CN105250245A - 一种治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂,主要原料为1,8-桉叶素(质量分数为1%~20%),另含有1%~40%的增溶剂、20%~90%的水。该吸入剂是用雾化装置将药物溶液雾化成微小颗粒,吸入鼻咽喉部和呼吸道及肺部,使药物沉积在病灶以治疗疾病的方法。用于呼吸道疾病的治疗包括:急慢性咽喉炎、鼻炎,哮喘、阻塞性(痉挛性)支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张、粘稠物阻塞症、囊性肺纤维化症、慢性阻塞性肺炎、及需要湿化气道稀释痰液的患者。该吸入剂具有起效快、药物用量少、使用方便、安全性高等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种含有有机成份的医药配制品,特别是涉及一种以1,8-桉叶素(C10H18O,Eucalyptol)为主要活性成分的雾化吸入剂,该吸入剂适用于治疗多种呼吸系统疾病。
背景技术
呼吸系统疾病严重威胁人类生命,尤其是呼吸道感染性疾病是严重的医疗问题,占发病率和死亡率的10%,占抗菌素使用的75%。呼吸道感染分为上呼吸道感染与下呼吸道感染。上呼吸道感染包括普通感冒、病毒性咽炎、喉炎、疱疹性咽峡炎、咽结膜热、细菌性咽-扁桃体炎等,有70%~80%由病毒引起,另有20%~30%的上感由细菌引起。下呼吸道感染包括急性气管炎、支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张等,是由病毒、支原体、衣原体、军团菌等微生物感染引起。
对于呼吸道感染疾病的治疗,一般须明确引起感染的病原体以选择有效的抗生素,但由于现有检验水平和检验周期的限制,往往很难获得明确结果,一般选用各类广谱抗生素进行治疗。随着临床上供选择的抗生素日益增多,耐药菌株亦明显增多,由于大剂量抗生素的应用,导致院内感染特别是假单孢铜绿杆菌和肠球菌感染日益增多,长此以往将严重威胁人类的健康和生命安全。如急性支气管炎,国外将本病归咳嗽性疾病,并明确其主要病原是病毒或系反应性气道疾患,因此病程<7d者很少有使用抗生素指征,在澳大利亚无需抗生素治疗。虽然细菌感染和浓痰是常见的并发症,但随即对照试验研究显示,抗生素治疗对患者无益处,且可能有害。毛细支气管炎无常规使用抗生素的指征,抗生素既不能缩短病程,也不能有效预防继发细菌感染。尤其对由真菌引起的肺部呼吸道感染尚缺乏真正奏效迅速、疗效确切的临床治疗药物。为减少临床抗生素滥用问题,从中药中寻找疗效好、毒副作用小的替代药物势在必行。
口服药物标准桃金娘油肠溶胶囊(商品名又称吉诺通、强力稀化粘素等)为德国保时佳大药厂进口的药物,为粘液溶解性祛痰药,适应于急慢性鼻窦炎和支气管炎,其药物组成为桉油,然而临床使用中经常出现胃肠道的不良反应,且起效较慢。
1,8-桉叶素实验证明为桉油的活性成分,中文别名:桉树脑,桉油精,桉叶油醇,1,8-环氧对孟烷,欧卡那卜托,1,3,3-三甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷。英文名:Cineole,eucalyptol(e),1,3,3-Trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.2]octane,1,8-Cineole,1,8-Epoxy-p-menthane,1,8-Oxido-p-menthane,Eucalyptol。
分子式:C10H18O,分子量:154.24
临床上对于呼吸道感染疾病常见的给药途径为口服或注射,药物分布一般没有显著的选择性,气道外脏器也非需要地分布着相应的药物,而这些药物对该脏器只能产生不良的反应,只有分布到气道部分的药物才有治疗作用。由此可见,最理想的方法是使药物集中在气道,而不分布或尽量少分布到其它脏器,能满足这种要求的给药途径就是雾化吸入。雾化治疗是将药物形成气溶胶的液体微滴,被吸入并沉积于呼吸道和肺泡靶器官,达到治疗疾病和改善症状的目的,也具有一定的湿化稀释气道分泌物的作用。相对于全身给药,雾化治疗具有药物用量小、起效快的优势。雾化疗法把药物雾化成微粒直接作用在病变部位使得局部的药物浓度高于静脉给药疗法,这种疗法更易于儿童接受,无痛苦。雾化吸入剂型用于呼吸道疾病的治疗被认为将来会取代注射剂的剂型。雾化吸入给药安全系数高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗呼吸系统疾病的雾化吸入剂,原料为1,8-桉叶素,纯度大于90%。该吸入剂是用雾化装置将药物溶液雾化成微小雾滴,吸入鼻咽喉部和呼吸道及肺部,使药物沉积在病灶以达到治疗疾病的目的。用于呼吸道疾病的治疗包括:急慢性咽喉炎、鼻炎,哮喘、阻塞性(痉挛性)支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张、粘稠物阻塞症、囊性肺纤维化症、慢性阻塞性肺炎、及需要湿化气道稀释痰液的患者。该吸入剂具有起效快、药物用量少、使用方便、安全性高等优点。与其它的给药途径相比,雾化吸入具有吸收面积大、起效迅速、靶向定位给药、能避免肝脏首过效应等优点,非常适合治疗呼吸系统疾病。目前,WHO已将雾化吸入列为治疗肺炎、急慢性支气管炎、哮喘等最安全有效的方法之一。
本发明解决上述问题的技术方案是:
一种治疗呼吸道系统疾病的药物制剂,其特征在于所述药物制剂中含有下列重量(份)组分:1,8-桉叶素1-20重量%、增溶剂1-40重量%、水20%-99重量%,最佳配比为1-3%1,8-桉叶素+2-10%增溶剂,其他为水。临床给药途径为压缩雾化吸入、超声雾化吸入,或者其他方法将药物以雾化形式进入呼吸道的给药途径。
本申请以药效证实,1,8-桉叶素是桉油止咳、化痰、抗炎、抑菌等的活性成分,1,8-桉叶素系从桃金娘科植物蓝桉(EucalyptusglobulusLabill.)或由富含1,8-桉叶素的精油如桉叶油或其他富含1,8-桉叶素的植物分离提取,也可由化学或生物合成制得,是治疗呼吸道疾病的有效成分。研究结果表明,1,8-桉叶素有望替代目前常用的抗感染药物用于呼吸道感染疾病的治疗。实验证实,该活性成分制备成雾化吸入剂剂型可直接作用于病灶部位,无首过效应,因而与口服比较生物利用度高,药效更强,不良反应少
1,8-桉叶素通过加入增溶剂溶解于水以制剂手段制备成均一的药液,以雾化装置将药液雾化成直径1-20μm的雾滴,最佳雾滴5-10μm,这些微粒进入支气管、细支气管、肺泡,药物可直接被黏膜吸收,有效浓度高。1,8-桉叶素雾化吸入制剂具有强大的抗炎、抑菌、止咳、祛痰功效。临床用于气管炎及支气管炎。对下呼吸道疾患的治疗可逐步替代注射剂及部分抗生素,尤其适合儿童、老人和不愿注射及不想滥用抗生素的人群。同时可在家庭中作为雾霾天气净化肺部的常用药物,使黏液纤毛运动保持有效廓清能力。尤其对感冒引起的经久不愈的咳嗽疗效显著,本品对由真菌感染引起的呼吸道感染具有确切的治疗作用。
实施例:
1.将生理盐水或纯净水加热至50-60℃,将10g1,8-桉叶素、40gSolutolHS15(聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂)加入,搅匀,制成1000ml,灌装,灭菌,即得。
2.将生理盐水或纯净水加热至50-60℃,将10g1,8-桉叶素、25g吐温-80加入,搅匀,制成1000ml,灌装,灭菌,即得。
3.将生理盐水或纯净水加热至50-60℃,将20g1,8-桉叶素、100gSolutolHS15(聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂)加入,搅匀,制成1000ml,灌装,灭菌,即得。
4.将生理盐水或纯净水加热至50-60℃,将20g1,8-桉叶素、50g吐温-80加入,搅匀,制成1000ml,灌装,灭菌,即得。
5.将生理盐水或纯净水加热至50-60℃,将40g1,8-桉叶素、200gSolutolHS15(聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂)加入,搅匀,制成1000ml,灌装,灭菌,即得。
6.将生理盐水或纯净水加热至50-60℃,将40g1,8-桉叶素、200g吐温-80加入,搅匀,制成1000ml,灌装,灭菌,即得。
7.为说明雾化吸入剂与口服的效果,比较了相同剂量的该成分对小鼠氨水引咳的作用(EDT50测定)。
选取健康小白鼠,体重18~20g,雌雄各半。实验时,分别对小鼠进行雾化吸入和口服给药,给药后1小时(可待因组30分钟),让小白鼠置于恒压氨水喷雾装置内(压力为140mmHg,氨水浓度为28%),接受恒压氨水喷雾,氨水喷雾时间按等比级数递增,按序贯法改变氨水喷雾时间,计算小白鼠半数引咳时间(EDT50),并按公式计算R值(R值>130%为有镇咳作用,R值>150%为有明显镇咳作用)。结果见表1。
表1比较相同剂量的1,8-桉叶素对小白鼠氨水引咳的镇咳作用
表1结果表明,雾化吸入给药组对氨水引咳具有显著的抑制作用(R值大于150%);口服给药对氨水引咳也有抑制作用(R值大于130%)。但相同剂量的该成分以雾化吸入的途径给药的药效作用明显强于口服给药,说明雾化吸入为该成分较适宜的给药途径。
8.辅料的筛选
非离子型和两性离子型表面活性剂毒性普遍较低,阴离子型居中,而阳离子表面活性剂有较高毒性,阳离子型表面活性剂常用作消毒剂,有一定的毒性,会使中枢神经系统和呼吸系统机能下降,使胃部充血。阴离子型表面活性剂毒性较低,在应用浓度范围内,一般不会对人体造成急性毒性伤害,口服后会有腹泻现象等胃肠道反应。非离子表面活性剂属于低毒或无毒类,经口服无毒。一般认为非离子型表面活性剂的亚急性和慢性毒性实验结果均为无毒级,长期服用不会造成病态反应,在大剂量口服时引起某些脏器可逆性功能改变,因此非离子型表面活性剂可作为高安全性物质使用。阴离子型表面活性剂的溶血性强,不在注射液中使用,阳离子型的溶血性次之,非离子型的溶血性最小。非离子型溶血性从小到大的排列次序为:Tween<PEG脂肪酸酯<PRG烷基酚<AEO。在Tween系列中,溶血性次序从小到大的排列次序为:Tween-80<Tween-40<Tween-60<Tween-20。因此,非离子型增溶剂优选Tween-80。
SolutolHS15(聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂)符合现代高效增溶剂的标准,且已通过注射药物应用验证。该品近已被收录在德国药典中。如果贮存在25℃,能保证24个月的稳定性。实验显示HS15可由蒸汽灭菌(121℃,15分钟)而不会出现重要的性质改变。溶血作用随增溶剂浓度的增加而增强,但在聚山梨醇酯80中的红血球溶解量高于在HS15中的十倍以上。组胺水平显示了同样的结果,聚山梨醇酯80中的组胺值高出SolutolHS15中的许多倍。这些结果证明了SolutolHS15的明显优势。急性口服毒性,大鼠半数致死量>20g/kg;急性口服毒性,小鼠半数致死量>20g/kg;急性腹膜内毒性,小鼠半数致死量8.74g/kg;急性静脉内毒性,大鼠雄鼠半数致死量接近1212mg/kg,雌鼠半数致死量接近1327mg/kg;急性静脉内毒性,小鼠雄鼠半数致死量接近3160mg/kg,雌鼠半数致死量接近5000mg/kg急性静脉内毒性;狗半数致死量>3160mg/kg。以上数据表明该增溶剂符合高效低毒增溶剂的标准。
为证明其所选辅料适合作为本品增溶剂的效果,进行了制剂6个月的加速稳定性试验,结果见表2。
表2所选辅料对制剂稳定性的影响结果
上述结果表明,所选择辅料吐温-80、SolutolHS15和剂型对该成分制备成的制剂是适宜的。
以上仅为部分实例,但其浓度与配比不仅仅限于以上例子。
申请人进行了一系列的比较实验,以检验本发明所述的治疗呼吸道感染疾病的动物药效,对本品的有效性作出科学的评价。实验过程如下:
⒈实验目的
本研究的目的在于对本品的有效性作出科学的评价。
⒉实验药物
以1,8-桉叶素雾化吸入剂为实验药物;以功效和主治与本品基本相似的桉油、阿斯匹林、病毒唑、头孢氨苄青霉素、绞股蓝总甙、可待因为阳性对照药物。阿斯匹林:桂林市制药厂产品。病毒唑:广东石歧制药厂产品。头孢氨苄青霉素胶囊:广州白云山制药总厂产品。绞股蓝总甙片:陕西省安康中药厂产品。可待因片:北京益民制药厂产品。
⒊主要试剂及仪器
冰醋酸:分析纯,进口分装,广东医药站化学公司经销。氨水:广州化学试剂二厂产品。甲醛:分析纯,广东台山化工厂产品。枸椽酸:上海试剂一厂产品。碳酸氢钠:上海虹光化工厂产品。酚红:上海试剂三厂产品。酵母:东莞宏力食品有限公司。绵羊红细胞:由广东省人民医院提供。印度墨水:上海长江日用粘合材料厂。内毒素:由中国药品生物制品检定所提供。722型分光光度计:上海第三分析仪器厂产品。CSW-613型雾化器:广东汕头光电研究所产品。
⒋剂量设置
受试药物按临床剂量的2.5倍、5倍、10倍(大鼠、豚鼠、家鸽、兔),或5倍、10倍、20倍(小鼠)分别设立3个剂量组。阳性药物剂量按该试验中受试药物的高剂量,根据临床剂量换算。
⒌实验动物
SD系大鼠;NIH系小鼠;新西兰大白兔;豚鼠;家鸽。以上动物均购自广东省实验动物中心。
方法与结果
6.1本品的体内抗菌作用
6.1.1对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用选取健康小鼠,体重为18~22克,雌雄各半,随机分组,先锋组灌胃给药3天(空白对照组和细菌对照组灌等量生理盐水),桉油高剂量组与本品三个剂量组雾化吸入3天,每天1次。感染时,以预试实验时选定的使小鼠死亡率达90%的肺炎双球菌(菌号31001-20)悬液给各组小鼠腹腔注射造成感染(空白对照组和给药对照组腹腔注射生理盐水),每只1.0ml(6亿菌/ml)。感染后1、6小时再给药一次,观察和统计一周内各组动物死亡率。试验结果见表3。
表3本品对肺炎双球菌感染小鼠的保护作用
注:采用卡方检验,与细菌对照组比较,**P<0.01(以下同)
表3结果表明,本品三个剂量能明显降低肺炎双球菌感染小鼠的死亡率(P<0.01);先锋霉素和桉油高剂量也可明显降低小鼠的死亡率(P<0.01)。
6.1.2对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用选取健康小鼠,体重为18~22克,雌雄各半,随机分组,先锋组灌胃给药3天(空白对照组和细菌对照组灌等量生理盐水),桉油高剂量组与本品三个剂量组雾化吸入3天,每天1次。感染时,以预试实验时选定的使小鼠死亡率达90%的金黄色葡萄球菌悬液(菌号26112-5)给各组小鼠腹腔注射造成感染(空白对照组和本品对照组腹腔注射生理盐水),每只1.0ml(10亿菌/ml)。感染后1、6小时再给药1次,观察和统计一周内各组动物死亡率。结果见表4。
表4本品对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用
表4结果表明,本品中、高剂量能明显降低金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率(P<0.01),低剂量对金黄色葡萄球菌感染小鼠引起的死亡也有保护作用(P<0.05);先锋霉素也可明显降低小鼠的死亡率(P<0.01);桉油高剂量也有保护作用(P<0.05)。
本品的体内抗病毒作用
6.2.1对流感病毒感染小鼠的保护作用
(1)流感病毒株:为FM1小鼠适应株,由北京药品生物制品检定所提供。
(2)病毒接种:取9日龄鸡胚尿囊腔接种注入0.1ml,接种培育3天取尿囊液置4℃保存,将尿囊液样品作血凝试验,测血凝滴度,取滴度相同的尿囊液合并后分装于无菌小试管,-70℃保存备用,作为试验用毒种。
(3)毒种半数致死量测定:在同批毒种中取出毒种1支,融化后迅速置冰块中,用1640液作10倍稀释,每一稀释度受感染14g体重小鼠10只,在乙醚轻度麻醉下,将病毒自最大稀释度起依次滴鼻感染小鼠,每只鼠用0.25ml注射器注入0.05ml,对照组滴入等量1640液。感染后,每天记录小鼠发病死亡数,观察14天,按reed和muench法计算出半数致死量为10-1。
(4)感染小鼠:选取健康小鼠,体重为13~15g,雌雄各半,随机分组,病毒唑组灌胃给药3天(空白对照组和细菌对照组灌等量生理盐水),桉油高剂量组与本品三个剂量组雾化吸入3天,每天1次,感染时,将稀释好的病毒液(4个LD50/0.05ml)于乙醚轻度麻醉下滴鼻感染小鼠,每鼠0.05ml,感染后继续给药,每天1次,连续7天,并每天记录动物发病情况和死亡数,观察期为14天。计算出死亡保护率和延长生命率。结果见表5。
表5本品对流感病毒感染小鼠的死亡保护作用
表5结果表明,本品对流感病毒感染小鼠引起的死亡有明显的保护作用,本品中、高剂量使小鼠死亡率明显减少(P<0.01),各剂量均明显延长动物存活天数(P<0.01);病毒唑也能明显降低小鼠死亡率,并明显延长小鼠存活天数(P<0.01);桉油高剂量也能降低小鼠死亡率,并延长小鼠存活天数(P<0.05)。
6.2.2对流感病毒感染小鼠肺重量的影响
流感病毒株及病毒传种和LD50的测定同前。选取健康小鼠,体重为13~15g,雌雄各半,随机分组,病毒唑组灌胃给药3天(空白对照组和细菌对照组灌等量生理盐水),桉油高剂量组与本品三个剂量组雾化吸入3天,每天1次,感染时,将稀释好的病毒液(15个LD50/0.05ml)于乙醚轻度麻醉下滴鼻感染小鼠,每鼠0.05ml,感染后继续给药,每天1次,感染后第4天(预先禁食禁水8小时),称体重后将小鼠迅速断头放血处死,取出全肺,放入清水中洗涤2次,摘除气管、肺门淋巴结等组织,用滤纸吸干表面水份,称重。计算肺指数和抑制率。结果见表6。
表6本品对小鼠流感病毒感染肺指数的抑制作用(X±S)
注:△△与空白对照组比较,P<0.01;*与病毒对照组比较,P<0.05,**P<0.01。
表6结果表明,本品中、高剂量能明显降低流感病毒感染小鼠的肺重量,降低肺指数(P<0.01),低剂量对肺指数也有降低作用(P<0.05);病毒唑高剂量(P<0.01)和桉油高剂量(P<0.05)也能明显降低流感病毒感染小鼠的肺指数。
本品抗内毒素休克死亡的作用
选取健康小鼠,体重为18~22克,雌雄各半,随机分组,各组均给药5天(空白对照组和模型组灌等量生理盐水),每天1次。末次给药后1小时各组动物(空白对照组除外)均分别腹腔注射D-GALN200mg/kg和内毒素1.5mg/kg,观察72小时,记录动物死亡数,见表7。
表7本品对内毒素引起休克死亡的影响
表7结果表明,本品中、高剂量使小鼠死亡率明显减少(P<0.01),对内毒素引起的小鼠死亡有明显的保护作用,低剂量组也有一定的保护作用(P<0.05);桉油高剂量的保护作用不明显(P>0.05)。
本品的解热作用
6.4.1对干酵母所致大鼠发热的影响
选取健康大白鼠,雌雄各半,让其在实验室环境适应3天,每日测量肛温2次,第4天实验时取体温变化不超过0.3℃的大鼠,在测量正常体温(肛温)2次后,于大鼠背部皮下注射20%的干酵母悬液10ml/kg体重,选择于第6小时后体温上升0.8℃以上的大鼠60只,随机分组,分别给药,对照组给予等量生理盐水。于药后1、2、3、4小时各测体温1次,比较各组动物体温下降值的差异。结果见表8。
表8本品对干酵母致热大鼠的解热作用(X±S)
注:与对照组比较,*P<0.05;**P<0.01(下同)
表8结果表明,本品中、高剂量给药后2、3、4小时可使体温明显下降(P<0.01),低剂量给药后4小时可使体温明显下降(P<0.01),给药后3小时可使体温下降(P<0.05);阿斯匹林给药后1、2小时有明显的解热作用(P<0.01);桉油高剂量组给药后3、4小时有明显解热作用(P<0.05~0.01)。
6.4.2对内毒素所致新西兰兔发热的影响
选择健康新西兰兔,雌雄各半,让其在实验室环境适应3天,每日测量肛温2次,选择体温波动在0.3℃以内者,第4天实验时在测量正常体温(肛温)2次后,每兔均从耳缘静脉注射内毒素10μg/ml/kg体重,选择于内毒素攻击后1小时体温上升0.8℃以上的新西兰兔36只,随机分组,阿司匹林组灌胃给药,对照组给予等量生理盐水,其余组雾化给药。于给药后1、2、3、4及6小时各测体温1次,比较各组动物体温下降值的差异。结果见表9。
表9本品对内毒素所致新西兰兔发热的影响(X±S)
表9结果表明,本品高剂量给药后各时间点可使体温明显下降(P<0.01),中剂量给药后2、3、4、6小时可使体温明显下降(P<0.05~0.01),低剂量对内毒素所致新西兰兔发热无明显影响(P>0.05);阿斯匹林给药后1、2、6小时有明显的解热作用(P<0.05~0.01);桉油高剂量对内毒素所致新西兰兔发热无明显影响(P>0.05)。
本品的抗炎作用
6.5.1对小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响
选取健康雄性小鼠,体重为20~22g,随机分组,实验时,按文献方法于药后1小时由小鼠尾静脉注入2%伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10g体重,同时于腹腔注射0.8%醋酸生理盐水溶液0.2ml/只,20分钟后断头放血处死小鼠,剖开腹腔用适量生理盐水反复冲洗,并收集洗出液,滤纸滤过,并调整容积至10ml,于722型光栅分光光度计中(波长590nm)测定OD值,比较各组的差异。结果见表10。
表10本品对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响(±S)
表10结果提示,本品高、中、低剂量均能显著抑制醋酸所致小鼠毛细血管通透性增高(P<0.01);阿斯匹林与桉油高剂量组亦可显著抑制醋酸所致小鼠毛细血管通透性增高(P<0.01)。
6.5.2对大鼠蛋清性足肿胀的影响
选取健康雄性大鼠,体重为130~150g。实验时,先测定右后足踝关节以下容积(作为基础值),然后分别按照上述方法给药(对照组给以等量生理盐水)。药后1小时,于大鼠右后足跖腱膜下注射100%新鲜鸡蛋清(0.1ml/只)致炎,测量致炎后1、2、3、4小时的足肿容积,减去基础值,作为足肿胀度,比较各组的差异。结果见表11。
表11本品对大鼠蛋清性足肿胀的影响(±S)
表11结果提示,本品高剂量可显著抑制1、2小时的足肿胀度(P<0.05~0.01),中剂量可显著抑制1、2、3小时的足肿胀度(P<0.01),低剂量可抑制药后2小时的足肿胀度(P<0.05);桉油高剂量可抑制2小时的足肿胀度(P<0.05);阿斯匹林可显著抑制1、2小时的足肿胀度(P<0.05)。
6.5.3对大鼠甲醛性足肿胀的影响
选取健康雄性大鼠,体重为140~160g,分组和给药方法同上。实验时,先测定右后足踝关节以下容积(作为基础值)。各组按照上述方法分别给药1次(对照组给以等量生理盐水),药后1小时,于大鼠右后足跖腱膜下注射1%甲醛生理盐水溶液(0.1ml/只)致炎。第2天至第6天继续给药并于药后1小时测定足肿容积,每天1次。以药后1、2、3、4、5天结果计算足肿胀度。结果见表12。
表12本品对大鼠甲醛性足肿胀的影响(X±S)
表12结果表明,本品三个剂量对大鼠甲醛性足肿胀在致炎后1~4天均有明显的抑制作用(P<0.01);桉油高剂量和阿司匹林的作用与本品类似,对1~4天大鼠足肿胀均有明显的抑制作用(P<0.01)。
本品的镇咳作用
6.6.1对小鼠氨水引咳的影响(EDT50测定)
选取健康小白鼠,体重18~20g,雌雄各半。实验时,各组先分别按照上述方法给药,药后1小时(可待因组30分钟),让小白鼠置于恒压氨水喷雾装置内(压力为140mmHg,氨水浓度为28%),接受恒压氨水喷雾,氨水喷雾时间按等比级数递增,按序贯法改变氨水喷雾时间,计算小白鼠半数引咳时间(EDT50),并按公式计算R值(R值>130%为有镇咳作用,R值>150%为有明显镇咳作用)。结果见表13。
表13本品对小白鼠氨水引咳的镇咳作用
表13结果可见,本品三个剂量组对氨水引咳均具有抑制作用(R值大于130%);可待因也有明显的镇咳作用;桉油高剂量对氨水引咳的抑制作用不明显(R值<130%)。
6.6.2对豚鼠的止咳作用(枸椽酸喷雾引咳法)
选取健康敏感豚鼠(实验前一日作预试筛选,五分钟内咳嗽次数少于10次者不用),体重250~280g,雌雄各半。实验时,各组分别按照上述方法给药(或生理盐水),1小时后(可待因组30分钟),让豚鼠置于3L容积密封的玻璃钟罩内,用超声雾化器恒压喷入17.5%枸椽酸1分钟,观察豚鼠咳嗽的潜伏期,并记录5分钟内豚鼠咳嗽的次数。结果见表14。
表14本品对豚鼠枸椽酸喷雾引咳的影响(X±SD)
表14结果表明,本品中、高剂量可明显延长咳嗽的潜伏期(P<0.01),三个剂量均可明显减少5分钟内的咳嗽次数(P<0.01),低剂量可延长咳嗽的潜伏期(P<0.05);可待因亦可明显延长咳嗽潜伏期并减少咳嗽次数(P<0.01);桉油高剂量可明显减少5分钟内的咳嗽次数(P<0.01),但对咳嗽的潜伏期无明显影响(P>0.05)。
本品的化痰作用
6.7.1对小白鼠气管段酚红排泌量的影响
选取健康小鼠,体重18~22g,雌雄各半。按照上述方法分别给药或生理盐水半小时后腹腔注射酚红0.1ml/10g体重,半小时后处死动物,剥去气管周围组织,剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管,放进盛有2ml生理盐水的试管中,再加1mol/L氢氧化钠溶液0.1ml,用722型分光光度计测OD值(波长546nm)。同时,用分析天平准确称取一定量酚红以5g/dl碳酸氢钠溶解,使1ml含酚红1000ug,依次稀释成每ml含酚红0.01、0.1、0.5、0.7、1、3、5ug,测OD值,以酚红剂量为横坐标,OD值为纵坐标,作标准曲线,并计算出每鼠酚红排泌量。结果见表15。
表15本品对小鼠气管段酚红排泌量的影响(X±S)
表15结果表明,本品中、高剂量均可明显增加小鼠气管的酚红排泌量(P<0.01),低剂量可增加小鼠气管的酚红排泌量(P<0.05);桉油高剂量亦可明显增加酚红的排泌量(P<0.01)。
6.7.2对鸽气管纤毛运动的影响
选取健康家鸽,体重400~500g,雌雄各半,随机分组。实验时按照上述方法分别给药(或生理盐水),1次/日,连续3天,第4天给药后1小时,在暗室内将家鸽颈部拉直与水平面平行,然后作颈部切口,剥离气管,使气管尽量地暴露,从靠心脏端,将5号针头插入气管,使针头靠近气管内壁推入0.02ml中华墨法,在冷光源下,观察1分钟内墨汁向前运动的距离。结果见表16。
表16本品对鸽气管纤毛运动的影响(X±S)
表16结果表明,本品各剂量组均可加快墨汁走距,对气管的纤毛运动有明显的促进作用(P<0.01);桉油高剂量对气管的纤毛运动也有明显的促进作用(P<0.01)。
本品对免疫功能的影响
6.8.1对小鼠免疫器官重量的影响
取健康小鼠,雌雄各半,体重13~15g,随机分组。按照上述方法分别给药(对照组给予等容积生理盐水),每日1次,连续5日。末次给药后12h,脱颈椎处死小鼠,剖取胸腺、脾脏,称重,计算脏器指数。脾(胸腺)指数=脾(胸腺)重(mg)/体重(g)。结果见表17。
表17对小鼠免疫器官脏器指数的影响()
表17结果表明,本品各剂量组对脾脏和胸腺的重量无明显影响(P>0.05);绞股蓝总甙可明显增加胸腺和脾脏的重量(P<0.01)。
6.8.2对小鼠体内炭粒廓清功能的影响
取健康小鼠,雄性,体重18~22g,随机分组。各组按照上述方法分别给药,对照组给予等容积生理盐水,每日1次,连续10日。末次给药后1h,于鼠尾静脉注入稀释印度墨汁0.1ml/10g体重,于注入墨汁后30秒及6分钟,从小鼠眼眶后静脉丛取血0.025ml,立刻吹入0.1%碳酸氢钠溶液2ml中,取血完毕以0.025ml正常小鼠血溶于2ml0.1%碳酸氢钠溶液校零,于分光光度计上在675nm处比色,按下式计算吞噬指数K:结果见表18。
表18对小鼠单核吞噬细胞功能的影响()
表18结果表明,本品中、高剂量可明显增加小鼠单核吞噬细胞功能(P<0.05~0.01),低剂量对吞噬指数无明显影响(P>0.05);绞股蓝总甙也能明显增加小鼠单核吞噬细胞功能(P<0.01)。
6.8.3对小鼠血清溶血素抗体生成的影响
取健康小鼠,雌雄各半,体重18~22g,随机分组,各组分别给药(对照组给予等容积生理盐水),每日1次,连续10日,于第6日给各组小鼠腹腔注射5%绵羊红细胞0.4ml/只(相当于4×108SRBC/只),第11日眼眶取血测定血清溶血素抗体。结果见表19。
表19对小鼠溶血素抗体生成的影响()
表19结果显示,本品各剂量均能明显增加小鼠血清溶血素抗体的生成(P<0.01);绞股蓝总甙也可使小鼠血清溶血素抗体生成增加(P<0.01)。
6.8.4对小鼠迟发型超敏反应的影响
取健康小鼠,雌雄各半,体重18~22g,按文献方法稍加修改建立DTH模型。小鼠腹部皮肤脱毛(1cm2左右),均匀涂布1%DNFB溶液50μl致敏,次日同法强化一次。将动物随机分组,各组分别给药(模型对照组给予等容积生理盐水,每日1次,连续7日。第7天给药后将1%DNFB溶液10μl均匀涂抹于小鼠右耳(两面)进行攻击,攻击后24小时脱颈椎处死小鼠,剪下左右耳壳,用8mm打孔器取同部位的左右两耳片,称重,以左右耳片重量之差为肿胀度(表示DTH的强弱)。结果见表20。
表20对小鼠迟发型超敏反应的影响()
表20结果表明,本品高剂量可显著促进小鼠迟发型超敏反应(P<0.01),中、低剂量对小鼠迟发型超敏反应无明显的影响(P>0.05);绞股蓝总甙高剂量与给药组高剂量相似,也可明显促进小鼠迟发型超敏反应(P<0.01)。
本品的镇痛作用
6.9.1对醋酸所致小鼠疼痛的影响(扭体法)
选取健康雄性小鼠,体重为20~22g,随机分组,实验时,小鼠先禁食12小时,然后分别按照上述方法给药,并于药后1小时腹腔注射0.8%醋酸生理盐水溶液0.2ml/只,观察记录20分钟内小鼠的扭体次数,比较各组差异。结果见表21。
表21本品对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(±S)
表21结果提示,本品高、中、低剂量均能显著减少醋酸所致小鼠扭体次数(P<0.01);阿司匹林亦能显著减少小鼠的扭体次数(P<0.01);桉油高剂量亦能减少小鼠的扭体次数(P<0.05)。
6.9.2对甲醛足跖皮下注射所致小鼠疼痛的影响
选取健康小鼠,体重20~22g,雌雄各半,随机分组,试验时,先分别给药,药后1小时,各组小鼠左后足足跖皮下注射2.5%甲醛生理盐水溶液0.05ml/只,立即计时,记录5分钟内小鼠舔左后足累积时间,比较各组差异。结果见表22。
表22对甲醛足跖皮下注射所致小鼠疼痛的影响(±SD)
表22结果提示,本品高、中、低剂量均能显著减少甲醛足跖皮下注射所致疼痛小鼠的舔足累积时间(P<0.01);阿司匹林亦可显著减少甲醛足跖皮下注射所致疼痛小鼠的舔足累积时间(P<0.01);桉油高剂量组可减少甲醛足跖皮下注射所致疼痛小鼠的舔足累积时间(P<0.05)。
结论
7.1本品有体内抗菌作用。能明显降低肺炎双球菌和金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率。
7.2本品有抗病毒作用。对流感病毒感染小鼠引起的死亡有明显的保护作用;并降低流感病毒感染小鼠的肺指数。
7.3本品有抗毒素作用。对大肠杆菌内毒素引起的小鼠休克死亡有明显的保护作用。
7.4本品有解热作用。对干酵母引起的大鼠发热和内毒素引起的新西兰兔发热均有明显的解热作用。
7.5本品有抗炎作用。能显著抑制醋酸所致小鼠毛细血管通透性增高;抑制大鼠蛋清性和甲醛性足肿胀。
7.6本品具镇咳作用。能对小鼠氨水引咳和豚鼠枸椽酸喷雾引咳均有明显的止咳作用。
7.7本品具祛痰作用。可明显增加小鼠气管的酚红排泌量;促进家鸽气管的纤毛运动。
7.8本品具增强免疫功能的作用。可增加小鼠单核吞噬细胞功能和小鼠血清溶血素抗体的生成;并明显促进小鼠迟发型超敏反应。
7.9本品具镇痛作用。对醋酸腹腔注射和甲醛足跖皮下注射所致小鼠疼痛具有明显的抑制作用。
研究结果表明,本品具有抑菌、抗病毒、抗毒素、解热、抗炎、止咳祛痰、镇痛及增强免疫功能的作用,且1,8-桉叶素的药效优于桉油,说明1,8-桉叶素为桉油的活性成分。
以上所述是本发明的优选实施例,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明所述原理的前提下,还可以作出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种治疗呼吸道感染疾病的雾化吸入剂,其特征在于所述雾化吸入剂的活性成分包括1,8-桉叶素,优选的,1,8-桉叶素占活性成分的重量比为90%以上,优选为95%以上。
2.根据权利要求1所述的雾化吸入剂,其特征在于所述雾化吸入剂中含有下列重量份的组分:1,8-桉叶素1-20重量%、增溶剂1-40重量%、水20%-99重量%,最佳配比为1-3%1,8-桉叶素+2-10%增溶剂,其它为水。
3.根据权利要求2所述的雾化吸入剂,其特征在于所述的制剂剂中不含有其它辅料或者还可添加适量辅料,选自:渗透压调整剂(氯化钠、葡萄糖等)、pH调整剂(氢氧化钠、碳酸钠、盐酸、醋酸等)、潜溶剂(甘油、乙醇、丙二醇等)、防腐剂(尼泊金酯类、苯甲酸及其钠盐、山梨酸及其钾盐等)、稳定剂(亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C、EDTA等),以上添加剂在配方中均可为一种或数种的组合。
4.根据权利要求2所述的雾化吸入剂,其特征在于雾化吸入剂的pH值范围为4-9。
5.根据权利要求1-3所述的雾化吸入剂,其渗透压范围为0.5-3个生理盐水等渗浓度。
6.根据权利要求2-5任意一项所述的雾化吸入剂,所述的所述增溶剂选自脂肪酸山梨坦类(如:司盘20-85)、聚山梨酯类(如:吐温20-85)、聚氧乙烯脂肪酸酯类(如:卖泽类)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(如:苄泽、聚氧乙烯氢化蓖麻油)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(如:普流罗尼克F68、泊洛沙姆188)、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂中的一种或数种的组合,优选聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂和/或吐温80。
7.根据权利要求1-6所述的任意一种雾化吸入剂在制备治疗呼吸道感染疾病药物中的应用。
8.根据权利要求6所述的应用,所述的呼吸系统疾病选自急慢性咽喉炎、鼻炎,哮喘、阻塞性(痉挛性)支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张、粘稠物阻塞症、囊性肺纤维化症、慢性阻塞性肺炎和/或需要湿化气道稀释痰液的患者中的一种或者多种的组合。
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