CN1939525A - 制备抗病毒口服液的新工艺 - Google Patents
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Abstract
制备抗病毒口服液的新工艺，属中药制药技术领域，具体涉及制备工艺的改进。本发明增加了包合物制备工序；将含挥发油的乳浊液，用油水分离器分离，所得的挥发油用水溶性环状糊精进行包合，得挥发油包合液或挥发油的粉状包合物，或将含挥发油的乳浊液用水溶性环状糊精进行包合，得包合乳浊液；配滤：是将所得的挥发油包合液或挥发油的粉状包合物和包合乳浊液、浓缩液按处方量加辅料，常规工艺配滤得抗病毒口服液。其优点是提高了抗病毒口服液中挥发油有效成分；保证了产品的质量，增加了挥发油的稳定性；改善了抗病毒口服液的口感，提高了产品的疗效；产品的生产工艺简单，适合工业上大批量生产。
Description
技术领域
本发明属中药制药技术领域，具体涉及抗病毒口服液的制备工艺的改进。
背景技术
抗病毒口服液是获国家卫生部批准上市的中成药，收载于《中华人民共和国卫生部部颁标准》WS3-(X-39)-92(z)，产品为复方制剂，由九味中药组成，其中一味为矿物药石膏，其它八味为植物药，其处方为板蓝根129g、石膏57g、芦根61g、地黄32g、郁金25g、知母25g、石菖蒲25g、广藿香29g、连翘46g加辅料、纯化水制成1000ml的抗病毒口服液。临床上用于风热感冒、温病发热引起的上呼吸道感染、流感及流行性腮腺炎等病毒感染性疾患，具有较好的疗效。处方中连翘、广藿香、石菖蒲、郁金等四味药材含挥发油，据文献报道，药效学实验证明抗病毒口服液中广藿香醇(百秋李醇)具有良好的退热、抗菌的作用，但目前的提取工艺采用水提醇沉，提取的挥发性成分直接加入到口服液中，由于挥发油水溶性较小且易挥发，所以当挥发油加到配滤液中，在灌封和灭菌过程中挥发油会损失，而且随着放置时间的延长，成品中挥发性成分也会逐渐损失殆尽。通过稳定性考察，成品放置1年后，其挥发油(以广藿香醇为考察指标)含量显著下降，因此，成品稳定性较差，可能影响产品的原有疗效；而且由于挥发油有浓烈的刺激性味道，影响口感，儿童难以接受。为此有必要改进原有的制备抗病毒口服液的工艺，保证产品中的挥发性有效成分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备抗病毒口服液的新工艺，使所得的产品口感更好及产品的质量更趋稳定。
为达到本发明的目的通过以下技术方案实施：
制备抗病毒口服液的新工艺是按如下工序进行：
一、提取：按原抗病毒口服液的处方和工艺，先将处方量的药材广藿香、郁金、石菖蒲、连翘、板蓝根、芦根、知母、生地、石膏水蒸汽蒸馏提取，收集含挥发油的乳浊液，提取液备用；药渣用水提，滤取提取液；
二、浓缩：合并提取液，用醇沉工艺，醇沉后的提取液，浓缩得相对密度为1.05-1.13(65℃热测)的浓缩液；
三、本发明是增加了包合物制备工序：将第一步收集的含挥发油的乳浊液，用油水分离器分离，取挥发油，挥发油脱水后，再用水溶性环状糊精进行包合，得挥发油包合液或挥发油的粉状包合物，或将第一步所收集的含挥发油的乳浊液用水溶性环状糊精进行包合，得包合乳浊液；
四、配滤：是将一、二步所得的挥发油包合液或挥发油的粉状包合物和包合乳浊液、浓缩液按处方量加辅料，按原工艺配滤得抗病毒口服液，即将一、二步所得的挥发油包合液或挥发油的粉状包合物和包合乳浊液、浓缩液按处方量加辅料，混合，过滤至澄清，过滤液调节PH值5.0～5.5，加入适量纯化水，过滤、定容，得抗病毒口服液。
所说的水溶性环状糊精可以采用羟丙基-β环糊精，也可以采用γ环糊精或α环糊精，β-环状糊精的甲基化衍生物，水溶性环状糊精与挥发油的投料量是重量体积比以3～10∶1为佳，水溶性环状糊精与含挥发油的乳浊液的投料量以重量体积比以3～4∶100为佳。
将第一步所收集的挥发油脱水后，用水溶性环状糊精进行包合的方法常规可以用机械搅拌法(又称饱和水溶液法)或用高压均质法(又称液液包合法)或用球磨法等，由于挥发油的量较少，采用机械搅拌法较好，即取3～10g的水溶性环糊精，制成饱和水溶液后，加入挥发油1ml，控制温度40～60℃，搅拌3～5小时，搅拌速度控制在100～300r/min，得挥发油包合液。在配制抗病毒口服液时可将挥发油包合液加入到过滤液中。另外也可以将所得的挥发油包合液继续在60℃以下进行真空干燥或进行喷雾干燥得挥发油的粉状包合物后加入到过滤液中，制备粉状包合物便于中间体的保存和输送，但增加了成本。
另外，第一步所收集的含挥发油的乳浊液可直接用水溶性环状糊精进行包合，包含时也可以用机械搅拌法或用高压均质法或用球磨法等，优选采用高压均质法进行包合，即取3～4g的水溶性环状糊精，加入到100ml含挥发油的乳浊液中，经均质机均质1～5次，控制均质机压力不小于40MPa，得包合乳浊液，在配制抗病毒口服液时可将挥发油包合液加入到过滤液中。
本发明所说的水溶性环状糊精是环状糊精中的一种。
1、羟丙基-β环糊精(简称HP-β-CD)是β-环状糊精的一种羟烷基化衍生物。HP-β-CD不但具有优良的包络作用，提高被包络物质的稳定性，而且它还具有水溶性高、在生物体内能提高被包络药物的释放速度和生物利用度等特点。
2、β-环状糊精的甲基化衍生物目前常用的有2，6二甲基β-环状糊精、2，3，6三甲基-β环糊精两种，其形成的空洞较天然β-环状糊精大，因此具有更好的包合特性，并且羟基甲基化后由于羟基受阻，可抑制药物的不稳定反应，提高溶出速率。
3、由于氢氧基团在水中的陈列方式的不同，γ和α环糊精比β-环状糊精具有更高的水溶性。β-环状糊精在水中的溶解度为19g/L，α环糊精为180g/L，γ-环糊精为260g/L，γ-环糊精的特点是有相对大的孔径，可以包合相对大的分子或基团，而本身也具备较好的亲水能力。
由于本发明所制备的产品是口服液，要求产品有一定的澄清度，故普通的β-环状糊精就不适合，因此用什么材料包含挥发油及如何制备包含物，制备成液体制剂后的产品稳定性如何，包含率能达到多少这不是显而易见的。为保证本发明的抗病毒口服液的澄清度及稳定性，故本发明经试验选用γ和α环糊精、羟丙基-β环糊精、或β-环状糊精的甲基化衍生物等水溶性环状糊精。
本发明的有益效果：
1、采用水溶性环状糊精包合抗病毒口服液中挥发油有效成分，包合率可以达到40～85％、保证了产品的质量，增加了挥发油的稳定性；
2、改善了抗病毒口服液的口感，提高了产品的疗效；
3、产品的生产工艺简单，适合工业上大批量生产。
下面通过实施例进一步阐述本发明的技术方案和有益效果，
具体实施方式
实施例1 抗病毒口服液的制备
一、提取：取药材板蓝根900g、石膏400g、芦根425g、地黄225g、郁金175g、知母175g、石菖蒲175g、广藿香200g、连翘325g，加入8倍量的水，夹层加热煮沸提取3小时，同时收集得含挥发油的乳浊液1953ml，经油水分离器分离收集挥发油得挥发油18ml及芳香水1935ml，备用。提取液经卧式螺旋卸料过滤离心机放出，备用。
药渣再加6倍量的水提取1小时20分钟，经卧式螺旋卸料过滤离心机放出提取液，与第一次提取液合并，备用。药渣弃去。
二.浓缩：合并提取液，在65℃以下真空浓缩至相对密度1.12(60℃热测)，放冷至室温，于搅拌中缓缓加入85％的乙醇，使含乙醇浓度达70±2％，静置24小时，过滤，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.09(20℃测)，得抗病毒浓缩液2100ml，备用。
三、包合物的制备：
取羟丙基-β环糊精75g制成饱和水溶液中，加入经无水硫酸钠脱水后的挥发油15ml，控制温度40～60℃搅拌5小时，搅拌速度300r/min，得羟丙基-β环糊精的包合液125g。包含率为75％。
四、配滤
取抗病毒浓缩液2100ml过滤后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羟丙基-β环糊精包合物125g，芳香水1935ml、调节PH值至5.10，混匀，过滤至澄清，加水定容至7000ml，定容液过滤。
五、灌装、灭菌
定容液灌装成10ml/支，灭菌即得。
用气相色谱法检测，测得10ml抗病毒口服液中含广藿香醇的含量为34μg。
具体方法如下：
A.色谱条件：色谱柱为弹性石英毛细管柱，进样口温度为230℃，检测器温度为250℃，分流进样，程序升温70℃～230℃，于230℃保温10～15分钟，流速1ml/min。
B.校正因子测定：精密称取正十九烷适量，用正己烷制成5.0mg/mL的溶液，作为内标溶液，备用。精密加入内标溶液100μL，置于1ml量瓶中，另精密加入广藿香醇对照品适量，用正己烷定容至刻度，摇匀，吸取1μL，注入气相色谱仪，计算校正因子。
C.供试品溶液的制备：取抗病毒口服液50ml，加入三氯甲烷50ml，回流提取2小时，取三氯甲烷提取液蒸干后，加入0.5ml正己烷超声处理5min，转移至1ml容量瓶中，并加入100μL内标溶液，加正己烷定容至1ml，作为供试品溶液
D.精密吸取供试品溶液1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图，按内标法计算广藿香醇的量。
实施例2
一、提取：操作同实施例1，收集得挥发油18ml及芳香水1935ml
二、浓缩：操作同实施例1，得相对密度为1.09(20℃测)，得抗病毒浓缩液2100ml.
三、包合物的制备：取羟丙基-β环糊精150g制成饱和水溶液，加入经无水硫酸钠脱水后的挥发油15ml，控制温度40～60℃搅拌5小时，搅拌速度300r/min，得羟丙基-β环糊精的包合液238g。包含率为85％
四、配滤
取抗病毒浓缩液2100ml过滤后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羟丙基-β环糊精包合液238g，芳香水1935ml、调节PH值至5.10，混匀，过滤至澄清，加水定容至7000ml，定容液过滤。
五、灌装、灭菌
定容液灌装成10ml/支，灭菌即得。
用气相色谱法检测，检测方法同实施例1，测得10ml抗病毒口服液中含广藿香醇的含量为39μg/10ml。
实施例3
一、提取：操作同实施例1，收集得挥发油18ml及芳香水1935ml
二、浓缩：操作同实施例1，得相对密度为1.09(20℃测)，得抗病毒浓缩液2100ml.
三、包合物的制备：取羟丙基-β环糊精45g制成饱和水溶液，加入经无水硫酸钠脱水后的挥发油15ml，控制温度40～60℃搅拌5小时，搅拌速度300r/min，得羟丙基-β环糊精的包合液80g。包含率为50％。
四、配滤：
取抗病毒浓缩液2100ml过滤后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羟丙基-β环糊精包合液80g，芳香水1935ml、调节PH值至5.10，混匀，过滤至澄清，加水定容至7000ml，定容液过滤。
五、灌装、灭菌
定容液灌装成10ml/支，灭菌即得。
用气相色谱法检测，测得10ml抗病毒口服液中含广藿香醇的含量为23μg。
实施例4
一、提取：操作同实施例1，收集得挥发油18ml及芳香水1935ml
一、浓缩：操作同实施例1，得相对密度为1.09(65℃测)，得抗病毒浓缩液2100ml.
二、包合物的制备：
取γ环糊精75g制成饱和水溶液，加入经无水硫酸钠脱水后的挥发油15ml，控制温度40～60℃搅拌5小时，搅拌速度300r/min，得羟丙基-β环糊精的包合液125g。包含率为65％
四、配滤
取抗病毒浓缩液2100ml过滤后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羟丙基-β环糊精包合液125g，芳香水1935ml、调节PH值至5.10，混匀，过滤至澄清，加水定容至7000ml，定容液过滤。
五、灌装、灭菌
定容液灌装成10ml/支，灭菌即得。
用气相色谱法检测，测得10ml抗病毒口服液中含广藿香醇的含量为30μg。
实施例5
一、提取：操作同实施例1，收集得含挥发油的乳浊液1950ml。
二、浓缩：操作同实施例1，得相对密度为1.09(65℃测)，得抗病毒浓缩液2100ml。
三、包合物的制备：
取收集到的挥发油乳浊液1950ml，加入羟丙基-β环糊精58.5g，均质5次，控制均质机压力不小于40MPa，得羟丙基-β环糊精的包合液1950ml。包含率为65％。
四、配滤
取抗病毒浓缩液2100ml过滤后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羟丙基-β环糊精包合液1950ml、调节PH值至5.10，混匀，过滤至澄清，加水定容至7000ml，定容液过滤。
五、灌装、灭菌
定容液灌装成10ml/支，灭菌即得。
用气相色谱法检测，测得10ml抗病毒口服液中含广藿香醇30μg。
实施例6
一、提取：操作同实施例1，收集得含挥发油的乳浊液1950ml。
二、浓缩：操作同实施例1，得相对密度为1.09(65℃测)，得抗病毒浓缩液2100ml.。
三、包合物的制备：
取收集到的挥发油乳浊液1950ml，加入γ环糊精65g，均质5次，控制均质机压力不小于40MPa，得羟丙基-β环糊精的包合液1950ml。包含率为75％。
四、配滤
取抗病毒浓缩液2100ml过滤后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、γ环糊精包合液1950ml、调节PH值至5.10，混匀，过滤至澄清，加水定容至7000ml，定容液过滤。
五、灌装、灭菌
定容液灌装成10ml/支，灭菌即得。
用气相色谱法检测，测得10ml抗病毒口服液中含广藿香醇为34μg。
实施例7
一、提取：操作同实施例1，收集得含挥发油的乳浊液1950ml.
二、浓缩：操作同实施例1，得相对密度为1.09(20℃测)，得抗病毒浓缩液2100ml.
三、包合物的制备：
取收集到的挥发油乳浊液1950ml，加入α环糊精78g，均质5次，控制均质机压力不小于40MPa，得羟丙基-β环糊精的包合液1950ml。包含率75％。
四、配滤
取抗病毒浓缩液2100ml过滤后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、α环糊精包合液1950ml、调节PH值至5.10，混匀，过滤至澄清，加水定容至7000ml，定容液过滤。
五、灌装、灭菌
定容液灌装成10ml/支，灭菌即得。
用气相色谱法检测，测得10ml抗病毒口服液中含广藿香醇的为34μg。
实施例8
一、提取：操作同实施例1，收集得挥发油18ml及芳香水1935ml
二、浓缩：操作同实施例1，得相对密度为1.09(20℃测)，得抗病毒浓缩液2100ml.
三、包合物的制备：
取2，6二甲基β-环状糊精75g制成饱和水溶液，加入经无水硫酸钠脱水后的挥发油15ml，控制温度40～60℃搅拌5小时，搅拌速度300r/min，得羟丙基-β环糊精的包合液125g。包含率70％。
四、配滤
取抗病毒浓缩液2100ml过滤后，加入蜂蜜840g、蔗糖1260g、羟丙基-β环糊精包合液125g，芳香水1935ml、调节PH值至5.10，混匀，过滤至澄清，加水定容至7000ml，定容液过滤。
五、灌装、灭菌
定容液灌装成10ml/支，灭菌即得。
用气相色谱法检测，测得10ml抗病毒口服液中含广藿香醇的为32μg。
实施例9 产品的稳定性考察试验
取按实施例2的方法(机械搅拌法)制备的样品，批号为20051201；实施例6的方法(高压均质法)制备的样品，批号为20051202；原工艺样品，批号为20051203；进行加速稳定性考察对比。
稳定性考察方法如下：三批样品同时放入恒温恒湿箱中，控制温度40±2℃，相对湿度75±5％。分别于0，1，2，3，6个月进行广藿香醇的含量的含量检测，含量检测结果如下表所示：
| 20051201 | 20051202 | 20051203 | |
| 0个月 | 39μg/支 | 34μg/支 | 18μg/支 |
| 1个月 | 34μg/支 | 30μg/支 | 10μg/支 |
| 2个月 | 32μg/支 | 28μg/支 | 5μg/支 |
| 3个月 | 25μg/支 | 21μg/支 | 0μg/支 |
| 6个月 | 21μg/支 | 18μg/支 | 0μg/支 |
从上表试验结果说明：原工业生产的抗病毒口服液与本发明所提供的新工艺所生产的抗病毒口服液的比较，原工艺所生产的抗病毒口服液中，其挥发油中广藿香醇的含量0月～6月均显著低于新工艺，放置6个月后，原工艺的挥发油中广藿香醇的含量损失殆尽，而新工艺的挥发油的含量保留了60％左右，证明新工艺所生产的产品中挥发油的含量高，保证了产品的质量稳定性比原工艺好。由此说明了新工艺的先进性与优越性。
Claims (5)
1、一种制备抗病毒口服液的新工艺，按如下工序进行：一、提取：先将按处方量的药材广藿香、郁金、石菖蒲、连翘、板蓝根、芦根、知母、生地、石膏水蒸汽蒸馏提取，收集含挥发油的乳浊液，提取液备用；药渣再用水提，滤取提取液；二、浓缩：合并提取液用醇沉工艺，醇沉后的提取液浓缩得65℃测相对密度为1.04-1.15的浓缩液；三、配液：按处方量加辅料，混合，过滤至澄清，过滤液调节PH值至5.0～5.5，加入适量纯化水，过滤，定容，得抗病毒口服液；其特征在于：在配液前增加包合物制备工序，即将第一步所收集的含挥发油的乳浊液，用油水分离器分离取挥发油，脱水后，再用水溶性环状糊精进行包合，得挥发油包合液或挥发油的粉状包合物，或将第一步所收集的含挥发油的乳浊液用水溶性环状糊精进行包合，得包合乳浊液；所说的配滤是将一、二步所得的挥发油包合液或挥发油的粉状包合物或包合乳浊液、浓缩液按处方量加辅料，常规工艺配滤得抗病毒口服液。
2、根据权利要求1所述的制备抗病毒口服液的新工艺，其特征在于：所说的水溶性环状糊精是羟丙基-β环糊精或是γ环糊精或α环糊精，β-环状糊精的甲基化衍生物，水溶性环状糊精与挥发油的投料量是重量体积比为3～10∶1，水溶性环状糊精与含挥发油的乳浊液的投料量是重量体积比为3～4∶100。
3、根据权利要求1和2所述的制备抗病毒口服液的新工艺，其特征在于：将第一步所收集的挥发油脱水后，用水溶性环状糊精进行包合时，采用机械搅拌法，取3～10g的水溶性环糊精，制成饱和水溶液，加入挥发油1ml，控制温度40～60℃，搅拌3～5小时，搅拌速度控制在100～300r/min，得挥发油包合液。
4、根据权利要求3所述的制备抗病毒口服液的新工艺，其特征在于：将所得的挥发油包合液继续在60℃以下进行真空干燥或进行喷雾干燥得挥发油的粉状包合物。
5、根据权利要求1和2所述的抗病毒口服液的的制备工艺，其特征在于：将第一步所收集的含挥发油的乳浊液用水溶性环状糊精进行包合时，采用高压均质法进行包合，取3～4g的水溶性环状糊精，加入到100ml含挥发油的乳浊液中，经均质机均质1～5次，控制均质机压力不小于40MPa，得包合乳浊液。
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