CN102178656A - Hm-3多肽冻干粉制剂及其制备方法 - Google Patents
Hm-3多肽冻干粉制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种HM-3多肽冻干粉制剂及其制备方法，特别涉及HM-3多肽类。其生产工艺包括，定量HM-3多肽及辅料配液，经滤纸除炭和无菌过滤后按0.5-5ml/支。装入清洁无菌的西林瓶中，送入冻干机冻干20-30小时取出，经压盖并进行质量检测合格后即成HM-3多肽冻干粉制剂。本方法生产的产品有很高的活性和纯度及良好的医用效果，又便于运输和储藏。
Description
技术领域：
本发明涉及一种HM-3多肽冻干粉制剂及其制备方法，特别涉及HM-3多肽类。
背景技术：
传统肿瘤治疗化学药物由于其无选择的细胞毒性，对患者有较大的毒副作用，容易产生耐药性。目前抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤营养和转移的方法成为新的肿瘤治疗途径，其最大的潜力在于克服了耐药性，毒副作用低。HM-3是一种整合素阻断剂，该整合素阻断剂是具有整合素、肝素亲和性和结合能力的多肽，能够有效抑制内皮细胞的迁移、抑制肿瘤新生血管生成，对治疗实体肿瘤包括胃癌、肝癌和肺癌等具有良好的效果。HM-3多肽的分子量为1500~2500道尔顿，与双缩脲反应溶液显紫红色，性状为白色或类白色的块状物或无定形粉末，易溶于水。但HM-3原料药在4℃存放一年，其含量明显下降，有关物质增多，抑制HUVC细胞迁移的活性显著下降。根据文献表明在真空冷冻干燥方法中，为了提高干燥的效率，通常都希望提高一次干燥期间制品的温度。然而，如果一次干燥期间制品温度过高，制品会出现水分过高、杂质增加、稳定性差等不期望的问题，所以冻干曲线的确定极其重要。另外，加入合适的辅料有助于冻干成型，起到冻干保护剂的作用，提高药物的稳定性。因此，选择合适的辅料，改进冻干工艺，开发HM-3的制剂具有必须性和良好的应用前景。
发明内容：
本发明公开了一种HM-3多肽冻干粉制剂的生产工艺，所生成的多肽HM-3冻干粉制剂纯度高，本工艺使多肽HM-3具有稳定性好、药理作用强且易保存等优点。
HM-3多肽冻干粉制剂，其组成包括：HM-3多肽，辅料和pH调节剂，按重量份计：所述的HM-3多肽其制剂配方为HM-3多肽5~100份，辅料20~90份，pH调节剂1~10份，其中HM-3多肽冻干粉制剂的pH为5~7；
HM-3多肽其结构式为H-Ile-Val-Arg-Arg-Ala-Asp-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-OH（IVRRADRAAVPGGGGRGD）；其分子量为1500~2500道尔顿，
上述的多肽HM-3冻干粉制剂，所述的辅料可为右旋糖酐、甘露醇等，pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、磷酸氢二钠和醋酸钠等。
上述的多肽HM-3冻干粉制剂的生产工艺包括如下步骤：以1000瓶为例， 
配液：称取上述配方的HM-3原料，加入100~4000份注射用水配成溶液，用0.22μm膜无菌过滤待用。称取上述配方的辅料和pH调节剂加入100~4000份注射用水配成溶液，加入0.01%~5%的针用活性炭，加热过滤，脱炭，0.22μm膜过滤制成无热原无菌辅料水溶液。冷却后混合多肽溶液和辅料溶液，此为HM-3多肽液体，其为多肽类5~100重量份数，辅料20~90重量份数，pH调节剂1~10重量份数；灌装：按0.5-5ml/支将HM-3多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，待冻干；
冻干：预冻：设定板层温度为-60℃～-20℃，样品在一个小时内温度下降至-30℃～-10℃，保温2～5个小时。一次干燥：在真空度0～30Pa下设定板层温度为-20℃～-5℃，保温10～20个小时。二次干燥：设定板层温度10～30℃，保温5个小时以上，冻干至符合冻干的终点判断。（关掉蝶阀后冻干箱内真空度没有明显的升高）
压塞、压盖；
检验，检验合格后即包装出厂。其包装规格为9-90mg/支。将本品按照3mg/kg体重用1-5ml注射用水溶解中，肌肉注射，一日两次；或将本品按照3mg/kg体重溶于250-500ml、0.9%氯化钠注射液中，静脉缓慢滴注，一日一次。14天-21天为一个疗程。
本发明的优点是：
1. 本发明中，冻干曲线的选择主要是根据多肽的常规共熔点而设定，一次干燥温度为-20℃～0℃。由于考虑到HM-3对高温不稳定，二次干燥的温度设定的稍微偏低，为10～30℃。此冻干曲线的冻干效果好，水分低，制剂成型度好。加入辅料后，对HM-3有很好的保护作用，提高了稳定性和活性，保证了药效。HM-3的pH偏酸性，对人体刺激性大，加入pH调节剂，调为5~7，使人体能够耐受。
2、发明人对本发明中采用的辅料做了大量筛选，发现右旋糖酐，甘露醇作为辅料较好。右旋糖酐和甘露醇不会破坏多肽的结构，不会与多肽发生药物相互作用，其结果是不会降低多肽的含量、长期保存不会影响多肽的活性。右旋糖酐和甘露醇的冻干制剂成形好，不塌陷，不皱缩，复溶迅速，澄明度好。选用其他辅料，例如白蛋白、乳糖、甘氨酸等，制剂冻干后成形差，有皱缩塌陷的现象，较难溶解；并且容易染菌。在稳定性检测方面，我们用原料以及制剂在4℃下不同放置时间（3个月和12个月）的样品进行了高校液相分析，发现制剂状态的多肽在3个月及12个月以后仍然保持较高含量，而原料药含量下降了9-15%，说明本发明的制剂配方合理。在活性检测方面，我们用原料以及制剂在4℃下不同放置时间（3个月和12个月）的样品进行了内皮细胞迁移试验和体内抑制裸鼠移植人肝癌模型试验，来检测多肽抑制内皮细胞迁移的能力和抗肿瘤效果，发现以制剂形式存放的多肽HM-3抑制内皮细胞迁移能力在12月时活性几乎不变，而原料药活性下降较多；3个月放置的样品体内抑制肝癌的效果原料药从78%下降到50.9%，而制剂右旋糖酐组仍然保持70%以上，甘露醇的虽然有所下降，但仍然保持68.62%。以上结果见表1和表2。
3、本发明采用冻干的工艺：预冻：设定板层温度为-60℃～-20℃，样品在一个小时内温度下降至-30℃～-10℃，保温2～5个小时；一次干燥：在真空度0～30Pa下设定板层温度为-20℃～-5℃，保温10～20个小时；二次干燥：设定板层温度10～30℃，保温5个小时以上，冻干至符合冻干的终点判断；该工艺经历大量实验摸索而制定，特别是一次干燥中，板层温度不得高于-5℃，否则不易冻干，而在二次干燥中低于10℃，耗时且产品表面不平整或出现皱缩。
4、 本发明实现了将HM-3多肽制成冻干粉制剂，相比于HM-3原料药而言，其药理作用保持不变，疗效确切，能够与整合素结合，抑制血管生成，对治疗实体肿瘤包括肝癌、胃癌和肺癌等具有良好的效果。
5、 HM-3多肽冻干粉制剂纯度高，副作用小。HM-3多肽冻干粉制剂是无菌冻干粉针剂，小分子多肽物质不易发生聚合，可以长期保存，无明显不良反应，而疗效不变。
6、 本产品生产工艺比较简单，容易操作。
表1为长期试验3个月稳定性（4℃）
| 稳定性（4℃） | HM-3（0月） | HM-3（3个月） | 实施例2（3个月） | 实施例3（3个月） |
| 含量： | 99．1% | 90.04% | 98.63% | 96.83% |
| 抑制HUVEC迁移率 | 85% | 50.78% | 83.28% | 78.77% |
| 抑制肝癌效果 | 78% | 50.90% | 75.29% | 68.62% |
表2为长期试验12个月稳定性（4℃）
| 稳定性（4℃） | HM-3（0月） | HM-3（12个月） | 实施例2（12个月） | 实施例3（12个月） |
| 含量： | 99.1% | 85.57% | 96.54% | 95.37% |
| 抑制HUVEC迁移率 | 85% | 40.43% | 80.60% | 82.42% |
附图说明：
图1为HM-3多肽冻干粉制剂的生产工艺流程图。
图2为冻干温度曲线示意图。
具体实施方式：
实施例1
以1000瓶为例，HM-3多肽冻干粉制剂配方为，按重量份数为HM-3多肽5~100份，辅料20~90份，pH调节剂1~10份，其中HM-3多肽冻干粉制剂的pH为5~7。
制取HM-3多肽冻干粉制剂的生产工艺流程 如图1所示。配液：称取上述配方的HM-3原料，加入100~4000份注射用水配成溶液，用0.22μm膜无菌过滤待用。称取上述配方的辅料和pH调节剂加入100~4000份注射用水配成溶液，加入0.01%~5%的针用活性炭，加热过滤，脱炭，0.22μm膜过滤制成无热原无菌辅料水溶液。冷却后混合多肽溶液和辅料溶液，此为HM-3多肽液体，其为多肽类5~100重量份数，辅料20~90重量份数，pH调节剂1~10重量份数；
灌装：按0.5-5ml/支将HM-3多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，待冻干；
冻干：预冻：设定板层温度为-60℃～-20℃，样品在一个小时内温度下降至-30℃～-10℃，保温2～5个小时。一次干燥：在真空度0～30Pa下设定板层温度为-20℃～0℃，保温10～20个小时。二次干燥：设定板层温度10～30℃，保温5个小时以上，冻干至符合冻干的终点判断。（关掉蝶阀后冻干箱内真空度没有明显的升高）
压塞、压盖；
检验，检验合格后即包装出厂。图2示出了冻干过程温度曲线变化过程。
实施例2
以1000瓶为例，HM-3多肽冻干粉制剂配方为，按重量份数为多HM-3肽30份，右旋糖酐 30份，醋酸钠10份，HM-3多肽冻干粉制剂的pH为5-7；
制取HM-3多肽冻干粉制剂的生产工艺流程 如图1所示。以1000瓶为例，首先配液，按上述重量份数称取HM-3原料，加入100份注射用水配成溶液，用0.22μm膜无菌过滤待用。称取上述重量份数的右旋糖酐，醋酸钠加入400份注射用水配成溶液，加入1%的针用活性炭，加热过滤，脱炭，0.22μm膜过滤制成无热原无菌辅料水溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，用注射用水冲洗至定容至500ml，此为HM-3多肽液体；灌装时按0.5ml/支将HM-3多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，其冻干过程是：预冻：设定板层温度为-40℃，样品在一个小时内温度下降至-20℃，保温3个小时。一次干燥：在真空度15Pa下设定板层温度为-5℃，保温15个小时。二次干燥：设定板层温度20℃，保温5个小时以上，冻干至符合冻干的终点判断。（关掉蝶阀后冻干箱内真空度没有明显的升高）。然后进行压塞、压盖处理，通过严格检验，检验合格后即包装出厂，此即为HM-3多肽冻干粉制剂。
实施例3
以1000瓶为例，HM-3多肽冻干粉制剂配方为，按重量份数为多HM-3多肽30份，甘露醇 65份，氢氧化钠5份，HM-3多肽冻干粉制剂的pH为5-7
制取HM-3多肽冻干粉制剂的生产工艺流程 如图1所示。以1000瓶为例，首先配液，称取上述重量份数的HM-3原料，加入2000份注射用水配成溶液，用0.22μm膜无菌过滤待用。称取上述重量份数的甘露醇，氢氧化钠加入3000份注射用水配成溶液，加入0.5%的针用活性炭，加热过滤，脱炭，0.22μm膜过滤制成无热原无菌辅料水溶液。混合多肽溶液和辅料溶液，用注射用水冲洗至定容至5000ml，此为HM-3多肽液体，其重量份数为多肽类30，甘露醇65，氢氧化钠5；灌装时按5ml/支将HM-3多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，将其放入冻干机，其冻干过程是：预冻：设定板层温度为-50℃，样品在一个小时内温度下降至-30℃，保温4个小时。一次干燥：在真空度20Pa下设定板层温度为-10℃，保温18个小时。二次干燥：设定板层温度15℃，保温5个小时以上，冻干至符合冻干的终点判断。（关掉蝶阀后冻干箱内真空度没有明显的升高）。然后进行压塞、压盖处理，通过严格检验，检验合格后即包装出厂，此即为HM-3多肽冻干粉制剂。
SEQUENCE LISTING
<110> 内蒙古奇特生物高科技（集团）有限公司
寒梅, 徐
<120> HM-3多肽冻干粉制剂及其制备方法
<130>
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Ile Val Arg Arg Ala Asp Arg Ala Ala Val Pro Gly Gly Gly Gly Arg
1 5 10 15
Gly Asp
Claims (3)
1.一种HM-3多肽冻干粉制剂，其特征在于其配方为，按重量份数为HM-3多肽5~100份，辅料20~90份，pH调节剂1~10份，其中所述的HM-3多肽冻干粉制剂的pH为5~7。
2.根据权利要求1所述的HM-3多肽冻干粉制剂，其特征是：所述的辅料为右旋糖酐、甘露醇；pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、磷酸氢二钠或醋酸钠。
3.一种HM-3多肽冻干粉制剂的制备方法，其特征是：按如下步骤实现：
以1000瓶为例，HM-3多肽冻干粉制剂配方为，按重量份数为HM-3多肽5~100份，辅料20~90份，pH调节剂1~10份，其中HM-3多肽冻干粉制剂的pH为5~7；
首先配液，称取上述配方HM-3多肽原料，加入100~4000份注射用水配成溶液，用0.22μm膜无菌过滤待用；
称取上述配方的辅料和pH调节剂加入100~4000份注射用水配成溶液，加入0.01%~5%的针用活性炭，加热过滤，脱炭，0.22μm膜过滤制成无热原无菌辅料水溶液；
冷却后混合多肽溶液和辅料溶液，按0.5-5ml/支将HM-3多肽液体装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，冻干；其冻干过程是：预冻：设定板层温度为-60℃～-20℃，样品在一个小时内温度下降至-30℃～-10℃，保温2～5个小时；一次干燥：在真空度0～30Pa下设定板层温度为-20℃～-5℃，保温10～20个小时；二次干燥：设定板层温度10～30℃，保温5个小时以上，冻干至符合冻干的终点判断；此即为HM-3多肽冻干粉制剂。
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Address after: The town of Hongmiao Hongshan District, West Water Village 024000 the Inner Mongolia Autonomous Region Chifeng City Patentee after: INNER MONGOLIA TIANQI PHARMACEUTICAL INVESTMENT (Group) Co.,Ltd. Patentee after: Xu Hanmei Address before: The town of Hongmiao Hongshan District, West Water Village 024000 the Inner Mongolia Autonomous Region Chifeng City Patentee before: Inner Mongolia wonder investment (Group) Co.,Ltd. Patentee before: Xu Hanmei Address after: The town of Hongmiao Hongshan District, West Water Village 024000 the Inner Mongolia Autonomous Region Chifeng City Patentee after: Inner Mongolia wonder investment (Group) Co.,Ltd. Patentee after: Xu Hanmei Address before: The town of Hongmiao Hongshan District, West Water Village 024000 the Inner Mongolia Autonomous Region Chifeng City Patentee before: Inner Mongolia Strange Biological High Technology (Group) Co.,Ltd. Patentee before: Xu Hanmei Address after: The town of Hongmiao Hongshan District, West Water Village 024000 the Inner Mongolia Autonomous Region Chifeng City Patentee after: Inner Mongolia Strange Biological High Technology (Group) Co.,Ltd. Patentee after: Xu Hanmei Address before: The town of Hongmiao Hongshan District, West Water Village 024000 the Inner Mongolia Autonomous Region Chifeng City Patentee before: INNER MONGOLIA QITE BIOLOG HIGH TECH GROUP Co.,Ltd. Patentee before: Xu Hanmei |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20151211 Address after: 100176 No. 8 prosperous street, Beijing economic and Technological Development Zone, Beijing Patentee after: Beijing Saisheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: The town of Hongmiao Hongshan District, West Water Village 024000 the Inner Mongolia Autonomous Region Chifeng City Patentee before: INNER MONGOLIA TIANQI PHARMACEUTICAL INVESTMENT (Group) Co.,Ltd. Patentee before: Xu Hanmei |