CN101401799B - 花粉微囊药物制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以天然油菜花粉微囊为载体的药物制备方法。本发明将天然油菜花粉并干燥，药物或活性成份为花粉囊中包埋的物质，并通过花粉囊的芽孔扩散进入花粉囊内部，药物或活性成份发生物理或化学反应后留在花粉囊内部，经离心后低温干燥制成花粉微囊药物。本发明解决了过去存在的需复杂微囊化设备且工艺复杂、成功率不高，缺乏简单的并适用于所有囊心物的包囊方法，操作方法上不连续，不利于联动化生产，包囊易出废品等缺陷。本发明具有利用现成的花粉囊，其外形稳定，不需要重新进行微囊制作，省去了微囊制备步骤和过程；其次，花粉微囊不受装入物质及其溶剂的影响，装载药物和活性成分的范围广；再次，微囊药物性质稳定，基本没有废品。

Description

花粉微囊药物制备方法

技术领域

本发明涉及一种溶剂包埋技术，特别涉及一种以天然油菜花粉微囊为载体的药物制备方法。

背景技术

微囊，系利用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包嵌而成的粒径为5～500μm的微型胶囊。可以将微囊再制备成散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂等各种剂型，使之具有延缓药物释放、提高药物稳定性、掩盖不良臭味、降低胃肠道副作用、减少复方药物的配伍禁忌、改进某些药物的物理特性(如可压性、流动性)、可将液态药物制成固体制剂以及起靶向作用等特点。

制备微囊的过程称为微型包囊技术，简称微囊化，被包裹的药物称囊心物，包裹药物用的高分子材料称为微型包囊材料，简称囊材。根据囊心物、囊材的性质和包裹工艺的不同，微囊的囊粒可以是囊心物外包囊材的膜壳型，亦可以是囊心物与囊材镶嵌在一起的镶嵌型，外观多呈球形、葡萄串形、表面平滑或折叠而不规则等各种形状。

目前，国内外已有30余类药物制成了微囊，如解热镇痛药、镇静药、避孕药、驱虫药、口服疫苗、诊断用药、抗生素以及维生素等。其中国内已报道的品种有延长药效的复方甲地孕酮微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液；提高药物稳定性的有复合维生素微囊片、牡荆油微囊片；掩盖不良臭味的有大蒜索微囊胶囊剂、氯霉素微囊片等。在临床解毒应用方面，将微囊制成了母囊型人工细胞，对安眠药中毒有良好的解毒效果；还有控制微囊粒径大小，使其在体内浓集于肝或肺的靶向性制剂等。

微囊优于其它微粒制剂之处在于：所用包裹材料便于进一步表面修饰，以达到主动靶向的目的；一般成品稳定性较好，便于加工、灭菌；可制成缓释制剂以延长疗效；对所包药物有保护作用，可防止氧、介质和体内酶对药物的破坏；选用适当囊材可达到生物相容，能在体内生物降解而毒副作用减小等目的。

在本发明之前，在实际微囊化过程中，存在着需复杂的微囊化加工设备，且工艺复杂、成功率不高，微囊的外形受囊心物的性质和囊材的凝聚方式及操作熟练程度影响很大，而且缺乏简单的并适用于所有囊心物的包囊方法，操作方法上不连续，不利于联动化生产，包囊易出废品等缺陷。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述缺陷，设计、研制一种以花粉微囊药物及制备方法。

本发明的技术方案是：

花粉微囊药物，其主要技术特征在于所述的花粉微囊为未经处理的天然油菜花粉，药物或活性成份为囊心物，被花粉微囊包埋。

本发明的另一技术方案是：

花粉微囊药物制备方法，其主要技术步骤在于：

(1)所述的花粉微囊为未经处理的天然油菜花粉并干燥；

(2)药物或活性成份为花粉囊中包埋的物质；

(3)药物或活性成份通过花粉囊的芽孔扩散进入花粉囊内部

(4)药物或活性成份发生物理或化学反应后留在花粉囊内部；

(5)经离心后低温干燥制成花粉微囊药物。

本发明的优点和效果在于利用现成的花粉囊，其外形稳定，不需要重新进行微囊制作，所以它不需要复杂的设备，即仅需一台振动搅拌机即可，省去了微囊制备步骤和过程；其次，花粉微囊不受装入物质及其溶剂的影响，装载药物和活性成分的范围广；再次，微囊药物性质稳定，基本没有废品。

本发明有益的效果是脂溶性和水溶性营养物质通过花粉微囊的装载，能防止被装载物质的氧化变质，使被装载物质性质稳定且具有较高的生物活性，应用于新药开发和营养制品的传递系统，实现口服给药，以便使其在肠道的下游发挥作用，运载装载有活性成分的花粉囊能够穿过肠壁，并且保持绝大部分的完整性，然后在血流中被破坏，释放活性内容物。

本发明的优点在于提供了一种新的微囊装载药物的方法，原料和设备为常规产品，易采购，工艺简单，适合于大批量工业化生产。

本发明的基本原理是，药物或活性成分通过从花粉囊外膜中直径大约40nm的微通道(芽孔)扩散浸入花粉囊内部，并利用一系列无机和有机的材料，通过物理或化学反应后，药物或活性成分吸附或沉淀在花粉囊内。

本发明的其它优点和效果将在下面继续描述。

附图说明

图1——本发明中药物置入花粉囊电镜图(A和B)。

图2——本发明中磁性纳米颗粒验证图(A、B、C、D、E、F、G和H)。

具体实施方式

实施例1：

活性成分(钙离子和HPO4^2-)分别扩散进入花粉囊的内部，在花粉的内部发生选择性发生化学反应而产生的无机物质，其平均直径大于花粉芽孔，粒子保留在花粉囊中。

磷酸氢钙置入花粉微囊中，通过以下的反应式产生：Ca²⁺+HPO4^2-→CaHPO₄。这种微粒体能够应用于补充食物营养，缓释及提高钙的生物利用度和补充其他矿物质。这个方法包括以下四个步骤：

(a)将干燥过的花粉悬浮浸泡在溶剂A(含18％CaCl₂的10％乙醇水溶液)中，室温下搅动2小时，将溶剂A置入花粉中；

(b)把已经装有溶剂A的花粉用纯净溶剂(如无水乙醇或去离子水等)快速洗涤过滤，以去除多余的溶剂A。再将其悬浮浸泡在溶剂B中(12.28％的Na₂HPO4水溶液)。

(c)发生化学反应，A(Ca²⁺)+B(HPO4^2-)→C(CaHPO4)。由于C(CaHPO4)是一种低溶解度(溶解度低于2％)的产物，会在花粉内逐渐析出成长为纳米级直径大于50nm的微小颗粒；

(d)2小时后再用纯净溶剂(如无水乙醇或去离子水等)洗涤过滤，去除多余的溶剂B，最后低温干燥，即制成微囊化的补钙营养品。

图1中A：显示了CaHPO₄.沉淀置入花粉的结果。正如光学影像所示，花粉微囊内部可见聚集的CaHPO₄颗粒。

实施例2：

有机物质(美蓝和荧光素钠)分别扩散进入花粉囊的内部，在花粉的内部发生化学反应，产生大量有机物质(低溶解度)，其平均直径大于花粉芽孔，有机物质保留在花粉囊中，这个技术允许花粉微囊溶剂能包埋溶于水或乙醇的有机药物。有机物质置入花粉囊的方法包括以下四个步骤：

(a)将干燥过的花粉悬浮浸泡在溶剂C(含0.5％美蓝的10％乙醇水溶液)中，室温下搅动2小时，将溶剂C置入花粉中；

(b)把已经装有溶剂C的花粉用纯净溶剂(如无水乙醇或去离子水等)快速洗涤过滤，以去除多余的溶剂C。再将其悬浮浸泡在溶剂D中(荧光素钠盐的水溶液)。

(c)发生化学反应，C(美蓝)+D(荧光素钠盐^-)→有机复合物荧光素美蓝。由于有机复合物(荧光素美蓝)是一种低溶解度(溶解度低于2％)的产物，会在花粉内逐渐析出成长为纳米级直径大于50nm的微小颗粒(产物是低溶解度及绿色的复合物，光学显微镜能清楚观察到，如图2中B所示；

(d)2小时后再用纯净溶剂(如无水乙醇或去离子水等)洗涤过滤，去除多余的溶剂D，最后低温干燥，即制成微囊化的有机药物制品。

实施例3：

将花粉微囊作为载体，活性成分(大豆异黄酮)扩散进入花粉囊的内部，通过物理方法(沉淀或吸附)作用于花粉囊的内壁，保留在花粉囊中。这种微粒体能够应用于药物和活性成分的缓释及提高其生物利用度。大豆异黄酮置入花粉囊的方法包括以下四个步骤：

(a)将选择好的大豆异黄酮悬浮浸泡在95％的乙醇溶液E中，重量比例为(1：

2～4)；

(b)把选择好的花粉悬浮浸泡在溶剂E中，室温下搅动30分钟。

(c)静置2小时，发生物理变化。由于花粉囊内壁的吸附作用，大豆异黄酮会在花粉囊内壁逐渐沉淀析出；

(d)离心、再用纯净溶剂去离子水洗涤过滤，去除多余的溶剂E，最后低温干燥或真空干燥，即制成微囊化的含活性成分的保健制品。

实施例4：

磁性微粒Fe₃O₄的活性成分(铁离子和OH^2-)分别扩散进入花粉囊的内部，在花粉的内部通过以下的反应式产生：Fe²⁺+NH₄+OH^1-→Fe₃O₄，Fe₃O₄其平均直径大于花粉芽孔，磁性微粒Fe₃O₄保留在花粉囊中。加工好的含磁性微粒Fe₃O₄的花粉囊以适当方式引入体内后，在外加磁场的诱导作用下，可以实现体内靶位点的特异性攻击。有实验证实，阿霉素免疫磁性花粉微囊具有抗体导向功能，并且有较高的磁响应性，为体内靶向治疗提供了依据。磁性微粒Fe₃O₄用化学方法载入花粉囊的方法：

(a)将干燥过的花粉0.5g悬浮浸泡在15ml溶剂F中，溶剂F为含19.88％FeCl₃的10％乙醇HCl水溶液(溶液F的配方及制作是8.11g FeCl₃，19.88g FeCl₂.4H₂O，5mL5M HCl，40mL去离子水，和5mL乙醇，在100mL的烧瓶中混合，加热至40℃，直至完全溶解。)，室温下搅动2小时，将溶剂F置入花粉囊中；

(b)把上述花粉用纯净溶剂快速洗涤过滤，纯净溶剂为无水乙醇或去离子水，去除多余的溶剂F；

(c)再将上述花粉悬浮浸泡在溶剂G中，溶剂G为1M氨水(NH₄OH)；

(d)发生化学反应，得到Fe²⁺+NH₄+OH^1-→Fe₃O₄，在花粉内逐渐析出成长为纳米级直径大于50nm的磁性纳米颗粒Fe₃O₄；

(d)1小时后再用纯净溶剂洗涤过滤，纯净溶剂为无水乙醇或去离子水，去除多余的溶剂G。最后低温干燥或真空干燥，即制成含磁性微粒Fe₃O₄的花粉微囊。。

试验验证：我们通过制备磁性花粉和置入磷酸钙和低溶解度的有机物质来证明了以上实施例的可行性。

我们通过磁性纳米颗粒置入从油菜花粉来证明技术的可行性如图2中A所示。其中的化学反应包括FeCl₂和FeCl₃溶于氨水溶液的化学计量混合物。图2中B显示了包含磁性纳米颗粒的花粉的透视图，其中一些聚集成簇，在透射光下可见。扫描电镜观察有裂痕的磁性花粉发现磁性纳米颗粒主要定位在花粉微囊内，如图1中C、D所示，高分辨率电镜扫描可见磁性颗粒分布在花粉内壁厚厚的一层。为了证明花粉的确含有高负荷的磁性微粒体，我们置其于外部永磁体产生的磁场检测其反应。图2中E、F显示了磁性花粉接触磁体的反应。观察到花粉微胶囊重悬，吸附到磁体中。这就证明了花粉显著置入了密集的磁性纳米颗粒。在第一次氨水中重悬磁性花粉后置于外部磁场时也能观察到相似的结果，如图2中G、H所示。结果清楚显示磁性花粉的扩散行为铁磁流体相像。这样的磁性微囊可以应用于通过外部磁场帮助药物定向输送。这样的微囊可以额外置入另外的物质(磁性微粒仍然保留在微囊里)。通过干燥磁性花粉，然后在含有活性成分(磷酸钙和低溶解度的有机物质)的溶液中重悬，这样活性成分就可以置入在磁性花粉囊中，同样也可以保证磁性微粒和其他活性成分(如药物，疫苗，膳食补充剂等)都能同时装入在花粉微囊里。

本发明所用原料都能从市场上购买到，所用的花粉微囊主要是未经处理的天然油菜花粉。

本发明要求保护有范围并不仅仅局限于上述实施例的描述。

Claims (8)

1.一种制备花粉微囊药物的方法，其特征在于由以下四个步骤制得；

(a)将干燥过的花粉悬浮浸泡在溶剂A中，室温下搅动2小时，将溶剂A置入花粉中；溶剂A为含18％CaCl₂的10％乙醇水溶液；

(b)把已经装有溶剂A的花粉用纯净溶剂无水乙醇或去离子水快速洗涤过滤，以去除多余的溶剂A，再将其悬浮浸泡在溶剂B中，溶剂B为12.28％的Na₂HPO4水溶液；

(c)发生化学反应，Ca²⁺+HPO4^2-→CaHPO4，CaHPO4会在花粉内逐渐析出成长为纳米级直径大于50nm的微小颗粒；

(d)2小时后再用纯净溶剂无水乙醇或去离子水洗涤过滤，去除多余的溶剂B，最后低温干燥，即制成。

2.一种制备花粉微囊药物的方法，其特征在于由以下四个步骤制得：

(a)将干燥过的花粉悬浮浸泡在溶剂C中，室温下搅动2小时，将溶剂C置入花粉中，溶剂C为含0.5％美蓝的10％乙醇水溶液；

(b)把已经装有溶剂C的花粉用无水乙醇或去离子水快速洗涤过滤，以去除多余的溶剂C，再将其悬浮浸泡在溶剂D中，溶剂D为荧光素钠盐的水溶液；

(c)发生化学反应，美蓝+荧光素钠盐→有机复合物荧光素美蓝；

(d)再用无水乙醇或去离子水洗涤过滤，去除多余的溶剂D，最后低温干燥，即制成。

3.一种制备花粉微囊药物的方法，其特征在于由以下四个步骤制得：

(a)将选择好的大豆异黄酮悬浮浸泡在溶剂E中，重量比例为1∶2～4，溶剂E为95％的乙醇溶液；

(b)把选择好的花粉悬浮浸泡在溶剂E中，室温下搅动30分钟；

(c)静置后发生物理变化，大豆异黄酮会在花粉囊内壁逐渐沉淀析出；

(d)离心、再用纯净溶剂去离子水洗涤过滤，去除多余的溶剂E，最后低温干燥或真空干燥，即制成。

4.一种制备花粉微囊药物的方法，其特征在于由以下方法制得：

(a)将干燥过的花粉0.5g悬浮浸泡在15ml溶剂F中，室温下搅动2小时，将溶剂F置入花粉囊中；溶剂F是由8.11g FeCl₃，19.88g FeCl₂.4H₂0，5mL5M HCl，40mL去离子水，和5mL乙醇，在100mL的烧瓶中混合，加热至40℃，直至完全溶解制得；

(b)把上述花粉用纯净溶剂快速洗涤过滤，纯净溶剂为无水乙醇或去离子水，去除多余的溶剂F；

(c)再将上述花粉悬浮浸泡在溶剂G中，溶剂G为1M氨水；

(d)发生化学反应，得到Fe²⁺+NH₄+OH^1-→Fe₃O₄，在花粉内逐渐析出成长为纳米级直径大于50nm的磁性纳米颗粒Fe₃O₄；

(e)1小时后再用纯净溶剂洗涤过滤，纯净溶剂为无水乙醇或去离子水，去除多余的溶剂G，最后低温干燥或真空干燥，即制成含磁性微粒Fe3O4的花粉微囊。

5.根据权利要求1所述方法制备的花粉微囊药物。

6.根据权利要求2所述方法制备的花粉微囊药物。

7.根据权利要求3所述方法制备的花粉微囊药物。

8.根据权利要求4所述方法制备的花粉微囊药物。

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