段，显示了糖尿病抗炎治疗的前景，如阿司匹林、利纳西普等。、
中医药古籍中将糖尿病命名为消渴。消渴丸、参芪降糖颗粒等已用于临床糖尿病治疗。除中药复方及单味药材外，一些源自传统中药的活性成分如黄连素、灵芝多糖、桑叶提取物、虾青素、藏花醛等。
卡瓦胡椒素B，英文名为Flavokawain B，CAS号为1775-97-9，是药用植物卡瓦胡椒根中的一种天然查耳酮类化合物具有抗炎、抗肿瘤等活性。目前尚没有文献报道卡瓦胡椒及其活性成分卡瓦胡椒素B的抗糖尿病活性。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗糖尿病的口服药物组合物。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种治疗糖尿病的口服药物组合物，含有医药学上可接受的药用辅料和卡瓦胡椒素B。
优选的，所述治疗糖尿病的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林制成；所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 11～23重量份、酒石酸匹莫范色林5～10重量份。
优选的，所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 14重量份、酒石酸匹莫范色林9重量份。
优选的，所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 17重量份、酒石酸匹莫范色林7重量份。
优选的，所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 19重量份、酒石酸匹莫范色林6重量份。
优选的，所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 21重量份、酒石酸匹莫范色林8重量份。
优选的，上述治疗糖尿病的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗糖尿病的口服药物组合物的人体每日给药剂量以酒石酸匹莫范色林计算为0.04～0.08mg/kg体重。
优选的，上述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。
优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为卡瓦胡椒素B重量的1.9～2.2倍；微晶纤维素的用量为卡瓦胡椒素B重量的1.0～1.4倍；交联聚维酮的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.10～0.17倍；硬脂酸镁的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.010～0.015倍；聚维酮K30的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.15～0.20倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.0～33.3倍。
优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为卡瓦胡椒素B重量的2.0倍；微晶纤维素用量为卡瓦胡椒素B重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.12倍；硬脂酸镁的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
本发明的技术方案中所述的卡瓦胡椒素B，英文名为Flavokawain B，CAS号为1775-97-9，是药用植物卡瓦胡椒根中的一种天然查耳酮类化合物具有抗炎、抗肿瘤等活性。
酒石酸匹莫范色林，英文名Pimavanserin tartrate，是一种选择性5-HT2A反向激动剂，目前用于治疗帕金森病精神异常。
乳糖为4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖一水合物，属于常用药用辅料，用作填充剂或矫味剂等，收录于中国药典2015年版四部。
微晶纤维素，为纤维素植物的纤维浆制得的α-纤维素，在无机酸的作用下部分解聚，纯化而得。属于常用药用辅料，用作填充剂或崩解剂等，收录于中国药典2015年版四部。
交联聚维酮，为N –乙烯-2-吡咯烷酮合成交联的不溶于水的均聚物，属于常用药用辅料，用作崩解剂或填充剂等，收录于中国药典2015年版四部。
聚维酮K30，为吡咯烷酮和乙烯在加压下生成乙烯基吡咯烷酮单体，在催化剂作用下聚合得到的1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，属于常用药用辅料，用作黏合剂或助溶剂等，收录于中国药典2015年版四部。
本发明的发明人发现，卡瓦胡椒素B具有一定的降糖活性，在糖尿病治疗领域具有一定的应用前景，但存在一定的肝毒性；酒石酸匹莫范色林可降低卡瓦胡椒素B的肝毒性，且提高卡瓦胡椒素B的降糖作用卡瓦胡椒素B与酒石酸匹莫范色林的组合物口服给药具有良好的抗糖尿病作用和安全性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗糖尿病的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为卡瓦胡椒素B重量的2.0倍；微晶纤维素用量为卡瓦胡椒素B重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.12倍
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。聚维酮K30的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.012倍。
实施例2 治疗糖尿病的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为卡瓦胡椒素B重量的2.0倍；微晶纤维素用量为卡瓦胡椒素B重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.12倍
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。聚维酮K30的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.012倍。
实施例3治疗糖尿病的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为卡瓦胡椒素B重量的2.0倍；微晶纤维素用量为卡瓦胡椒素B重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.12倍
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。聚维酮K30的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.012倍。
实施例4治疗糖尿病的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为卡瓦胡椒素B重量的2.0倍；微晶纤维素用量为卡瓦胡椒素B重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.12倍
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。聚维酮K30的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.012倍。
实施例5 药物组合物的抗糖尿病药效学实验
清洁级健康雄性SD大鼠，体重180～220g，购自山东大学实验动物中心。大鼠购入后适应性喂养1 周，自由进食进水，室内温度22～26℃、湿度40%～60%。饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
大鼠适应性饲养1 周后，给予高糖高脂饲料（北京博泰宏达生物技术）喂养6周，然后尾静脉注射链脲佐菌素30 mg/kg。链脲佐菌素给药后1周，大鼠禁食8小时尾静脉采血采用罗氏血糖仪测定空腹血糖。空腹血糖浓度<16.7 mmol/L的大鼠，再次尾静脉注射链脲佐菌素30 mg/kg。一周后再次禁食8小时尾静脉采血采用罗氏血糖仪测定空腹血糖，选取空腹血糖浓度>16.7 mmol/L的大鼠作为糖尿病大鼠模型。
随机选取糖尿病模型大鼠70只，随机分为7组，每组10只。
各组动物给药组方见下表。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的液体分散体系后给药。给药途径为灌胃给药，给药频率为每日给药1次，共给药4周。给药期间自由饮水，饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
即第一组为模型组；第二至第五组为实验药物组，其组方分别与实施例1至4的颗粒剂中原料组方配比相同；第六、第七组为对比药物组，分别为卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林单组份对照组。
上述各组中，酒石酸匹莫范色林的大鼠每日给药剂量按照体重计算为0.27～0.5mg/kg体重，即0.06mg/0.22kg～0.09mg/0.18 kg。换算为人的等效给药剂量（大鼠剂量为人体等效剂量的6.3倍）为0.04～0.08mg/kg体重。
末次给药后大鼠禁食8小时，各组大鼠均通过尾静脉采血，采用罗氏血糖仪测定空腹血糖。数据采用SPSS 20. 0 软件进行统计分析。组间多重比较采用非参数秩和检验。P<0. 05视为差异具有统计学意义。结果见下表：
与第一组相比 A:P<0.01; B：P<0.05；与第六组相比C：P<0.01。
由上表可见，第七组即酒石酸匹莫范色林组血糖水平与第一组即模型组无显著差异，说明酒石酸匹莫范色无降糖作用。第六组即卡瓦胡椒素B组血糖水平显著低于第一组即模型组，但仍显著高于第二至第五组（即本发明的组方）。说明组方中酒石酸匹莫范色林发挥了对卡瓦胡椒素B降糖效果的增效作用。
实施例6 药物组合物的体内安全性研究
清洁级健康雄性SD大鼠，体重180～220g，购自山东大学实验动物中心。大鼠购入后适应性喂养1 周，自由进食进水，室内温度22～26℃、湿度40%～60%。饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
适应性喂养后取大鼠50只，大鼠随机分为5组，每组10只。
各组大鼠分别灌胃给予如下药物。每日给药1次，连续给药4周。
给药期间每日观察大鼠毛色、活动状态、口腔及鼻腔分泌物、大便形状、小便排泄量、饲料及饮用水消耗量。
末次给药后24小时脱臼处死各组大鼠，取心、肝、脾、肺、肾、胃、大肠、小肠、睾丸和脑组织，常规制备石蜡切片，苏木精-伊红染色，光学显微镜下观察组织病理学改变。
第一至第四组大鼠毛色、活动状态、口腔及鼻腔分泌物、大便形状、小便排泄量、饲料及饮用水消耗量未见异常，病理检查未见显著脏器损伤。第五组大鼠肝脏存在空泡性改变，提示卡瓦胡椒素B存在一定肝损伤作用。而第一至第四组未见肝脏损伤，说明组方中酒石酸匹莫范色林对卡瓦胡椒素B的肝毒性，具有减毒效果。
Claims (9)
1.一种治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗糖尿病的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林制成；所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 11～23重量份、酒石酸匹莫范色林5～10重量份。
2.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 14重量份、酒石酸匹莫范色林9重量份。
3.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 17重量份、酒石酸匹莫范色林7重量份。
4.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 19重量份、酒石酸匹莫范色林6重量份。
5.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗糖尿病的口服药物组合物中卡瓦胡椒素B、酒石酸匹莫范色林的重量份比为：卡瓦胡椒素B 21重量份、酒石酸匹莫范色林8重量份。
6.根据权利要求1至5任一项所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗糖尿病的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗糖尿病的口服药物组合物的人体每日给药剂量以酒石酸匹莫范色林计算为0.04～0.08mg/kg体重。
7.根据权利要求6所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。
8.根据权利要求7所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为卡瓦胡椒素B重量的1.9～2.2倍；微晶纤维素的用量为卡瓦胡椒素B重量的1.0～1.4倍；交联聚维酮的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.10～0.17倍；硬脂酸镁的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.010～0.015倍；聚维酮K30的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.15～0.20倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.0～33.3倍。
9.根据权利要求8所述的治疗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为卡瓦胡椒素B重量的2.0倍；微晶纤维素用量为卡瓦胡椒素B重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.12倍；硬脂酸镁的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为卡瓦胡椒素B重量的0.17倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
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| 卡瓦胡椒素B对人非小细胞肺癌A549细胞的抑制作用;王晶等;《应用与环境生物学报》;20121025;第18卷(第5期);第740-744页 * |
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