CN104224708A - 含磁性纳米粒的白藜芦醇复合纳米混悬剂制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有磁性纳米粒子的白藜芦醇纳米混悬剂的制备方法。首先将表面为铁羟基的磁性纳米粒子分散到含有稳定剂的水溶液中,然后将白藜芦醇的乙醇溶液迅速滴入,析出的白藜芦醇会将磁性纳米粒子包埋而形成复合纳米结晶。在这一方法中,复合纳米粒子的粒径可以通过反应温度进行控制。这一新颖的复合载药体系不仅可以发挥白藜芦醇本身的保肝、抗癌效应,而且可以同步实现肝脏肿瘤磁热疗及MRI诊断,在肝脏疾病的诊断和治疗领域具有广泛的应用前景。本发明提供的方法步骤简单、成本低且易于大规模制备。
Description
技术领域
本发明属于医药科技领域,涉及到药物剂型、肿瘤治疗及医学成像等领域。
背景技术
利用磁性纳米粒子(MNPs)进行的磁热疗一直被认为是一种极有前景的癌症治疗方法。MNPs可通过弛豫效应吸收交变磁场的能量,并将其转化为热能。将MNPs引入到癌症组织中,可以用外加交变磁场将肿瘤组织加热到43℃以上,这不仅可以直接杀死癌细胞,还可以增强放疗、化疗的疗效。由于正常组织耐热能力明显高于癌组织,因此磁热疗的副作用明显小于其它治疗方法。利用MNPs进行肿瘤磁热疗在动物试验中已经取得了令人欣喜的效果,例如对VX2兔肝癌模型进行连续14 d磁热疗(每天20min)后,实验组兔肝肿瘤的生长明显受到抑制,且部分兔肝脏肿瘤组织完全坏死,而未累及周围正常肝实质。
白藜芦醇是存在于植物中的一类多酚,是红葡萄酒中发挥心血管保护作用的主要成分,同时具有抗肿瘤、治疗突变、抗氧化、抗菌抗炎、保肝、诱导细胞凋亡等多方面的生物药理活性。5mg/kg的白藜芦醇给药剂量便可显示明显的抗肝癌活性,与5-氟尿嘧啶、顺铂及阿霉素合用也能够起到协同或减毒作用。大量研究表明,白藜芦醇可通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖、阻滞细胞周期、调节细胞因子分泌、拮抗肿瘤血管生成等多种途径影响肿瘤发生,且安全性高。若将白藜芦醇与MNPs联合应用,可同时发挥药物及磁热疗两种治疗效应,从而为肝癌的治疗提供新的途径。
但是,白藜芦醇在水中的溶解度不大,即使用有机溶剂溶解,其生物利用度也较低,须将其制成纳米混悬剂才能与治疗目的相匹配。纳米混悬剂是将难溶性药物做成纳米晶(也可能是无定形纳米粒,以下统称纳米晶),并借助稳定剂使其高度分散在水中的一类给药体系。纳米混悬剂可以提高药物的溶解度、溶出速度和生物利用度,同时还具有被动肝靶向性。这种靶向性主要是通过单核-巨噬细胞对纳米晶的吞噬作用实现的。因此,将MNPs包埋入白藜芦醇中制备成复合纳米混悬剂,不仅可以实现白藜芦醇的高效靶向输送,减少MNPs对其它组织器官的加热效应,也可避免瘤内注射所引起的癌细胞扩散。
纳米结晶混悬剂的制备方法专利较多,其中也涉及白藜芦醇的纳米结晶的制备,如2011年授权的专利《白藜芦醇纳米结晶的制备方法及其应用》(CN 101195559 B)利用1~8%的硬脂酸乙醇溶液作溶解介质,用冷却超声的方法制备白藜芦醇的纳米结晶,用于美容化妆品领域。但并无专利涉及具有“磁粒/药物复合结构”的纳米混悬剂。。
发明内容
在本发明的内容在于提供一种具有“药物/磁粒复合结构”的纳米混悬剂的制备方法。
本发明的技术方案是:
(1)将吐温-80,聚乙烯醇0588和聚维酮17PF三种稳定剂按2:1:1的质量比加入去离子水中,加热至60℃搅拌溶解,冷却至室温,称为稳定剂溶液。
(2)在上述稳定剂溶液中加入一定量的未经表面修饰且分散良好的磁性纳米粒,超声分散5 min;
(3)在室温25℃,搅拌或超声的条件下,将白藜芦醇的乙醇溶液迅速加入含有磁性纳米粒子的稳定剂溶液中,继续搅拌或超声15min,-20℃冷冻12h,在-50℃,低于60Pa的气压条件下避光冷冻干燥。干燥器中避光保存。
上述加入的磁性纳米粒子的质量可以是白藜芦醇质量的0~300%;步骤(3)中白藜芦醇的乙醇溶液,其浓度为10~50mg/mL,溶剂为无水乙醇或95%乙醇。
上述步骤(3)中,若将稳定剂溶液和白藜芦醇乙醇溶液先冷去至不同温度再行混合,可控制产物粒子的粒径,温度范围为0℃~50℃。
本发明具有以下特点:
1、该纳米混悬剂中的药物颗粒是由药物和磁性纳米粒相互包埋所形成的复合结构。
2、稳定剂溶液与白藜芦醇乙醇溶液混合时温度越低,所得产物粒径越小。
3、冷冻干燥可长期保存,加入蒸馏水后只需缓慢振摇2min即可再次分散纳米混悬剂。
4、静脉注射后具有被动肝靶向性,可富集于肝脏,可用于肝脏疾病的诊断和治疗。
5、不仅可以发挥白藜芦醇本身的保肝、抗癌等药理作用,也可以利用其中的磁性纳米粒同时实现肝癌的磁热疗及用磁共振成像,是一种及药物治疗、磁热疗、影响诊断于一体的多功能给药系统。
6、可通过控制混合温度来调控纳米混悬剂的粒度,生产工艺简单,设计合理,成本低,有利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1: 白藜芦醇纳米混悬剂的制备
处方:
白藜芦醇 100 mg
吐温-80 200 mg
聚乙烯醇0588 100 mg
聚维酮17PF 100 mg
95%乙醇 10 mL
蒸馏水加至 100 mL
制备方法:将聚乙烯醇0588加入约20 ml蒸馏水中,加热至60℃,搅拌溶解。放冷后再加入约60 ml蒸馏水并加入吐温-80和聚维酮17PF,超声溶解,加蒸馏水至100mL,制成稳定剂溶液并水浴保温至30℃备用。称取处方量白藜芦醇用处方量乙醇溶解并保温至30℃,磁力搅拌(500rpm)条件下一次性加入到100 mL稳定剂溶液中,继续搅拌15 min,得到纳米混悬剂。将纳米混悬剂在-20℃下冷冻12h,避光冷冻干燥(-50℃,气压低于60Pa)。避光保存于干燥器中。
该实例的特点是,冷冻前的纳米混悬剂外观呈半透明,具有淡蓝色乳光和明显的丁达尔现象,肉眼无可见微粒,,动态光散射法测得平均粒径为210nm。于室温下保存24h或4℃冰箱中保存48h,外观无明显改变。冻干品形态饱满,加入蒸馏水后只需轻轻振摇2min即可再次分散。微观形貌如附图1所示,为近似球形的颗粒,边缘较光滑。
实施例2:低温下制备白藜芦醇纳米混悬剂
处方:同实例1处方
生产工艺:将聚乙烯醇0588加入约20 ml蒸馏水中,加热至60℃,搅拌溶解。放冷后再加入约60 ml蒸馏水并加入吐温-80和聚维酮17PF,超声溶解,加蒸馏水至100mL,制成稳定剂溶液并置于冰水浴中冷却至4℃,并与水浴一同置于磁力搅拌器上。称取处方量白藜芦醇用处方量乙醇溶解,冷却至4℃,在磁力搅拌(500rpm)条件下一次性加入到稳定剂溶液中,继续搅拌15 min,得到纳米混悬剂。将纳米混悬剂在-20℃下冷冻12h,避光冷冻干燥(-50℃,气压低于60Pa)。避光保存于干燥器中。
该实例的特点是:与实例1的产物相比,其透明程度更高,预示其粒径更小,也具有明显的蓝色乳光和丁达尔现象,动态光散射法测得其平均粒径为98nm。于4℃冰箱中保存96h,外观无明显变化。与例1相比其粒径减小的原因可能是,在4℃的低温条件下,白藜芦醇在水中的溶解度更低,其过饱和程度更大,生成的晶核更多,所得粒径相应较小。本实例说明通过控制析出温度来调控纳米混悬剂的粒径是可行的。
实施例3: 磁粒/白藜芦醇复合纳米混悬剂的制备
处方:
Fe3O4纳米粒 100 mg
白藜芦醇 100 mg
吐温-80 200 mg
聚乙烯醇0588 100 mg
聚维酮17PF 100 mg
无水乙醇 10 mL
蒸馏水加至 100 mL
制备方法:将聚乙烯醇0588加入约20 ml蒸馏水中,加热至60℃,搅拌溶解。放至室温后再加入约60 ml蒸馏水并加入吐温-80、聚维酮17PF以及Fe3O4纳米粒,超声5min,加蒸馏水至100mL,制成稳定剂溶液保温至30℃备用。称取处方量白藜芦醇用处方量乙醇溶解,亦保持30℃。磁力搅拌(500rpm)条件下一次性加入到100 mL稳定剂溶液中,继续搅拌15 min,得到纳米混悬剂。将纳米混悬剂在-20℃下冷冻12h,避光冷冻干燥(-50℃,气压低于60Pa)。避光保存于干燥器中。
该实例的特点是:呈棕色半透明,无肉眼可见微粒,600倍显微镜下也无可见微粒,蓝色乳光不明显,因Fe3O4纳米粒能吸收蓝色光,用动态光散射法测得平均粒径为190 nm。室温下24h或4℃保存48h均无明显的外观改变。冻干品形态饱满,加入蒸馏水后只需轻轻振摇2min即可再分散。微观形貌如附图2所示,图中可见加入磁性纳米粒子之后制得的纳米混悬剂,其颗粒形貌不圆滑,与单纯的白藜芦醇纳米粒有显著不同,同一个颗粒中的不同区域颜色深浅不同,浅色区为白藜芦醇,深色区域为磁性纳米粒。
实施例4: 低温下磁粒/白藜芦醇复合纳米混悬剂的制备
处方:同实施例3
制备方法:将聚乙烯醇0588加入约20 ml蒸馏水中,加热至60℃,搅拌溶解。放冷后再加入约60 ml蒸馏水并加入吐温-80和聚维酮17PF,超声溶解,加入处方量Fe3O4纳米粒,加蒸馏水至100mL,置于冰水浴中冷却至0℃,并与冰水浴一同置于磁力搅拌器上。称取处方量白藜芦醇用处方量乙醇溶解,冷却至0℃,在磁力搅拌(500rpm)条件下一次性加入到稳定剂溶液中,继续搅拌15 min,得到纳米混悬剂。将纳米混悬剂在-20℃下冷冻12h,避光冷冻干燥(-50℃,气压低于60Pa)。避光保存于干燥器中。
该实例的特点是:呈棕色半透明,无肉眼可见微粒,600倍显微镜下也无可见微粒,蓝色乳光不明显,因Fe3O4纳米粒能吸收蓝色光,用动态光散射法测得平均粒径为190 nm。室温下24h或4℃保存48h均无明显的外观改变。冻干品形态饱满,加入蒸馏水后只需轻轻振摇2min即可再分散。
实施例5: 磁粒/白藜芦醇复合纳米混悬剂的制备
处方:
Fe3O4纳米粒 600 mg
白藜芦醇 200 mg
吐温-80 200 mg
聚乙烯醇0588 100 mg
聚维酮17PF 100 mg
无水乙醇 10 mL
蒸馏水加至 100 mL
制备方法:将聚乙烯醇0588加入约20 ml蒸馏水中,加热至60℃,搅拌溶解。放至室温后再加入约60 ml蒸馏水并加入吐温-80、聚维酮17PF以及Fe3O4纳米粒,超声5min,加蒸馏水至100mL,制成稳定剂溶液保温至50℃备用。称取处方量白藜芦醇用处方量乙醇溶解,亦保持50℃。磁力搅拌(500rpm)条件下一次性加入到100 mL稳定剂溶液中,继续搅拌15 min,得到纳米混悬剂。将纳米混悬剂在-20℃下冷冻12h,避光冷冻干燥(-50℃,气压低于60Pa)。避光保存于干燥器中。
该实例的特点是:冻干前呈棕色半透明,无肉眼可见微粒,600倍显微镜下也无可见微粒。室温下24h或4℃保存24h均无明显的外观改变。冻干品形态饱满,加入蒸馏水后只需轻轻振摇2min即可再分散,用动态光散射法测得平均粒径为563 nm。
实施例6: 磁粒/白藜芦醇复合纳米混悬剂的制备
处方:
Fe3O4纳米粒 100 mg
白藜芦醇 500 mg
吐温-80 200 mg
聚乙烯醇0588 100 mg
聚维酮17PF 100 mg
无水乙醇 10 mL
蒸馏水加至 100 mL
制备方法:将聚乙烯醇0588加入约20 ml蒸馏水中,加热至60℃,搅拌溶解。放至室温后再加入约60 ml蒸馏水并加入吐温-80、聚维酮17PF以及Fe3O4纳米粒,超声5min,加蒸馏水至100mL,制成稳定剂溶液保温至10℃备用。称取处方量白藜芦醇用处方量乙醇溶解,亦保持10℃。磁力搅拌(500rpm)条件下一次性加入到100 mL稳定剂溶液中,继续搅拌15 min,得到纳米混悬剂。将纳米混悬剂在-20℃下冷冻12h,避光冷冻干燥(-50℃,气压低于60Pa)。避光保存于干燥器中。
该实例的特点是:冻干前呈棕色半透明,无肉眼可见微粒,600倍显微镜下也无可见微粒。室温下24h或4℃保存24h均无明显的外观改变。冻干品形态饱满,加入蒸馏水后只需轻轻振摇2min即可再分散,用动态光散射法测得平均粒径为379 nm。
实施例7: 磁粒/白藜芦醇复合纳米混悬剂的制备
处方:
Fe3O4纳米粒 200 mg
白藜芦醇 500 mg
吐温-80 100 mg
聚乙烯醇0588 50 mg
聚维酮17PF 50 mg
无水乙醇 10 mL
蒸馏水加至 100 mL
制备方法:将聚乙烯醇0588加入约20 ml蒸馏水中,加热至60℃,搅拌溶解。放至室温后再加入约60 ml蒸馏水并加入吐温-80、聚维酮17PF以及Fe3O4纳米粒,超声5min,加蒸馏水至100mL,制成稳定剂溶液保温至50℃备用。称取处方量白藜芦醇用处方量乙醇溶解,亦保持50℃。磁力搅拌(500rpm)条件下一次性加入到100 mL稳定剂溶液中,继续搅拌15 min,得到纳米混悬剂。将纳米混悬剂在-20℃下冷冻12h,避光冷冻干燥(-50℃,气压低于60Pa)。避光保存于干燥器中。
该实例的特点是:冻干前呈棕色,无肉眼可见微粒,600倍显微镜下也无可见微粒。室温下2h或4℃保存4h均无明显的外观改变。冻干品形态饱满,加入蒸馏水后只需轻轻振摇2min即可再分散,冻干后用动态光散射法测得平均粒径为839 nm。
白藜芦醇纳米混悬剂的应用领域:
纳米混悬剂在静脉注射后均具有肝靶向性,这主要是通过单核-巨噬细胞的吞噬实现的,是纳米混悬剂的共有特性。因此,单纯的白藜芦醇纳米混悬剂和磁粒/白藜芦醇复合纳米混悬剂均可实现肝脏的靶向给药。但只有复合纳米混悬剂才具有增强磁共振成像对比度以及磁热疗作用。在肝脏疾病尤其是肝癌的诊疗过程中,可以同时发挥药物治疗、热疗、磁共振成像三重作用,具有良好的应用前景。
附图说明
图1是白藜芦醇纳米混悬剂中的颗粒在透射电镜下的形貌图。
图2是磁粒/白藜芦醇复合纳米混悬剂中的颗粒在透射电镜下的形貌图。
Claims (8)
1.用于磁热疗及磁共振成像的白藜芦醇纳米混悬剂,其特征在于,磁性纳米粒子被包埋在白藜芦醇和稳定剂中,三者共同组成一种复合纳米粒子。
2.如权利要求1所述的纳米混悬剂,其中磁性纳米粒子为四氧化三铁,共沉淀法制备,粒径小于20nm,无团聚;其特征是表面为铁羟基而非经过表面修饰之后的其他官能团。
3.如权利要求1所述的稳定剂包括吐温-80,聚乙烯醇05-88和聚维酮17PF,三者质量比为2:1:1,三者总浓度不低于0.2%,即吐温80浓度不低于0.1%。
4.如权利要求1所述的药物制剂,其特征在于是混悬剂,且微粒粒径小于1μm。
5.如权利要求1所述的药物制剂,其特征在于可通过冷冻干燥法保存,且再分散性良好。
6.如权利要求6所述的冷冻干燥法,其特征是不需另外加入其它的冻干保护剂。
7.如权利要求1所述的纳米混悬剂的制备及保存方法,包括如下步骤:(1)将权利要求3中所述三种稳定剂按比例配成水溶液,加入处方量磁性纳米粒,超声分散5 min保持一定温度;(2)处方量白藜芦醇溶于无水乙醇,与稳定剂溶液保持同一温度;(3)在搅拌或超声的条件下,将白藜芦醇乙醇溶液迅速加入含有磁性纳米粒子和稳定剂的水溶液中,继续搅拌15min,-20℃冷冻12h,在低于60Pa的条件下避光冷冻干燥处理,干燥器中避光保存。
8.在权利要求7所述步骤(3)中,可通过控制白藜芦醇乙醇溶液与稳定剂溶液的温度来调控产物粒径,混合时两种溶液的温度越低,所得产物粒径越小,其温度范围为0℃~50℃。
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