CN103816223B - 无糖型川芎茶调颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及无糖型川芎茶调颗粒。具体地说，本发明涉及一种川芎茶调颗粒制剂，该制剂由包括下列的药材制成：川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛、薄荷、荆芥。本发明还涉及该川芎茶调颗粒制剂的制备方法。本发明的无糖型川芎茶调颗粒制剂可用于治疗疏风止痛，或者可治疗风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞。
Description
技术领域
本发明属中药技术领域，涉及川芎茶调制剂尤其是川芎茶调颗粒剂，还涉及该川芎茶调颗粒剂的制备方法。
背景技术
川芎茶调颗粒原方出自于宋《太平惠民和剂局方》，具有疏风止痛作用，用于风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞。此方主要由川芎、荆芥、防风、细辛、白芷、羌活、薄荷、甘草组成(参见，林晓兰.川芎茶调颗粒临床应用情况分析[J].北京中医，2004，23(3):190-192)，其疗效确切。据信川芎茶调颗粒具有抗血小板凝聚，缓解小血管痉挛，改善心脑组织供血供氧，从而达到活血化瘀，活络通脉，疏风止痛之功效。可适用于血管性、神经性、紧张性、颈椎病等引起的各种头痛及偏头痛；适用于风寒感冒、恶寒、发热、鼻塞及鼻窦炎等病症。预防脑溢血发作，脑血栓形成以及改善脑血管疾病后遗症。
中国药典2010年版一部第472-274页分别收录了川芎茶调丸和川芎茶调散两种中药成方制剂，其配方为川芎120g、白芷60g、羌活60g、细辛30g、防风45g、荆芥120g、薄荷240g、甘草60g。川芎茶调丸是使各药材粉碎成细粉后混匀，用水泛丸制成；川芎茶调散则是使各药材粉碎成细粉后直接混匀即可。
CN1739612A(中国专利申请号：200510032127.2，公开日：2006-03-01，发明名称：疏风止痛的中药制剂及其制备方法和质量控制方法)公开了用于疏风止痛的主要组成成分为川芎、白芷、羌活、细辛、防风、薄荷、荆芥、甘草的川芎茶调滴丸或微丸或微丸胶囊或胶囊或软胶囊，这些制剂的制备方法是：川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮，滤过；薄荷、荆芥提取挥发油后其水溶液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至稠膏，干燥，混匀，加入适当辅料后，喷入薄荷、荆芥挥发油，制成滴丸或微丸或微丸胶囊或胶囊或软胶囊。在该发明的一个实例中，该中药组成和配比与中国药典所记载的两种川芎茶调制剂相同，其制备步骤包括：(1)川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，药液备用；(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并，浓缩至稠膏，干燥，粉碎，得药物细粉，备用；(3)取步骤(2)所得药物细粉，喷入步骤(2)所得薄荷、荆芥挥发油，混匀，得混合药物，备用；然后将步骤(3)所得混合药物经常规制剂工艺制备成滴丸、微丸、胶囊、软胶囊等。此外，CN1739612A中还记载了现有的川芎茶调颗粒的制备方法，其步骤是：取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草加水煎煮，煎液滤过；薄荷、荆芥提取挥发油后其水溶液滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至清膏，制粒，干燥，喷入薄荷、荆芥挥发油，混匀，即得。
复方中药制剂因其药物组方多，涉及到的化学成分复杂，而每味药材通常会以其典型的化学成分表征。对于口服固体制剂而言，药物稳定性通常从物理稳定性和化学稳定性两方面考虑，而作为颗粒剂这种药物制剂，其物理稳定性通常比较容易达到一般药物制剂的要求，但是对于化学稳定性而言却经常使本领域技术人员受到挑战。
本领域技术人员仍然需要有效的方法来获得具有良好性能的药物制剂例如川芎茶调颗粒制剂，例如期待该川芎茶调颗粒制剂具有良好的物理稳定性和/或化学稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的川芎茶调颗粒制剂，特别是期待该川芎茶调颗粒制剂具有良好的性能例如具有良好的物理稳定性和/或化学稳定性。本发明人发现，向川芎茶调颗粒制剂中添加某些特定的药用助剂明显有助于改善药物的物理稳定性和/或化学稳定性，或者有助于提高颗粒制剂中的活性物质。本发明人基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种川芎茶调颗粒制剂，该制剂由包括下列的药材制成：川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛、薄荷、荆芥。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，该制剂的原料药材组成包括：
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，该制剂的原料药材组成包括：
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，该制剂的原料药材组成包括：
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，该制剂的原料药材组成包括：
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中所述川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药是以其水提取物的形式加入的。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中所述薄荷、荆芥是以其二者一起经水蒸气蒸馏提取得到的挥发油和水提取物两部分加入的。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其基本上是由以下步骤的方法制备得到的：
(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物得到水提取液；
(b)将薄荷、荆芥二者用水蒸气蒸馏提取得到的挥发油和水提取液两部分；
(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，浓缩、干燥得到浸膏粉；
(d)将步骤(b)所得挥发油以及任选的药用辅料加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备颗粒，即得。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中还包含枸橼酸。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中还包含枸橼酸，以每120重量份的川芎药材计，枸橼酸的量为0.1～5重量份。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中还包含枸橼酸，以每120重量份的川芎药材计，枸橼酸的量为0.25～3重量份。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中还包含枸橼酸，以每120重量份的川芎药材计，枸橼酸的量为0.5～2重量份。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中所述枸橼酸是在所述各原料药材经提取得到的提取液中加入并与所述提取液一起浓缩成干燥提取物的。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中所述枸橼酸是在所述步骤(c)中通过添加到所述合并的水提取液中的方式加入的。
由于在步骤(c)中将合并的水提取液经过常规的浓缩、干燥过程而得到浸膏粉，此浓缩、干燥过程需要通过加热的方式进行。已经出人意料地发现，在此浓缩、干燥过程中向水提取液中添加适量的枸橼酸有助于获得具有更高含量阿魏酸的干燥物，即通过在浓缩干燥过程中使用枸橼酸可以使得产物具有更高阿魏酸的收率。另外还出人意料地发现，比之于未添加枸橼酸的方法所获得的提取物或者由其制备成的制剂例如现有方法制备成的川芎茶调颗粒制剂相比，本发明提取物或由其制成的川芎茶调颗粒制剂具有更高的稳定性例如化学稳定性，特别是在阿魏酸方面的化学稳定性。
鉴于本发明的实质在于通过添加枸橼酸使得本发明提取物或由其制成的川芎茶调颗粒制剂所呈现的出人意料的有益效果，并且本发明的提取物本质上可以不加其它辅料而直接制备药物制剂例如颗粒剂，亦可以出于稀释的目的而再添加一些非活性药用辅料，因此，根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其可以是基本上只包含上述8种中药材提取所得提取物，即上述步骤(d)中所述的，将步骤(b)所得挥发油加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备得到的颗粒(未加其它辅料)；或者是将步骤(b)所得挥发油以及药用辅料加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备得到的颗粒(加入其它辅料)。
由此，根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中还包括药学可接受的辅料。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中所述辅料选自：蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、及其组合。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为300～1000重量份。本领域技术人员公知，对于中药制剂而言，中药材经提取、浓缩、干燥得到的干燥提取物的提取率通常会在5～30％范围内，例如100克药材经提取、浓缩、干燥得到的干燥提取物重量通常达5～30克。而对于固定中药投料比而言，批与批之间允许存在有一定的差异；但是为了使最终的制剂批与批之间的重量一致，可以通过添加适量的辅料来平衡上述差异，这样就可以确保批与批之间最终制剂重量与投料原药材重量的一致性。因此，从上述生产实际操作的角度讲，辅料的量可以不作具体的限定，而是可以通过上述“所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为300～1000重量份”或类似表述法来表述。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为350～900重量份。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为375～800重量份。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中所述辅料是蔗糖与糊精二者的组合。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中所述辅料是蔗糖与糊精二者以1：0.2～5重量比的组合。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中所述辅料是乳糖与糊精二者的组合。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其中所述辅料是乳糖与糊精二者以1：0.2～5重量比的组合，例如是乳糖与糊精二者以1：0.5～2重量比的组合。
在本发明的川芎茶调颗粒制剂中，可以不添加蔗糖，亦可以添加蔗糖。不添加蔗糖的好处是可以适用于某些特殊的患者例如糖尿病患者，而添加蔗糖的好处是比之于使用乳糖生产成本低。
由此，根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其是无糖型颗粒制剂。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其是无糖型颗粒制剂。
在本发明中，术语“无糖型颗粒制剂”或者类似术语，是指所述颗粒制剂中不包含蔗糖等可能影响用药者血糖变化的辅料。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其为单剂量包装制剂。所述的单剂量包装制剂可以是复合膜袋装、塑料瓶装、或其它形式的包装。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂。
根据本发明第一方面的川芎茶调颗粒制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂，每袋中包含的颗粒以川芎药材计为1.0～1.5g，特别是例如1.1～1.3g，特别是例如1.15～1.25g，特别是例如约1.2g。通常而言，每袋中的颗粒物的重量为2-10g，例如3-8g。
进一步地，本发明第二方面提供了制备川芎茶调颗粒制剂(例如本发明第一方面任一实施方案所述的川芎茶调颗粒制剂)的方法，该制剂由包括下列的药材制成：川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛、薄荷、荆芥，该方法包括以下步骤：
(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物得到水提取液；
(b)将薄荷、荆芥二者用水蒸气蒸馏提取得到的挥发油和水提取液两部分；
(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，浓缩、干燥得到浸膏粉；
(d)将步骤(b)所得挥发油以及任选的药用辅料加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备颗粒，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：
根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：
根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：
根据本发明第二方面的方法，其中所述制剂的原料药材组成包括：
根据本发明第二方面的方法，其中还向所述步骤(c)中的合并的水提液中添加枸橼酸。所添加的枸橼酸与所述水提液一起浓缩、干燥。
根据本发明第二方面的方法，其中以每120重量份的川芎药材计，枸橼酸的量为0.1～5重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中以每120重量份的川芎药材计，枸橼酸的量为0.25～3重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中以每120重量份的川芎药材计，枸橼酸的量为0.5～2重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所制得的川芎茶调颗粒制剂中还包括药学可接受的辅料。
根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料选自：蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、及其组合。
根据本发明第二方面的方法，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为300～1000重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为350～900重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为375～800重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为400重量份或者780重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料是蔗糖与糊精二者的组合。
根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料是蔗糖与糊精二者以1：0.2～5重量比的组合。
根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料是乳糖与糊精二者的组合。
根据本发明第二方面的方法，其中所述辅料是乳糖与糊精二者以1：0.2～5重量比的组合，例如是乳糖与糊精二者以1：0.5～2重量比的组合。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的川芎茶调颗粒制剂是无糖型颗粒制剂(即无蔗糖)。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的川芎茶调颗粒制剂是无糖型颗粒制剂。
已知川芎茶调颗粒为川芎茶调丸或者川芎茶调散的改剂型制剂，其已有可供执行的国家药品标准，即标准号WS3-B-0887-91-2011所载的。其【功能主治】为疏风止痛，用于风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞。
使用本发明方法获得的本发明川芎茶调颗粒具有如本文所述的优异性能，因此，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述川芎茶调颗粒制剂或者本发明第二方面任一项所述方法制备得到的川芎茶调颗粒制剂在制备用于疏风止痛的药物中的用途。
或者本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述川芎茶调颗粒制剂或者本发明第二方面任一项所述方法制备得到的川芎茶调颗粒制剂在制备用于风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞的药物中的用途。
本发明任一方面的任一实施方案中的任一技术特征可以与该方面的其它实施方案组合，或者可以与其它方面的任一实施方案组合，只要这种组合不会出现矛盾。本发明引用的全部文献通过引用并入本文。
本发明所用的川芎为伞形科植物川芎Ligustiucum chuanxiong Hort.的干燥根茎。夏季当茎上的节盘显著突出，并略带紫色时采挖，除去泥沙，晒后烘干，再去须根。本品符合《中国药典》2010版一部38页川芎项下规定。
本发明所用的白芷为伞形科植物白芷Angelica dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.或杭白芷Angelica dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.etHook.f.var.formosana(Boiss.)Shan et yuan的干燥根。夏、秋间叶黄时采挖，除去须根和泥沙，晒干或低温干燥；本品符合《中国药典》2010版一部97页白芷项下规定。
本发明所用的羌活为伞形科植物羌活Notopterygium incisum TingexH.T.Chang或宽叶羌活Notopterygium franchetii H.de Boiss.的干燥根茎和根。春、秋二季采挖，除去须根及泥沙，晒干。本品符合《中国药典》2010版一部170页羌活项下规定。
本发明所用的细辛为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoides Fr.Schmidtvar.mandshuricum(Maxim.)Kitag.、汉城细辛Asarum sieboldii Miq.var.seoulenseNakai或华细辛Asarum sieboldii Miq.的干燥根和根茎。前二种习称“辽细辛”。夏季果熟期或初秋采挖，除净地上部分和泥沙，阴干。本品符合《中国药典》2010版一部214页细辛项下规定。
本发明所用的防风：为伞形科植物防风Saposhnikovia divaricata(Turcz.)Schischk.的干燥根。春、秋二季采挖未抽花茎植株的根，除去须根和泥沙，晒干。本品符合《中国药典》2010版一部140页防风项下规定。
本发明所用的荆芥为唇形科植物荆芥Schizonepeta tenuifolia Briq.的干燥地上部分。夏、秋二季花开到顶、穗绿时采割，除去杂质，晒干。本品符合《中国药典》2010版一部216页荆芥项下规定。
本发明所用的薄荷为唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq.的干燥地上部分。夏、秋二季茎叶茂盛或花开至三轮时，选晴天，分次采割，晒干或阴干。本品符合《中国药典》2010版一部354页薄荷项下规定。
本发明所用的甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎。春、秋二季采挖，除去须根，晒干。本品符合《中国药典》2010版一部80页甘草项下规定。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
在本发明中使用到的一些测试仪器与试药包括：Agilent 1100高效液相色谱仪；Diamonisil(R)钻石C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；阿魏酸(购自中国药品生物制品检定所，批号110773-200611)；甘草酸铵(购自中国药品生物制品检定所，批号110731-201116)。以下试验中，涉及重量份时，如未另外说明，每一重量份单位为0.1kg。以下制备例和对照制备例中，如未另外说明，提取物(包括挥发油部分)的收率均在15～25％(以药材总重量为基础)之间。在下文制备川芎茶调颗粒制剂时，最终均将所制得的颗粒剂以每袋中包含的颗粒以川芎药材计为1.2g，分装于铝塑复合膜袋中，用于长期保存或者检测。
A、川芎茶调颗粒的质量考察方法
本部分提供的质量考察方法，可以用于考察本发明获得的未加辅料制成的颗粒制剂，还可以用于考察本发明获得的添加辅制成的颗粒制剂(包括无糖型)；这些颗粒制剂在下面考察方法的操作中，均可以称为本品或者供试品。这些质量考察方法及其中涉及的指标限度与现有产品标准基本一致。
考察方法例1：颗粒制剂的鉴别
鉴别法1：取本品4g，研细，置具塞锥形瓶中，加乙醚20ml，密塞，振摇，冰浴中超声处理20分钟，滤过，滤液挥至约1ml，作为供试品溶液。另取薄荷脑对照品适量，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯(17：3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
鉴别法2：取本品8g，研细，加水100ml使溶解，离心，取上清液，用乙醚振摇提取2次，每次30ml，合并乙醚液，浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取川芎对照药材0.3g，加乙醚20ml，密塞，超声处理20分钟，滤过，滤液挥至约1ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(9：1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的一个荧光主斑点。
鉴别法3：取羌活对照药材0.5g，加水50ml，煎煮20分钟，放冷，离心，取上清液，用乙醚振摇提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥至约1ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取鉴别法2项下的供试品溶液及上述对照药材溶液各15μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(8：2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，85℃加热约5分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
鉴别法4：取本品8g，研细，加丙酮50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，通过中性氧化铝柱(100～200目，内径1cm，2g)，以80％甲醇溶液5ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取防风对照药材1g，加丙酮10ml，同法制成对照药材溶液。再取升麻素苷对照品和5-O-甲基维斯阿米醇苷对照品适量，分别加甲醇制成每1ml各含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液20μl、对照品溶液和对照药材溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶GF254薄层板上，以二氯甲烷-甲醇(4：1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
鉴别法5：取本品8g，研细，加乙醚40ml，加热回流30分钟，放冷，滤过，弃去滤液，滤渣挥干乙醚，加甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水50ml洗涤，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，加乙醚20ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15：1：1：2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色主斑点。
鉴别法6：取本品4g，加水50ml，超声处理10分钟，离心，取上清液，用稀盐酸调节pH值至2～3，用二氯甲烷振摇提取2次，每次20ml，合并二氯甲烷液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取白芷对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-乙醚(12：7)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
考察方法例2：颗粒制剂的含量测定
含量测定法1：测定川芎、羌活的含量
照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定(避光操作)
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-2％冰醋酸溶液(10：90)为流动相；检测波长为323nm。理论板数按阿魏酸峰计算应不低于8000。
对照品溶液的制备：取阿魏酸对照品适量，精密称定，加45％乙醇-冰醋酸(20：1)混合溶液制成每1ml含10μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品，研细，取约1.5g，精密称定，精密加45％乙醇-冰醋酸(20：1)混合溶液25ml，称定重量，加热回流提取30分钟，放冷，再称定重量，用45％乙醇-冰醋酸(20：1)混合溶液补足减失的重量，摇匀，离心(4000转/分)10分钟，取上清液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
通常而言，要求本品每袋含川芎和羌活以阿魏酸(C10H10O4)计，不得少于0.39mg。
含量测定法2：测定甘草的含量
照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.5％磷酸溶液(含1mmol/L醋酸铵)(33：67)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按甘草酸铵峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备：取甘草酸铵对照品适量，精密称定，加甲醇溶解制成每1ml含甘草酸铵50μg(折合甘草酸为48.975μg)的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加70％乙醇溶液20ml，称定重量，超声处理(功率500W，频率53kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用70％乙醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
通常而言，要求本品每袋含甘草以甘草酸(C42H62O16)计，不得少于4.0mg。
B、制备本发明的川芎茶调颗粒制剂
制备例1：
原料药材组成：
制法：
(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物，即加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1小时，煎液滤过，滤液合并，得到水提取液；
(b)将薄荷、荆芥二者加8倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油2.5小时，得到挥发油和水提取液(滤过)两部分；
(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，加入1重量份的枸橼酸，浓缩至相对密度为1.12－1.16(80℃)的浸膏，喷雾干燥(进风口温度230℃，出风口温度110℃)，得到浸膏粉；
(d)将步骤(b)所得挥发油以及适量的乳糖、糊精(二者以重量比1:1比例使用)加入到步骤(c)所得浸膏粉中，使物料总重达400重量份，制备颗粒，每4g颗粒相当于1.2g川芎药材，用复合膜袋分装，即得，样品记为Ex1。
阿魏酸收率测定法：
将配方量的川芎和羌活(分别为120重量份和60重量份)照步骤(a)方法提取得到水提取液，用含量测定法1测定该水提取液中阿魏酸的量(计为W0)，该量为所投料的川芎和羌活经提取后得到的阿魏酸的量，其不受后续工艺的影响；
进一步地，测定本制备例制得的颗粒制剂样品Ex1中阿魏酸的含量，计算由配方投料量的川芎和羌活经提取、制剂加工得到最终颗粒剂中的阿魏酸的量(计为W1)，该量反映步骤(a)所得水提取液中W0量的阿魏酸经后续工艺处理后残余的阿魏酸量；
用下式计算制备例1颗粒制剂的阿魏酸收率：阿魏酸收率(％)＝(W1/W0)×100％。结果制备例1颗粒制剂的阿魏酸收率为98.6％，表明本发明方法获得的制剂，其阿魏酸获取率相当高。
阿魏酸稳定性测定法：
本法用于考察呈干燥颗粒制剂形式的本发明颗粒制剂以阿魏酸表征的化学稳定性，HPLC测定法采用用含量测定法1进行；
将复合膜袋包装的本制备例制得的颗粒制剂样品Ex1置于45℃恒温箱中放置4个月(在本发明中可简称为高温处置或高温4月处置或类似称谓)，测定样品在此高温处置前其中阿魏酸的含量(以M0表示，单位以每克颗粒中阿魏酸的mg量表示，即mg/g)，并测定样品在此高温4月处置后其中阿魏酸的含量(以M1表示，单位以每克颗粒中阿魏酸的mg量表示，即mg/g)；
用下式计算样品中阿魏酸经此方法处置后的残余率：残余率(％)＝(M1/M0)×100％。结果制备例1颗粒制剂的阿魏酸残余率为98.4％，表明本发明方法获得的制剂，以阿魏酸表征的化学稳定性相当理想。
制备例2：
原料药材组成：
制法：基本上与制备例1相同，但步骤(c)中使用0.75重量份的枸橼酸，步骤(d)中乳糖、糊精二者以重量比1:0.5比例使用并添加适量使物料总重达375重量份。所得样品记为Ex2。参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的阿魏酸收率为99.3％。
参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率为99.0％。
制备例3：
原料药材组成：
制法：基本上与制备例1相同，但步骤(c)中使用1.5重量份的枸橼酸，步骤(d)中乳糖、糊精二者以重量比1:2比例使用并添加适量使物料总重达450重量份。所得样品记为Ex3。参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的阿魏酸收率为97.8％。参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率为98.7％。
制备例4：制备不包括挥发油的提取物
原料药材组成：
制法：
(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物，即加水煎煮二次，第一次加6倍量水，煎煮1.5小时，第二次加7倍量水，煎煮2小时，煎液滤过，滤液合并，得到水提取液；
(b)将薄荷、荆芥二者加6倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油3小时，得到挥发油和水提取液(滤过)两部分；
(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，加入0.5重量份的枸橼酸，浓缩至相对密度为1.12－1.16(80℃)的浸膏，喷雾干燥(进风口温度230℃，出风口温度110℃)，得到浸膏粉；
(d)将步骤(b)所得挥发油以及适量的蔗糖、糊精(二者以重量比1：0.2比例使用)加入到步骤(c)所得浸膏粉中，使物料总重达780重量份，制备颗粒，每7.8g颗粒相当于1.2g川芎药材，用复合膜袋分装，即得，样品记为Ex4。参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的阿魏酸收率为98.8％。参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率为99.4％。
制备例5
原料药材组成：
制法：
(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物，即加水煎煮二次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮1.5小时，煎液滤过，滤液合并，得到水提取液；
(b)将薄荷、荆芥二者加6倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油2小时，得到挥发油和水提取液(滤过)两部分；
(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，加入2重量份的枸橼酸，浓缩至相对密度为1.12－1.16(80℃)的浸膏，喷雾干燥(进风口温度230℃，出风口温度110℃)，得到浸膏粉；
(d)将步骤(b)所得挥发油以及适量的蔗糖、糊精(二者以重量比1：5比例使用)加入到步骤(c)所得浸膏粉中，使物料总重达600重量份，制备颗粒，每6g颗粒相当于1.2g川芎药材，用复合膜袋分装，即得，样品记为Ex5。参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的阿魏酸收率为99.5％。参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率为97.9％。
制备例6
分别参考上文制备例1至制备例5的配方和制法进行，但不同的是，在步骤(d)中不加辅料乳糖(或蔗糖)和糊精，而是直接将挥发油与浸膏粉混合后制粒。得到5个样品，分别记为Ex61、Ex62、Ex63、Ex64、Ex65。参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品的阿魏酸收率均在97.2～99.7％范围内。参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本制备例所得颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率均在97.6～99.5％范围内。
以上制备例1至制备例6所得到的全部样品，可以采用本文含量测定法2的HPLC法，测定其中的枸橼酸的含量，结果显示各个颗粒制剂样品中的枸橼酸含量与其投料量相符，实测含量均在理论投料量的98～102％范围内，表明枸橼酸虽然在提取物制备过程中加入，但是并未损失并且仍然保持原量余留在颗粒制剂中。
对照例1
参照制备例1的配方和制法，不同的是分别使用0、0.1、0.25、0.5、0.75、1.5、2、2.5、3、5、或10重量份的枸橼酸，得到11个颗粒制剂样品。它们枸橼酸用量(重量份)和编号列表如下：
| 枸橼酸量 | 0 | 0.1 | 0.25 | 0.5 | 0.75 | 1.5 | 2 | 2.5 | 3 | 5 | 10 |
| 样品编号 | D101 | D102 | D103 | D104 | D105 | D106 | D107 | D108 | D109 | D110 | D111 |
参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品的阿魏酸收率，结果显示枸橼酸用量低于等于0.25重量份的三个样品(D101至D103)的阿魏酸收率在37～66％范围内，并且显示枸橼酸用量越低阿魏酸收率也越低；而枸橼酸用量大于等于0.5重量份的其余样品的阿魏酸收率在96～99％范围内。
参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率，结果显示枸橼酸用量大于等于2.5重量份的四个样品(D108至D111)的阿魏酸残余率在65～83％范围内，并且显示枸橼酸用量越大以阿魏酸含量表征的稳定性越低；而枸橼酸用量小于等于2重量份的其余样品的阿魏酸残余率在96.7～99.8％范围内。
对照例2
参照对照例1的配方和制法，不同的是将其中的乳糖改为等量的蔗糖，得到11个颗粒制剂样品。它们枸橼酸用量(重量份)和编号列表如下：
| 枸橼酸量 | 0 | 0.1 | 0.25 | 0.5 | 0.75 | 1.5 | 2 | 2.5 | 3 | 5 | 10 |
| 样品编号 | D201 | D202 | D203 | D204 | D205 | D206 | D207 | D208 | D209 | D210 | D211 |
参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品的阿魏酸收率，结果显示枸橼酸用量低于等于0.25重量份的三个样品(D201至D203)的阿魏酸收率在38～66％范围内，并且显示枸橼酸用量越低阿魏酸收率也越低；而枸橼酸用量大于等于0.5重量份的其余样品的阿魏酸收率在97～100％范围内。
参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率，结果显示枸橼酸用量大于等于2.5重量份的四个样品(D208至D211)的阿魏酸残余率在61～84％范围内，并且显示枸橼酸用量越大以阿魏酸含量表征的稳定性越低；而枸橼酸用量小于等于2重量份的其余样品的阿魏酸残余率在97.1～99.4％范围内。
对照例3
参照对照例1的配方和制法，不同的是在步骤(d)中不加辅料乳糖和糊精，而是直接将挥发油与浸膏粉混合后制粒，得到11个颗粒制剂样品。它们枸橼酸用量(重量份)和编号列表如下：
| 枸橼酸量 | 0 | 0.1 | 0.25 | 0.5 | 0.75 | 1.5 | 2 | 2.5 | 3 | 5 | 10 |
| 样品编号 | D301 | D302 | D303 | D304 | D305 | D306 | D307 | D308 | D309 | D310 | D311 |
参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品的阿魏酸收率，结果显示枸橼酸用量低于等于0.25重量份的三个样品(D301至D303)的阿魏酸收率在34～68％范围内，并且显示枸橼酸用量越低阿魏酸收率也越低；而枸橼酸用量大于等于0.5重量份的其余样品的阿魏酸收率在96～100％范围内。
参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率，结果显示枸橼酸用量大于等于2.5重量份的四个样品(D308至D311)的阿魏酸残余率在66～81％范围内，并且显示枸橼酸用量越大以阿魏酸含量表征的稳定性越低；而枸橼酸用量小于等于2重量份的其余样品的阿魏酸残余率在97.4～99.2％范围内。
根据以上阿魏酸收率所呈现的结果可见，在制备本发明颗粒制剂的浓缩过程中添加适量枸橼酸对于提高终产物阿魏酸是有益的，但是控制枸橼酸用量在一定范围内时可以使得以阿魏酸表征的颗粒制剂化学稳定性在令人满意的范围内。
对照例4
参照标准号为WS3-B-0887-91-2011的川芎茶调颗粒国家药品标准中【制法】项下的方法制备川芎茶调颗粒。在此制备过程中，参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品的阿魏酸收率为58.3％。参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率为90.7％。
对照例5
参照CN102579576A(中国专利申请号201210044712.4)说明书制备例8所述配方和方法制备包括挥发油的提取物(干燥品)，该干提取物不加其它辅料而直接制备川芎茶调颗粒制剂，具体方法为：(1)取川芎、白芷、羌活、细辛、防风、甘草，加水煎煮2次，第一次用药材8倍量水煎1.5小时，第二次用药材6倍量水煎1小时，煎液滤过，药液备用；(2)薄荷、荆芥提取挥发油，备用；其水溶液滤过，滤液与步骤(1)所得药液合并；(3)将步骤(2)所得合并药液使用有机膜SMN-130A2350054过膜纳滤，过滤温度36℃，过滤压力17bar，纳滤浓缩液相对密度为1.21(36℃)(纳滤完毕后，用清洗剂1％多聚磷酸钠清洗纳滤膜)，弃透析液，得到的浓缩液喷雾干燥，制成浸膏粉，将步骤(2)所得挥发油喷雾到步骤(3)所得干燥的浸膏粉中，混合均匀，即为本对照例制备的提取物，其不加其它辅料直接制备成颗粒制剂。
在上述制备过程中，参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品的阿魏酸收率为64.6％。参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本对照例所得颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率为91.7％。结果表明，尽管CN102579576A所记载的该方法采用纳滤膜透析浓缩以大大减少物料热接触的机会，但是仍然不具有高阿魏酸回收率的效果，提示本发明枸橼酸提高阿魏酸回收率的机理并不是简单的改善阿魏酸热稳定性的方式。
对照例6
参照本发明对照例1的配方和制法，不同的是将其中的枸橼酸改为等量酒石酸，得到11个颗粒制剂样品。参照制备例1中的阿魏酸收率测定法测定本对照例所得各颗粒制剂样品的阿魏酸收率，结果显示全部酒石酸用量范围内的11个样品的阿魏酸收率均在33～62％范围内。表明使用与枸椽酸类似的有机酸却不能实现如本发明所获得的效果。
对照例7
取市售川芎茶调颗粒(国药准字Z11020995，每袋装颗粒7.8g，含活性成分以川芎生药计为1.2g)。参照制备例1中的阿魏酸稳定性测定法测定本对照例的颗粒制剂样品经高温处置后的阿魏酸残余率为91.3％。
C、川芎茶调颗粒的质量考察
照上文“A、川芎茶调颗粒的质量考察方法”中的方法，考察本发明制备例1至制备例6所得的颗粒制剂以及对照例1至对照例3所制得的具有本发明特征的颗粒制剂D104至D107、D204至D207、D304至D307，结果显示这些样品均符合“A、川芎茶调颗粒的质量考察方法”中规定的指标要求。
Claims (19)
1.一种川芎茶调颗粒制剂，该制剂由以下原料药材组成：
川芎120重量份，白芷45~75重量份，
羌活45~75重量份，甘草45~75重量份，
防风33~56重量份，细辛22~38重量份，
薄荷180~300重量份，荆芥90~150重量份；
该制剂是由以下步骤的方法制备得到的：
(a)将川芎、白芷、羌活、甘草、防风、细辛六味药用水提取物得到水提取液，
(b)将薄荷、荆芥二者用水蒸气蒸馏提取得到的挥发油和水提取液两部分，
(c)将步骤(a)所得水提液与步骤(b)所得水提液合并，浓缩、干燥得到浸膏粉，
(d)将步骤(b)所得挥发油以及任选的药用辅料加入到步骤(c)所得浸膏粉中，制备颗粒，即得；
以每120重量份的川芎药材计，该制剂还包括0.5~2重量份的枸橼酸；所述枸橼酸是在所述步骤(c)中通过添加到所述合并的水提取液中的方式加入的。
2.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，该制剂由以下原料药材组成：
川芎120重量份，白芷48~72重量份，
羌活48~72重量份，甘草48~72重量份，
防风36~54重量份，细辛24~36重量份，
薄荷192~288重量份，荆芥96~144重量份。
3.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，该制剂由以下原料药材组成：
川芎120重量份，白芷54~66重量份，
羌活54~66重量份，甘草54~66重量份，
防风33~56重量份，细辛27~33重量份，
薄荷216~264重量份，荆芥108~132重量份。
4.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，该制剂由以下原料药材组成：
川芎120重量份，白芷60重量份，
羌活60重量份，甘草60重量份，
防风45重量份，细辛30重量份，
薄荷240重量份，荆芥120重量份。
5.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，所述辅料选自：蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、及其组合。
6.根据权利要求5的川芎茶调颗粒制剂，以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为300~1000重量份。
7.根据权利要求5的川芎茶调颗粒制剂，以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为350~900重量份。
8.根据权利要求5的川芎茶调颗粒制剂，以每投料120重量份的川芎药材计，所述辅料的量是使得所述川芎茶调颗粒的最终重量为375~800重量份。
9.根据权利要求5的川芎茶调颗粒制剂，所述辅料是乳糖与糊精二者以1：0.2~5重量比的组合。
10.根据权利要求5的川芎茶调颗粒制剂，所述辅料是乳糖与糊精二者以1：0.5~2重量比的组合。
11.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，其是无糖型颗粒制剂。
12.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，其为单剂量包装制剂。
13.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂。
14.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂，其每袋中包含的颗粒以川芎药材计为1.0~1.5g。
15.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂，其每袋中包含的颗粒以川芎药材计为1.2g。
16.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂，其每袋中的颗粒物的重量为2-10g。
17.根据权利要求1的川芎茶调颗粒制剂，其为复合膜袋装的单剂量包装制剂，其每袋中的颗粒物的重量为3-8g。
18.权利要求1-17任一项所述的川芎茶调颗粒制剂在制备用于疏风止痛的药物中的用途。
19.权利要求1-17任一项所述的川芎茶调颗粒制剂在制备用于风邪头痛，或有恶寒、发热、鼻塞的药物中的用途。
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