CN101716146A - 具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球及其制备方法。该制备方法是采用乳化法，将壳聚糖溶于有机溶剂中，并将万古霉素、纳米级四氧化三铁磁粉分散于其中，缓慢加入分散介质中，并加入表面活性剂，使水油两相互成为均一相，降低表面张力。乳化后，加入交联剂，壳聚糖交联形成高分子将万古霉素和四氧化三铁磁粉包裹于其中，过滤、干燥后即得到具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球。该微球注入体内后，在外部磁场的介导下，可以使微球在病变局部聚集，从而提高局部的药物浓度，达到药物靶向治疗的目的。具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球的应用可以大大提高药物的效能。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物微球及其制备方法，属于化学技术领域。
背景技术
万古霉素(Vancomycin)是抗生素的一种，其分子式为C66H74C1N9O24。其半衰期为4~8小时，肾衰竭9天，对厌氧菌和革兰氏阴性细菌无效，血液透析不会移除万古霉素。
万古霉素的药力较强，且有肾毒性，在其他抗生素对病菌无效时才会被使用，也就是所谓的最后一线药物。近年来由于抗生素过于滥用，因此已出现了可抵抗万古霉素的细菌，如万古霉素抗药性肠球菌(VRE)，造成传染病防治的隐忧。
万古霉素通过抑制细菌的生长和繁殖来杀死细菌。这种药物通过干扰细菌细胞壁结构中的一种关键组分来干扰细胞壁的合成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成。万古霉素主要用在四个方面的感染治疗：首先是耐药菌感染的治疗；另外也用在难辨梭菌酿成的抗生素耐药性的伪膜性肠炎的治疗；万古霉素还可以用于治疗结肠炎和肠道炎症；万古霉素还经常用于安装心脏导管、静脉导管等装置时的预防感染。万古霉素可以单独用药，也可以联合用药。
纳米级的四氧化三铁作为一种磁性纳米微粒，具有良好的磁场顺应性；即有外加磁场时具有良好的磁场顺应性，当无外加磁场时磁性消失。基于纳米级的四氧化三铁特性发展起来的纳米载体介导的磁性载药系统，在外加磁场作用下，能实现位点特异的靶向给药目的，有利于提高病灶部位的局部药物浓度，同时使非治疗部位的药物浓度降低，从而进一步提高疗效，减少毒副作用。该磁性靶向药物载体的研究，近年来受到了越来越多的关注，采用高分子材料将其与药物包裹起来形成磁性微球，通过静脉注射或口服进入体内，在外加磁场作用下，使其移向病变部位，达到定向治疗的目的，因此具有较好的临床应用前景。
纳米级的四氧化三铁具有磁场顺应性，四氧化三铁与万古霉素相结合制备的微球，既具有微球的缓释性能，又具有磁场顺应性。该微球注入体内后，在外部磁场的介导下，可以使微球在病变局部聚集，从而提高局部的药物浓度，达到药物靶向治疗的目的。具有磁场顺应性的力古霉素缓释微球的应用可以大大提高药物的效能。该制备技术国内外还未有报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球，重量份组成如下：
万古霉素 0.1-0.4份
纳米级四氧化三铁 0.1-0.3份
壳聚糖 0.2-2份。
优选的，一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球，重量份组成如下：
万古霉素 0.1份
纳米级四氧化三铁 0.3份
壳聚糖 0.2份；
优选的，一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球，重量份组成如下：
万古霉素 0.4份
纳米级四氧化三铁 0.1份
壳聚糖 2份；
优选的，一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球，重量份组成如下：
万古霉素 0.2份
纳米级四氧化三铁 0.2份
壳聚糖 1份。
本发明的具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球的制备方法，包括采用乳化法，将壳聚糖溶于有机溶剂中，并将万古霉素、纳米级四氧化三铁磁粉分散于其中，缓慢加入分散介质中，并加入表面活性剂，使水油两相互成为均一相，降低表面张力。乳化后，加入交联剂，壳聚糖交联形成高分子将万古霉素和四氧化三铁磁粉包裹于其中，过滤、干燥后即得到具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球。
一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)壳聚糖醋酸溶液的制备
将壳聚糖溶解于1-10％醋酸溶液中，配成1-10％(g/g)浓度的壳聚糖醋酸溶液；
(2)水相液的制备
将纳米级四氧化三铁及万古霉素溶解于步骤(1)制得的壳聚糖醋酸溶液中得水相液；
(3)油相液的制备
将60-100ml苯甲酸乙脂加入1-5ml的斯盘-80中得油相液；
(4)乳剂的制备
将步骤(2)制得的水相液滴加入步骤(3)制得的油相中进行乳化得乳化液，其乳化条件：温度20-40℃，搅拌速度500-2000rpm，乳化时间20-40 min；
(5)微球的形成
将1-4ml戊二醛加入到步骤(4)制得的乳化液中进行反应，反应时间10-40min，反应温度20-50℃，然后静置分层；在乳化液中有微球形成；
(6)微球的收集
将步骤(5)得到的反应后的乳化液分别用丙酮、无水乙醇洗涤3-5次；使乳化液分散于无水乙醇中，再用无水乙醇洗涤3-5次，将洗涤后的乳化液转移于冻干瓶中，冻干干燥48h，得粉末颗粒。
步骤(6)所得粉末颗粒产品用玻璃研钵研碎即可。
请提供该发明的有益效果。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
1、为万古霉素的临床应用提供了一种靶向治疗的新途径。
2、应用紫外分光法测定出微球中万古霉素浓度，由此计算出微球的载药量和包裹率分别为32.36％(mg/mg)和80.9％(mg/mg)。准确称取一定量成品微球，进行微球药物释放量检测，结果是：24h内释放89.5％，16h内释放84.6％，4h内释放77.5％，2h内释放72.7％，1h内释放56.6％，0.5h内释放37.8％。药物在48h内绝大部分从微球中释放出来。本实验中自制的微球平均粒径为298nm，毛细血管管径一般为6000-8000nm，所以能够自由通过毛细血管网。
3、通过振动样品磁强计检测得知在不同大小与方向的磁场下，纳米微球具有不同的磁化强度，充分表明万古霉素壳聚糖纳米微粒在体外具有一定的磁场顺应性，所以在外加磁场的介导下可以到达病变部位，在组织细胞或亚细胞水平发挥药效作用。应用该微球进行了治疗骨感染的动物实验，在外部磁场的介导下，该微球能够充分的聚集在病变部位，达到较高的局部药物浓度。体内的万古霉素实际使用剂量较小，仅为全身应用万古霉素剂量的1/3即达到治疗效果。
附图说明
图1具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球红外光谱。横坐标是波数，纵坐标是透过率。
图2壳聚糖磁性微球的扫描电镜照片，A：×40 000；B：×100 000。
图3壳聚糖磁性微球透射电镜照片，A：×40 000；B：×100 000。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步的描述，以便本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球制备
(1)壳聚糖醋酸溶液的制备
将1g壳聚糖溶解于1％醋酸溶液100ml中，配成1％(g/g)浓度的壳聚糖醋酸溶液；
(2)水相液的制备
将纳米级四氧化三铁0.1g及万古霉素0.1g溶解于20ml步骤(1)制得的壳聚糖醋酸溶液中得水相液；
(3)油相液的制备
将80ml苯甲酸乙脂加入1ml的斯盘一80中得油相液；
(4)乳剂的制备
将步骤(2)制得的水相液滴加入步骤(3)制得的油相中进行乳化得乳化液，其乳化条件：温度20℃，搅拌速度500rpm，乳化时间20 min；
(5)微球的形成
将1ml戊二醛加入到步骤(4)制得的乳化液中进行反应，反应时间10min，反应温度20℃，然后静置分层；
(6)微球的收集
将步骤(5)得到的反应后的乳化液分别用丙酮、无水乙醇洗涤3-5次；使乳化液分散于无水乙醇中，再用无水乙醇洗涤3-5次，将洗涤后的乳化液转移于冻干瓶中，冻干干燥48h，得粉末颗粒，用玻璃研钵研碎即得。
实施例2具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球制备
(1)壳聚糖醋酸溶液的制备
将1g壳聚糖溶解于2％醋酸溶液100ml中，配成1％(g/g)浓度的壳聚糖醋酸溶液；
(2)水相液的制备
将纳米级四氧化三铁0.2g及万古霉素0.1g溶解于20ml步骤(1)制得的壳聚糖醋酸溶液中得水相液；
(3)油相液的制备
将100ml苯甲酸乙脂加入2ml的斯盘-80中得油相液；
(4)乳剂的制备
将步骤(2)制得的水相液滴加入步骤(3)制得的油相中进行乳化得乳化液，其乳化条件：温度30℃，搅拌速度1000rpm，乳化时间30min；
(5)微球的形成
将2ml戊二醛加入到步骤(4)制得的乳化液中进行反应，反应时间20min，反应温度30℃，然后静置分层；
(6)微球的收集
将步骤(5)得到的反应后的乳化液分别用丙酮、无水乙醇洗涤3-5次；使乳化液分散于无水乙醇中，再用无水乙醇洗涤3-5次，将洗涤后的乳化液转移于冻干瓶中，冻干干燥48h，得粉末颗粒，用玻璃研钵研碎即得。
实施例3具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球制备
(1)壳聚糖醋酸溶液的制备
将1g壳聚糖溶解于2％醋酸溶液100ml中，配成1％(g/g)浓度的壳聚糖醋酸溶液；
(2)水相液的制备
将纳米级四氧化三铁0.2g及万古霉素0.2g溶解于20ml步骤(1)制得的壳聚糖醋酸溶液中得水相液；
(3)油相液的制备
将60ml苯甲酸乙脂加入2ml的斯盘80中得油相液；
(4)乳剂的制备
将步骤(2)制得的水相液滴加入步骤(3)制得的油相中进行乳化得乳化液，其乳化条件：温度40℃，搅拌速度1500rpm，乳化时间30min；
(5)微球的形成
将1ml戊二醛加入到步骤(4)制得的乳化液中进行反应，反应时间30min，反应温度40℃，然后静置分层；
(6)微球的收集
将步骤(5)得到的反应后的乳化液分别用丙酮、无水乙醇洗涤3-5次；使乳化液分散于无水乙醇中，再用无水乙醇洗涤3-5次，将洗涤后的乳化液转移于冻干瓶中，冻干干燥48h，得粉末颗粒，用玻璃研钵研碎即得。
实施例4具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球制备
(1)壳聚糖醋酸溶液的制备
将5g壳聚糖溶解于8％醋酸溶液100ml中，配成5％(g/g)浓度的壳聚糖醋酸溶液；
(2)水相液的制备
将纳米级四氧化三铁0.3g及万古霉素0.4g溶解于20ml步骤(1)制得的壳聚糖醋酸溶液中得水相液；
(3)油相液的制备
将80ml苯甲酸乙脂加入5ml的斯盘-80中得油相液；
(4)乳剂的制备
将步骤(2)制得的水相液滴加入步骤(3)制得的油相中进行乳化得乳化液，其乳化条件：温度40℃，搅拌速度2000rpm，乳化时间40min；
(5)微球的形成
将3ml戊二醛加入到步骤(4)制得的乳化液中进行反应，反应时间40min，反应温度50℃，然后静置分层；
(6)微球的收集
将步骤(5)得到的反应后的乳化液分别用丙酮、无水乙醇洗涤3-5次；使乳化液分散于无水乙醇中，再用无水乙醇洗涤3-5次，将洗涤后的乳化液转移于冻干瓶中，冻干干燥48h，得粉末颗粒，用玻璃研钵研碎即得。
实施例5具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球制备
(1)壳聚糖醋酸溶液的制备
将8g壳聚糖溶解于10％醋酸溶液中，配成8％(g/g)浓度的壳聚糖醋酸溶液；
(2)水相液的制备
将纳米级四氧化三铁0.2g及万古霉素0.1g溶解于20ml步骤(1)制得的壳聚糖醋酸溶液中得水相液；
(3)油相液的制备
将80ml苯甲酸乙脂加入2ml的斯盘-80中得油相液；
(4)乳剂的制备
将步骤(2)制得的水相液滴加入步骤(3)制得的油相中进行乳化得乳化液，其乳化条件：温度30℃，搅拌速度900rpm，乳化时间25min；
(5)微球的形成
将3ml戊二醛加入到步骤(4)制得的乳化液中进行反应，反应时间30min，反应温度40℃，然后静置分层；
(6)微球的收集
将步骤(5)得到的反应后的乳化液分别用丙酮、无水乙醇洗涤3-5次；使乳化液分散于无水乙醇中，再用无水乙醇洗涤3-5次，将洗涤后的乳化液转移于冻干瓶中，冻于干燥48h，得粉末颗粒，用玻璃研钵研碎即得。
实施例6具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球制备
(1)壳聚糖醋酸溶液的制备
将2g壳聚糖溶解于2％醋酸溶液100ml中，配成2％(g/g)浓度的壳聚糖醋酸溶液；
(2)水相液的制备
将纳米级四氧化三铁0.3g及万古霉素0.2g溶解于20ml步骤(1)制得的壳聚糖醋酸溶液中得水相液；
(3)油相液的制备
将80ml苯甲酸乙脂加入4ml的斯盘-80中得油相液；
(4)乳剂的制备
将步骤(2)制得的水相液滴加入步骤(3)制得的油相中进行乳化得乳化液，其乳化条件：温度40℃，搅拌速度1800rpm，乳化时间20 min；
(5)微球的形成
将2ml戊二醛加入到步骤(4)制得的乳化液中进行反应，反应时间40min，反应温度30℃，然后静置分层；
(6)微球的收集
将步骤(5)得到的反应后的乳化液分别用丙酮、无水乙醇洗涤3-5次；使乳化液分散于无水乙醇中，再用无水乙醇洗涤3-5次，将洗涤后的乳化液转移于冻干瓶中，冻干干燥48h，得粉末颗粒，用玻璃研钵研碎即得。
实施例7具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球制备
(1)壳聚糖醋酸溶液的制备
将5g壳聚糖溶解于9％醋酸溶液100ml中，配成5％(g/g)浓度的壳聚糖醋酸溶液；
(2)水相液的制备
将纳米级四氧化三铁0.3g及万古霉素0.1g溶解于20ml步骤(1)制得的壳聚糖醋酸溶液中得水相液；
(3)油相液的制备
将80ml苯甲酸乙脂加入4ml的斯盘-80中得油相液；
(4)乳剂的制备
将步骤(2)制得的水相液滴加入步骤(3)制得的油相中进行乳化得乳化液，其乳化条件：温度35℃，搅拌速度1200rpm，乳化时间35 min；
(5)微球的形成
将3ml戊二醛加入到步骤(4)制得的乳化液中进行反应，反应时间40min，反应温度40℃，然后静置分层；
(6)微球的收集
将步骤(5)得到的反应后的乳化液分别用丙酮、无水乙醇洗涤3-5次；使乳化液分散于无水乙醇中，再用无水乙醇洗涤3-5次，将洗涤后的乳化液转移于冻干瓶中，冻干干燥48h，得粉末颗粒，用玻璃研钵研碎即得。
Claims (5)
1.一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球，其特征在于重量组成如下：
万古霉素 0.1-0.4份
纳米级四氧化三铁 0.1-0.3份
壳聚糖 0.2-2份。
2.如权利要求1所述的一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球，其特征在于重量组成如下：
万古霉素 0.1份
纳米级四氧化三铁 0.3份
壳聚糖 0.2份。
3.如权利要求1所述的一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球，其特征在于重量组成如下：
万古霉素 0.4份
纳米级四氧化三铁 0.1份
壳聚糖 2份。
4.如权利要求1所述的一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球，其特征在于重量组成如下：
万古霉素 0.2份
纳米级四氧化三铁 0.2份
壳聚糖 1份。
5.如权利要求1-4任一所述的一种具有磁场顺应性的万古霉素缓释微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)壳聚糖醋酸溶液的制备
将壳聚糖溶解于1-10％醋酸溶液中，配成1-10％(g/g)浓度的壳聚糖醋酸溶液；
(2)水相液的制备
将纳米级四氧化三铁及万古霉素溶解于步骤(1)制得的壳聚糖醋酸溶液中得水相液；
(3)油相液的制备
将60-100ml苯甲酸乙脂加入1-5ml的斯盘-80中得油相液；
(4)乳剂的制备
将步骤(2)制得的水相液滴加入步骤(3)制得的油相中进行乳化得乳化液，其乳化条件：温度20-40℃，搅拌速度500-2000rpm，乳化时间20-40min；
(5)微球的形成
将1-4ml戊二醛加入到步骤(4)制得的乳化液中进行反应，反应时间10-40min，反应温度20-50℃，然后静置分层；在乳化液中有微球形成；
(6)微球的收集
将步骤(5)得到的反应后的乳化液分别用丙酮、无水乙醇洗涤3-5次；使乳化液分散于无水乙醇中，再用无水乙醇洗涤3-5次，将洗涤后的乳化液转移于冻干瓶中，冻干干燥48h，得粉末颗粒。
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2010
- 2010-01-14 CN CN201010011439A patent/CN101716146A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100602 |