CN101829501A

CN101829501A - 用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法

Info

Publication number: CN101829501A
Application number: CN201010152143A
Authority: CN
Inventors: 周滨江
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-04-21
Filing date: 2010-04-21
Publication date: 2010-09-15

Abstract

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法。当前在中药生产中膜过滤技术的应用尚存在膜适用面小，不耐高温，使用寿命短，易损坏泄露等问题。本发明的方法包括：采用耐高温的微孔过滤膜和不同截留分子量的超滤膜对传统中药生产工艺中水煮和/或醇提的中药提取液中的已知无药效的杂质进行过滤分离去除，滤过液采用耐高温的高截留率卷式纳滤膜，对中药提取液中有效成分进行全成分浓缩，对醇提液直接通过纳滤法进行乙醇回收，耐高温的微孔过滤膜的耐受温度为50～90℃，孔径为0.2μm～1000μm，超滤膜采用截留分子量1K～300KDalton的超滤膜，纳滤膜的耐受温度为50～90℃，截留分子量在150～300Dalton。本发明用于中药提纯和浓缩。

Description

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法

技术领域：

本发明涉及一种用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法，属于生物医药领域中的中药制药装备及其集成技术领域。

背景技术：

我国传统中医药有着几千年的悠久历史，是中华文化的一大瑰宝。传统的中药基本采用水煮和/或醇提的传统煎制工艺，常用剂型有丸、散、膏、丹、汤剂、片剂、胶囊等，在现代医药中有着不可替代的地位。

但是，由于我国当前现有的一千多家中药生产企业中普遍存在着新产品、新技术研发投入不足，生产技术较为落后，存在产品质量不稳定，生产重复性差，能耗较高，收率较低，制剂杂质含量较高，患者服用剂量较大等问题。从现代医药的角度看，所有中药制剂都属于多组分复方制剂，而中医理论讲究“君、臣、佐、使”，每个成方都是经过几百年乃至几千年的临床实践证明其治疗效果的，中药制剂中的每个成分都有其各自的临床治疗作用，不能随意抛弃，否则可能直接影响药物的性质和临床疗效。

当前中药生产中存在的问题：

杂质含量高，无论水煮还是醇提，口服制剂还是注射剂，都或多或少存在着没有药效甚至有害的杂质如：灰分(尤其是重金属盐分)，鞣质等；

生产周期长，或高温处理时间较长，药物中生物活性物质损失大；

能耗较大，尤其是在提取液浓缩以及乙醇回收工艺阶段，基本都是采用蒸发浓缩的方法对中药提取液进行浓缩，需要消耗大量的蒸汽能量；

生产稳定性，重复性较差，中药生产以传统工艺为主，受具体操作工人的经验影响较大，较少采用定量的生产控制方法；

一些所谓的现代中药制剂采用的是西药的观点方法，对流传长达几百年乃至上千年的具有确切疗效的中药传统处方，进行所谓有效成分的提取纯化，制剂中只是含有原处方的一部分成分，而其他可能有药效的物质被作为杂质除掉了，实际上是改变了原有处方，而不是对处方中所有可能有药效的全成分的提取和保留。

当前一些在中药生产中虽然也有部分膜过滤技术的应用，但尚存在着以下问题，如：膜适用面小，不耐高温，使用寿命短，易损坏泄露，不易清洗，成本高，不适于大规模中药生产，单一膜技术(主要是微孔过滤或超滤技术)运用，不能同时彻底解决除杂质、浓缩和大幅度降低能耗的问题等。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤技术生产方法，使残留在药液中的不溶性物质，确切无药效的胶体、鞣质、杂蛋白等大分子杂质得到分离去除，其他所有可能有药效的成分全部得到保留，并且生产成本和能耗得到极大的降低。

上述的目的通过以下的技术方案实现：

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法，采用耐高温的微孔过滤膜和不同截留分子量的超滤膜对传统中药生产工艺中水煮和/或醇提的中药提取液中的已知无药效的杂质进行过滤分离去除，滤过液采用耐高温的高截留率卷式纳滤膜，对中药提取液中有效成分进行全成分浓缩，对醇提液直接通过纳滤法进行乙醇回收，耐高温的微孔过滤膜的耐受温度为50～90℃，孔径为0.2μm～1000μm，超滤膜采用截留分子量1K～300KDalton的超滤膜，纳滤膜的耐受温度为50～90℃，截留分子量在150～300Dalton。

有益效果：

1.本发明是一种用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤技术生产方法。主要依据膜过滤分离原理，以卫生级增压泵为动力源，将水煮和/或醇提后的提取液泵入符合制药标准要求的耐高温耐污染的超滤或微滤分离膜组件，使残留在药液中的不溶性物质，确切无药效的胶体、鞣质、杂蛋白等大分子杂质得到分离去除(不同的药品选用的膜的孔径可以是不同的)，透过膜的滤过液进入中转罐，再经卫生级增压泵增压，药液泵入符合制药标准要求的耐高温耐污染的高截留率纳滤分离膜组件(截留分子量为150～300Dalton)进行高效率浓缩，仅药液中的水分和部分无机盐灰分得到滤过，其他所有成分全部得到保留，而浓缩液对于大部分中药品种来说可以直接进入下一制剂工序，进行或者口服液灌装，或者干燥制粒制成散剂、片剂或胶囊等制剂，对于少数药物还需要进一步浓缩的，则可以进入比原有工艺所需规格小得多的多效减压浓缩装置进一步浓缩，消耗的蒸汽能量低于原有工艺的1/10～1/30。对于醇提工艺的药物，则是仅药液中的醇溶液和部分无机盐灰分得到滤过和回收纯化，而回收的醇溶液又可以经补充较高浓度的乙醇后回到醇提工序循环套用醇溶液，从而大幅度简化了醇回收工序，提高了乙醇的回收率，使生产成本和能耗得到极大的降低。

2.由于膜过滤分离主要是依据液体中物质颗粒的大小，或分子量的大小，或分子的空间结构和存在状态，以压力为动力源进行的简单的物理分离，可以常温分离，不需要药液处于长时间的高温状态，所以一种药物的处理时间长短通常仅和过滤系统压力以及膜的规格型号和数量相关，浓缩倍数也可以根据生产需要调控。从而使动辄数天或数十天的长生产周期以及长时间的高温处理产生的药物药效(生物活性)降低，易受污染，变性和总收率低等问题得到根本解决。

3.本发明中针对过滤膜的特性和中药生产的实际情况，对整个联合膜过滤工艺过程采用了预先设定好的全自动程序监控方法和在线清洗(CIP)方法，从而既保证中药生产的各个批次间的稳定性和重复性，又保证了本发明的方法是一种可以实际应用于生产的成熟可靠的方法，而不是仅仅停留在实验室的科研方法。

4.本发明采用以高效率联合膜过滤技术为核心技术的连续提取工艺，尤其是采用了符合中药大规模生产以及国家制药行业GMP规范要求的耐高温纳滤技术，从而达到以下目标：

(1)有效去除大量通常已知无药效杂质的同时完全保留所有有效成分，并对其高效浓缩，从而使中药制剂的服用剂量在保证相同效果的同时，明显降低服用药物的数量或体积，使患者更方便服用和携带；

(2)采用微滤、超滤和纳滤的联合膜过滤工艺，可以解决传统中药生产工艺无法解决的重金属含量超标的问题；

(3)使中药生产稳定性和质量控制方面得到全面的质的提高；

(4)在节能降耗方面，由于采用了制药级纳滤膜过滤，可以在高效浓缩药物的同时，大幅度降低蒸汽等能耗，并对于醇提中药同时达到回收并回用乙醇的目的，节能效率达到80％以上，使生产成本得到明显降低；

(5)适用面广，本技术方法可以广泛多种适用于水煮和/或醇提的中药提取浓缩生产工艺阶段，以及中药注射剂生产的除菌、除热源和过敏原等有害物质的生产工艺阶段。

5.采用的是可以耐受50～90℃高温的膜过滤方法，具有更长的膜使用寿命、高稳定性和广泛的适应性的特点，可以直接对中药生产工艺中水煮和/或醇提的中药提取液进行过滤而不需要再对中药提取液进行升温或降温操作，可以在50～90℃温度范围内直接过滤，从而提高了膜过滤生产效率，降低了能耗。整个联合膜过滤工艺过程采用了预先设定好的全自动程序监控方法和在线清洗(CIP)方法，从而保证中药生产的各个批次间的稳定性和重复性。

6.本发明采用微孔过滤膜(0.2μm～1000μm)和(或)超滤膜(截留分子量1K～300KDalton)的方法的目的是去除通常已知无药效不溶性杂质以及可溶性大分子杂质，而不是对中药有效成分进行分段分离纯化。

7.耐高温的截留分子量在150～300Dalton的高截留率卷式纳滤膜过滤方法，目的是对中药提取液有效成分进行浓缩，以实现最大限度地全成分保留原中药配方中的有效成分，同时去除灰分和重金属杂质。截留分子量范围选择在150～300Dalton的纳滤膜，目的是为了保证截留率达到98％以上，以获得更高的产品收得率，并保证所有有效成分得到完全保留。由于采用的是纯物理方法过滤浓缩，可以避免当前普遍使用的长时间的高温蒸发浓缩方法的缺点，保证药物生物活性损失尽量小，大幅度降低能源消耗(蒸汽消耗减少80％以上)。

具体实施方式：

实施例1：

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法，该方法包括：采用耐高温的微孔过滤膜和不同截留分子量的超滤膜对传统中药生产工艺中水煮醇提的中药提取液中的无药效的杂质进行过滤分离去除，滤过液采用耐高温的截留分子量在150Dalton的高截留率卷式纳滤膜，对中药提取液有效成分进行全成分浓缩，对醇提液直接通过纳滤法进行乙醇回收，所述的耐高温的微孔过滤膜的耐受温度为50℃，孔径为0.2μm，所述的超滤膜采用截留分子量1KDalton的超滤膜，所述的纳滤膜的耐受温度为50℃，截留分子量在150Dalton。

实施例2：

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法，该方法包括：采用耐高温的微孔过滤膜和不同截留分子量的超滤膜对传统中药生产工艺中水煮醇提的中药提取液中的无药效的杂质进行过滤分离去除，滤过液采用耐高温的截留分子量在300Dalton的高截留率卷式纳滤膜，对中药提取液有效成分进行全成分浓缩，最后对醇提液直接通过纳滤法进行乙醇回收，所述的耐高温的微孔过滤膜的耐受温度为90℃，孔径为1000μm，所述的超滤膜采用截留分子量300KDalton的超滤膜，所述的纳滤膜的耐受温度为90℃，截留分子量在300Dalton。

实施例3：

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法，该方法包括：采用耐高温的微孔过滤膜和不同截留分子量的超滤膜对传统中药生产工艺中水煮和醇提的中药提取液中的无药效的杂质进行过滤分离去除，滤过液采用耐高温的截留分子量在220Dalton的高截留率卷式纳滤膜，对中药提取液有效成分进行全成分浓缩，对醇提液直接通过纳滤法进行乙醇回收，所述的耐高温的微孔过滤膜的耐受温度为75℃，孔径为500μm，所述的超滤膜采用截留分子量150KDalton的超滤膜，所述的纳滤膜的耐受温度为75℃，截留分子量在220Dalton。

实施例4：

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法应用于中药消栓通络胶囊生产。该胶囊的处方为：川芍287g，丹参215g，黄茂431g，泽泻144g，三七144g，槐花72g，桂枝144g，郁金144g，木香72g，冰片5.7g，山楂I44g。该生产方法包括：以上十一味，冰片研细，三七粉碎成细粉。其余川芍等九味加水煎煮三次，合并煎液，采用微孔过滤膜80～90℃过滤，滤液采用纳滤膜80～90℃过滤浓缩，对中药提取液有效成分进行全成分浓缩至原体积的1/10～1/30，再减压浓缩至相对密度为1.17～1.19(80℃)的清膏，加入三七细粉，干燥，粉碎，制粒，干燥，加入冰片细粉，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。所述的耐高温的微孔过滤膜的耐受温度为90℃，孔径为5～50μm，所述的纳滤膜采用耐受温度为90℃，截留分子量在150Dalton的高截留率卷式纳滤膜。

实施例5：

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法应用于中药护肝片生产。该胶囊的处方为：柴胡313g，茵陈313g，板蓝根313g，五味子168g，猪胆粉20g，绿豆128g。该生产方法包括：以上六味，绿豆粉碎成细粉；柴胡、茵陈、板蓝根加水煎煮二次，每次2小时，采用耐高温的微孔过滤膜75～85℃过滤，滤液合并，静置24小时，取上清液，采用纳滤膜50～75℃过滤浓缩，对有效成分进行全成分浓缩至原体积的1/10～1/30，再减压浓缩至适量，喷雾干燥成细粉，与适量的绿豆细粉混合，或取上清液，采用纳滤膜过滤浓缩，对有效成分进行全成分浓缩至适量，与适量的绿豆细粉混合，减压干燥，粉碎成细粉；五味子粉碎成粗粉，用75％乙醇回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并提取液，静置24小时，取上清液，采用纳滤膜过滤，透过液为回收的乙醇，浓缩液浓缩至原体积的1/10～1/30或适量，与剩余的绿豆细粉混匀，减压干燥，粉碎成细粉，按上述比例加入猪胆粉、上述细粉和常用的制粒辅料混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。所述的耐高温的微孔过滤膜的耐受温度为85℃，孔径为1～10μm，所述的纳滤膜采用耐受温度为75℃，截留分子量在150Dalton的高截留率卷式纳滤膜。

实施例6：

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法应用于中药板蓝根颗粒生产。该生产方法包括：取板蓝根1400g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液。采用微孔过滤膜于70～90℃过滤。滤液采用纳滤膜于70～90℃过滤浓缩至原体积的1/10～1/30，再减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)，加乙醇使含醇量为60％，静置使沉淀，取上清液，采用纳滤膜过滤，透过液为回收的乙醇，浓缩液加入蔗糖和糊精，制成颗粒，干燥，制成1000g；或加人糊精、或糊精和甜味剂，制成颗粒，干燥，制成600g，即得。所述的耐高温的微孔过滤膜的耐受温度为90℃，孔径为5～20μm，所述的纳滤膜采用耐受温度为90℃，截留分子量在150～300Dalton的高截留率卷式纳滤膜。

实施例7：

用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法应用于中药双黄连口服液生产。该口服液的处方为：金银花375g，黄芩375g，连翘750g。该生产方法包括：以上三味，黄芩切片，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，采用超滤膜于70～85℃过滤。滤液采用纳滤膜于70～85℃过滤浓缩，并在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH值至1.0～2.0，保温1小时，静置12小时，采用微孔过滤膜过滤，沉淀加6～8倍量水，用40％氢氧化钠溶液调节PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，采用微孔过滤膜过滤，滤液用2mol/L盐酸溶液调节PH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，采用微孔过滤膜过滤，沉淀用乙醇洗至PH值7.0，挥尽乙醇备用；金银花、连翘加水温浸半小时后，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，采用超滤膜于70～85℃过滤。滤液采用纳滤膜于70～85℃过滤浓缩至原体积的1/10～1/30，再减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(70～80℃测)，冷至40℃时缓缓加入乙醇，使含醇量达75％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，残渣加75％乙醇适量，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，采用纳滤膜过滤，透过液为回收的乙醇，浓缩液加入黄芩提取物，并加水适量，以40％氢氧化钠溶液调节PH值至7.0，搅匀，冷藏(4～8℃)72小时，采用微孔过滤膜过滤，滤液加入蔗糖300g，搅拌使溶解，再加入香精适量并调节PH值至7.0，加水制成1000ml，搅匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。所述的微孔过滤膜的耐受温度为85℃，孔径为0.2～5μm，所述的超滤膜采用耐受温度为85℃，截留分子量在10K～100Kdalton的超滤膜，所述的纳滤膜采用耐受温度为85℃，截留分子量在150～300Dalton的高截留率卷式纳滤膜。

Claims

1.一种用于中药提取分离和浓缩的联合膜过滤方法，其特征是：该方法包括：采用耐高温的微孔过滤膜和不同截留分子量的超滤膜对传统中药生产工艺中水煮和/或醇提的中药提取液中的已知无药效的杂质进行过滤分离去除，滤过液采用耐高温的高截留率卷式纳滤膜，对中药提取液中有效成分进行全成分浓缩，对醇提液直接通过纳滤法进行乙醇回收，所述的耐高温的微孔过滤膜的耐受温度为50～90℃，孔径为0.2μm～1000μm，所述的超滤膜采用截留分子量1K～300KDalton的超滤膜，所述的纳滤膜的耐受温度为50～90℃，截留分子量在150～300Dalton。