CN103893165B

CN103893165B - 用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂

Info

Publication number: CN103893165B
Application number: CN201410120035.9A
Authority: CN
Inventors: 黄志武; 赵家欣; 汤文清
Original assignee: JIUHE PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Current assignee: Beijing Grand Johamu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-03-27
Filing date: 2014-03-27
Publication date: 2017-10-10
Anticipated expiration: 2034-03-27
Also published as: CN103893165A

Abstract

本发明提供一种用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂，其包含：（A）0.1～20克/升的萜类化合物；（B）0.1～20克/升的非离子表面活性剂；（C）0.1～20克/升的渗透压调节剂。本发明的雾化吸入剂可以经喷雾器或雾化器等形成药物蒸汽、雾粒或汽溶胶，供呼吸道吸入或局部喷洒，其具有以下优点：1.直达靶点起效快，可发挥局部作用或全身作用；2.可避开肝脏的首过效应以及胃肠道的破坏与降解，生物利用度高；3.有良好的依从性。

Description

用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂，更具体的是用喷雾器或雾化器等形成的用于治疗呼吸系统疾病的药物蒸汽、雾粒或气溶胶。

背景技术

慢性鼻——鼻窦炎是耳鼻咽喉科临床多发病，其病因复杂，主要包括病原微生物感染、鼻内解剖结构异常、免疫缺陷、黏液纤毛功能障碍和变态反应等。其病理改变主要表现为气道黏膜的炎性病变，从而引起黏液纤毛清除系统(mucocililiaryclearancesystem，MCS)功能损害。黏液纤毛清除系统通过纤毛输送功能将吸入的尘埃、细菌等有害物质排出体外，是人体呼吸道重要的机械性保护屏障。其功能损害时表现为黏液分泌增加，清除功能减弱，引起分泌的黏液淤积，继而引发细菌定植，进一步加重MCS功能受损。部分患者需要手术治疗。鼻内镜手术治疗的最终目的在于解除阻塞、消除炎症，恢复鼻腔、鼻窦黏膜的正常形态和功能。

许庚等研究认为鼻窦黏膜的术后转归过程分为术腔清洁、黏膜转归竞争和上皮化完成3个阶段。90%的术腔在经过恰当的处理后可完成上皮化，其中接近60%的术腔是在术后11～14周完成的上皮化。Toskala等报道40例慢性鼻——鼻窦炎患者经内镜鼻窦手术6个月后，采用放射性同位素法评估上颌窦MCS功能未见改善。Myller等应用锝7照相技术评估上颌窦MCS，发现即使在术后9个月，多数患者上颌窦MCS的功能仍较差。Asai等对鼻内镜术后患者行上颌窦黏膜电镜观察发现，糖精输送实验时间(saccharin clearance time，ST)长的较ST短的上颌窦黏膜纤毛缺失广泛。Ikeda等对12例上颌窦炎手术治愈患者的黏膜观察发现，缺乏纤毛的上皮细胞数由术前的35.5%降为术后的5.3%，提示术后MCS功能的恢复是鼻窦炎治疗的一个重要方面。然而手术炎症本身都会对鼻腔的MCS造成影响。术后5～6周是鼻窦内分泌物较多、鼻腔黏膜恢复较快的时期，应用黏液调节剂有利于鼻腔清洁，减少术腔内结痂，促进分泌物的排出。

评估MCS的金标准是放射性同位素法，追踪99锝标记的颗粒在鼻腔或鼻窦中的传输速率。Behrbohm等通过向上颌窦内注入99锝，利用核素成像技术追踪上颌窦黏液纤毛传输情况，发现口服含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯成分的提取物之后黏液纤毛传输速率明显增加。Han等研究黏液调节剂对人鼻腔MCS的影响，发现口服含有桉油精、柠檬烯和蒎烯成分的提取物10天后，糖精清除时间比用药前明显缩短，但体外培养人鼻腔黏膜在孵育液中纤毛运动未见明显改变。然而，桉油精、柠檬烯和蒎烯对胃部有刺激作用。

因此，开发雾化吸入剂非常有必要。针对该药物的挥发性以及油性，制成稳定的雾化吸入剂存在技术上的难度，这是目前本领域想要解决而一直未能解决的问题。

发明内容

如前文所述，桉油精、柠檬烯和蒎烯的油性和挥发性使之不能很好的溶于水溶液中制成稳定的制剂，通常挥发油气雾剂所能溶解的药物作为雾化吸入是无法满足治疗要求的。

因此，本发明的目的是提供一种雾化吸入剂组合物，可以用来治疗呼吸系统疾病并可以稳定的保存，即：提供使用方便、起效快速、安全性好的治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂组合物。

本发明提供了一种用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂，其包含：（A）0.1～20克/升的萜类化合物；（B）0.1～20克/升的非离子表面活性剂；（C）0.1～20克/升的渗透压调节剂，

其中，所述萜类化合物为桉油精、柠檬烯和蒎烯的混合物；所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少两种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一种或多种。

根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述萜类化合物的组成可以为：桉油精10～65重量%、柠檬烯10～65重量%和蒎烯5～30重量%。

根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述非离子表面活性剂可以优选为聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆中的至少两种。

根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述渗透压调节剂可以优选为氯化钠和/或葡萄糖。

用于本发明雾化吸入剂的萜类化合物包括桉油精（cineol）、柠檬烯（可以为(S)-(-)-柠烯和/或(R)-(+)-柠烯）和蒎烯（可以为α-蒎烯和/或β-蒎烯）。这些化合物可以是d-型、l-型或dl-型。然而，为了进一步提高本发明的作用，优选将桉油精、(R)-(+)-柠檬烯和α-蒎烯的混合物用作所述萜类化合物。

上述萜类化合物还可以包含在精油中。优选的精油可以为桉树油、高良姜油、望春花油、木姜子油、鳄梨油和肉桂油中的一种或多种。

所述萜类化合物在本发明的雾化吸入剂中的含量通常为0.1～20克/升，优选为1～10克/升。当将含萜类化合物的精油用作成分(A)时，应确定精油的掺合比率，以使萜类化合物在雾化吸入剂中的含量可以满足上述要求。

根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述非离子表面活性剂可以包括本领域常规用于口腔和鼻腔喷雾剂和气雾剂中的非离子表面活性剂。例如，所述非离子表面活性剂可以为：聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯，六乙二醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，混合脂肪酸和树脂酸的聚氧乙烯酯，混合脂肪酸和树脂酸的聚氧乙烯酯，聚氧乙烯十六烷基醚，聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯，聚氧乙烯月桂醚，聚氧乙烯失水山梨醇三甘油酸酯，聚氧乙烯氧丙烯油酸酯，聚氧乙烯羊毛脂衍生物，聚醚L63，聚氧乙烯单油酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯单油酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯，单月桂酸酯聚氧乙烯单月桂酸酯，聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯等；其中，优选聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯。非离子表面活性剂在本发明雾化吸入剂中的含量取决于表面活性剂的种类，通常为0.1～20克/升，优选为0.1～15克/升。

用于本发明雾化吸入剂中的渗透压调节剂可以包括氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇中的一种或多种。

所述渗透压调节剂在本发明雾化吸入剂中的含量取决于渗透压调节剂的种类等，通常为0.1～20克/升，优选为5～15克/升。

根据本发明提供的雾化吸入剂，其中，所述雾化吸入剂的pH值为4.0～9.0，优选为5.0～8.5，更优选为5.5～8.5。

此外，在没有不利影响的情况下，还可以按照常规方法根据应用或形式向本发明的雾化吸入剂中加入适当的载体和/或一种或多种添加剂。所述载体可以为常规用于制备半固体剂型或液体剂型的载体，例如水、水性溶剂或油性溶剂等。具体地，所述载体可以为水和/或生理盐水。所述添加剂可以为，例如增稠剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、除所述非离子表面活性剂之外的表面活性剂、防腐剂、消毒剂或抗菌药、pH调节剂、张力剂和稳定剂等中的一种或多种。

除非另有说明，在本发明中，所述“糖”不包括葡萄糖，所述“糖醇”不包括山梨醇、甘露醇和木糖醇。

所述稳定剂例如甲醛次硫酸钠、生育酚、焦亚硫酸钠、单乙醇胺、单硬脂酸铝等中的一种或多种。

桉油精具有解热、抗炎、抗菌、平喘和镇痛作用；柠檬烯具有镇咳、祛痰、抗菌作用；蒎烯具有镇咳、祛痰、抗真菌作用。这3种有效成分共同作用于MCS，通过碱化黏液、调节黏液的pH值至正常值、降低黏液的黏稠度、发挥β拟交感效应等一系列机制解除MCS的障碍；直接刺激纤毛摆动，增强纤毛的活性，利于黏液运转排出；调节分泌，调整黏液毯的组成比例；保证黏液毯的完整和持续更新，从而从根本上打破炎症反应的恶性循环。

本发明人经过大量研究发现，桉油精、柠檬烯和蒎烯的混合物能使小鼠气管段分泌量增加，改善气管黏膜纤毛运动，促进呼吸道腺体的分泌作用，并使黏液移动速度增加，有助痰液排出，并能使豚鼠咳嗽潜伏期延长，具有抗炎作用，能通过减轻支气管黏膜肿胀面而起到舒张支气管作用。

本发明人通过药效学实验观察了桉油精、柠檬烯和蒎烯混合物的祛痰、止咳、抗炎作用。酚红法证实，这三种原料药能使小鼠气管段内酚红分泌量明显增加（P<0101）；能促进大鼠呼吸道腺体的分泌作用，并随给药剂量增加，作用增强（P<0101）。气管纤毛运动法证实，能改善气管黏膜纤毛运动，有促进呼吸道腺体的分泌作用，黏液移动速度显著增加（P<0101）；对豚鼠因吸入枸橼酸引起的咳嗽潜伏期延长，5min内咳嗽次数明显减少，其作用随剂量的增加而增强；对角叉菜胶引起大鼠足跖肿胀及二甲苯引起小鼠耳肿胀均有抑制作用（P<0101，P<0105）。

因此，本发明人以桉油精、柠檬烯和蒎烯混合物为主要原料，配以通过付出艰辛劳动筛选出的非离子表面活性剂和渗透压调节剂，意外地发现，这样的配方不仅可以克服因柠檬烯和蒎烯的油性和挥发性使之不能很好的溶于水溶液中制成稳定的制剂，还能达到对胃没有刺激作用的满足治疗要求的雾化吸入剂。

本发明并不受桉油精、柠檬烯和蒎烯来源及制备方法限制，应当理解，本领域中常见的上述物质均可用于本发明。例如，可以是收载在《中华人民共和国药典(2000年版一部)》第227页的桉油精，可以是人民卫生出版社1986年出版的《植物药有效成分手册》第668-669页公开的柠檬烯，可以是收载在《中华人民共和国药典(2000年版一部)》第164页的蒎烯。

本发明的雾化吸入剂可以经喷雾器或雾化器等形成药物蒸汽、雾粒或汽溶胶，供呼吸道吸入或局部喷洒，以治疗疾病，其中所述雾化吸入剂用于治疗呼吸道疾病。所述呼吸系统疾病包括：急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻窦炎手术炎症、急慢性支气管炎、老年性慢性支气管炎、肺炎、脑血管病并发坠积性肺炎、支气管扩张、肺脓肿、慢性阻塞性肺部疾患、肺部真菌感染、肺结核和矽肺。

本发明的雾化吸入剂具有以下优点：1.直达靶点起效快，可发挥局部作用或全身作用；2.可避开肝脏的首过效应以及胃肠道的破坏与降解，生物利用度高；3.有良好的依从性。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为用显微镜观察到的实施例4制得雾化吸入剂的液滴分散情况；

图2为用显微镜观察到的实施例5制得雾化吸入剂的液滴分散情况；

图3为用显微镜观察到的实施例6制得雾化吸入剂的液滴分散情况；

图4为用显微镜观察到的对比例2制得雾化吸入剂的液滴分散情况；

图5为用显微镜观察到的对比例3制得雾化吸入剂的液滴分散情况；

图6为用显微镜观察到的对比例4制得雾化吸入剂的液滴分散情况。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1

制备方法：将原料和聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆407混合，加入处方量80%的注射用水并加入氯化钠，搅拌使溶液澄清，加水定容至1000ml，药液用0.22μ微孔滤膜过滤，分装于合适的气雾剂小瓶中。

本实施例制得的雾化吸入剂的质量如下：

1、性状：透明状液体。

2、鉴别：

2.1取本品1ml，加对二甲氨基苯甲醛试液几滴，溶液呈浅红色

2.2本品含量测定项下所得气相色谱图中，供试品溶液三主峰的保留时间分别与桉油精，柠檬烯及蒎烯对照品峰的保留时间一致。

3、检查项目：pH值、有关物质、无菌、微生物及有关喷雾剂项下的各项规定，均符合规定。

4、稳定性试验

含有桉油精，柠檬烯和蒎烯的雾化吸入剂经影响因素试验（光照、40℃、60℃、80℃加速10天）表明在强光照射下，活性成分的含量下降、40℃、60℃恒温加速三个月、80℃加速10天后其含量无明显变化，均能符合所定质量标准。其他如外观、pH值等均无明显变化，初步证明本品在遮光20℃以下可稳定储放1年左右。

5、试验表明，本发明具有如下的生物活性：(1)促进呼吸道腺体分泌作用，使气管段分泌量增加；(2)改善气管黏膜纤毛运动，使粘液移动速度增加；(3)使咳嗽潜伏期延长；(4)具有抗炎作用，能通过减轻支气管粘膜肿胀而起到支气管舒张作用。

适应症：适用于呼吸系统疾病，举例为急、慢性鼻窦炎，鼻窦炎手术炎症、急慢性支气管炎、老年性慢性支气管炎、肺炎、脑血管病并发坠积性肺炎、支气管扩张、肺脓肿、慢性阻塞性肺部疾患、肺部真菌感染、肺结核和矽肺。

6、用法用量：雾化吸入，每日一次，100～400mg/次。

实施例2

制备方法：混合聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，加入桉油精、柠檬烯和蒎烯，密闭加热搅拌加入处方量70%的生理盐水高压匀浆使溶解成澄清溶液，加入磷酸二氢钾和氢氧化钠溶液调节pH至7.0，加生理盐水定容至1000ml。药液用0.22μ微孔滤膜过滤，分装于合适的气雾剂小瓶中。

本实施例制得的雾化吸入剂的质量与实施例1制得的雾化吸入剂的质量基本相同。

实施例3

制备方法：将固体辅料过80目筛备用，将桉油精，柠檬烯和蒎烯溶入泊洛沙姆407和聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯中真空搅拌混合20分钟,加入处方量70%的生理盐水搅拌5分钟进行高压匀浆2遍，加入维生素C和卡波姆，放入磷酸二氢钾和磷酸氢二钠调节pH至7.0，生理盐水定容至1000ml。药液用0.22μ微孔滤膜过滤，分装于合适的气雾剂小瓶中。

实施例4

制备方法：将固体辅料过80目筛备用，将桉油精，柠檬烯和蒎烯溶入泊洛沙姆407和聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯中真空搅拌混合40分钟,加入处方量70%的生理盐水搅拌5分钟进行高压匀浆2遍，加入维生素C和卡波姆，放入磷酸二氢钾和磷酸氢二钠调节pH至7.0，生理盐水定容至1000ml。药液用0.22μ微孔滤膜过滤，分装于合适的气雾剂小瓶中。

对比例1

采用水蒸气蒸馏法制备蓝桉油，具体为：在常压下，分馏，收集60～80℃馏分的蓝桉油有效部位（称为蓝桉油）。蓝桉油为无色或微黄色油状液，有特异香气，味辛、凉。相对密度为0.890～0.910，折光率为1.455～1.465。采用GC法测定，含量限度α-蒎烯应不少于20.0%、桉油素应不少于55.0%。

经GC-MS检测，上述蓝桉油的分析结果为：主要分有α-蒎烯（α-pinene）25～30%、p-伞花烃（para-cymene）、桉油素（1,8-cineol）66～70%、γ-萜品烯（γ-terpinene）、α-萜品烯醇（α-terpineol）、蓝桉醇（globulol）等共有27个峰，保留时间22.85min以后基本未出现色谱峰。

称取上述蓝桉油3g，将其与91g水、1g聚山梨酯80（表面活性剂）和1g葡萄糖混合，发现蓝桉油不溶解。

称取上述蓝桉油3g，在搅拌下加入1g聚山梨酯80（表面活性剂）和1g葡萄糖，再加入91g水，静止出现分层现象。

这说明，即使通过改变混合顺序、搅拌方法以及物料选择和配比，本对比例配方均无法克服蓝桉油的挥发性和油性，以至于无法制成稳定的雾化吸入剂。

对比例2-4和实施例4-6

对比例2-4和实施例4-6用于比较使用两种或两种以上表面活性剂与使用单一表面活性剂制得的雾化吸入剂的分散性和分散稳定性。

按照表1所列的重量比，分别使用注射用水配制成10ml溶液。放置1天后，经显微镜在同一倍数下观察液滴大小，进行对比，结果如图1-6所示，其中，图1-3分别为实施例4-6的观察结果，图4-6分别为对比例2-4的观察结果。

表1实施例4-6与对比例2-4的组成重量比

由图1-6可以看出，对比例2-4存在聚合严重，不够分散等状况，实施例4-6有较好的分散性和分散稳定性。说明两种或两种以上非离子表面活性剂混合使用对于混合物的增容效果要比使用单一的非离子表面活性剂效果好。

Claims

1.一种用于治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂，其包含：(A)0.1～20克/升的萜类化合物；(B)0.1～20克/升的非离子表面活性剂；(C)0.1～20克/升的渗透压调节剂，

2.根据权利要求1所述的雾化吸入剂，其中，所述萜类化合物的组成为：桉油精10～65重量％、柠檬烯10～65重量％和蒎烯5～30重量％。

3.根据权利要求1所述的雾化吸入剂，其中，所述非离子表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯和泊洛沙姆中的至少两种。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述渗透压调节剂为氯化钠和/或葡萄糖。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的雾化吸入剂，其中，萜类化合物的含量为1～10克/升；所述非离子表面活性剂的含量为0.1～15克/升；所述渗透压调节剂的含量为5～15克/升。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述雾化吸入剂的pH值为4.0～9.0。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述雾化吸入剂的pH值为5.0～8.5。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述雾化吸入剂的pH值为5.5～8.5。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述雾化吸入剂还包含载体和/或一种或多种添加剂。

10.根据权利要求9所述的雾化吸入剂，其中，所述载体为水、水性溶剂和油性溶剂中的一种或多种。

11.根据权利要求9所述的雾化吸入剂，其中，所述载体为水和/或生理盐水。

12.根据权利要求9所述的雾化吸入剂，其中，所述添加剂为增稠剂、糖、糖醇、酸性粘多糖、除所述非离子表面活性剂之外的表面活性剂、防腐剂、消毒剂和抗菌药、pH调节剂、张力剂和稳定剂中的一种或多种。

13.根据权利要求1至3中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述呼吸系统疾病包括：急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、鼻窦炎手术炎症、急慢性支气管炎、肺炎、脑血管病并发坠积性肺炎、支气管扩张、肺脓肿、慢性阻塞性肺部疾患、肺部真菌感染、肺结核和矽肺。

14.根据权利要求1至3中任一项所述的雾化吸入剂，其中，所述呼吸系统疾病为老年性慢性支气管炎。