CN116920105A - 一种萜烯类药物组合物自乳化溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域,主要涉及一种萜烯类药物组合物自乳化溶液及其制备方法。本发明提供一种新的萜烯类药物组合物,包括:桉柠蒎油和乳化剂。该组合物中通过加入特定的乳化剂(如吐温20和/或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯),获得自乳化制剂,药物被服用后在人体胃肠道内实现自乳化,有助于加快药物吸收、提高生物利用度、掩盖挥发油类物质的刺激性。本发明提供的萜烯类药物自乳化制剂降低了胃肠道刺激性、促进药物吸收,易于吞咽,降低了吞咽困难人群的服药难度。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,具体而言,本发明涉及一种萜烯类药物组合物自乳化溶液及其制备方法。
背景技术
桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物是一种疗效明确的黏液溶解性祛痰药,目前已公开的该组合物的剂型主要有注射液、雾化吸入剂、软胶囊等。注射液对于儿童来说,施药过程较为痛苦;雾化吸入剂需要携带雾化吸入器,不便于出行;而软胶囊在口服给药时会导致胃肠道刺激、反胃等不良反应,并且儿童与老年人及其他吞咽困难人群给药顺应性差。
因此,亟需开发一种降低胃肠道刺激性、促进药物吸收、易于吞咽的萜烯类药物组合物。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此,本发明的一个目的在于提供一种新的萜烯类药物组合物,该组合物中通过加入特定的乳化剂,获得自乳化桉柠蒎油制剂,药物被服用后在人体胃肠道内实现自乳化,有助于加快药物吸收、提高生物利用度以及掩盖挥发油类物质的刺激性。本发明提供的萜烯类药物自乳化制剂降低了胃肠道刺激性、促进药物吸收,易于吞咽,降低了吞咽困难人群的服药难度。
为此本发明第一方面提供一种萜烯类药物组合物。根据本发明的实施方案,所述萜烯类药物组合物包括:
桉柠蒎油和乳化剂,
其中,所述乳化剂选自吐温20、硬脂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、聚氧乙烯单油酸酯、三乙醇胺油酸酯、三乙醇胺硬脂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚氧乙烯十八醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的至少之一。
现有的萜烯类药物口服剂型主要为软胶囊,在口服给药时易导致胃肠道刺激、反胃等不良反应,并且儿童与老年人及其他吞咽困难人群给药顺应性差。基于此,发明人利用特定的乳化剂,将含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯(桉柠蒎油)的萜烯类药物组合物制备成自乳化制剂。自乳化制剂在胃肠道的蠕动作用下可自发形成比表面积巨大的水包油型乳剂,有助于加快药物吸收、提高生物利用度、掩盖挥发油类物质的刺激性。本发明提供的萜烯类药物自乳化制剂降低了胃肠道刺激性、促进药物吸收,易于吞咽,降低了吞咽困难人群的服药难度。
根据本发明的实施方案,所述乳化剂选自吐温20、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的至少之一。
根据本发明的实施方案,所述乳化剂为吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
根据本发明的实施方案,所述吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:10~10:1。
在本发明的萜烯类药物组合物中,采用上述重量比范围的乳化剂,能够进一步提升自乳化效果,获得的乳滴粒径较小,能够达到300nm以内,甚至能达到100nm,促进药物的吸收。
根据本发明的实施方案,所述萜烯类药物组合物包括:
0.5~15重量份的桉柠蒎油;1~10重量份的吐温20;以及
1~10重量份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯,
所述桉柠蒎油占所述萜烯类药物组合物总重量的0.5%~15%。
根据本发明的实施方案,所述萜烯类药物组合物包括:
1~10重量份的桉柠蒎油;
1~5重量份的吐温20;以及
1~5重量份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯,所述桉柠蒎油占所述萜烯类药物组合物总重量的1%~10%。
本发明提供的萜烯类药物组合物,采用上述的用量组成,能够进一步提升自乳化效果,获得的乳滴粒径较小,有助于加快药物吸收提高生物利用度、掩盖挥发油类物质的刺激性,降低了胃肠道刺激性、促进药物吸收。
根据本发明的实施方案,所述萜烯类药物组合物进一步包括溶剂,所述溶剂选自聚乙二醇、无水乙醇、丙二醇中的至少之一。
采用上述溶剂,能够更好地溶解桉叶油、柠檬烯、α-蒎烯的混合物,获得均一澄清的溶液。
根据本发明的实施方案,所述聚乙二醇的分子量为100~600。
根据本发明的实施方案,所述溶剂为丙二醇和聚乙二醇400。
根据本发明的实施方案,丙二醇和聚乙二醇400的重量比为1:0.25~24。
根据本发明的实施方案,所述萜烯类药物组合物进一步包括:
29~83.5重量份的聚乙二醇400;
3.5~58重量份的丙二醇。
根据本发明的实施方案,所述萜烯类药物组合物进一步包括矫味剂。
根据本发明的实施方案,所述矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、纽甜、橙皮甜苷、甜橙香精、蓝莓香精中的至少之一。
根据本发明的实施方案,所述矫味剂为三氯蔗糖、纽甜、甜橙香精。
根据本发明的实施方案,所述萜烯类药物组合物进一步包括清凉剂。
本发明第二方面提供第一发明所述的萜烯类药物组合物的制备方法。根据本发明的实施方案,所述制备方法包括:
(1)将所述桉柠蒎油、溶剂、乳化剂混合,以便获得第一混合物;
(2)将所述矫味剂以及任选的清凉剂加入所述第一混合物中,以便获得萜烯类药物组合物。
本发明第三方面提供第一方面所述的萜烯类药物组合物、第二方面的制备方法制备的萜烯类药物组合物在制备萜烯类药物自乳化制剂中的用途。
本发明具有以下有益效果:
本发明提供的萜烯类药物组合物,利用特定的乳化剂,如吐温20和/或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯,将含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的萜烯类药物组合物制备成自乳化制剂。自乳化制剂在胃肠道的蠕动作用下可自发形成比表面积巨大的水包油型乳剂,粒径较小,有助于加快药物吸收提高生物利用度、掩盖挥发油类物质的刺激性。本发明提供的萜烯类药物自乳化制剂,形成乳剂降低了胃肠道刺激性、促进药物吸收,无胃肠道刺激性,易于吞咽,降低了吞咽困难人群的服药难度。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显,或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解,其中:
图1显示了含有桉柠蒎油和乳化剂的萜烯类药物组合物的处方26,制成的自乳化溶液的多峰尺寸分布。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明的一个具体的实施方案中,本发明提供一种萜烯类药物组合物,包括:
桉柠蒎油和乳化剂,
其中,乳化剂包括吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
根据本发明的实施方案,吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:10~10:1,优选为1:5~5:1,例如,吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1等。根据本发明进一步优选的实施方案,吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:1~4:1。
桉柠蒎油包括桉叶油、柠檬烯、α-蒎烯,三者在桉柠蒎油中的比例可根据治疗需求和疗效进行调整,也可以参考已公开文献中三者用量比例。根据本发明的实施方案,本发明提供一种萜烯类药物组合物,包括:
1~10重量份的桉柠蒎油;
1~5重量份的吐温20;
1~5重量份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯;
29~83.5重量份的聚乙二醇400;
3.5~58重量份的丙二醇,
其中,所述桉柠蒎油占所述萜烯类药物组合物总重量的1%~10%。
根据本发明优选的实施方案,本发明提供的萜烯类药物组合物,包括:
1~10重量份的桉柠蒎油;
1~5重量份的吐温20;
1~5重量份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯;
30~50重量份的聚乙二醇400;
10~20重量份的丙二醇,
其中,所述桉柠蒎油占所述萜烯类药物组合物总重量的1%~10%。
根据本发明的实施方案,萜烯类药物组合物进一步包括矫味剂,矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、纽甜、橙皮甜苷、甜橙香精、蓝莓香精中的至少之一,优选地,矫味剂为三氯蔗糖、纽甜、甜橙香精的混合物。
根据本发明的实施方案,萜烯类药物组合物进一步包括清凉剂。
根据本发明的实施方案,本发明提供萜烯类药物组合物的制备方法,包括:
(1)将桉柠蒎油、溶剂、乳化剂混合,以便获得第一混合物;
(2)将矫味剂以及任选的清凉剂加入第一混合物中,室温搅拌混合均匀,以便获得萜烯类药物组合物。
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。
实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1:桉柠蒎油的溶剂的筛选
为探究桉柠蒎油合适的溶剂,采用以下表1中的溶剂:聚乙二醇400、丙二醇以及甘油,将桉柠蒎油加入对应溶剂搅拌,之后观察萜烯类药物的溶解状态。
各处方的组成和用量示于表1(各组分用量为重量份)。
表1
物料 | 处方1 | 处方2 | 处方3 |
桉柠蒎油 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
聚乙二醇400 | 25 | - | - |
无水乙醇 | - | - | - |
丙二醇 | - | 125 | - |
甘油 | - | - | 200 |
现象 | 澄清 | 澄清 | 浑浊 |
上述表1中结果表明聚乙二醇400和丙二醇均能够溶解桉柠蒎油,而甘油对上述萜烯类药物溶解性太差,不适宜作为桉萜烯类药物口服液溶剂使用。丙二醇和聚乙二醇400对萜烯类药物油溶解性较好,且安全性较高,因此选用二者作为合适的溶剂进行进一步研究。
实施例2:桉柠蒎油的溶剂用量筛选
为进一步探究用于溶解桉柠蒎油的溶剂的合适用量,对聚乙二醇400和丙二醇的用量分别设置了用量梯度,将桉柠蒎油加入对应溶剂搅拌,之后观察萜烯类药物的溶解状态。
各处方的组成和用量示于表2(各组分用量为重量份)。
表2
上述表2中结果表明,在桉柠蒎油占萜烯类药物混合物质量比为0.5%~15%情况下,丙二醇与聚乙二醇400比例1:0.25~24均可满足溶解萜烯类药物组合物的规格需求。
实施例3:乳化剂的筛选
将丙二醇、聚乙二醇400、桉柠蒎油搅拌混匀,加入表3、4中对应的乳化剂,搅拌,观察萜烯类药物是否能够形成均一溶液。
各处方的组成和用量示于表3(各组分用量为重量份)。
表3
物料 | 处方8 | 处方9 | 处方10 | 处方11 | 处方12 |
桉柠蒎油 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
聚乙二醇400 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
丙二醇 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
吐温20 | 5 | - | - | - | - |
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | - | 5 | - | - | - |
Acconon MC8-2 | - | - | - | 5 | - |
Transcutol HP | - | - | - | - | 5 |
现象 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
乳滴粒径 | 489.9nm | 643.7nm | / | 1247.0nm | 1277.5nm |
上述表3中结果表明,乳化剂吐温20、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、Capmul MCM、Acconon MC8-2以及Transcutol HP均能够与萜烯类药物溶液形成均一溶液。分别将0.2ml的处方8-12加入10ml纯化水中,混匀翻转300次,以进行乳化,其中处方10与水混合后析出油脂,测定处方8、处方9、处方11、处方12乳滴粒径,表3结果表明,乳化剂吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯形成的乳滴粒径较小。因此优选吐温20与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为桉柠蒎油的乳化剂。
实施例4:矫味剂的筛选
为筛选出合适的矫味剂,
1)将桉柠蒎油加入吐温20、聚乙二醇400,搅拌均匀备用;
2)将对应的甜味剂加入丙二醇中搅拌溶解备用;
3)将步骤1)和步骤2)的溶液合并,搅拌均匀,加入香精或清凉剂即得。
各处方的组成和用量示于表4和5(各组分用量为重量份)。
表4
表5
物料 | 处方20 | 处方21 | 处方22 | 处方23 |
桉柠蒎油 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
丙二醇 | 25 | 25 | 25 | 25 |
聚乙二醇400 | 25 | 25 | 25 | 25 |
纽甜 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
三氯蔗糖 | 0.02 | 0.02 | 0.02 | 0.02 |
吐温20 | 5 | 5 | 5 | 5 |
甜橙香精 | 0.05 | - | - | 0.05 |
蓝莓香精 | - | 0.05 | - | - |
清凉剂 | - | - | 0.05 | 0.05 |
现象 | 溶解 | 溶解 | 溶解 | 溶解 |
上述表4结果表明,三氯蔗糖、甜菊素、纽甜、橙皮甜苷、阿拉伯糖、木糖醇可溶于溶剂体系。
对上述表5中的处方进行感官评价,感官评价评分标准如下表6,表7中分别对处方13、15-23进行了感官评分。
口感测试基于30名经高度训练的人员中任意选择5名进行测试评分,这些人员对详细的口感评测方面很有经验。描述性分析方法的特征如表8(将口感得分和口味得分取平均值,即为样品最终得分),处方13、15-23的评分如表7。
表6
表7
处方序号 | 13 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 |
评分 | 5.4 | 6.8 | 5.2 | 5.2 | 4.4 | 4 | 7.6 | 7.4 | 7.2 | 8.2 |
上述表7中结果表明,三氯蔗糖、甜菊素、纽甜、橙皮甜苷、甜橙香精、蓝莓香精适合作为本发明中萜烯类药物口服液的矫味剂,增加口服液的甜味和口感。特别是矫味剂纽甜、三氯蔗糖、甜橙香精三者的混合物作为矫味剂,同时加入清凉剂,一方面进一步提升了口服液的口感且甜味适中,另一方面几乎没有温热感,提供良好口味的组合物,易于服用。
实施例5:乳化剂用量的筛选
通过以下方法制备含有桉柠蒎油的口服液:
1)将桉柠蒎油加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温20、聚乙二醇400,搅拌均匀备用;
2)将纽甜、三氯蔗糖加入丙二醇中搅拌溶解备用;
3)将步骤1)和步骤2)的溶液合并,搅拌均匀,加入甜橙香精、清凉剂既得。
各处方的组成和用量示于表8(各组分用量为重量份)。
表8
表8中结果表明,在含有2.5重量份桉柠蒎油口服液中加入1-5重量份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和/或1-5重量份的吐温20,能够获得较好的乳化效果。乳滴粒径能够达到300nm以内,甚至能达到100nm。图1显示了含有桉柠蒎油和乳化剂的萜烯类药物组合物的处方26,制成的自乳化溶液的多峰尺寸分布。
对比例1:乳滴粒径比较
通过以下方法制备处方31口服乳剂。
(1)取以下表9中处方量的桉柠蒎油和大豆油,15℃以50rpm的转速搅拌1小时,混匀,得到油相;
(2)取处方量的吐温80、PEG-400加入油相中,15℃以50rpm的转速搅拌1小时,得自乳化药液。
处方32制备方法为在上述处方31口服乳剂制备方法中去除了大豆油,各组分处方量依据表9进行相应调整。
处方33制备方法为在上述处方31口服乳剂制备方法中去除了PEG-400并用吐温20取代原来的吐温80,各组分处方量依据表9进行相应调整。
表9
物料 | 处方31 | 处方32 | 处方33 |
桉柠蒎油 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
大豆油 | 15.0 | - | 25 |
丙二醇 | - | - | 12.5 |
PEG400 | 5.0 | 25 | - |
吐温80 | 25.0 | 15.0 | - |
吐温20 | - | - | 15.0 |
现象 | 澄清 | 浑浊 | 浑浊 |
乳滴粒径(nm) | 201.6 | 344.8 | 344.8 |
表9中结果表明,处方31采用油脂作为溶剂,PEG400作为助乳化剂,吐温80作为乳化剂,或者如处方32、33获得的口服乳剂,乳化后乳滴粒径较大,并且,处方31和33由于含有油脂作为溶剂来溶解桉柠蒎油,口服给药时会有黏腻不适感。而采用实施例5中的本发明提供的处方25-27、30制备的口服乳剂,乳化后获得乳滴粒径较小,能够达到200nm以内,甚至能达到100nm左右,相比现有的口服乳剂,本发明提供的自乳化口服乳剂提高了生物利用度,且不具有油类物质的刺激性和黏腻感,更容易被患者接受。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.一种萜烯类药物组合物,其特征在于,包括:
桉柠蒎油和乳化剂,
其中,所述乳化剂选自吐温20、硬脂酰聚氧乙烯(32)甘油酯、聚氧乙烯单油酸酯、三乙醇胺油酸酯、三乙醇胺硬脂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚氧乙烯十八醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的至少之一。
2.根据权利要求1所述的萜烯类药物组合物,其特征在于,所述乳化剂选自吐温20、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的至少之一;
任选地,所述乳化剂为吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
3.根据权利要求2所述的萜烯类药物组合物,其特征在于,所述吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1:10~10:1。
4.根据权利要求1所述的萜烯类药物组合物,其特征在于,所述萜烯类药物组合物包括:
0.5~15重量份的桉柠蒎油;
1~10重量份的吐温20;以及
1~10重量份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯;
所述桉柠蒎油占所述萜烯类药物组合物总重量的0.5%~15%。
5.根据权利要求1所述的萜烯类药物组合物,其特征在于,所述萜烯类药物组合物包括:
1~10重量份的桉柠蒎油;
1~5重量份的吐温20;以及
1~5重量份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯;
所述桉柠蒎油占所述萜烯类药物组合物总重量的1%~10%。
6.根据权利要求4或5所述的萜烯类药物组合物,其特征在于,所述萜烯类药物组合物进一步包括溶剂,所述溶剂选自聚乙二醇、无水乙醇、丙二醇中的至少之一;
任选地,所述聚乙二醇的分子量为100~600。
7.根据权利要求6所述的萜烯类药物组合物,其特征在于,所述溶剂为丙二醇和聚乙二醇400;
任选地,丙二醇和聚乙二醇400的重量比为1:0.25~24。
8.根据权利要求4或5所述的萜烯类药物组合物,其特征在于,所述萜烯类药物组合物进一步包括:
10~90重量份的聚乙二醇400;
2~70重量份的丙二醇。
9.根据权利要求1所述的萜烯类药物组合物,其特征在于,所述萜烯类药物组合物进一步包括矫味剂,
任选地,所述矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、纽甜、橙皮甜苷、甜橙香精、蓝莓香精中的至少之一;
任选地,所述矫味剂为三氯蔗糖、纽甜、甜橙香精。
任选地,所述萜烯类药物组合物进一步包括清凉剂。
10.权利要求1-9中任一项所述的萜烯类药物组合物的制备方法,其特征在于,包括:
(1)将所述桉柠蒎油、溶剂、乳化剂混合,以便获得第一混合物;
(2)将所述矫味剂以及任选的清凉剂加入所述第一混合物中,以便获得萜烯类药物组合物。
11.权利要求1-9中任一项所述的萜烯类药物组合物、权利要求10所述的制备方法制备的萜烯类药物组合物在制备萜烯类药物自乳化制剂中的用途。
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PB01 | Publication | ||
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