JP2007224022A - 22−オキサ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を含有する水中油型乳剤性ローション剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】22−オキサ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、中鎖脂肪酸トリグ
リセリド、非イオン性界面活性剤、および水溶性増粘剤を含んでなる塩基性の水中油型乳剤性ローション剤。
【選択図】なし
Description
D3(以下、マキサカルシトールまたはOCTという)を含む水中油型乳剤性ローション剤に関する。より詳しくは、本発明は、マキサカルシトールの経皮吸収性に優れ、しかもマキサカルシトールの化学的安定性を向上させるためにその液性を塩基性にしても依然として皮膚刺激性が少ない水中油型乳剤性ローション剤に関する。
本発明では、ローション剤の液性を有機アミンにより塩基性にすることによりマキサカルシトールの化学的安定性を向上させた結果、皮膚刺激の原因となりやすいパラベン類などの保存剤を添加しないで済むので、安全性の向上も達成されている。
中鎖脂肪酸トリグリセリドは、マキサカルシトールの溶解剤として本発明のローション剤の油相部分に含有され、本発明のマキサカルシトールの経皮吸収性向上に大きく寄与する。本発明者らは、これは、中鎖脂肪酸トリグリセリドがマキサカルシトールをローション剤中で溶液状態で存在させるからであると考える。しかし、中鎖脂肪酸トリグリセリドの量を多くするとマキサカルシトールの経皮吸収性が低下する傾向があるので、経皮吸収性を高めるためにはその量を相対的に低下させることが望ましい。一方、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、本発明のローション剤の油相部分を形成するという役割があるので、その量をあまりに少なくすると本発明のローション剤を乳剤性にできないという問題もある。こうしたことから、その配合量は、本発明のローション剤全体の重量を基準として、0.5〜25重量%、好ましくは1〜20重量%、より好ましくは1〜10重量%である。本発明でいう中鎖脂肪酸トリグリセリドは、主として、式CH3(CH3)nCOOH(n=4〜12)で表される飽和脂肪酸のトリグリセリドからなる。中鎖脂肪酸トリグリセリドの具体例として、ODO(登録商標)(日新オイリオ)、ココナード(登録商標)(花王)、サンファット(登録商標)MCT−6(太陽化学)、デリオス(登録商標)、ミリトール(登録商標)318(コグニスジャパン)、パナセート(登録商標)(日本油脂)、ミグリオール(登録商標)810、ミグリオール(登録商標)812(ミツバ貿易)、および薬添規パナセート(登録商標)(油化産業)を挙げることができる。
本発明のローション剤は、乳剤性であることに加えて、水溶性増粘剤を用いることにより、液だれの問題が生じない適度な粘度に調節される。水溶性増粘剤としては、水溶性高分子が挙げられ、例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、塗布時の使用感よりカルボキシビニルポリマーが好ましい。カルボキシビニルポリマーの具体例としては、AQUPEC(登録商標)(住友精化)、カーボポール(登録商標)980、カーボポール(登録商標)981(BF Goodrich, CBC, 日光ケミカルズ)、ジュンロン(登録商標)(日本純薬)、およびハイビスワコー(登録商標)(和光純薬工業)を挙げることができる。液だれを防止するためには水溶性増粘剤の配合量を高めることが有効であるが、べたつきによる使用感の低下、マキサカルシトールの経皮吸収性の低下等の問題が生じるため配合量には留意が必要である。水溶性増粘剤の配合量は、本発明のローション剤全体の重量を基準として0.05〜1重量%、好ましくは0.1〜0.5重量%、より好ましくは0.1〜0.3重量%になるような量である。
本発明の水中油型乳剤性ローション剤の製造方法は特に限定されるものではないが、例えば、所定量のマキサカルシトールを、所定量のエタノールなどの溶解補助剤に溶解する。これとは別に、所定量の非イオン性界面活性剤を油性基剤成分である中鎖トリグリセリドに溶解する。つぎに、これらの溶液を混合した混合液に所定量の多価アルコール、水溶性増粘剤、pH調整剤などを精製水に添加混合して、最後に前記と同じ油性基剤成分で全量調製し、水中油型乳剤性ローション剤を得ることができる。
9.5のHLBを有するモノステアリン酸(5)ポリオキシエチレングリセリン、モノステアリン酸バチル、ジブチルヒドロキシトルエン、及び中鎖脂肪酸トリグリセリド(ミグリオール810)を以下の表1に記載した割合で秤量し加温溶融させた後、その溶融物にマキサカルシトールの無水エタノール溶液を加えて油相を調製した。一方、表1に記載した割合の1,3−ブチレングリコール、L−アルギニン、及びジイソプロパノールアミンを適量の精製水に溶解させて水相1を調製した。これとは別にカルボキシビニルポリマー(カーボポール981)を適量の精製水に溶解させて水相2を製した。60℃に加温した水相1に80℃に加温した油相、60℃に加温した水相2を順次加え、さらに撹拌を行い、表1に示したpHを有する水中油型乳剤性ローション剤を得た。これらpH値は、堀場製作所製のpHメーターを用いてローション剤の液性を直接測定したものである。以下においても同様に測定した。
実施例5のモノステアリン酸ポリオキシエチレン(5)グリセリンを以下の表2に示したエステル型非イオン性界面活性剤に変更した以外は実施例5と同じようにして水中油型乳剤性ローション剤を調製した。
WO99/44617に開示されている方法にしたがって以下の表4に示した処方でマキサカルシトール含有水中油型乳剤性ローション剤を得た。なお、マキサカルシトールはこれらの基剤のいずれにも溶解しなかったので、無水エタノールに溶解させて用いた。
表1における実施例5の配合において、ジイソプロパノールアミンの量を以下の表4に示した通りに変更することにより、製剤のpHを中性付近から塩基性にした。
実施例4のローション剤のジイソプロパノールアミンの配合量を以下の表6に記載した通りに変更した以外は、実施例4と同じようにしてローション剤を調製した。
以下の市販のローション剤4製剤:
ボンアルファ(登録商標)ローション2μg/g;タカルシトール0.0002%含有ローション剤(帝人ファーマ社製)(比較例3);
リンデロン(登録商標)−VGローション;吉草酸ベタメタゾン1.2mg・硫酸ゲンタマイシン1mg含有ローション剤(塩野義製薬社製)(比較例4);
リドメックス(登録商標)コーワローション;吉草酸酢酸プレドニゾロン0.3%含有ローション剤(興和社製)(比較例5);及び
デルモベート(登録商標)スカルプ;プロピオン酸クロベタゾール0.05%含有ローション剤(グラクソ・スミスクライン社製)(比較例6)。
実施例1〜5および比較例1の製剤について、皮膚透過性試験を行った。頚背部を剃毛したヘアレスマウスに麻酔下でプラスチック製の枠(4cm2)を固定した。枠内に試料20mgを経皮投与した後、枠を粘着性包帯で固定した。1時間後及び4時間経過後に、麻酔下で70%エタノールを浸したカット綿により投与部の皮膚表面を拭き取った。マウスを放血死させた後、投与部の皮膚を採取した。採取した皮膚をメタノール中でホモジナイズした後、液相を採取した。液相を乾固後、エーテル及び水を添加した。エーテル層を分取して、乾固した後に、エタノールに再溶解させて、試料溶液とした。これを逆相高速液体クロマトグラフ法(カラム;Inertsil ODS-3(GL Science製)、検出波長;265nm、移動相;50mM酢酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=60:40)で測定し、投与量に対する皮膚中マキサカルシトール量の割合を算出した。
実施例3〜12および比較例1〜2の製剤について、加速条件下でのマキサカルシトール安定性試験を行った。
実施例4の製剤について、長期安定性試験条件下におけるマキサカルシトールの安定性試験を行った。
実施例4および比較例3〜6のローション剤について、以下の方法で、粘度試験および流動性試験を行った。
流動性試験1:45°の角度に傾けたスライドグラスに各試料0.5mLを滴下し、50mm移動するのにかかる時間を測定した。
結果を表6に示した。これら結果から、実施例4のローション剤は、比較例3〜6のローション剤に比べて,粘度が高く,たれにくい(流動性が小さい)ことが分かる。
固定したウサギの片目に実施例4の製剤0.1mlを点眼し、点眼後、1,3,24,48及び72時間後に評価した(非洗眼)。また、製剤投与30秒後に1分間微温湯で洗顔した群についても同様にして評価した。評価はDraize(Draize,J.H., Appraisal of the safety of chemical in foods, drugs and cosmetics, Association of Food and Drug Officials of the United State, 49-51,1959)の判定基準に従って判定し、Kay-Calandra(Kay,J.H. and Valandra,J.C., Interpretation of eye irritation tests, J Soc. Cosm. Chem., 281-289, 1962)の分類に従って評価した。
[試験例6] 保存効力試験
実施例4及び実施例13〜18のローション剤について、第14改訂日本薬局方の参考情報:保存効力試験の項(カテゴリーIB)に準拠して保存効力試験を行った。すなわち、S. aureus(細菌)及びA. niger(真菌)を局方記載の方法で培養し、接種菌液とした。各製剤に接種菌液を均等に混合した後、S. aureusについては30〜35℃,A. nigerについては20〜25℃の条件下に2週間保管した。接種菌液及び2週間後の製剤中の菌数はカンテン平板混釈法により測定して、製剤への接種菌数及び2週間後製剤中の菌数を算出した。S.aureusに関しては、2週間後の菌数が接種菌数に比べて1%以下に減少した場合を、A. nigerに関しては接種菌数と同レベル若しくはそれ以下であった場合を、当該製剤の保存効力があると判定した。
Claims (6)
- 22−オキサ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、中鎖脂肪酸トリグリセリド、非イオン性界面活性剤、および水溶性増粘剤を含んでなる塩基性の水中油型乳剤性ローション剤。
- 中鎖脂肪酸トリグリセリドの割合が、該ローション剤全体の重量を基準として0.5〜25重量%である請求項1に記載のローション剤。
- 塩基性がpH8〜11である請求項1または2に記載のローション剤。
- 非イオン性界面活性剤が8〜11のHLB値を有する請求項1〜3のいずれか1項に記載のローション剤。
- 有機アミンの添加によって塩基性にされる請求項1〜4のいずれか1項に記載のローション剤。
- さらに水溶性多価アルコールを含んでなる請求項1〜5のいずれか1項に記載のローション剤。
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