CN117677372A - 包含双氯芬酸的纳米复合组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于局部药物递送的纳米复合组合物,其包含双氯芬酸碱金属盐、阳离子表面活性剂、二醇、或二醇醚或二醇醚酯、C2至C3醇和水。该组合物可进一步包含透明质酸。还提供了用于局部药物递送的纳米复合组合物的制备方法。本公开的组合物可用于治疗关节疼痛、骨关节炎、肌肉疼痛、背痛和/或炎症。
Description
说明书
发明领域
本公开涉及用于局部递送双氯芬酸的制剂。具体地,它涉及为约2%至约4%(w/w)双氯芬酸碱金属盐设计的新型纳米复合物制剂。该制剂能够实现活性物质的高和/或延长的渗透。
发明背景
包含双氯芬酸(一种乙酸类的非甾体抗炎药(NSAID))的局部透皮产品目前可供欧洲和其他国家的患者和消费者获得,并因其镇痛和抗炎特性而被广泛使用,与口服NSAID制剂相比具有优势,尤其是由于减少了全身不良反应。然而,开发药学上可接受且同时表现出消费者偏爱属性的局部制剂非常困难。此外,双氯芬酸是一种特别具有挑战性的成分,给配方设计师带来了许多挑战。需要改进的包含双氯芬酸的局部组合物以满足制药、技术和消费者的期望。
发明内容
提供了一种用于局部药物递送的纳米复合组合物,其包含:
a)双氯芬酸碱金属盐,其浓度为约2%至约4%(w/w),
b)阳离子表面活性剂,其浓度为约0.5%至约1.5%(w/w),
c)二醇或二醇醚或二醇醚酯,其浓度为约1%至约8%(w/w),
d)C2至C3醇,其浓度为约15%至约25%(w/w),和
e)水。
在一个实施方案中,该纳米复合组合物还包含:
f)透明质酸,其浓度为约0.1%至约2%(w/w)。
在一个实施方案中,组分d)是浓度为约15%至约25%(w/w)的异丙醇、浓度为约15%至约25%(w/w)的乙醇、或总浓度为约15%至约25%(w/w)的异丙醇和乙醇的组合。
在一个实施方案中,组分b)是季铵盐。
在一个实施方案中,组分b)是C8-C16-烷基三甲基铵盐。
在一个实施方案中,组分e)以约65%至约75%(w/w)的浓度存在。
在一个实施方案中,该组合物是自组装的。
在一个实施方案中,该组合物自组装成平均纳米复合物尺寸为约15nm至约45nm,用动态光散射技术测量。
在一个实施方案中,该组合物是半透明的。
在一个实施方案中,该组合物具有约-12mV至约-4mV的zeta电位。
在一个实施方案中,该组合物具有约8至约8.5的pH。
在一个实施方案中,该组合物用于治疗关节疼痛、骨关节炎、肌肉疼痛、背痛和/或炎症。
在一个实施方案中,该纳米复合组合物被提供在容器中,该容器包含用于直接施用到皮肤上的涂药器。
本公开内容还提供了制备用于局部药物递送的纳米复合组合物的方法,该方法包括以下步骤:
a)将水与C2至C3醇混合;
b)向a)的混合物中添加阳离子表面活性剂和二醇、或二醇醚、或二醇醚酯,并搅拌直至所得混合物均匀;
c)向b)的混合物中添加双氯芬酸碱金属盐,并搅拌直至该双氯芬酸碱金属盐完全溶解;和
d)向c)的混合物中添加水;
其中,在最终组合物中,双氯芬酸碱金属盐以约2%至约4%(w/w)的浓度存在,阳离子表面活性剂以约0.5%至约1.5%(w/w)的浓度存在,二醇或二醇醚或二醇醚酯以约1%至约8%(w/w)的浓度存在,并且C2至C3醇以约15%至约25%(w/w)的浓度存在。
在一个实施方案中,将透明质酸溶解在水中,并且在步骤d)中使用包含透明质酸的水溶液,其中透明质酸在最终组合物中以约0.1%(w/w)至约2%(w/w)的浓度存在。
发明详述
本文公开的组合物是用于局部药物递送的组合物。这意味着,该组合物包含活性药物成分(API)。该组合物被设计用于施用于需要用该API治疗的患者的皮肤上。该组合物是API渗透皮肤的有效载体。本文公开的组合物允许API渗透穿过皮肤并到达作用部位。作用部位可以例如是关节。API从组合物中的渗透以及通过皮肤的渗透可以通过复杂的临床前实验来确定。皮肤是由多个组织层组成的复杂结构。因此,皮肤是API的重要屏障。本公开的组合物不旨在用于治疗皮肤病症。在一个实施方案中,该组合物不用于治疗皮肤病症。
为了促进延长治疗效果,发明人的一个重要目的是提供一种组合物,其促进改善的双氯芬酸渗透穿过皮肤进入感兴趣的区域以达到抗炎和抗伤害感受作用。然而,皮肤是天然屏障,具有疏水性,可最大限度地减少离子药物例如双氯芬酸的经皮吸收。
提高双氯芬酸渗透性的一种方法是掺入更高浓度的活性药物成分(API)。然而,这会带来许多困难。由于pH值较高或较低,较高量的API可能会导致化学不稳定。由于与制剂中其他成分的相互作用,较高量的API也会导致不稳定。由于双氯芬酸的溶解度非常有限且结晶倾向较高,提高API浓度的方法对于双氯芬酸尤其有限。此外,较高的API浓度会使产品更加昂贵,并扩大其环境足迹。尤其出于环境原因,希望以最低浓度的活性物质实现最高可能的渗透。因此,可以在不影响效果的情况下减少API使用。此外,可以减少环境中“未使用”活性物质的暴露。
实现双氯芬酸更高渗透的另一种方法是通过在制剂中掺入(更高)浓度的渗透促进剂。然而,渗透促进剂也会引起皮肤刺激,并且在某些浓度下甚至具有渗透阻滞作用。渗透促进剂也会导致多相局部系统的不稳定。此外,渗透促进剂的加入可能会对流变学或外观等产品特性产生负面影响。优选提供一种即使不需要掺入渗透促进剂也能实现双氯芬酸高渗透的产品。但理想情况下,渗透促进剂仍然可以成功地掺入制剂中,以进一步增强API的渗透,而不会对稳定性、产品属性和安全性产生负面影响。因此,可以根据基础制剂产生具有不同强度或效力的产品系列。
局部用产品的制备存在一些挑战。许多制备方法繁琐、昂贵且浪费(水)较多,例如因为它们需要大量容器(vessels)。多相系统特有的另一个问题是常用乳化方法的能量影响。使用(高)剪切均质化,尤其是长时间使用,是能源密集型的。这会导致更高的生产成本,并且还会因为更高的温度和氧气的引入而对稳定性产生负面影响。因此,需要一种能够以经济且环保的制备方法来制备、且不会产生高能量影响的产品。
另一个挑战是提供适合商业流通和销售的稳定组合物。最低稳定性要求需要克服挑战,包括多相系统中的相分离、乳化、沉淀和絮凝的抗性。
另一个挑战是提供具有令人愉快属性的局部用产品。目前,消费者更喜欢不油腻、清淡的产品。还优选澄清、透明或半透明的局部用产品。理想情况下,产品应具有令人愉悦的涂抹特性,并且干燥迅速,不会在皮肤上留下残留物。产品的质感需要让消费者感到愉悦。清凉特性通常是优选的,但是由于各种制剂挑战,具有清凉效果的赋形剂的掺入也受到限制。
因此,仍然需要一种能够解决一个或多个所描述挑战的局部透皮双氯芬酸制剂。
除非另有说明,浓度以%(w/w)给出。
与数值x相关的术语“约”是指例如x±10%、x±5%、x±4%、x±3%、x±2%、x±1%。
药物组合物
本公开提供了用于局部药物递送的药物组合物,其是具有水性外相的纳米复合组合物。纳米复合物是通过在悬浮液中结合带相反电荷的(聚)电解质而形成的,它可以自发地自缔合,主要是由于静电力。在本发明中,带相反电荷的电解质是双氯芬酸碱金属盐(所公开的组合物中的组分a))和阳离子表面活性剂(所公开的组合物中的组分b))。该纳米复合物是所谓的内相,分散在所谓的外相中,外相也称为连续相,其是水相。该纳米复合物包含带相反电荷的电解质的“壳”和核,该核包含溶剂。任选地,该纳米复合物进一步包含透明质酸。换言之,纳米复合物可以理解为具有“离子壳”的纳米胶束,以带相反电荷的电解质作为胶束形成单元。复合物中组分的带电亲水部分(通常称为头基)朝向外部水相,而不带电的亲脂部分朝向复合物的核心。纳米复合物非常适合配制用于局部药物递送的定制药物组合物。附加成分可掺入复合物的核心内、在靠近复合物带电头基的区域内、在复合物与外相之间的界面处或在水相中。成分累积的位置取决于确切的组合物以及额外成分的特性,例如亲水亲油平衡(HLB)、分配系数和极性。然而,掺入额外成分,甚至改变成分的浓度,也会使系统不稳定,导致絮凝、破乳、由纳米复合物聚结成较大的液滴、乳化等。因此,纳米复合物是一种非常精妙的药物形式。
本发明人已经发现了纳米复合组合物形式的用于局部递送双氯芬酸的药物组合物。在一个实施方案中,该组合物具有约-12mV至约-4mV的负zeta电位。在一个实施方案中,该纳米复合物具有约15nm至约45nm的平均尺寸(用动态光散射技术测量)。在一个实施方案中,该纳米复合物具有窄的尺寸变化,其可以用约0.1至约0.4的多分散指数(PDI)来表示。
该纳米复合组合物是自组装的。在一个实施方案中,该纳米复合组合物是自纳米组装的。在一个实施方案中,该纳米复合组合物自组装成约15nm至约45nm的平均纳米复合物尺寸。因此,可以用低能乳化技术来制备组合物。
本文公开的组合物包含双氯芬酸碱金属盐作为活性药物成分(API)。在一个实施方案中,双氯芬酸碱金属盐是双氯芬酸钠、双氯芬酸钾或其组合。在优选的实施方案中,该组合物包含双氯芬酸钠。
该纳米复合组合物优选包含浓度为约2%至约4%(w/w)的双氯芬酸碱金属盐(组分a))。优选地,该纳米复合组合物包含约2%至约3.5%(w/w)的双氯芬酸碱金属盐。在一个实施方案中,该纳米复合组合物包含约2.15(w/w)的双氯芬酸碱金属盐。在另一个实施方案中,该纳米复合组合物包含约2.15(w/w)的双氯芬酸钠盐。双氯芬酸碱金属盐在溶液中带负电,通过提供阴离子电荷有助于纳米复合物的形成。
该纳米复合组合物包含阳离子表面活性剂(组分b))。如上所述,该阳离子表面活性剂对于纳米复合物的形成很重要。该阳离子表面活性剂每个分子可具有一个正电荷或每个分子可具有多个正电荷。优选地,该阳离子表面活性剂每分子具有一个正电荷。
该阳离子表面活性剂是阳离子水包油型表面活性剂。在一个实施方案中,该阳离子表面活性剂是季铵化合物。优选地,该阳离子表面活性剂为烷基三甲基铵或二烷基二甲基铵盐或其组合。特别优选的为烷基三甲基铵盐。更优选地,该阳离子表面活性剂选自苄烷铵盐(benzalkonium salt)、苄索铵盐(benzethonium salt)、cetylalkonium盐、十六烷基吡啶鎓盐(cetylpyridinium salt)、十六烷基三甲基铵盐(cetyltrimethylammoniumsalt)、地喹铵盐(dequalinium salt)、溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)及其组合。在优选的实施方案中,该阳离子表面活性剂为C8至C16-烷基三甲基铵盐。更优选地为C11至C13三甲基铵盐。在优选的实施方案中,该阳离子表面活性剂为溴化十六烷基三甲铵。
在一个实施方案中,该阳离子表面活性剂以约0.5%至约1.5%(w/w)的浓度存在于组合物中。优选地,该阳离子表面活性剂以约1%(w/w)的浓度存在。
该纳米复合组合物进一步包含溶剂(组分c))。该溶剂可以是非挥发性溶剂。优选地,该溶剂是二醇、或二醇醚或二醇醚酯族的溶剂。在一个实施方案中,组分c)为二醇、二醇醚或二醇醚酯。优选地,该溶剂在常压下具有高于约150℃的沸点。优选地,该溶剂在约20℃下具有约-0.5至约1的以log Pow表示的辛醇/水分配系数。在一个实施方案中,该溶剂为二甘醇单乙醚。在一个实施方案中,该溶剂为二甘醇单乙醚。
在一个实施方案中,该溶剂以约1%至约8%(w/w)的浓度存在。优选地,该溶剂以约2.5%至约5%(w/w)的浓度存在。
该纳米复合组合物进一步包含C2至C3醇。在一个实施方案中,该C2至C3醇选自乙醇、异丙醇、及其组合。在一个实施方案中,该纳米复合组合物包含乙醇和异丙醇的组合。在一个实施方案中,乙醇与异丙醇的比例约为1:1(w:w)。
该C2至C3醇可以以约10%至约30%(w/w)、优选约15%至约25%(w/w)的浓度存在。优选地,该C2至C3醇以约20%(w/w)的浓度存在。在一个实施方案中,仅异丙醇以约15%至约25%(w/w)的浓度存在。在一个实施方案中,仅乙醇以约15%至约25%(w/w)的浓度存在。在一个替代实施方案中,该纳米复合组合物包含浓度为约7%至约12%(w/w)的乙醇和约7%至约12%(w/w)的异丙醇。这些试剂减少了将组合物擦入皮肤直至皮肤感觉干燥所需的时间(干燥时间)。令人惊奇地发现,所述醇可以以上述浓度范围成功地掺入纳米复合组合物中。
如上所述,纳米复合组合物的外相是水。它可以是医药级水或纯化水或任何其他适合药物组合物的水。在一个实施方案中,该纳米复合组合物包含浓度至少为约60%(w/w)的水。在另一优选实施方案中,该纳米复合组合物包含浓度为约65%至约75%(w/w)的水。如此高的水含量对于局部组合物是有利的,因为它可以在施用时产生清凉的皮肤感觉,并且因为它降低了组合物的总成本。然而,配制商业上可接受的具有高水含量的组合物具有挑战性,因为这些组合物通常需要太长时间才能在皮肤上干燥、不容易擦入和/或提供API的低溶解度。
优选地,该纳米复合组合物是透明或半透明的。在一个优选实施方案中,该纳米复合组合物是半透明的。半透明或透明的组合物通常是患者优选的并且可以导致更好的顺应性。通过动态光散射测定,具有约10nm至约50nm的平均复合物尺寸的组合物可被认为是半透明的。通过动态光散射测定,具有约5nm至约10nm的平均复合物尺寸的纳米复合组合物可被认为是透明的。平均复合物尺寸是纳米复合组合物中存在的复合物胶束的平均尺寸,其通过动态光散射测定。
任选地,该纳米复合组合物可进一步包含透明质酸。透明质酸可以作为壳形成聚合物掺入到组合物中。优选的是高分子量透明质酸。包含聚合物的纳米复合物也可称为纳米胶囊。另外包含透明质酸的组合物因此也可称为纳米胶囊组合物。
透明质酸可以以约0.1%至约2%(w/w)的浓度存在。优选的浓度为约0.1至约0.5%(w/w)。为了增加组合物的粘度,透明质酸的浓度可增加至约2%(w/w)。本发明人已发现透明质酸可以以高达约2%(w/w)的浓度掺入本公开的纳米胶囊组合物中。
纳米复合组合物可以包含另外的赋形剂,例如香料、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂等。
优选地,该纳米复合组合物是自组装的。自组装组合物是自发形成稳定乳液的两相系统。该过程涉及复杂的界面流体动力学现象,并且取决于系统组成特性,并且只有非常特定的药物赋形剂组合才能产生有效的自乳化系统。优选地,纳米复合组合物自发形成纳米复合物,复合物的平均尺寸(用动态光散射技术测量)为约15nm至约45nm。自组装系统是优选的,因为它们更稳定、不易发生相分离、乳化絮凝等,并且因为它们不需要高能制备方法如微流化、高压均化或超声处理等。
优选地,该组合物具有适合局部施用的pH。优选地,pH值在约8至约8.5的范围内。优选地,pH值是组合物固有的,无需添加酸、碱或缓冲剂。
优选地,该组合物在储存时是稳定的。优选地,当在约25℃、约60%相对湿度(RH)下储存约一个月时,该组合物保持均质而没有相分离的迹象。更优选地,当在约25℃、约60% RH下储存约两个月时,该组合物保持均质而没有相分离的迹象。更优选地,当在约25℃、约60% RH下储存约三个月时,该组合物保持均质而没有相分离的迹象。
优选地,当在约40℃、约75%相对湿度(RH)下储存约一个月时,该组合物保持均质而没有相分离的迹象。更优选地,当在约40℃、约75% RH下储存约两个月时,该组合物保持均质而没有相分离的迹象。更优选地,当在约40℃、约75% RH下储存约三个月时,该组合物保持均质而没有相分离的迹象。
优选地,当在约25℃、约60%相对湿度(RH)下储存约一个月时,该组合物维持初始药物含量的约95%至约105%的药物含量。更优选地,当在约25℃、约60% RH下储存约两个月时,该组合物维持初始药物含量的约95%至约105%的药物含量。更优选地,当在约25℃、约60% RH下储存约三个月时,该组合物维持初始药物含量的约95%至约105%的药物含量。优选地,当在约40℃、约75%相对湿度(RH)下储存约一个月时,该组合物维持初始药物含量的约95%至约105%的药物含量。更优选地,当在约40℃、约75% RH下储存约两个月时,该组合物维持初始药物含量的约95%至约105%的药物含量。更优选地,当在约40℃、约75% RH下储存约三个月时,该组合物维持初始药物含量的约95%至约105%的药物含量。
在一个实施方案中,该纳米复合组合物包含:
a)双氯芬酸碱金属盐,其浓度为约2%至约4%(w/w),
b)阳离子表面活性剂,其浓度为约0.5%至约1.5%(w/w),
c)二醇、或二醇醚、或二醇醚酯,其浓度为约1%至约8%(w/w),
d)C2至C3醇,其浓度为约15%至约25%(w/w),和
e)水。
在一个实施方案中,该纳米复合组合物包含:
a)双氯芬酸碱金属盐,其浓度为约2%至约4%(w/w),
b)季铵盐,其浓度为约0.5%至约1.5%(w/w),
c)二甘醇单乙醚,其浓度为约1%至约8%(w/w),
d)C2至C3醇,其浓度为约15%至约25%(w/w),和
e)水,其浓度为约65%至约75%(w/w)。
在一个实施方案中,该纳米复合组合物包含:
a)双氯芬酸碱金属盐,其浓度为约2%至约2.5%(w/w),
b)C8-C16-烷基三甲基铵盐,其浓度为约0.5%至约1.5%(w/w),
c)二甘醇单乙醚,其浓度为约1%至约8%(w/w),
d)乙醇或异丙醇或乙醇和异丙醇的混合物,其浓度为约15%至约25%(w/w),
e)水,其浓度为约65%至约75%(w/w),和
f)透明质酸,其浓度为约0.1%至约2%(w/w)。
在一个实施方案中,该纳米复合组合物基本上由以下组成:
a)双氯芬酸钠,其浓度为约2%至约2.5%(w/w),
b)溴化十六烷基三甲铵,其浓度为约0.5%至约1.5%(w/w),
c)二甘醇单乙醚,其浓度为约5%(w/w),
d)乙醇和异丙醇的混合物,其比例为约1:1(m:m),浓度为约15%至约25%(w/w),和
e)水适量,其浓度补足至约100%(w/w)。
制备方法
本公开的组合物可以如下制备。第一水溶液由给定制剂的70体积%的水和C2至C3醇、溶剂(例如二甘醇单乙醚和双氯芬酸碱金属盐)制备。将溶液在约40℃搅拌约30分钟,或直至双氯芬酸盐完全溶解,例如使用磁力搅拌器以每分钟约700转(rpm)的速度进行。称重阳离子表面活性剂并将其添加至溶液中,并在相同的温度和速度下继续搅拌约另外30分钟,或直至该阳离子表面活性剂完全溶解。对于包含透明质酸的组合物,通过在搅拌下将透明质酸溶解在剩余的水中来制备第二水溶液。如果不使用透明质酸,则第二水溶液仅为剩余的水。将两种溶液在室温下在剧烈磁力搅拌(每分钟约700转,rpm)下混合约30分钟。
对于大规模批量,可以使用顶置螺旋桨搅拌器将第一水溶液在约300rpm和约40℃下混合约30分钟,以获得澄清且均匀的溶液。之后,在室温下在约400rpm的搅拌下以约150mL/min的流速添加第二水溶液(含有或不含透明质酸)。水相添加完成后,搅拌可增加至约700rpm,持续约10分钟,然后再次降低至约300rpm,再持续约20分钟。
治疗方法
可将该纳米复合组合物施用于患有关节疼痛、骨关节炎、肌肉疼痛、背痛和/或炎症的哺乳动物。优选地,该纳米复合组合物用于人类的治疗。该纳米复合组合物可用于治疗关节疼痛、骨关节炎、肌肉疼痛、背痛和/或炎症。治疗方法可包括向有此需要的受试者施用药学上有效量的本文公开的胶束溶液或凝胶组合物。该方法可包括将组合物施用至覆盖患有或引起关节疼痛、骨关节炎、肌肉疼痛、背痛和/或炎症中的一种或多种的身体部位的皮肤。可以将它们擦拭直至皮肤感觉干燥。每天可以使用2-4次。或者,也可以每天使用一次。胶束溶液的典型剂量包括0.09mg双氯芬酸当量/cm2(每天施用2-4次)或0.21mg双氯芬酸当量/cm2(每天施用两次)。
纳米复合组合物可以提供在包含用于直接施用到皮肤上的涂药器的容器中。纳米复合组合物可以提供在包含给药装置的包装中。在一个实施方案中,该给药装置是泵。在一个实施方案中,该给药装置是移液管。
条款
1.用于局部药物递送的纳米复合组合物,其包含:
a)双氯芬酸碱金属盐,其浓度为约2%至约4%(w/w),
b)阳离子表面活性剂,其浓度为约0.5%至约1.5%(w/w),
c)二甘醇单乙醚,其浓度为约1%至约8%(w/w),
d)C2至C3醇,其浓度为约15%至约25%(w/w),和
e)水。
2.根据条款1的纳米复合组合物,其进一步包含:
f)透明质酸,其浓度为约0.1%至约2%(w/w)。
3.根据条款1或2的纳米复合组合物,其中组分d)是异丙醇、乙醇、或异丙醇和乙醇的组合。
4.根据条款1、2或3的组合物,其中组分b)是季铵盐。
5.根据前述条款中任一项的组合物,其中组分b)是C8-C16-烷基三甲基铵盐。
6.根据前述条款中任一项的组合物,其中组分e)以约65%至约75%(w/w)的浓度存在。
7.根据前述条款中任一项的组合物,其中该组合物是自组装的。
8.根据条款7的组合物,其中该组合物自组装成平均纳米复合物尺寸为约15nm至约45nm,用动态光散射技术测量。
9.根据前述条款中任一项的组合物,其中该组合物是半透明的。
10.根据前述条款中任一项的组合物,其中该组合物具有约-12mV至约-4mV的zeta电位。
11.根据前述条款中任一项的组合物,其中该组合物具有约8至约8.5的pH。
12.根据前述条款中任一项的组合物,其用于治疗关节疼痛、骨关节炎、肌肉疼痛、背痛和/或炎症。
13.根据条款1-12中任一项的组合物,其被提供在容器中,该容器包含用于直接施用到皮肤上的涂药器。
14.制备用于局部药物递送的纳米复合组合物的方法,该方法包括以下步骤:
a)将水与C2至C3醇混合;
b)向a)的混合物中添加阳离子表面活性剂和二甘醇单乙醚,并搅拌直至所得混合物均匀;
c)向b)的混合物中添加双氯芬酸碱金属盐,并搅拌直至该双氯芬酸碱金属盐完全溶解;和
d)向c)的混合物中添加水;
其中,在最终组合物中,双氯芬酸碱金属盐以约2%至约4%(w/w)的浓度存在,阳离子表面活性剂以约0.5%至约1.5%(w/w)的浓度存在,二甘醇单乙醚以约1%至约8%(w/w)的浓度存在,并且C2至C3醇以约15%至约25%(w/w)的浓度存在。
15.根据条款14的方法,其中将该透明质酸溶解在水中,并且在步骤d)中使用包含透明质酸的水溶液,其中该透明质酸在最终组合物中以约0.1%(w/w)至约2%(w/w)的浓度存在。
实施例
初步筛选
在制剂筛选中,使用表1中列出的不同比例的赋形剂和双氯芬酸开发了24种制剂。
表1:用于制剂筛选的组合物综述
通过将双氯芬酸钠溶解在含有一部分水、乙醇、二甘醇单乙醚和溴化十六烷基三甲铵的水醇溶液中,然后在连续搅拌下将剩余的水(含有/不含透明质酸)添加到前述溶液中来制备制剂。筛选制剂的视觉外观(透明或半透明)、自组装和初始稳定性(无立即相分离/絮凝/结晶)。
在24种制剂中,选择了具有最佳视觉特性的10种制剂进行表征和ICH稳定性研究。它们的组成如表2所示。
表2:选定的纳米复合制剂的定量组成
表2的十种制剂的物理化学特性报告于表3中。
十种制剂中的九种(代号为N9、N10、N11、N12、N13、N15、N16、N17和N18)除了最初的视觉特性外,在复合物尺寸、PDI、视觉均匀性和药物含量方面显示出有利的特征。
表3:选定的纳米复合制剂的物理化学特性
通过参考详细描述和实施例可以更容易地理解本文描述的实施方案。然而,本文描述的要素和方法不限于详细说明和实施例中呈现的具体实施方案。应当认识到,本文的示例性实施方案仅是说明本发明的原理。在不脱离本发明的精神和范围的情况下,许多修改和改编对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
此外,本文公开的所有范围应理解为涵盖本文包含的任何和所有子范围。例如,“1.0至10.0”的规定范围应被视为包括以1.0或以上的最小值开始并以10.0或以下的最大值结束的任何及所有子范围,例如1.0至5.3、或4.7至10.0、或3.6至7.9。
除非另有明确说明,本文公开的所有范围也被认为包括该范围的端点。例如,“5和10之间”或“5至10”或“5-10”的范围通常应被认为包括端点5和10。
还应当理解,一个实施方案的一个或多个特征通常可以应用于其他实施方案,即使在这样的其他实施方案中没有具体描述或示出,除非本公开或相关实施方案的性质明确禁止。同样,本文描述的组合物和方法可以包括本文描述的与本公开的目的不矛盾的特征和/或步骤的任何组合。在不脱离本主题的情况下,本文描述的组合物和方法的许多修改和/或调整对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
Claims (15)
1.用于局部药物递送的纳米复合组合物,其包含:
a)双氯芬酸碱金属盐,其浓度为约2%至约4%(w/w),
b)阳离子表面活性剂,其浓度为约0.5%至约1.5%(w/w),
c)二醇、或二醇醚、或二醇醚酯,其浓度为约1%至约8%(w/w),
d)C2至C3醇,其浓度为约15%至约25%(w/w),和
e)水。
2.根据权利要求1的纳米复合组合物,其进一步包含:
f)透明质酸,其浓度为约0.1%至约2%(w/w)。
3.根据权利要求1或2的纳米复合组合物,其中组分d)是异丙醇、乙醇、或异丙醇和乙醇的组合。
4.根据权利要求1、2或3的组合物,其中组分b)是季铵盐。
5.根据前述权利要求中任一项的组合物,其中组分b)是C8-C16-烷基三甲基铵盐。
6.根据前述权利要求中任一项的组合物,其中组分e)以约65%至约75%(w/w)的浓度存在。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物,其中该组合物是自组装的。
8.根据权利要求7的组合物,其中该组合物自组装成平均纳米复合物尺寸为约15nm至约45nm,用动态光散射技术测量。
9.根据前述权利要求中任一项的组合物,其中该组合物是半透明的。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物,其中该组合物具有约-12mV至约-4mV的zeta电位。
11.根据前述权利要求中任一项的组合物,其中该组合物具有约8至约8.5的pH。
12.根据前述权利要求中任一项的组合物,其被提供在容器中,该容器包含用于直接施用到皮肤上的涂药器。
13.根据前述权利要求中任一项的组合物,其用于治疗关节疼痛、骨关节炎、肌肉疼痛、背痛和/或炎症。
14.制备用于局部药物递送的纳米复合组合物的方法,该方法包括以下步骤:
a)将水与C2至C3醇混合;
b)向a)的混合物中添加阳离子表面活性剂、和二醇或二醇醚或二醇醚酯,并搅拌直至所得混合物均匀;
c)向b)的混合物中添加双氯芬酸碱金属盐,并搅拌直至该双氯芬酸碱金属盐完全溶解;和
d)向c)的混合物中添加水;
其中,在最终组合物中,双氯芬酸碱金属盐以约2%至约4%(w/w)的浓度存在,阳离子表面活性剂以约0.5%至约1.5%(w/w)的浓度存在,二醇或二醇醚或二醇醚酯以约1%至约8%(w/w)的浓度存在,并且C2至C3醇以约15%至约25%(w/w)的浓度存在。
15.根据权利要求14的方法,其中将该透明质酸溶解在水中,并且在步骤d)中使用包含透明质酸的水溶液,其中该透明质酸在最终组合物中以约0.1%(w/w)至约2%(w/w)的浓度存在。
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