KR20000036053A

KR20000036053A - 면역 조절 제제

Info

Publication number: KR20000036053A
Application number: KR1019997002051A
Authority: KR
Inventors: 조제프 스튜힐리크; 알레스 후세크; 알렉산더 제고로프; 블라디미르 마트하; 밀란 스튜힐리크; 토마스 안드리세크
Original assignee: 루보스마르코빅; 갈레나,에이.에스.
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2000-06-26
Also published as: CZ283516B6; CZ267796A3; WO1998010747A1; AU4307497A; US6403122B1; EP0938297A1; JP2001501921A

Abstract

본 발명은 수상과 접촉시 친액성 결정을 형성하는 약물 전달 계의 형태로, 특히 내부 용도에 사용하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학 조성물은

(A) N-메틸화된 시클릭 운데카펩티드 또는 매크롤라이드(macrolide) 항생 물질로 이루어진 군으로부터 선택된, 면역 조절 효능이 있는 소수성의 활성 성분 1.0 중량% 내지 35.0 중량% 및

(B) 약물을 생물학적 막과 접촉시키거나 약물을 유동시킬 수 있는 1종 이상의 흡수 촉진제 1 중량% 내지 40 중량%와 (C) (C1) HLB가 9 이상인 계면 활성제 또는 계면 활성제의 혼합물 1 중량% 내지 80 중량%, (C2) 1종 이상의 고급 지방 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 친유성 용매 1 중량% 내지 30 중량% 및 (C3) 1 종 이상의 보조 계면 활성제 1 중량% 내지 50 중량%로 이루어진 담체 매질

을 포함하며, 조성물 내에서 상기 성분 A:B:C의 비율은 1:0.5∼4:5∼8이다.

Description

면역 조절 제제{IMMUNOMODULATORY FORMULATION}

사이클로스포린은 구체적으로 기관 이식편에 있어서 사용되는 면역 억제성 시클릭 운데카펩티드이다. 또한, 사이클로스포린은 자가 면역 질환 및 염증성 질병, 예를 들면 관절염과 류마티스성 질환의 치료에 사용되고 있다. 추가 용도로는 구충성 치료 및 암 치료를 들 수 있다. 면역 억제 활성이 결여된 특정한 사이클로스포린은 HIV-1 바이러스의 복제에 대하여 억제 효과를 나타내는 것으로 밝혀져 있어, 이들 화합물을 AIDS 또는 AIDS 관련 질환을 치료하고 예방하는 요볍에 이용할 수 있다.

광범위하게 다양한 사이클로스포린들이 확인되고 있다. 사이클로스포린은 소수성(hydrophobic)이 크기 때문에, 결과적으로 적당한 생체내 이용 효율(bioavailability)을 제공하는 투여 형태로 제제화하기 어렵다. 전형적으로, 수중에서 사이클로스포린의 용해도는 25 mg/l을 넘지 않는다. 사이클로스포린의 높은 친유성(lipophilicity)은 n-옥탄올/물로 된 계에서의 분배 계수 P 값에 의해 나타낸다. 사이클로스포린의 경우, log P의 값은 2.08∼2.99인 것으로 보고되고 있다.

혼합된 천연 식물성 오일 또는 동물성 오일, 특히 길이가 중간쇄 또는 장쇄인 지방산의 정제되거나 분자내 에스테르화 반응된 트리아실글리세롤은 상품명 Miglyol(등록 상표), Captex(등록 상표), Myritol(등록 상표), Capmul(등록 상표), Neobene(등록 상표) 및 Mazol(등록 상표)로 시판되어 친유성 담체로서 자주 사용되고 있다. 또한, 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤 및 트리아실글리세롤의 혼합물도 사용한다. 지질은 소장 상피막을 통과하여 수송할 수 없기 때문에, 위장관 내에서 분해 과정을 반드시 수행해야 한다. 지방 분해성 효소에 의해 소화되는 지질은 소장의 상부에서 흡수된다. 이러한 효소는 트리아실글리세롤의 에스테르 결합, 특히 1번 위치와 3번 위치의 에스테르 결합을 공격하여 2-모노아실글리세롤과 관련 지방산을 형성한다. 이들 생성물은 세포막을 통과하여 수송할 수 있으므로, 내형질 세망(endoplasmatic reticulum)에서 트리아실글리세롤을 재합성할 경우 기질이 된다. 막을 통과하는 수송은 소장 상피에 인접한 비혼화성 수층에 의해 야기되는 친수성 장벽을 극복할 경우에만 가능하다. 이러한 장벽을 극복하기 위해서는 친유성 물질이 미셀 용액 형태로 존재하여야 한다.

지방산과 모노아실글리세롤은 둘 다 수용성이기 때문에, 이들은 표면 활성 물질에 의해 소장 내강(lumen) 중에 분산된다. 담즙 산은 모노아실글리세롤, 지방산 및 콜레스테롤로 이루어진, 크기가 약 40 ㎚ 내지 80 ㎚인 혼합된 미셀을 형성하지만, 트리아실글리세롤을 분산시킬 수 없다. 그러나, 규정식에 의해 소화된 트리아실글리세롤의 50 % 이상은 담즙산을 사용하지 않고도 흡수할 수 있다. 관찰된 바에 의하면, 구조적으로 액정(liquid crystal)에 해당하는 라멜라 종(lamellar species)은 소장 내강 중에 불균일하게 분산되어 있는 지질로부터 분리된다. 이러한 일시적 상은 자발적으로 적당한 양의 담즙산의 존재 하에서 용해되어 친유성 상을 미셀 내로 유리시킨다. 혼합된 미셀로부터 수송될 경우, 건강한 사람에 있어서 지질 재흡수의 주요 경로를 유지할 수 있다.

트리아실글리세롤, 혼합된 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤 및 트리아실글리세롤의 혼합물 또는 혼합된 모노아실글리세롤과 디아실글리세롤의 혼합물은, 지방 분해 과정이 여러 인자, 예를 들면 소장 내강 내의 pH, 보조 리파제(colipase)의 존재, 담즙산 및 중탄산나트륨에 의해 영향받기 때문에, 친유성 약학 조성물에 적합한 이상적인 담체가 아니다. 그러나, 다수의 시판되고 있는 제제는 그러한 계를 사용하고 있는데, 그 예로는 상품명 Consupren(등록 상표), Sandimmun(등록 상표), Implanta(등록 상표) 및 Neoral(등록 상표)로서 시판되고 있는 것들을 들 수 있다. 또한, 트리아실글리세롤 계는 GB-A-2222770호, WO94/05312호 및 EP-A-650721호에 개시되어 있다. 분자내 에스테르화 반응된 트리아실글리세롤과 낮은 HLP 값의 계면 활성제의 배합물은 WO94/08603호 및 WO94/08605호에 개시되어 있다. 지방산과 글리세롤 또는 소르비톨의 부분 에스테르에 의해 연장되는 트리아실글리세롤 담체는 GB-A-2228198호에 개시되어 있다.

폴리에톡시화된 식물성 오일을 사용한 글리세롤 에스테르 교환 반응의 생성물을 친유성 담체로서 사용하는 방법와 혼합된 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤 및 트리아실글리세롤의 혼합물을 친유성 담체로서 사용하는 방법은 GB-A-2270842호에 개시되어 있다. 이들 물질은 상표 Labrafil(등록 상표)로 시판되고 있다.

흡수 단계 전에 지방 분해 단계를 필요로 하는 문제를 극복하기 위한 액정 제제는 EP-A-0314689호와 EP-A-0126751호에 개시되어 있다. 잠재적인 안정성 문제 이외에도, 활성 성분에 대한 정확한 생체내 이용 효율은 달성하기 어렵다. 흡수성이 불량한 약물(예를 들면, 사이클로스포린)에 대한 조절된 방출 시스템의 적합성은 좁은 흡수 창(absorption window)에 의해 문제가 제기된다. EP-A-0314689호에 개시된 조성물은 트리아실글리세롤을 포함한다.

본 발명은 약학 면역 조절 제제, 구체적으로 예를 들면 사이클로스포린(cyclosporin)을 활성 성분으로서 포함하는 약학 면역 조절 제제에 관한 것이다. 본 발명은 내부용 제제에 관한 것이고, 또한 국부용 제제에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 제제 및 비교예에 대하여 시간에 따른 사이클로스포린 혈액 농도를 도시한 그래프이다.

도 2는 보조 계면 활성제에 따른 점성을 도시한 그래프이다.

도 3은 본 발명에 따른 생성물의 약력학적 프로필을 비교 생성물과 비교하여 도시한 그래프이다.

도 4는 물을 첨가한 후의 비열 흡수를 도시한 그래프이다.

이하, 다양한 약학 조성물의 그 실시예를 요약 기재하였다.

본 발명의 목적은 지방 분해와 무관한 부형제, 흡수 촉진제 및 활성 성분을포함하여 높은 생체내 이용 효율을 지닌 약학 조성물을 제공하는 데 있으며, 상기 조성물은 위장관 내로 투여된 후 액정 메조상(liquid srystal mesophase)을 형성하고, 더 용해되어 매우 미세한 현탁액을 형성한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 지방 분해 또는 담즙의 기능부전증인 경우(예를 들면, 졸린거-엘리슨 증후군인 경우)에도 약물의 생체내 이용 효율을 극대화시킬 수 있는, 용이하게 잘 흡수되는 기질을 형성할 수 있다. 바람직한 제제는 동시에 수성 매질 내로 도포할 경우 일시적 액정 상을 형성하여 혼합된 미셀로부터 알려진 흡수 이외에도 소장 내강으로부터 액체 흡수와 유사한 경로를 제공할 수 있다.

본 발명에 의하면, 수상(aqueous phase)과 접촉할 경우 친액성(lyotropic) 액정을 형성하는 면역 조절 약학 조성물이 제공하는데, 이 조성물은

a) N-메틸화된 시클릭 운데카펩티드 또는 매크롤라이드(macrolide) 락톤으로부터 선택된 활성 성분 1 중량% 내지 30 중량% 및

b) 1종 이상의 흡수 촉진제 1 중량% 내지 40 중량%와 c) 하기 성분 (i), (ii) 및 (iii) 중 1종 이상을 함유하는 비지질성(non-lipidic) 부형제로 이루어진 담체 매질

을 포함하며, 여기서 상기 성분 A:B:C의 중량비는 1:0.1∼20:0.5∼35이고, 전술한 성분들의 총량은 100%이다.

(i) HLB가 9 이상인 계면 활성제 또는 계면 활성제의 혼합물 1 중량% 내지 80 중량%,

(ii) 1종 이상의 고급 지방 알콜을 함유하는 친유성 용매 1 중량% 내지 30 중량% 및

(iii) 1종 이상의 계면 활성제 1 중량% 내지 50 중량%.

본 명세서에서 인용하고 있는 액정에 관한 참고 문헌들은 단순 액체 또는 용액의 성질과 유사한 장범위 규칙성과 단범위 성질을 특징으로 하는 등방성 액체(isotropic liquid)와 고체 결정의 중간 상태에 관해 설명하고 있다. 본 발명의 조성물로부터 얻어지는 액정 상은 양쪽성 제제와 물로 이루어진, 열역학적으로 안정하고, 점성이며 광학적으로 등방성인 상이다.

성분 A로는 활성 성분으로서 사이클로스포린, 예를 들면 면역 억제 활성 시클로스포린, [Nva]²-시클로스포린, [Melle]⁴-시클로스포린 및 [3-O-아실MeBmt]¹-시클로스포린으로부터 선택된 1종 이상의 사이클로스포린을 포함할 수 있다.

대안적으로, 성분 A는 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속(屬)에 속하는 박테리아에 의해 생산되는 매크롤라이드 락톤 또는 이들의 유도체, 유리하게는 라파미신(rapamycine) 또는 타크롤리무스(tacrolimus)로 구성된 군으로부터 선택된 면역 억제 활성 물질을 포함할 수 있다.

성분 B는 하기 B1, B2, B3 또는 성분 B1, B2 및 B3의 적합한 배합물로부터 선택할 수 있으며, 여기서 B:A의 비는 0.5:1 내지 6:1이다.

B1 : 바람직하게는 융점이 25 ℃ 이하인 포화 또는 불포화 C_8-22지방산 또는 이들의 혼합물,

B2 : 하기 화학식 1로 표시되는 지방산의 폴리글리세롤 에스테르 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 극성 유사지질(pseudolipid) 또는

B3 : 고급 지방산과 글리세롤의 모노에스테르.

(상기 식 중, n은 0 내지 14인 정수이고, R = H 또는 C_8-22포화 및/또는 불포화 지방산 및/또는 히드록시 지방산으로부터 유도된 아실기임)

성분 C는 하기 C1 내지 C3의 화합물 중 1종 이상을 함유하는 비지질성 부형제를 포함한다.

C1 : HLB가 >9인 계면 활성제 또는 계면 활성제의 혼합물 1 중량% 내지 80 중량%

C2 : 불포화 C_12-22지방 알콜(여기에서, 성분 C2와 C1의 비율은 0.1:1 내지 4.5:1 범위인 것이 바람직함)

C3 : 바람직하게는 이하 기재된 화합물로부터 선택된 1종 이상의 보조 계면 활성제 1 중량% 내지 50 중량%.

바람직한 조성물은 성분 C2:C1의 배합비가 0.1:1 내지 4.5:1인 성분 C2와 성분 C1의 배합물을 포함한다.

성분 C3은 하기 성분 C3.1 내지 C3.3으로부터 선택하는 것이 유리하며, 성분 C3의 총량은 5 중량% 내지 30 중량%이다.

C3.1 : 화학식 H-[O-CH₂-CH₂∼]_n-OH(식 중, n은 2 내지 20인 정수임)로 표시되는 폴리에테르

C3.2 : 하기 화학식 2로 표시되는 시클릭 폴리에테르

C3.3 : 특히, C 원자의 수가 3인 폴리올 및/또는 지방산의 소르비탄, 지방산의 매크로골소르비탄(macrogolsorbitan), 폴리옥시에틸화된 지방산 또는 지방산의 모노에스테르 내지 폴리에스테르와 상기 폴리올의 모노에스테르 내지 폴리에스테르로부터 선택된 물질.

본 발명에 따른 제제는 외관, 맛, 미생물 오염에 대한 안정성 및 자가 산화 과정을 조정하거나 제조 과정 동안 생성물을 친액성 결정의 형태로 변화시키는 작용을 하는 1종 이상의 성분 D를 포함할 수 있다. 성분 D:성분(A+B+C)의 비율은 0.01 내지 10:1, 유리하게는 0.1 내지 6:1일 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 다수의 이점을 제공한다. 수상을 바람직한 조성물에 첨가하면 겔 형태 조성물을 제공할 수 있다. 국부용 겔 투여 제형을 용이하게 제조할 수 있으므로, 요구되는 양으로 사용하기 직전에 그러한 겔을 바로 제조할 수 있다. 보통 사용되는 저비등점의 친수성 용매는 사용하지 않을 수 없다. 이러한 용매는 용매가 캡슐 쉘 벽 내부로 통과하여 이동하기 때문에 캡슐과 같은 투여 제형의 제조를 복잡하게 한다.

본 발명의 대안적인 실시 태양은 자가 어셈블리 약물 전달 계(SADDS: self-assembley drug delivery system)을 제공한다. 자가 어셈블리 약물 전달 계는 균질하게 분산된 물질을 함유하면서 실온에서 액체, 반고체 또는 고체 형태인 약학 조성물, 바람직하게는 수상과 접촉시 액정을 주성분으로 하는 자가 결합(self-associating) 분산액을 자발적으로 형성하는 순수 용액의 형태인 약학 조성물로서 간주할 수 있다. 여기서 수상은 물, 생리학적 체액, 예를 들면 위액, 소장액, 눈물, 혈액, 전해질 용액 등과 글리세롤을 의미한다. SADDS는 처음부터 특정한 양의 수상을 생성물의 약 0.5 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 생성물을 수상 중에 완전하게 분산시킴으로써 형성되는 입자의 크기는 최대 1000 ㎚인 것이 유리한다. 이러한 분산액은 실질적으로 또는 거의 투명하고, 입자의 특성 및 크기에 따라 외관상 약간 청색 내지 진한 유백색을 나타낼 수 있다. 분산된 입자의 크기 분포는 단일의 최대점을 나타낼 필요가 없다. 본 발명의 약학 조성물은 다양한 크기 분류에 속하는 입자 분포를 나타낼 수 있다.

일반적으로, SADDS는 오일 혼합물 또는 오일상의 비이온성 계면 활성제로 이루어진다. 또한, 이러한 계는 약물 용해도를 증진시키거나 또는 제제의 물리적, 미생물학적 또는 관능적 성질을 조정하기 위한 보조 물질을 포함할 수 있다.

또한, 이러한 계는 물 또는 수성 매체와 접촉시 겔 형태 메조상을 형성한다는 것을 특징으로 한다. 이러한 메조상은 생체외에서는 수성 매질을 약 1:6(자가 분산된 계:수성 매질)의 비율로 첨가하고, 생체내에서는 위장관, 결막낭 또는 점막 내로 도포함으로써 형성될 수 있다. 이러한 메조상은 친액성 액정 특성을 가지고 있다. 또한, 분산액은 그 유형이 계의 극성 및 HLB(hydrophilic/liphophilic balance)의 값에 따라 좌우되는 단일의 균질한 분산액을 형성한다. 균질한 분산액의 형성 속도는 일정한 분산 조건에서 부형제 중에 존재하는 친수성 성분의 점성 및 비율에 따라 좌우되므로, 친유성 용매 및 계면 활성제 간의 적합한 비율의 선택에 의해, 그리고 적합한 보조 계면 활성제의 선택에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 성질은 계의 다양한 변형예 및 위장관에서의 약물의 표적 분배(objective distribution)를 제공한다.

이러한 방식으로 제조된 약학 조성물은 수성 매질 중에 반고체 형태 또는 겔 형태 메조상으로 분산될 수 있는데, 즉 용해되어 필요한 유형의 분산액을 형성할 수 있다.

일반적으로, 이러한 유형의 메조상은 극성 지질과 수성 매질 간의 약한 상호 작용에 의해 형성되므로, 그 정렬된 분자 구조에 기인한 "친액성 액정(lyotropic liquid crystal)"으로서 설명할 수 있다. 분자 결합 성질에 따라, 라멜라 L_α상, 정육방정계 C상, 육방정계 H₁상(정상), 육방정계 H₂상(역상), 미셀 L₁상(정상) 및 미셀 L₂상(역상)으로 분류할 수 있다. 각각의 메조상을 분류하기 위한 일반적인 기법은 X선 회절법, 체적 변화, 유동학, NMR, 열량 측정법 및 편광에 의한 현미경 검사법 등을 들 수 있다.

앞에서 C2로서 정의한 물질이 극성 지질의 군에 속하지 않는다고 할지라도, 상기 극성 지질은 비극성 지방 알콜이기 때문에, C1 물질과의 배합 비율을 0.1:1 내지 4.5:1로 하여 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이들 혼합물은 수정 매질과 접촉할 경우, 메조상 L_α, L₁, L₂, H₁또는 H₂를 형성할 수 있다. 형성된 메조상의 유형은 계 내로 침투하거나 계에 정교하게 첨가되는 수성 매질의 양에 따라 좌우되므로, C2 성분에 의해 변형시킬 수 있다. 앞에서 B 및 C로서 정의한 물질들의 적합한 배합은 수성 매질이 과량인 경우, 계가 자발적으로 요구되는 유형의 메조상, 바람직하게는 라멜라 상 또는 육방정계 상을 형성할 수 있게 한다.

성분 A로는 면역 조절 효과를 가지고 있는, N-메틸화된 시클릭 운데카펩티드 또는 매크롤라이드 항생 물질로부터 선택된 소수성 활성 성분을 사용할 수 있다. 면역 억제 활성 사이클로스포린, 특히 사이클로스포린(ciclosporin)(또는 사이클로스포린 A로서 알려지기도 함),[Nva]²-시클로스포린(사이클로스포린 G), [Melle]⁴-시클로스포린 및 [3-O-아실MeBmt]¹-시클로스포린을 사용하는 것이 유리하다. 또한, 성분 A로서, 특히 그람 양성 스트렙토마이세스에 의해, 유리하게는 라파미신을 생산하는 스트렙토마이세스 히그로스코피커스(streptomyces hygroscopicus)에 의해 또는 타크롤리무스를 생산하는 스트렙토마이세스 추쿠바엔시스(streptomyces tsukubaensis)에 의해 생산되는 매크롤라이드 펩티드 또는 락톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분을 사용할 수도 있다.

성분 B1으로서 C_8-22포화 또는 불포 지방산, 유리하게는 융점이 25℃ 이하인 것들, 예를 들면 카프릴산, 팔미톨레인산, 올레인산, 가돌레인산(gadoleic acid), 가도엘라이드산(gadoelaidic acid), 리놀산, 리놀렌산, 아라키돈산(arachidonic acid) 및 도코사헥산(docosahexanoic acid)으로부터 선택된 화합물을 사용할 수 있다.

인체는 탄소 원자 수가 9개 이상인 불포화 지방산을 합성할 수 없고, 외부적인 섭취 음식물에 의해 전적으로 의존하기 때문에, 이들 산은 본 발명에 따른 제제에 유리하게 사용할 수 있다. 시판 중인 지방산의 혼합물, 예를 들면 Edenor(등록 상표) SB 05 또는 Emery(등록 상표) 644(Henkel의 제품)을 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 적합하게 사용할 수도 있다.

성분 B2로서, 하기 화학식 3으로 표시되는, 길이가 중간쇄 및 장쇄인 폴리글리세롤 에스테르를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 상기 에스테르의 화학 구조식은 하기 화학식 3과 같다.

상기 식 중, n은 0 내지 14인 정수이고, R은 H 또는 C_8-22포화 지방산, 불포화 지방산 또는 히드록시 지방산의아실 유도체이다.

일반적으로, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르는 폴리글리세롤과 이에 상응하는 지방산과의 부분적인 에스테르화 반응 또는 식물성 오일과 폴리글리세롤과의 에스테르 교환 반응에 의해 제조할 수 있다. 각 폴리글리세롤 에스테르는 비누화도 를 그 특징으로 할 수 있다. 히드록시가는 중합도를 가장 잘 나타난다. 기타 여러 폴리글리세롤 에스테르 중, 하기 열거하는 폴리글리세롤 에스테르는 본 발명에 따른 바람직한 제제에 적합하다.

디글리세릴모노올레이트 DGMO-C, DGMO-90

헥사글리세릴모노올레이트 NIKKOL HEXAGLYN 1-O

헥사글리세릴디올레이트 Plurol oleique WL 1173

옥타글리세릴모노스테아레이트 SANTONE 8-1-S

옥타글리세릴모노올레이트 SANTNOE 8-1-O

데카글리세릴모노라우레이트 NIKKOL DECAGLYN 1-L

데카글리세릴모노미리스테이트 NIKKOL DECAGYLN 1-M

데카글리세릴모노스테아레이트 NIKKOL DECAGLYN 1-S

데카글리세릴모노올레이트 NIKKOL DECAGYLN 1-O

NIKKOL은 NIKKOL(등록 상표)로서 통용되는 니코(Nikko) 케미컬스 캄파니의 제품이고, SANTONE(등록 상표)는 뒤르케 푸즈(Durkee Foods) 컴파니의 제품이며, Plurol oleique은 가테포제(Gattefosse) 캄파니의 제품이다.

본 발명의 제제에 사용되는 바람직한 폴리글리세롤 에스테르는 하기 순도 시험에 의해 성질을 분석할 수 있다.

산가 : 최대 6

중금속 함량 : 최대 10 ppm

물 함량 : 최대 2%

지방산의 Na염 함량 : 최대 2%(Na 스테아레이트)

총 회분 : 최대 1%.

성분 B3의 모노아실글리세롤은 모노에스테르 함량이 90% 이상이다. 그린스테드 캄파니(Grinsted Co)의 제품으로, 하기 표 1에 기재된 일련의 물리 화학적 특성을 갖는 제품이 적합하다.

지방산의 조성	GMO	GMO 90
올레인산	최소 78%	최소 92%
리놀산과 리놀렌산	최대 15%	---
리놀렌산	---	최대 6%
포화 산 C₁₆, C₁₈, C₂₀	최대 10%	---
포화 산 C₁₆, C₁₈	---	최대 2%
유리 지방산의 함량	최대 1.5%	최대 0.5%

상품명 Myverol 18-99(글리세릴모노올레이트) 또는 Myverol 18-92(글리세릴모노리놀레이트)로 시판 중인 것으로, 모노에스테르 최소 함량이 90%인 에스타만 캄파니(Estman Co.)의 유사 제품을 이용할 수 있다.

길이가 보다 짧은 알킬 사슬 약 C_8-10을 가진 글리세릴모노에스테르, 예를 들면 글리세릴모노옥타노에이트(스웨덴, Larodan Fine Chemicals Co의 제품) 또는 글리세릴모노데카노에이트(일본, Nishim Oil Mills Ltd의 제품)를 사용할 수도 있다.

상기 언급한 흡수 촉진제의 적합한 배합은 소수성 활성 성분의 원하는 혈액 농도를 달성하는데 사용할 수 있다.

화합물 C1의 계면 활성제 또는 이들의 혼합물은 9 이상인 HLB를 제공하므로, 마찬가지로 계면 활성제의 혼합물에 의해 형성되는 형성된 HLB은 9 이상이다. HLB 값이 부가적 특성이기 때문에, 혼합된 계면 활성제의 HLB 값은 하기 수학식 1에 따라 계산할 수 있는데, 상기 수학식 1은 원래의 계면 활성제들의 알려진 HLB 값과 각 계면 활성 성분의 함량 백분율을 기초로 하여 수식화한 것이다.

상기 식 중, HLB_C는 혼합된 계면 활성제의 HLB 값이고, HLB_A는 계면 활성제 A의 HLB 값이며, HLB_B는 계면 활성제 B의 HLB 값이고, X_A는 혼합된 계면 활성제 중의 계면 활성제 A의 분율이며, X_B는 혼합된 계면 활성제 중의 계면 활성제 B의 분율이다.

예를 들면, 매크로골글리세롤에 의해 비수소 첨가되거나 또는 수소 첨가된 C_8-22지방산의 에스테르인 것이 특징인 계면 활성제 화합물을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라, 하기 화학식 4로 표시되는, 피마자유 함유 매크로골리글리세롤 또는 하기 화학식 5로 표시되는, 수소 첨가된 피마자유 함유 매크로골리글리세롤을 사용하는 것이 유리할 수 있다.

반응된 에틸렌옥사이드 몰수(1+m+n+x+y+z)와 HLB 값이 특징인 하기 열거하는 물질들이 특히 유리하다.

(1+m+n+x+y+z) HLB

매크로골(1540) 글리세롤트리리신올레이트 35 12∼14

매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트 40 12.5∼16

매크로골(2200) 글리세롤히드록시스테아레이트 50 13.5

매크로골(2640) 글리세롤히드록시스테아레이트 60 14.5

매크로골(3520) 글리세롤히드록시스테아레이트 80 15

매크로골(4400) 글리세롤히드록시스테아레이트 100 16.5

전술한 물질에 대한 특징적인 물리 화학적 파라미터는 다음과 같다.

산가 : ≤2

히드록시가 : 40∼60

요오드가 : ＜1(매크로골(1540) 글리세롤트리리신올레이트=28∼32인 경우),

비누화도 : 40 ∼ 70

물 함량 : ＜3%.

이들 물질은 다양한 상품명, 예를 들면 Cremohor(등록 상표), Nikkol(등록 상표), Simulsel(등록 상표) 및 Mapeg(등록 상표)로 시판되고 있다. 일반적으로, 이들은 국부용, 경구용 및 정맥내 투여용 제품에 있어서 제품의 용해 성질 때문에 사용한다.

모노글리세롤, 디글리세롤 및 트리글리세롤로 이루어진, 혼합된 모노매크로골에스테르 또는 디매크로골에스테르는, 예를 들면 상품명 Gelucir(등록 상표)로 시판되고 있는 것들, 바람직하게는 Gelucir(등록 상표) 50/13 및 44/14를 사용할 수 있다.

지방산 중의 아실의 함량 백분율은 하기 표 2와 같다.

	함량/%
	Geluciric(등록 상표) 50/13	Geluciric(등록 상표) 44/14
C₈카프레이트	＜3	10
C₁₀카프리네이트	＜3	9
C₁₂라우레이트	＜5	50
C₁₄미리스테이트	＜5	24
C₁₆팔미테이트	50	14
C₁₈스테아레이트	58	15

물리 화학적 성질은 다음과 같다.

산가 : ＜2.00

비누화도 : +65∼95

요오드가 : ＜2

히드록시가 : +36∼56

퍼옥사이드가 : ＜6

염기성 불순물 : ＜80 rpm

수성 글리세롤 함량 : ＜3.00%.

매크로골(352) 글리세롤카프릴로카프리네이트는 또 다른 바람직한 물질로서, 다음과 같은 물리 화학적 특성을 특징으로 한다. 이것은 상품명 Labrasol(등록 상표)로 시판되고 있다.

HLB : 14

에틸렌옥사이드 몰수 : 8

산가 : ＜1.00

비누화도 : +85∼105

요오드가 : ＜2

퍼옥사이드가 : ＜12.5

유리 글리세롤 함량 : ＜5.0.

성분 C인 경우, 하기 물리 화화적 파라미터를 특징으로 하는 지방산의 매크로골에스테르, 예를 들면 매크로골(660)-12-히드록시스테아레이트가 바람직하다. 물리 화학적 특성은 하기와 같다. 상기 화합물은 상품명 Solutol(등록 상표)로 시판되고 있다.

산가 : ＜1

물 함량 : ＜0.5%

비누화도 : +53∼63

히드록시가 : 90∼110

또한, 상품명 Pyroter(등록 상표)로 시판되고 있는, 피롤리돈 카르복실산과 매크로골글리세롤 지방산 에스테르와의 에스테르도 적합하다. 하기 표 3에 기재된 파라미터를 특징으로 하는 Pyroter GPI 25 내지 Pyroter CPI-40으로서 알려진 화합물을 사용할 수 있다.

	Pyoter GPI-25	Pyoter CPI-40
HLB	13.4	9.3
에틸렌옥사이드 몰수	25	20
산가	＜3	＜13
비누화도	67∼83	89∼105
물 함량	＜0.3%	＜0.3%
밀도	1080∼1110	1025∼1055

폴로옥사머(Poloxamer) 폴리올은 성분 C1으로서 사용할 수 있다. 이들은 하기 화학식 6으로 표시되는, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다.

HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH

상기 식 중에서, "a"와 "b"의 값은 다음과 같다.

a b

폴로옥사머 124 12 20

폴로옥사머 188 80 27

폴로옥사머 237 64 37

폴로옥사머 338 141 40

폴로옥사머 407 101 56

물리 화학적 성질은 나타내면 하기 표4와 같다.

폴로옥사머	Mr	에틸렌옥사이드(%)	pH(2.5% 용액)	중금속	수성 에틸렌옥사이드, 프로필렌 옥사이드및 1,4-디옥산
124	2090-2360	46.7±1.9	5.0∼7.5	≤0.002	≤5 ppm
188	7680-9510	81.8±1.9	5.0∼7.5	≤0.002	≤5 ppm
237	6840-8830	72.4±1.9	5.0∼7.5	-≤0.002	≤5 ppm
338	12700-17400	---	5.0∼7.5	≤0.002	≤5 ppm
407	9840-14600	73.2±1.7	5.0∼7.5	≤0.002	≤5 ppm

C_8-22불포화 지방 알콜은 성분 C2로서 사용할 수 있다. 대안적으로, 올레일 알콜(9-옥카데센-1-올)을 사용할 수 있다.

화학식 H-[O-CH₂-CH₂-]_a-OH[식 중, n은 2 내지 140인 정수이고, 유리하게 n은 2 내지 20인 정수임)로 표시되는 폴리에테르는 성분 C3.1로서 사용할 수 있다. 액체 또는 반고체 폴리에틸렌 글리콜은 평균 분자량이 20 내지 600인 것이 바람직하다.

하기 표 5에 기재된 물리 화학적 성질을 갖는 적합한 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수 있다.

	히드록시가	밀도, g·cm^-3	점도, mPa·s	어는점, ℃
PEG 200	534∼591	1.124	60∼70	-50
PEG 300	356∼394	1.125	85∼100	-15∼10
PEG 400	267∼295	1.126	110∼125	4∼8
PEG 600	178∼197	1.126	16∼19 *	17∼22
* 50% 수용액

알콜성 6탄당의 무수 유도체, 소르비톨, 만니톨 및 이디톨을 알콕시화시킴으로써 얻어지는 시클릭 폴리에테르, 예를 들면 이소소르바이드(isosorbide), 이소이다이드(isoidide) 및 이소만나이드(isomannide)는 성분 C3.2로서 사용할 수 있다.

적합한 2,5-디-O-메틸 유도체는, 예를 들면 메틸 클로라이드와의 연속 반응으로부터 형성된다. 상품명 ARLASOLVE(등록 상표) DMI(ICI CO)로 시판되고 있는 2,5-디메틸 이소소르바이드가 특히 적합한데, 다음과 같은 물리 화화적 성질을 갖는다.

비등점 : 약 234℃

밀도_25℃: 1,164 g·cm^-3

굴절율_25℃: 1.462

점도_25℃: 약 5 mPa·s

유전 상수_25℃: cca 7

힐드브랜드 용해성 파라미터 : 10.1 cal·cm^-3/2.

바람직한 성분 C3.3은 1,2-프로판디올과 1,2,3-프로판트리올이다. 또한, 매크로골소르비탄과 C_8-22지방산 또는 수소 첨가된 산의 에스테르인 것이 특징인 화합물, 유리하게는 상품명 Tween(등록 상표)(ICI) 와 Montanox(등록 상표)(Seppic)로서 시판되고 있는 화합물을 사용할 수도 있다. 특히 적합한 화합물의 예로는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트(Tween 80), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(Tween 40) 및 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트(Tween 20)를 들 수 있다.

성분 C3의 화합물은, 특히 제제를 위장관에서 수성 매질과 접촉시키거나 또는 제제의 농축물을 투여하기 전에 희석시킬 때, 제제의 물리적 성질을 조정하는 데 참여할 수 있다.

흡수 파라미터와 비지질성 부형제 생성물의 조합에 의해, 조성물을 위장관 내로 투여한 후 분산의 정도를 예측할 수 있기 때문에, 잘 균형된 약학 조성물은 친수성 계면 활성제를 사용한 경우에도 요구되는 활성 성분의 생체내 이용 효율을 달성할 수 있다. SADDS인 경우, 다량의 계면 활성제가 필요하지만, 그러한 화합물은 지방 분해 억제를 일으킬 수 있다. 본 발명에 따라, 비지질성 부형제를 사용함으로써 지방 분해를 비롯하여 여러 문제를 방지할 수 있다. 그러나, 실시예 ⅩI 및 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 비지질성 부형제를 주성분으로 하는 제제는 원하는 혈액의 농도를 달성하는데 충분하지 못하므로, 흡수 촉진제를 사용하는 것이 필요할 수 있다.

이하, 본 발명을 도 1 내지 도 4와 관련하여 실시예에 따라 설명하지만, 후술하는 실시예가 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 I-1

A	시클로스포핀	50.0 mg
B	올레인산	157.5 mg
C1	매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트	225.0 mg
C3	폴리소르베이트	67.5 mg

실시예 II-1

A	시클로스포핀	10.0 g
B1	올레인산	10.0 g
B2	디글리세릴 모노올레이트	20.0 g
C1	매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트	40.0 g
C3	Arlasolve(등록 상표) DMI	10.0 g

실시예 II-2

A	시클로스포핀	10.0 g
B1	올레인산	10.0 g
B2	디글리세릴 모노올레이트	20.0 g
C1	매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트	40.0 g
C3	프로필렌 글리콜	10.0 g

실시예 II-3

A	시클로스포핀	10.0 g
B1	올레인산	10.0 g
B2	디글리세릴 모노올레이트	20.0 g
C1	매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트	40.0 g
C3	폴리에틸렌 글리콜 400	10.0 g

실시예 II-4

A	시클로스포핀	10.0 g
B1	올레인산	10.0 g
B2	디글리세릴 모노올레이트	20.0 g
C1	매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트	40.0 g
C3	Tween(등록 상표) 20	10.0 g

실시예 III-1

A	시클로스포핀	50.0 mg
B1	올레인산	50.0 mg
B2	데카글리세릴 모노라우레이트	42.5 mg
C1	매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트	200.0 mg
C2	올레일 알콜	105.0 mg
D	D-α-토코페롤	2.5 mg
D	물	50.0 mg

실시예 IV

A	시클로스포핀	0.60 kg
B3	글리세릴 모노올레이트	0.81 kg
C1	매크로골4400) 글리세롤히드록시스테아레이트	2.76 kg
C2	올레일 알콜	1.80 kg
D	D-α-토코페롤	0.03 kg

실시예 V

A	시클로스포핀	0.60 kg
B2	디글리세릴 모노올레이트	0.57 kg
B2	데카글리세릴 모노올레이트	0.96 kg
C1	매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트	1.53 kg
C3	프로필렌 글리콜	1.20 kg

실시예 VI

A	시클로스포핀	100.0 mg
B1	Edenor(등록 상표) SB 05	135.0 mg
C1	Labrasol(등록 상표)	585.0 mg
C3	Arlasolve(등록 상표) DMI	180.0 mg

실시예 VII

A	시클로스포핀	200.0 mg
B1	리놀렌산	250.0 mg
C1	Synperonic(등록 상표) L 64	550.0 mg

실시예 VIII

A	시클로스포핀	100.0 mg
B1	리놀렌산	200.0 mg
C1	Pyroter(등록 상표) CPI-40	700.0 mg

실시예 IX

A	라파미신	20.0 mg
B2	데카글리세릴 모노올레이트	80.0 mg
B3	글리세롤 모노올레이트	50.0 mg
C1	매크로골(1760)글리세롤 히드록시스테아레이트	200.0 mg
C2	올레일 알콜	100.0 mg
C3	프로필렌 글리콜	50.0 mg

실시예 X

A	타크롤리무스	10.0 mg
B1	올레인산	100.0 mg
C1	매크로골(2200)글리세롤 히드록시스테아레이트	150.0 mg
C2	올레일 알콜	150.0 mg
C3	프로필렌 글리콜	50.0 mg
D	D-토코페롤

일반적인 제조 방법

성분 A를 성분 B1, C2 및 C3와 함께 혼합하였다. 혼합물을 계속 혼합시키면서 최대 온도 40℃에서 용해시켰다. 나머지 성분 B와 C 및 D를 첨가하고, 혼합물을 증가된 온도에서 균질화시켰다. 형성된 생성물을 필요한 경우에 여과하였다. 이러한 방식으로 제조한 중간 생성물을 후처리하여, 2가지 유형의 젤라틴 캡슐, 전분 캡슐, 튜브 또는 주사기 내로 채워 넣거나 또는 기타 다른 유형의 단일 단위 투여 제형을 제조하기 위한 병 또는 용기 내에 채워 넣었다.

실시예 XI

흡수 촉진제의 역할을, 생체내 이용 효율을 비교함으로써 입증하였다. 흡수 촉진제를 함유한 제제 I-1를 본 명세서에 "블랭크"로서 표시한 흡수 촉진제가 없는 제제와 비교하였다. B1과 C2는 기술적인 측면에 있어서 동일한 효과를 가지고 있기 때문에(상기 B와 C는 둘 다 활성 성분을 잘 용해시킨다), 성분 B1 대신에 "블랭크"조성물에서는 성분 C2를 사용하였다.

"블랭크"로서 나타내는 비교 샘플의 조성은 다음과 같이 하였다.

A	시클로스포린	50.0 mg
C2	올레일 알콜	157.5 mg
C1	매크로골(1760)글리세롤 히드록시스테아레이트	225.0 mg
B3	폴리소르베이트	67.5 mg

약력학적 비교를, 100 mg 시클로스포린의 단일 투여량을 2단계 실험으로 10 마리의 비글(Beagle) 개에 투여한 후 수행하였다. 연령이 12개월 내지 16개월이고, 체중이 9 kg 내지 15 kg인 수컷을 사용하였다. 개에게 1일 당 300 g의 양인 표준 펠릿 규정식을 물과 함께 즉흥적으로 먹였다.

식사한지 18 시간이 경과한 후 생성물을 투여하였다. 개의 앞발 정맥에서 혈액을 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 8시간, 12시간, 24시간 간격으로 채취하였다. 혈액 샘플을 착화제(complexone)에 의해 안정화시키고, 즉시 비특이성 방사 면역 분석에 의해 측정하기 위해 냉동시켰다. 양 제제의 생체내 이용 효율 비교는 도 1에 도시하였다. 흡수 촉진제를 함유하고 있는 제제의 생체내 이용 효율이 그렇지 못한 것에 비하여 상당히 더 높았다.

실시예 XII

성분 C3이 형성된 메조상의 점성에 미치는 영향을 평가하였다. 일정한 양의 물을 실시예 II-1 내지 실시예 II-4에 따라 제조한 표준 제제에 첨가하였다. 유동학적 성질을 평가하였다.

제조 방법

성분 A를 성분 B1, B2 및 C3와 혼합하고, 강력하게 교반하면서 온도 40℃에서 용해시켰다. 성분 C1을 혼합물에 첨가하여 그 혼합물이 투명해질 때까지 계속하여 혼합하였다. 형성된 용액을 과압 약 0.2 MPa ∼ 0.5 MPa N₂하에서 GVHP 0.22 ㎛(Millipore의 제품) 유형의 필터 막을 통해 여과하였다. 보조 계면 활성제로서, Arlasolve DMI, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 400 및 폴리소르베이트 20을 사용하였다.

주사액인 경우, 물을 3:1(원래 농축물:물) 비율로 원래 농축물에 첨가하였다. 형성된 겔 형태의 메조상을 적절하게 균질화시켰다.

본 발명에 따라 제조한 계의 유동학적 성질을, 일정한 조건, 즉 온도 20℃, 스핀들 SC 4∼21, 초온도 조절기 브룩필드 TC 500, PC 상에서의 평가(Rheocalc 프로그램, 1.3 버젼) 하에서 회전식 점도계 브룩필드 DV-III 상에서 평가하였다.

도 2의 그래프는 성분 C를 적절하게 선택함으로써 동일계에 형성된 상 내에서 유동학적 파라미터의 변화 가능성을 예시한 것이다. 또한, 도 2는 필요한 시간에 물을 특정 양으로 원래 농축물에 첨가하여 유동학적 성질을 현저하게 변화시킴으로써, 국부용 용도에 사용할 수 있다는 사실을 보여 준다.

실시예 XIII

제제 III-1의 생체내 이용 효율을 시판 중인 제품인 Consupren(등록 상표) 경구용 용액과 비교하였다. 제제 III-1를 다음과 같이 제조하였다.

시클로스포린을 올레인산과 올레일 알콜의 혼합물 중에 온도 40℃ 하에서 용해시켰다. 동시에, 데카글리세릴 모노라우레이트, 매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트 및 D-α-토코페롤을 증가된 온도(약 50℃)에서 혼합하였다. 양 부분을 적절하게 균질화시키고, 동일한 온도에서 혼합한 후에, 과압하에서 필터 막 0.22 ㎛를 통해 여과하였다. 친액성 결정의 형태로 얻어지는 생성물을 캡슐 당 500 mg의 양으로 크기 "O"의 경질 젤라틴 캡슐 내로 채워 넣었다.

약력학적 비교를, 100 mg 시클로스포린의 단일 투여량을 2단계 실험으로 10 마리의 비글 개에 투여한 후 수행하였다. 연령이 12개월 내지 16개월이고, 체중이 9 kg 내지 15 kg인 수컷을 사용하였다. 개에게 1일 당 300 g의 양인 표준 펠릿 규정식을 물과 함께 즉흥적으로 먹였다.

식사한지 18 시간이 경과한 후 생성물을 투여하였다. 개의 앞발 정맥에서 혈액을 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 8시간, 12시간, 24시간 간격으로 채취하였다. 혈액 샘플을 착화제에 의해 안정화시키고, 즉시 비특이성 방사 면역 분석에 의해 측정하기 위해 냉동시켰다. 양 제제의 생체내 이용 효율 비교는 도 1에 도시하였다.

제제 III와 표준 제품 Consupren(등록 상표) 경구용 용액의 약력학적 프로필의 비교를 도 3에 요약 기재하였는데, 도 3에 의하면 본 발명에 따른 조성물의 생체내 이용 효율은 표준 제품 Consupren(등록 상표) 경구용 용액보다 더 높았다.

실시예 XIV

차동 주사 열량 측정법을, 희석시키는 동안 발생하는 특성상 및 분류상 변화를 확인하는데 사용하였다. 다음과 같은 제제를 제조하였다.

A	시클로스포린	0.0829 mol
B2	디글리세릴 모노올레이트	0.2787 mol
B2	데카글리세릴 모노올레이트	0.1961 mol
C1	매크로골(1760) 글리세롤히드록시스테아레이트	0.1038 mol
C2	올레일 알콜	0.7076 mol
C3	프로필렌 글리콜	1.5789 mol

제조된 샘플을, 물을 사용하여 하기 표 6에 기재된 몰 분율로 희석시켜 액정 구조물을 형성시켰다. 희석된 샘플을 차동 주사 열량 측정법에 의해 메틀러(Mettler) DSC 12E 장치 상에서 일정한 조건(온도 범위: 30℃∼200℃, 온도 증분: 10℃/분) 하에 시험하였다. 결과를 메틀러 TA89E 소프트웨어에 의해 분석 평가하고, 결과를 하기 표 6에 기재하였다.

DSC(Differential Scanning Calorimetry) 결과에 의하면, 계는 물 함량이 많을수록 안정하게 되고, 용용시키기 위해서는 보다 많은 에너지가 필요하였다.

x_(물)	t₁(℃)	t₂(℃)	ΔH₁(J/g)	ΔH₂(J/g)
0.312	68.3	139.4	79	39
0.680	66.5	138.1	95	33
0.796	65.5	136.2	140	24
0.852	67.8	136.7	158	27
0.908	73.1	147.6	277	18
0.923	65.7	135.9	248	16
0.944	67.0	135.0	312	20
0.966	82.8	150.5	581	7
x_(물): 물의 몰 분율t₁: 일시적 온도(℃)t₂: 일시적 온도(℃)ΔH₁(J/g) : 1몰 흡수열(J/g)ΔH₂(J/g) : 1몰 흡수열(J/g)

Claims

a) N-메틸화된 시클릭 운데카펩티드 또는 매크롤라이드 락톤으로부터 선택된 활성 성분 1 중량% 내지 35 중량% 및

b) 1종 이상의 흡수 촉진제 1 중량% 내지 40 중량%와 c) 하기 성분 (i), (ii) 및 (iii) 중 1종 이상을 함유하는 비지질성 부형제로 이루어진 담체 매질

을 포함하며, 상기 성분 A:B:C의 중량비는 1:0.1∼20:0.5∼35이고, 언급한 상기 성분들의 총량은 100%인 것인, 수상과 접촉하여 친액성 액정을 형성하는 면역 조절 약학 조성물:

(i) HLB가 9 이상인 계면 활성제 또는 계면 활성제의 혼합물 1 중량% 내지 80 중량%,

(ii) 1종 이상의 고급 지방 알콜을 포함하는 친유성 용매 1 중량% 내지 30 중량% 및

(iii) 1 종 이상의 보조 용매 1 중량% 내지 50 중량%.
제1항에 있어서, 상기 성분 A:B:C의 비율은 1:0.5∼4:5∼8인 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 성분은 시클로스포린, [Nva]²-시클로스포린, [Melle]⁴-시클로스포린 및 [3-0-아실-MeBmt]¹-시클로스포린으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 성분은 라파미신, 타크롤리무스 또는 이들의 유도체인 것인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 성분 B는 B1) 포화 또는 불포화 C_8-22지방산 또는 이들의 혼합물, B2) 하기 화학식 1로 표시되는 지방산의 폴리글리세롤 에스테르 또는 이들의 혼합물, 또는 B3) 지방산의 글리세롤 모노에스테르 또는 이들의 혼합물 중 1종 이상을 포함하고, 성분 B:A의 비율은 0.5:1 내지 6:1인 것인 조성물.

화학식 1

(식 중, n은 0 내지 14인 정수이고, R = H 또는 C_8-22포화 및/또는 불포화 지방산 및/또는 히드록시 지방산으로부터 유도된아실 유도체임)
제1항에 있어서, 상기 성분 C2는 1종 이상의 C_12-22불포화 지방 알콜을 포함하는 것인 조성물.
제6항에 있어서, C1:C2의 배합비가 4.5:1 내지 0.1:1인 성분 C1과 성분 C2의 배합물을 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 성분 C3은 하기 성분 C3.1, C3.2 및 C3.3이고, 성분 C3의 양은 5 중량% 내지 30 중량%인 것인 조성물:

C3.1 화학식 H-[O-CH₂-CH₂-]_n-OH(여기에서, n은 2 내지 20인 정수임)로 표시되는 폴리에테르

C3.2 화학식 2(식 중, R은 C_1-8알킬임)로 표시되는 시클릭 폴리에테르

화학식 2

C3.3 C 원자의 수가 3인 1종 이상의 폴리올 및/또는 지방산의 소르비탄, 지방산의 매크로골소르비탄(macrogolsorbitan), 폴리옥시에틸화된 지방산 또는 지방산의 모노에스테르 내지 폴리에스테르와 상기 폴리올과의 모노에스테르 내지 폴리에스테르.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 외관, 맛, 미생물 오염에 대한 안정성 및 자가 산화 과정을 조정하거나 제조 과정 동안 생성물을 친액성 결정의 형태로 변화시키는 작용을 하는 1종 이상의 성분 D를 더 포함하는 것인 조성물.
제9항에 있어서, 상기 성분 D:성분(A+B+C)의 비율는 0.01 내지 10:1, 바람직하게는 0.1 내지 6:1인 것인 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 친수성 상과 접촉시 조성물이 겔 형태의 비복굴절성 상을 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.