CN114796167B - 一种萜烯类药物组合物的吸入制剂及其制备方法 - Google Patents
一种萜烯类药物组合物的吸入制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114796167B CN114796167B CN202111110586.3A CN202111110586A CN114796167B CN 114796167 B CN114796167 B CN 114796167B CN 202111110586 A CN202111110586 A CN 202111110586A CN 114796167 B CN114796167 B CN 114796167B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- emulsifier
- buffer solution
- preparation
- inhalation
- emulsion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 15
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 title abstract description 14
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 title abstract description 13
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N α-pinene Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 22
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 1S,5S-(-)-alpha-Pinene Natural products CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 claims abstract description 20
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 10
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 6
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 13
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract description 8
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 4
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 3
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 2
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地，本发明涉及一种萜烯类药物组合物的吸入制剂及其制备方法。本发明提供的吸入制剂包括：含有(1,8)‑桉树脑、柠檬烯和α‑蒎烯的挥发油；乳化剂；助乳化剂；pH缓冲溶液。该吸入制剂中无需加入大量的助溶剂来增加油类药物在水中的溶解度，借助少量特殊的乳化剂及助乳化剂就可以形成均匀的微乳体系，减少助溶剂带来的不良反应、刺鼻气味等刺激性问题，乳剂的包裹原理可以有效地降低药物本身的刺激性和气味，减少制剂中香精辅料的添加，增加制剂的安全性。同时纳米级粒径也可提高药物吸收和生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地，本发明涉及一种萜烯类药物组合物的吸入制剂及其制备方法。
背景技术
天然萜烯类挥发油(1,8)-桉树脑、柠檬烯和α-蒎烯合用可以改善气管黏膜纤毛的运动，促进呼吸道腺体的分泌，并使黏液移动速度增加，有助于痰液排出。目前已上市的制剂有肠溶软胶囊剂型，临床用于急慢性鼻窦炎、急慢性支气管炎的治疗。由于患有支气管炎、哮喘等疾病的病人常伴随呼吸困难，临床常用剂型多为吸入制剂，对软胶囊等固体口服制剂的使用顺应性较低。在儿童市场销售发现有吞咽困难的问题，同时如果胶囊在胃部破裂释放，会有刺激性气味从胃部反出，对于胃部也有一定的刺激性。另外，现有制剂在口服之后需要通过胃肠道吸收、肝脏首过效应、入血后经体循环递送至靶部位，难以快速起效缓解痰多的症状，且生物利用度较低。
与普通口服制剂相比，吸入制剂可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。
乳剂(Emulsion)是指互不相溶的两相液体，其中一相以小液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀分散的液体制剂。乳剂具有以下特点：
1、乳剂中液滴的分散度很大，药物吸收和药效发挥很快，生物利用度高；
2、油性药物制成乳剂能保证剂量准确，且使用方便；
3、水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，口服乳剂可加入矫味剂；
4、乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性。
雾化吸入疗法是用雾化的装置将药物分散成微小的雾滴或微粒，使其悬浮于气体中，并进入呼吸道及肺内，达到洁净气道，湿化气道，局部治疗及全身治疗的目的。
由于萜烯类药物组合物为挥发油类药物，不溶于水，只能通过加入大量助溶剂来形成均相分散系统，此类助溶剂大多为乙醇、异丙醇等醇类物质，本身具有一定刺激性，同时萜烯类挥发油有比较大的刺激性味道，制成水溶液需加入一定量的香精辅料，以达到掩盖此类刺鼻味的目的，辅料使用量增加的同时，安全性有所降低。
专利CN200510000414.5公开了一种含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物，在药物中加入助溶剂吐温-80，并进行超声雾化，向小鼠施用，该吸入制剂加入了有刺激性气味的助溶剂，具有刺激性，易引发不良反应。
专利CN201410120035.9公开了一种含有桉油精、柠檬烯和蒎烯的雾化吸入剂，其中含有非离子表面活性剂和渗透压调节剂。由于萜烯类化合物为挥发油类物质，制成吸入溶液需要加入较多的表面活性剂，具有潜在的不良反应风险，并且利用显微镜能够观察液滴大小，表明液滴仅在微米级，不利于吸收，生物利用度较低。
因此，亟需开发一种无需加入大量的助溶剂，降低不良反应和刺激性，提高药物吸收和生物利用度的萜烯类药物组合物的吸入制剂。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种萜烯类药物组合物的吸入制剂，无需加入大量的助溶剂来增加油类药物在水中的溶解度，仅借助少量特殊的乳化剂及助乳化剂就可以形成均匀的微乳体系，减少助溶剂带来的不良反应、刺鼻气味等刺激性问题，乳剂的包裹原理可以有效地降低药物本身的刺激性和气味，减少制剂中香精辅料的添加，增加制剂的安全性。同时纳米级粒径也可提高药物吸收和生物利用度。
为此，本发明一方面提供了一种吸入制剂。根据本发明的实施例，所述吸入制剂包括：
(1)含有(1,8)-桉树脑、柠檬烯和α-蒎烯的挥发油；
(2)乳化剂；
(3)助乳化剂；
(4)pH缓冲溶液，
其中，所述吸入制剂的pH为5.5-8.0。
含有(1,8)-桉树脑、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物是一种疗效明确的黏液溶解性祛痰药，但该药物组合物为挥发油类药物，不溶于水，只借助助溶剂无法形成均相分散系统，且通过吸入给药，对粘膜刺激性较大。同时该药物组合物的现有剂型存在患者服用顺应性差的问题。
由于含有(1,8)-桉树脑、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物只能通过加入大量助溶剂来形成均相分散系统，而此类助溶剂大多为乙醇、异丙醇等醇类物质，本身具有一定刺激性，同时萜烯类挥发油有比较大的刺激性味道，制成水溶液需加入一定量的香精辅料，以达到掩盖此类刺鼻味的目的，而辅料使用量增加的同时，安全性有所降低。本发明提供的吸入制剂中不必加入大量的助溶剂来增加油类药物在水中的溶解度，仅借助少量特殊的乳化剂及助乳化剂就可以形成均匀的微乳体系，减小助溶剂带来的不良反应、刺鼻味等刺激性问题，乳剂的包裹原理可以有效地降低药物本身的刺激性和气味，减少制剂中香精辅料的添加，增加制剂的安全性。同时纳米级粒径也可提高药物吸收和生物利用度。
根据本发明的实施例，所述吸入制剂包括2-10wt％的挥发油，5-15wt％的乳化剂，2-8wt％的助乳化剂，以及70-90wt％的pH缓冲溶液。
根据本发明优选的实施例，所述吸入制剂包括3-8wt％的挥发油，5-15wt％的乳化剂，2-8wt％的助乳化剂，以及75-90wt％的pH缓冲溶液。
根据本发明的实施例，所述挥发油中(1,8)-桉树脑、柠檬烯与α-蒎烯的质量比为(35-55):(25-40):(5-40)。
根据本发明的实施例，所述乳化剂选自聚山梨酯80、油酸山梨坦、油酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、阿拉伯胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆188中的一种或多种。
乳化剂的组成与用量均会影响吸入制剂的形成及其稳定性，采用本发明中合适的乳化剂及用量，才能够将挥发油乳化，得到的乳剂稳定性也较好，而采用其他的乳化剂，乳化效果不好，无法形成乳剂，离心后明显分层。超出本发明范围的乳化剂用量将无法形成稳定性符合药典要求的乳剂。
根据本发明的实施例，所述助乳化剂选自单脂酸甘油酯、乙醇、羧甲基纤维素及其钠盐、微晶纤维素及其钠盐、甘油、Avicel RC591、1,2-丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种。
本发明特殊的助乳化剂起到增溶的作用，提高乳剂的稳定性，且助乳化剂与乳化剂的合用，将会进一步提高乳剂稳定性，使乳剂不易分层破乳。而本发明范围外的其他助乳化剂则对乳化剂的增溶效果不明显，从而使得获得的乳剂离心后分层，稳定性达不到要求。助乳化剂用量较少，可以形成乳剂，但包裹效果较差，有油滴出现，离心明显分层；助乳化剂用量过多，增溶效果好，会导致部分油溶解在乳液中，未形成包裹的乳滴，离心后易分层。
根据本发明的实施例，所述pH缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液中的一种或多种，其中，所述pH缓冲溶液中溶剂为纯化水。
根据本发明的实施例，所述吸入制剂的粒径为150-250nm，粒度分散系数为0.2-0.4，包封率不低于80％。
采用本发明中特定的乳化剂和助乳化剂，能够将挥发油乳化，得到的乳剂粒径较小，易于患者吸收，提高了生物利用度。
本发明第二方面提供第一方面所述的吸入制剂的制备方法。根据本发明的实施例，所述制备方法包括：
1)将所述挥发油、乳化剂以及助乳化剂混合，获得油相混合物；
2)将所述油相混合物在搅拌条件下加入所述pH缓冲溶液中，获得初步乳化产物；
3)将所述初步乳化产物进行乳化，获得乳化后产物；
4)将所述乳化后产物在雾化装置中进行雾化，以便获得所述吸入制剂；
其中，在步骤2)中，所述初步乳化产物的pH为5.5-8.0。
本发明利用特殊的乳化技术结合吸入给药技术，将含有(1,8)-桉树脑、柠檬烯和α-蒎烯的萜烯类药物组合物制备成微乳，使用适宜的雾化装置，使内容物成雾状喷出，吸入后发挥治疗作用。本发明为水包油型乳剂，其液滴粒径可达到纳米级别，有助于加快药物吸收、掩盖挥发油类物质的刺激性，同时可以提高患者服药的顺应性。
根据本发明的实施例，所述挥发油占2-10wt％，所述乳化剂占5-15wt％，所述助乳化剂占2-8wt％，所述pH缓冲溶液占70-90wt％。
根据本发明的实施例，所述挥发油中(1,8)-桉树脑、柠檬烯与α-蒎烯的质量比为(35-55):(25-40):(5-40)。
根据本发明的实施例，所述乳化剂选自聚山梨酯80、油酸山梨坦、油酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、阿拉伯胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆188中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述助乳化剂选自单脂酸甘油酯、乙醇、羧甲基纤维素及其钠盐、微晶纤维素及其钠盐、甘油、Avicel RC591、1,2-丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述pH缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液中的一种或多种，其中，所述pH缓冲溶液中溶剂为纯化水。
按处方组成及配比称取(1,8)-桉树脑、柠檬烯和α-蒎烯，加入不同比例的乳化剂和助乳化剂等辅料，制成油相，再称取处方量的纯化水，其中可以加入相应的缓冲盐等辅料，制成水相，通过一定的制备技术制成微乳。该微乳为粒径均匀的纳米乳剂，其离心稳定性符合要求，能够促进药物吸收并降低胃肠道刺激性。再使用适宜的雾化装置进行雾化。利用本发明的制备方法获得的萜烯类药物组合物的吸入制剂，无需加入大量的助溶剂来增加油类药物在水中的溶解度，借助少量特殊的乳化剂及助乳化剂就可以形成均匀的微乳体系，减少助溶剂带来的不良反应、刺鼻气味等刺激性问题，乳剂的包裹原理可以有效地降低药物本身的刺激性和气味，减少制剂中香精辅料的添加，增加制剂的安全性。同时纳米级粒径也可提高药物吸收和生物利用度。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了实施例1提供的乳剂的粒径检测结果；
图2显示了实施例2提供的乳剂的粒径检测结果；
图3显示了实施例3提供的乳剂的粒径检测结果；
图4显示了实施例4提供的乳剂的粒径检测结果；
图5显示了双极撞击器的结构，其中，A为吸嘴适配器；B模拟部；C模拟颈部；D为一级分布瓶；E为连接管；F为出口三通管；G为喷头；H为二级分布瓶，图中数字表示各部分的长度，单位为mm。
具体实施方式
根据本发明的具体实施例，本发明提供的吸入制剂的制备方法包括如下步骤：
1)将2-10wt％挥发油、5-15wt％乳化剂以及2-8wt％助乳化剂混合，获得油相混合物；
2)将所述油相混合物在搅拌条件下加入70-90wt％pH缓冲溶液中，获得初步乳化产物，所述初步乳化产物pH为5.5-8.0；
3)将所述初步乳化产物进行乳化，获得乳化后产物；
4)将所述乳化后产物在雾化装置中进行雾化，以便获得所述吸入制剂；
其中，所述挥发油中(1,8)-桉树脑、柠檬烯与α-蒎烯的质量比为(35-55):(25-40):(5-40)；所述乳化剂选自聚山梨酯80、油酸山梨坦、油酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、阿拉伯胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆188中的一种或多种；所述助乳化剂选自单脂酸甘油酯、乙醇、羧甲基纤维素及其钠盐、微晶纤维素及其钠盐、甘油、AvicelRC591、1,2-丙二醇、聚乙二醇中的一种或多种；所述pH缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液中的一种或多种，其中，所述pH缓冲溶液中溶剂为纯化水。
在本发明中，可以将本发明提供的吸入制剂按照计量要求进行灌装，使用时取说明书要求的剂量药物，通过超声雾化的方法，雾化使用。
在本发明中，对所述初步乳化产物进行乳化的方法包括但不限于高速剪切法、高压均质法、超声乳化法、胶体磨法等方法。
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供的吸入制剂的组成如下表1：
表1
| (1,8)-桉树脑 | 0.95g |
| 柠檬烯 | 0.57g |
| α-蒎烯 | 0.38g |
| 聚山梨酯80 | 2.10g |
| 单脂酸甘油酯 | 1.00g |
| pH6.0磷酸盐缓冲溶液 | 30g |
| 乳剂 | 35.0g |
制备工艺：
1、按药物组合物组成及配比称取(1,8)-桉树脑、柠檬烯和α-蒎烯，加入乳化剂和助乳化剂混匀，以100rpm的转速搅拌0.5小时得到含药油相；
2、将混合好的油相在搅拌下滴入水相(pH6.0磷酸盐缓冲溶液)中，然后以10000r/min的转速在高速剪切机下剪切30分钟，剪切完成后，进行均质，在200bar的压力下均质10分钟，既得乳剂。
3、附图1显示了上述所制得的乳剂的粒径检测结果，由图可知，乳剂粒径为218.7nm，PdI为0.245，按照包封率检测方法检测，所得乳剂包封率为87.3％，使用超声雾化器，按照药典吸入溶液剂质量控制要求检测结果均符合规定。
实施例2
本实施例提供的吸入制剂的组成如下表2：
表2
制备工艺同实施例1。
附图2显示了上述所制得的乳剂的粒径检测结果，由图可知，所制得的乳剂粒径为181.7nm，PdI为0.270，按照包封率检测方法检测，所得乳剂包封率为88.1％，使用超声雾化器，按照药典吸入溶液剂质量控制要求检测结果均符合规定。
实施例3
本实施例提供的吸入制剂的组成如下表3：
表3
| (1,8)-桉树脑 | 0.72g |
| 柠檬烯 | 0.48g |
| α-蒎烯 | 0.30g |
| 泊洛沙姆188 | 2.0g |
| Avicel RC591 | 1.5g |
| pH6.0柠檬酸盐缓冲溶液 | 20g |
| 乳剂 | 25.0g |
1、按药物组合物组成及配比称取(1,8)-桉树脑、柠檬烯和α-蒎烯，加入乳化剂混匀，以100rpm的转速搅拌0.5小时得到含药油相；
2、量取pH6.0柠檬酸盐缓冲溶液，加入处方量Avicel RC591高速剪切(转速：10000转/min)形成均一混悬液；
3、将混合好的油相在搅拌下加入混悬液中，然后频率为50Hz的超声仪器内超声1小时，得初乳，然后在均质机内以500bar的压力下循环10分钟既得终乳。
4、附图3显示了上述所制得的乳剂的粒径检测结果，由图可知，乳剂粒径为179.9nm，PdI为0.274，按照包封率检测方法检测，所得乳剂包封率为85.5％，使用超声雾化器，按照药典吸入溶液剂质量控制要求检测结果均符合规定。
实施例4
本实施例提供的吸入制剂的组成如下表4：
表4
| (1,8)-桉树脑 | 1.80g |
| 柠檬烯 | 0.85g |
| α-蒎烯 | 0.70g |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 6.90g |
| 甘油 | 2.65g |
| pH6.0柠檬酸盐缓冲溶液 | 40g |
| 乳剂 | 53.0g |
制备工艺同实施例1。
附图4显示了上述所制得的乳剂的粒径检测结果，由图可知，所制得的乳剂粒径为208.1nm，PdI为0.282，按照包封率检测方法检测，所得乳剂包封率为81.0％，使用超声雾化器，按照药典吸入溶液剂质量控制要求检测结果均符合规定。
实施例5乳化剂及其用量的筛选
本实施例研究不同种类乳化剂及其用量对吸入乳剂的影响，从而筛选出合适的乳化剂及用量，制备工艺同实施例1。表5显示了不同处方的组成：
表5不同处方组成
表5中处方实验结果如下表6所示。通过比较处方1、处方2、处方3、处方4、处方5的乳化效果结果可知，处方1不在筛选范围内的乳化剂，无法形成乳剂，离心后明显分层，有明显的油出现；处方2乳化剂用量较少，可以形成乳剂，但体系不稳定，离心明显分层，粒径过大；处方3乳化剂用量过多，产生絮凝现象；处方4乳化效果好，吸入乳剂稳定性好，不易分层，且粒径较小；处方5未加入特定的助乳化剂，乳剂稳定性较差，下层出现明显水层。
表6不同种类乳化剂和用量对吸入乳剂的影响
| 处方 | 离心稳定性 | 粒径(nm) | PDI |
| 处方1 | 明显分层 | 260.4 | 0.362 |
| 处方2 | 明显分层 | 224.5 | 0.211 |
| 处方3 | 明显絮凝 | 无法检测 | 无法检测 |
| 处方4 | 无分层 | 198.6 | 0.147 |
| 处方5 | 明显分层 | 264.3 | 0.387 |
实施例6助乳化剂及其用量的筛选
本实施例研究不同种类助乳化剂及其用量对吸入乳剂的影响，从而筛选出合适的助乳化剂及用量，制备工艺同实施例1。表7显示了不同处方的组成：
表7不同处方组成
表7中处方实验结果如下表8所示。通过比较处方1、处方2、处方3和处方4的乳化效果结果可知，处方1不在筛选范围内的助乳化剂，无法形成稳定体系的乳剂，离心后明显分层，有明显的油出现；处方2助乳化剂用量较少，可以形成乳剂，但包裹效果较差，有油滴出现，离心明显分层；处方3助乳化剂用量过多，增溶效果好，会导致部分油溶解在乳液中，未形成包裹的乳滴，形状虽无差别，但离心后明显可见油层出现；处方4增容效果好，形成稳定体系的乳剂，离心无分层，处方5、6表明利用助乳化剂聚乙二醇400，由于用量未在本发明要求的特定的范围内，其制备效果依旧较差，体系不稳定。
表8不同种类助乳化剂和用量对吸入乳剂的影响
实施例7吸入乳剂微细粒子剂量测定
使用实施例1和实施例2制备的吸入制剂进行检测。
根据药典要求，准备双级撞击器(天长长城玻璃仪器制造厂)，于室温下进行操作。
双级撞击器的结构如图5所示，其中，A为吸嘴适配器，用于连接吸入装置；B模拟部，由改进的50ml圆底烧瓶制成，入口为29/32磨口管，出口为24/29磨口管；C模拟颈部；D为一级分布瓶，由24/29磨口100ml圆底烧瓶制成，出口为14/23磨口管；E为连接管，由14口磨口塞与D连接；F为出口三通管，侧面出口为14口磨口塞，上端连接塑料螺帽使E与F密封，下端出口为24/29磨口塞；G为喷头，由聚丙乙烯材料制成，底部有4个直径为185mm±0.123mm的喷孔，喷孔中心有一直径为2mm，高度为2mm的凸出物；H为二级分布瓶，24/29磨口250mL锥形瓶。图中A-G各部分结构依次相连。
在一级分布瓶D中，加入溶剂乙醇7ml作为吸收液，在二级分布瓶H中加入溶剂乙醇30ml作为接受液，连接仪器各部件，使二级分布瓶的喷头G的凸出物与瓶底恰好相接触。用铁夹固定二级分布瓶，并保持各部位紧密连接，整个装置应处在一个竖直的平面上，使模拟颈部C与连接管E平行，保持装置稳定。出口三通管F与真空泵相接，打开泵电源，调节装置入口处的气体流量为60L/min±5L/min。
取供试品1(实施例1制备的吸入制剂)6～8ml，置雾化装置内，经适宜吸嘴适配器与装置模拟喉部呈水平紧密相接。开启真空泵(装有合适孔径的滤纸)10秒后，启动雾化装置使雾化，除另有规定外，60秒后关闭雾化装置，等待5秒后关闭泵，拆除装置。
用空白接受液(乙醇)清洗上述操作后的一级分布瓶D的内壁，洗液与一级分布瓶中的接受液合并，定量稀释至25ml；用空白接受液清洗上述操作后泵前滤纸及与二级分布瓶H的连接部分、二级分布瓶的内壁，洗液与第二级分布瓶中的接受液合并，定量稀释至50ml。分别进行活性成分检测。
微细粒子剂量测量实验结果：
根据吸入制剂要求，可被吸入的气溶胶粒子应达到一定比例，以保证有足够的剂量可沉积在肺部。除另有规定外，微细药物粒子百分比不少于每吸入主药含量标示量的15％。实验结果表明，本制剂产品微细粒子量可达到每吸入主药含量标示量的80％以上，表明本产品符合吸入制剂要求。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (7)
1.一种吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂由
（1）2-10 wt%的挥发油；
（2）5-15 wt%的乳化剂；
（3）2-8 wt%的助乳化剂；
（4）70-90 wt%的pH缓冲溶液组成，
其中，所述吸入制剂的pH为5.5-8.0，
所述挥发油含有（1,8）-桉树脑、柠檬烯和α-蒎烯，
所述乳化剂选自聚山梨酯80、油酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188中的一种或多种，
所述助乳化剂选自单脂酸甘油酯、甘油、Avicel RC591、聚乙二醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，所述挥发油中（1,8）-桉树脑、柠檬烯与α-蒎烯的质量比为（35-55）:（25-40）:（5-40）。
3.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，
所述pH缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液中的一种或多种，其中，所述pH缓冲溶液中溶剂为纯化水。
4.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂的粒径为150-250nm，粒度分散系数为0.2-0.4，包封率不低于80%。
5.权利要求1-4中任一项所述的吸入制剂的制备方法，其特征在于，包括：
1）将所述挥发油、乳化剂以及助乳化剂混合，获得油相混合物；
2）将所述油相混合物在搅拌条件下加入所述pH缓冲溶液中，获得初步乳化产物；
3）将所述初步乳化产物进行乳化，获得乳化后产物；
4）将所述乳化后产物在雾化装置中进行雾化，以便获得所述吸入制剂；
其中，在步骤2）中，所述初步乳化产物的pH为5.5-8.0。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，
所述挥发油中（1,8）-桉树脑、柠檬烯与α-蒎烯的质量比为（35-55）:（25-40）:（5-40）。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，
所述pH缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液中的一种或多种，其中，所述pH缓冲溶液中溶剂为纯化水。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021101288251 | 2021-01-29 | ||
| CN202110128825 | 2021-01-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114796167A CN114796167A (zh) | 2022-07-29 |
| CN114796167B true CN114796167B (zh) | 2023-09-29 |
Family
ID=82525624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111110586.3A Active CN114796167B (zh) | 2021-01-29 | 2021-09-18 | 一种萜烯类药物组合物的吸入制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114796167B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103893165A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-07-02 | 北京九和药业有限公司 | 用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂 |
| CN109528649A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-03-29 | 北京远大九和药业有限公司 | 一种萜烯类药物组合物自乳化口服制剂及制备方法、应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101756900B (zh) * | 2010-02-25 | 2012-05-30 | 谢恬 | 一种榄香烯微乳 |
-
2021
- 2021-09-18 CN CN202111110586.3A patent/CN114796167B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103893165A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-07-02 | 北京九和药业有限公司 | 用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂 |
| CN109528649A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-03-29 | 北京远大九和药业有限公司 | 一种萜烯类药物组合物自乳化口服制剂及制备方法、应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114796167A (zh) | 2022-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2322805C (en) | Fat emulsions for inhalational administration | |
| DE69925849T2 (de) | Verabreichung von einem aerosolisierten wirkstoff unter moduliertem strömungswiderstand | |
| FI85214C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av liposomer samt foerpackning foer anvaendning vid framstaellningen av en liposomaerosol. | |
| CA2307607C (en) | Powdery nasal compositions | |
| WO2020147416A1 (zh) | 萜烯类药物组合物自乳化口服制剂及制备方法、应用 | |
| JPS63500175A (ja) | リポソ−ム吸入法および吸入システム | |
| CN100421719C (zh) | 一种中药挥发油自微乳化纳米组合物及制备方法 | |
| US5340587A (en) | Liposome/bronchodilator method & System | |
| JP2001507700A (ja) | 疎水性エアゾール薬剤 | |
| TW200300696A (en) | Spray drying methods and related compositions | |
| CN113768910B (zh) | 包含富马酸福莫特罗吸入溶液的药物组件及其用途 | |
| CN1338956A (zh) | 对肺部喷射脂质粉末气雾剂的压缩空气吸入器及其适用的粉末气雾剂 | |
| JP7236485B2 (ja) | 三流体ノズルを用いた吸入用複合粒子の製造方法 | |
| Laouini et al. | Characterization of different vitamin E carriers intended for pulmonary drug delivery | |
| US20150202156A1 (en) | Dry powder pharmaceutical composition, its preparation process and stable aqueous suspension obtained from such composition | |
| CN114652704A (zh) | 一种曲前列尼尔软雾吸入剂 | |
| CN114796167B (zh) | 一种萜烯类药物组合物的吸入制剂及其制备方法 | |
| CN108175763B (zh) | 一种布地奈德无菌原料及其吸入用混悬液的制备方法 | |
| CN106963736A (zh) | 氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂及其制备方法 | |
| CN101569684B (zh) | 用于治疗哮喘的植物提取物吸入气雾剂及制备方法 | |
| US11304937B2 (en) | Medicinal composition for inhalation | |
| CN102335132A (zh) | 一种细辛脑吸入气雾剂及其制备方法 | |
| Hoekman | The Impact of Enhanced Olfactory Deposition and Retention on Direct Nose-to-Brain Drug Delivery | |
| Ruby et al. | Antiemetic drugs as a nasal drug delivery-a review | |
| CN114983949B (zh) | 汉防己甲素固体脂质纳米粒的制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |