KR19990077360A - 사이클로스포린 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클로스포린 0.1 내지 20 중량%와, 폴리에테르 1 내지 60 중량% 및 C8-C22지방산의 글리세릴 모노에스테르 및 C8-C22지방산의 헥사글리세릴 내지 펜타데카글리세릴 모노에스테르를 1:2 내지 1:6의 비로 혼합한 혼합물 1 내지 60 중량%로 이루어진 부형약으로 이루어진 치료학적 조성물에 관한 것이며, 폴리에테르는 바람직하게는 에톡시 디글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 300 내지 600과 같은 물질 및 바람직하게는 디메틸 이소소르바이드, 디메틸 이소이다이드 및 디메틸 이소만나이드와 같은 물질로 이루어진다. 치료학적 조성물은 바람직하게는 추가로 산화방지제, 방부제, 안정제, 향미료, 농조화제 및 희석제를 함유한다. 외용으로 사용되는 상기 조성물은 바람직하게는 추가로 리포아미노산을 함유한다.

Description

사이클로스포린 제제
사이클로스포린은 특히 장기 이식과 관련하여 사용되는 면역억제성 환상 운데카펩티드이다. 사이클로스포린은 또한 자기면역 질환 및 관절염과 류마티스성 질환 등의 염증 상태의 치료에 사용된다. 또한 항기생충 치료와 암 치료에 사용된다. 면역억제 활성이 결여된 어떠한 사이클로스포린은 HIV-1 비루스의 복제에 대해 억제효과를 나타내는 것이 발견되었고 이들 화합물은 AIDS 또는 AIDS 관련 질병의 치료와 예방을 위한 요법에 사용될 수 있다.
광범위한 사이클로스포린이 동정되었다. 사이클로스포린은 매우 소수성이며 따라서 적당한 생체 이용성을 제공하는 투약 형태로 조제하기 어렵다. 사이클로스포린의 물에서의 용해도는 통상 25㎎/ℓ를 초과하지 않는다. 사이클로스포린의 높은 호지성(好脂性)은 n-옥탄올/물 계에서 분배계수 P값에 의해 나타낸다. 시클로스포린에 있어서, log P의 값이 2.08 내지 2.99임이 보고되었다.
친수성 상, 소수성 상 및 장력 작용성(張力 作用性, tensoactive) 성분의 존재를 특징으로 하는 소산 시스템이 사이클로스포린 제제에 대하여 허용가능한 생체 이용성을 제공하기 위해 사용된다. 상업적으로 입수할 수 있는 경구 투여용 조성물이 Sandimmun, Sandimmun-Neoral, Consupren, Implanta 및 Imusporin의 상표로 판매되고 있다. 이들 제제는 GB-A-2015339, GB-A-2222770, GB-A-2270842 및 GB-A-2278780에 개시되어 있다. 친수성 상이 생략되고, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 소르비톨 등의 폴리올을 갖는 지방산의 부분 에스테르로 대체된 변형이 GB-A-2228198에 개시되어 있다.
DE-A-4322826에는 호지성 성분으로서 트리아실 글리세롤의 존재에서, HLB가 10 이상인 비이온성 텐사이드(tenside)에 대한 공동-텐사이드(co-tenside)로서 지방산의 폴리글리세릴 에스테르를 함유하는 조성물로 이루어진, 물에 잘 용해하지 않는 약제용 담체 시스템이 개시되어 있다. 공동-텐사이드로서 디메틸 이소-소르바이드의 용도가 GB-A-650721에 언급되어 있다.
지방족 카르복실산과 모노- 및 디-에탄올아미드와의 반응 생성물로서 제조되는, 피부를 통한 흡수 촉진제로서, N-아실 사르코신 및 이들의 염과 지방산 아미드와의 배합을 함유하는, 염증성 피부 질환의 외용 치료용 조성물이 JP-A2-07025784에 개시되어 있다.
놀라웁게도, 지질 성분의 변형 및 제제로부터 에틸옥실화 텐사이드를 생략하여 조성물보다 중요한 잇점을 갖는 사이클로스포린 제제를 조제하는 것이 가능하다는 것이 밝혀졌다. 올리브유 또는 옥수수 기름에서 사이클로스포린의 용해도가 50㎎/㎖를 초과하지 않는데 반하여, 본 발명자들은 글리세릴 모노에스테르에서 사이클로스포린의 용해도가 대략 크기순에 의해 더 높다는 것을 발견하였다.
본 발명은 활성 성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 약제에 관한 것이다. 본 발명은 내복용 제제 및 또한 국부용 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라 내복용 또는 외용용 사이클로스포린을 함유하는 제약 조성물은 사이클로스포린(Ⅰ) 0.1 내지 20 중량%와 하기로 이루어진 부형약으로 이루어진 것을 특징으로 한다:
ⅰ) 다음 일반식 (Ⅱa)의 1 이상의 폴리에테르(Ⅱ) 1 내지 60 중량%
R-O-(CH2CH2O-)nH (Ⅱa)
상기에서, n은 2 내지 20의 정수이고, R은 H 또는 C1-C3알킬이다.
ⅱ) 및/또는 다음 일반식 (Ⅱb)의 화합물
(Ⅱb)
상기에서, R은 C1-C3알킬이다.
ⅲ) 및 C8-C22지방산의 1 이상의 글리세릴 모노에스테르(Ⅲ) 및 C8-C22지방산의 헥사글리세릴 내지 펜타데카글리세릴 모노에스테르로부터 선택된 1 이상의 폴리글리세릴 에스테르(Ⅳ)를 성분 (Ⅲ)/(Ⅳ)의 비를 1:2 내지 1:6으로 하여 혼합한 혼합물 1 내지 60 중량%.
본 발명자들은 지방산의 모노에스테르에 의해 형성된 극성 지질과 글리세롤의 혼합물 및 지방산의 모노에스테르에 의해 형성된 보조지질(pseudolipid)과 폴리글리세롤, 예를 들면 헥사글리세롤부터 펜타데카글리세롤까지와의 혼합물이 특히 사이클로스포린 제제에 적합하다는 것을 발견하였다.
사용될 수 있는 사이클로스포린은 1 이상의 시클로스포린, [NVa]2-시클로스포린, [MeIle]4시클로스포린, [3'-O-아실MeBmt]1-시클로스포린으로 이루어진다.
폴리에테르 (Ⅱa)는 바람직하게는 에톡시 디글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 300 내지 600에서 선택된다.
식 (Ⅱb)의 화합물은 바람직하게는 디메틸 이소이다이드, 디메틸 이소만나이드 및, 좀더 바람직하게는 디메틸 이소소르바이드로부터 선택된다.
화합물 (Ⅲ)은 글리세릴 모노옥타노에이트, 글리세릴 모노데카노에이트, 글리세릴 모노올레이트 및 글리세릴 모노리놀레이트로부터 선택된다.
화합물 (Ⅳ)는 폴리글리세릴 모노에스테르, 바람직하게는 1 이상의 헥사글리세릴 모노올레이트, 옥타글리세릴 모노스테아레이트, 옥타글리세릴 모노올레이트, 데카글리세릴 모노라우레이트, 데카글리세릴 모노미리스테이트, 데카글리세릴 모노스테아레이트 및 데카글리세릴 모노올레이트로부터 선택된다.
조성물은 1 이상의 보조제(Ⅴ), 예를 들면 산화방지제, 방부제, 안정제, 향미료, 농조화제 및 희석제를 포함할 수 있다.
외용용으로 의도된 상기 사항에 따르는 조성물은 아미노산 또는 단백질 가수분해물과 C8-C22지방산과의 아실화에 의해 얻어진 리포아미노산(Ⅵ)을 포함할 수 있다. 화합물 (Ⅰ)/(Ⅵ)의 중량비는 바람직하게는 1:1 내지 1:3이다.
리포아미노산 (Ⅵ)는 바람직하게는 카프릴로일 글리신, 디카프릴로일 시스틴, 디팔미토일 히드록시프롤린, 리신 라우로일 메티오네이트 및 디옥틸도데실 라우로일 글루타메이트로부터 선택된다.
폴리에테르기로부터 용매는, 특히 위장관의 수성 중막과 직접 접촉시 또는 투여 전에 농축물을 희석할 때 제제의 물리 특성을 변형시킨다. 본 발명에 따른 조성물의 약리학적 특성은 재현성 있는 흡수 작용과 우수한 생체 이용성을 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 부형약으로서 모노아실 글리세롤로 이루어진 지질을 가지며, 여기서 아실 잔기는 C8-C22이고 모노아실 글리세롤은 6 내지 15개의 글리세롤 단위를 갖는다. 짧은 사슬, 즉 C8-C10지방산의 일부가 활성 조성물이 위장관의 점막세포를 통하여 혈류로 통과하는 것을 용이하게 할 수 있을지라도 C12-C22지방산 모노글리세리드를 사용하는 것이 바람직하다. 유리하게는, 본 발명의 조성물에 사용되는 모노아실 글리세롤은 95% 이상의 모노에스테르 함량을 갖는다. 적당한 생산품은 예를 들면 다음의 특성을 갖는 글리세릴 모노올레이트(GMO, Grindsted 제조)의 상업적 형태이다.
지방산 조성물 DIMODANRGMO DIMODANRGMO 90
올레인산 최소 78% 최소 92%
리놀레인산 및 리놀렌산 최대 15% - - -
리놀레인산 - - - 최대 6%
포화된 C16, C18, C20최대 10% - - -
포화된 C16, C18- - - 최대 2%
유리 지방산 함량 최대 1.5% 최대 0.5%
모노에스테르의 최소함량이 90%인 MyverolR18-99(글리세릴 모노올레이트) 또는 MyverolR18-92(글리세릴 모노리놀레이트)의 상표로 이스트만(Eastman)에 의해 제조되는 유사한 생산품이 또한 사용될 수 있다.
또한, 극성 지질 성분으로서 적합한 생산품은 하기의 일반식을 갖는 폴리글리세롤의 모노에스테르이다.
HOCH2-CHOH-CH2-(-O-CH2-CHOH-CH2)x-O-CH2-CHOH-CH2OH
상기에서, x=3 내지 12이다.
폴리글리세롤은 다음의 특성으로 특징지워진다.
몰 중량 OH기 수 수산기가
헥사글리세롤 462 8 970
헵타글리세롤 536 9 941
옥타글리세롤 610 10 920
노나글리세롤 684 11 903
데카글리세롤 758 12 880
펜타데카글리세롤 1228 17 846
지방산을 갖는 폴리글리세롤의 에스테르는 일반적으로 상응하는 포화 또는 불포화 지방산을 갖는 폴리글리세롤의 부분 에스테르화에 의해, 또는 폴리글리세롤을 갖는 식물성 기름의 에스테르기전이에 의해 제조된다. 각각의 개별적인 폴리글리세롤의 모노에스테르는 비누화가에 의해 특징지워지며, 중합도는 수산기가에 의해 잘 나타난다. 본 발명의 조성물에 특히 적합한 폴리글리세롤의 모노에스테르는 다음과 같다.
헥사글리세릴 모노올레이트 NIKKOLRHEXAGLYN 1 - 0
옥타글리세릴 모노스테아트레이트 SANTONER8-1-S
옥타글리세릴 모노올레이트 SANTONER8-1-O
데카글리세릴 모노라우레이트 NIKKOLRDECAGLYN 1 - L
데카글리세릴 모노미리스테이트 NIKKOLRDECAGLYN 1 - M
데카글리세릴 모노스테아레이트 NIKKOLRDECAGLYN 1 - S
데카글리세릴 모노올레이트 NIKKOLRDECAGLYN 1 - O
이들 폴리글리세롤 모노에스테르는 Nikko Chemicals Co., Ltd에 의해 상표 NIKKOLR및 Durkee Foods에 의해 상표 SANTONER로 판매되고 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 폴리글리세롤 모노에스테르의 전체 그룹은 다음의 순도 테스트에 의해 특징지워진다.
산가 최대 6
중금속 함량 최대 10 ppm
수분 함량 최대 2%
지방산 Na염 함량 최대 2%(Na 스테아레이트로서)
총 회분 최대 1%
바람직한 조성물은, 예를 들면 소르비톨, 만니톨 및 이디톨의 6탄당성 알코올의 무수 유도체의 알콕시화에 의해 얻어지는 환상 에테르를 포함할 수 있다. 소르비톨 또는 다른 6탄당성 알코올의 탈수소화가 진한 황산의 촉매작용 하에 발생하여 다음 생성물이 생성된다.
이소소르바이드 이소이다이드 이소만나이드
(엑소-엔도) (엔도-엔도) (엑소-엑소)
이어서 일어나는, 예를 들면, 염화메틸과의 연속 반응으로 2,5-디-O-메틸 유도체가 생성되며, 이것은 사이클로스포린 제제의 용매로서 유용하다. 특히 적합한 생산품이 ICI에 의해 상표 ARLASOLVERDMI로 제조되고 있다.
놀라웁게도, 2,5-디메틸 이소소르바이드에서 시클로스포린의 용해도의 연구에서, 수분 함량에 따라 시클로스포린의 용해도가 변칙적인 행동을 하며 몰분율 N=0.5에서 최대 값에 이른다는 것이 발견되었다. 시클로스포린의 용해도는 디메틸 이소소르바이드의 농도가 증가함에따라 약간 감소하고, 20℃에서 무수물에서 단지 324mg·g-1만 용해한다(표 1 참조).
2성분 혼합물 2,5-디메틸 이소소르바이드(DMI)/물에서 시클로스포린의 용해도
DMI 농도 몰분율,[N] 중량/% 시클로스포린 용해도[mg·g-1]
0.0 0.0 0.023
0.07 40 1.90
0.13 60 5.50
0.19 70 45.9
0.23 74 87.4
0.25 76 109.3
0.27 78 161.7
0.32 82 288.9
0.39 86 496.3
0.62 94 487.2
0.71 96 471.9
0.84 98 389.9
1.00 100 354.3
시클로스포린은 2,5-디메틸 이소소르바이드와 함께, 다음의 격자 모수를 갖는 단사 공간군 P21으로 결정화되는 용매화합물 형태를 형성한다: a=15.521 (2)Å, b=20.833 (3)Å, c=12.223 (3)Å, β=100.21°(1), Z=2(Husak M, Kratochvil B, Jegorov A, Matha V, Stuchlik M, Andrysek T: 용매화된 형태의 신규한 사이클로스포린 A의 구조, Zeitschrift fur Kristallographie, 211, 313-318, 1996).
2성분계 디메틸 이소소르바이드-물에서 시클로스포린의 용해도의 향상은 젤라틴층으로부터 물이 캡슐 덩어리로 이동하는 연질의 젤라틴 캡슐을 제조할때 명확한 잇점을 갖는다.
본 발명의 조성물에 특히 바람직한 일반식 II의 군으로부터의 폴리에테르는 에톡시 디글리콜이며, 제약상의 거래에서 상표 TRANSCUTOLR로 알려져 있고 프랑스 기업 Gattefosse에 의해 판매되고 있다.
에톡시 디글리콜 단독계에서 사이클로스포린의 용해도는 20℃에서 578.5㎎·g-1이며 소량의 물에 의해 약하게 영향을 받는다. 시클로스포린은 몰분율 N=0.5에 해당하는 에톡시 디글리콜의 농도가 20℃에서 216㎎·g-1인 경우에 물과 에톡시 디글리콜의 2성분 혼합물에서 용해한다.
본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 에톡시 디글리콜은 다음의 물리적 및 화학적 특징을 갖는다.
밀도 0.88 - 0.989
굴절률 1.425 - 1.429
끓는점 295 - 202 ℃
산가 최대 0.1
과산화물값 최대 12.5
수분 함량 최대 0.1
중금속 함량 최대 10 ppm
또한, 본 발명의 조성물에 적합한 일반식 (Ⅱa)의 폴리에테르기로부터의 생산품은, 평균 분자량 200 내지 600의 액체 내지 반고체의 폴리에틸렌 글리콜이다. 이들 폴리에테르는 사이클로스포린과 함께 과포화된 용액을 형성하는 경향이 있으며, 이로부터 비용매화 사방정계 형태가 결정화될 수 있다. 이들 폴리에틸렌 글리콜 용액의 안정화는 다음 표 2에 나타낸 바와 같이 소량의 프로필렌 글리콜을 첨가함으로써 가능해진다.
2성분 혼합물 폴리에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜에서 시클로스포린의 용해도
PEG 400의 농도 시클로스포린의 용해도 [mg·g-1]
몰 분율 [N] 중량 [%]
0.0 0.0 214.5
0.021 10.0 186.1
0.045 20.0 194.5
0.059 25.0 182.1
0.11 40.0 186.2
0.16 50.0 182.4
0.22 60.0 189.0
0.31 70.0 185.6
0.36 75.0 182.7
0.43 80.0 183.6
0.63 90.0 172.9
1.0 100.0 131.2
본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 폴리에틸렌 글리콜의 물리적 및 화학적 특징
수산기가 밀도[g/㎤] 점성도[mPa.s] 고화점[℃]
PEG 200 534 - 591 1.124 60 - 70 -50
PEG 300 356 - 394 1.125 85 - 100 -15 - -10
PEG 400 267 - 295 1.126 110 - 125 4 - 8
PEG 600 178 - 197 1.126 16 - 19* 17 - 22
PEG 1000 107 - 118 1.200 24 - 29* 35 - 40
* 50% 수용액
피부와 점막에 외용용으로 의도된 본 발명의 조성물에 있어서, 상기한 부형약은 리포아미노산으로 보충될 수 있다. 이들은 피부를 통하여 통과시켜 표피의 상부층에서 아미노산을 고정시키는 바이오벡터로서 작용한다. 이들의 앰피필릭(ampiphilic) 구조에 의해 리포아미노산은 세포 사이 조직으로 혼입될 수 있고 각막세포의 응집성에 중요한 역할을 할 수 있으며, 따라서 피부의 수조절(hydroregulation) 작용과 방어기능에 기여할 수 있다. 이들의 피부에 대한 생체 친화력에 의해 리포아미노산은 용해된 사이클로스포린을 함유하는 부형약이 작용 부위로 침투하는 속도를 조절할 수 있다. 리포아미노산의 카르복실 작용은 피부의 목적하는 pH 반응의 조정자이며, 따라서 면역조절 약품의 치료학적 효과에 기여한다.
특히, 바람직한 리포아미노산은 글리세롤의 모노에스테르와 화합할 수 있는 보조 지질 성분으로서 N-아실 글루탐산과 고급 지방족 알코올, 즉 디옥틸도데실 라우로일 글루타메이트, 즉 Amiter LGOD(Ajinmoto의 상표)의 비이온성 유도체이다.
본 발명의 표제 조성물에 적합한 다른 리포아미노산은, 즉, 카프릴로일 글리신, 디카프릴로일 크리스틴, 디팔미토일 히드록시프롤린, 리신 라우로일 메티오네이트, 또는 콜라겐 또는 우유와 같은 단백질 가수분해물 또는 밀 단백질로부터 제조된 아미노산의 N-아실 유도체이다. 이들 생산품은 프랑스 기업 Seppic에 의해 상표 LIPACIDR로 판매되고 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 연질의 젤라틴 캡슐
다음의 성분들이 사용되었다.
(Ⅰ) 시클로스포린 10.00g
(Ⅱb) 디메틸 이소소르바이드 30.00g
(Ⅲ) 글리세릴 모노올레이트 15.00g
(Ⅳ) 데카글리세릴 모노올레이트 44.40g
(Ⅴ) 토코페롤 리놀레이트 0.60g
상기 성분 (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅱb)는 50。Ｃ에서 혼합되었다.
상기 결과 혼합물에 성분 (Ⅰ) 및 산화방지 첨가제 (Ⅴ)를 첨가했고, 생성된 혼합물을 불활성 가스의 블랭킷(blanket)하에서 용해될 때까지 교반했다. 생성된 결과물을 여과하여 연질의 젤라틴 캡슐에 채워 넣었다.
실시예 2 : 경구용 용액
다음의 성분들이 사용되었다.
(Ⅰ) 시클로스포린 10.00g
(Ⅱa) 폴리에틸렌 글리콜 400 40.00g
(Ⅲ) 글리세릴 모노올레이트 10.00g
(Ⅳ) 데카글리세릴 모노올레이트 30.00g
(Ⅴ) 프로필렌 글리콜 9.40g
(Ⅴ) 네오헤스페리딘 디히드로켈콘 0.20g
(Ⅴ) 토코페롤 R,R,R-α 0.40g
상기 성분 (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅱa)는 50。Ｃ에서 혼합되었다.
상기 결과 혼합물에 성분 (Ⅰ) 및 상기 보조제(Ⅴ)의 혼합물을 첨가했다. 생성된 혼합물을 불활성 가스의 블랭킷하에서 용해될 때까지 교반했다. 생성된 결과물을 여과하여 유리 바이알(vial)에 채워 넣었다.
실시예 3: 외용 연고
다음의 조성물로 연고를 제조하였다.
(Ⅰ) 시클로스포린 3.00g
(Ⅱa) 에톡시 디글리콜 12.00g
(Ⅲ) 글리세릴 모노리놀레이트 62.00g
(Ⅳ) 데카글리세릴 모노라우레이트 16.00g
(Ⅵ) 디-옥틸도데실 라우로일 글루타메이트 5.00g
(Ⅵ) 카프로일 글리신 2.00g
상기 성분 (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)을 50。Ｃ에서 용해했고 혼합했다.
상기 성분 (Ⅰ)을 성분 (Ⅱ)내에서 각각 용해했고, 생성된 용액을 용해하여 균질화하고, 외용으로 사용하기 위해 적당한 용기에 채워 넣었다.
상기 연고를 플라시보와 비교하여 테스트했다. 흰색 기니아 돼지를 테스트에 이용했다. 상기 돼지의 양쪽 귀 밑부분을 5%의 디니트로플루오로벤젠(DNFB) 50㎕로 감작하고 아세톤/올리브 오일 1:1의 혼합물에 용해된 2% DNFB로 반복하여 감작시켰다. 6일 후에, 돼지의 양쪽 털을 제거했다. 다음날 아세톤/올리브 오일 1:1의 혼합물에 용해된 0.5% 디니트로플루오로벤젠 20㎕을 양쪽에 적용했다. 적용후 즉시, 상기 실시예 3의 조성물 250㎎을 기니아 돼지의 오른쪽에 적용했고, 실시예 3의 플라시보 조성물 250㎎을 기니아 돼지의 왼쪽에 적용했다. 돼지의 2개의 대조군을 조성물 테스트에 사용하였다.
음성 대조군 : 상기 돼지의 양쪽에 0.5% 디니트로플루오로벤젠 20㎕을 적용했다.
양성 대조군 : 테스트된 조성물로 상기 돼지를 치료하지 않았다.
상기 조성물의 적용 후, 24시간 및 32시간에 홍반을 측정했다.
홍반 측정 대한 척도
4 - 흑적색 반점의 발생
3 - 붉은 반점
2 - 장미빛 반점
1 - 작은 점
0 - 가시적인 변화 없음
홍반의 측정
동물 수 5% DNFB 2% DNFB
24시간 32시간 24시간 32시간
실시예 3의 조성물 5 ＊0.2 0.05 ＊0.2 0.05 ＊＊0 ＊＊0
실시예 3의 플라시보 5 1.3 1.03 1.1 0.64 1.7 0.82 1.3 1.3
음성 대조군 5 0 0 0.2 0.05 0.2 0.06
양성 대조군 5 2.49 0.52 2.1 0.88 2.2 0.63 1.5 0.71
플라시보 조성물에 대한 연구원의 t-테스트에 의해 중요성이 평가되었다.
＊-P ＜0.01
＊＊-P ＜ 0.001
부종의 측정을 적용 하루전 피부 두께 값[mm] 및 적용후 8, 24, 32 및 48시간에 피부 두께 값을 읽음으로써 얻었다.
동물 수(조각) 8시간 24시간[mm] 32시간 48시간
실시예 3의 조성물 5 0.11 0.42 0.33 0.24
실시예 3의 플라시보 5 0.35 0.63 0.63 0.49
음성 대조군 5 0.15 0.24 0.17 0.08
양성 대조군 5 0.20 0.44 0.35 0.19
실시예 4 : 경질의 젤라틴 캡슐
다음의 성분들이 사용되었다.
(Ⅰ) [NVa]2-시클로스포린 15.00g
(Ⅱb) 디메틸 이소소르바이드 95% 35.00g
(Ⅲ) 글리세릴 모노카프리네이트 5.00g
(Ⅲ) 글리세릴 모노리놀레이트 12.00g
(Ⅳ) 옥타글리세릴 모노스테아레이트 32.60g
(Ⅴ) 토코페롤 R,R,R-α 0.40g
상기 성분 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)를 50。Ｃ에서 용융해서 혼합하고, 산화방지제(Ⅴ)를 첨가했다. 생성된 혼합물에 성분 (Ⅰ) 및 (Ⅱb)의 혼합 용액을 첨가하고, 균질화하였으며 여과 후 생성물을 50。Ｃ에서 경질의 젤라틴 캡슐에 채워 넣었다.
실시예 5
다음의 성분들이 사용되었다.
(Ⅰ) 시클로스포린 10.0g
(Ⅱ) 2,5-디메틸 이소소르바이드(95%) 30.0g
(Ⅲ) 글리세릴 모노올레이트 20.00g
(Ⅳ) 헥사글리세릴 모노올레이트 40.0g
상기 조성물을 전분 캡슐 카필(CAPILL)에 채워 넣어 각 캡슐에서 50mg의 사이클로스포린을 얻었다. 조성물의 약리학적 평가 및 상업 제품과의 비교를, 2개상 교차 실험에서 비이글 개 10마리에게 사이클로스포린 100mg의 단일 복용량을 투여한 후에 수행했다. 12개월 내지 36 개월 및 중량 9 내지 13kg의 수컷 개에게 물 및 리비튬(libitum)과 함께 매일 300g의 표준 알약을 복용시켰다.
상기 조성물을 18시간 동안 굶긴후 투여했다. 또한, 투여한 다음 10시간의 간격을 갖은 후, 음식물을 먹였다. 혈액을 0, 0.5, 1, 2, 3, 5 및 8시간의 간격을 두고 앞발의 혈관으로부터 채혈했다. 상기 혈액 샘플을 액체 색층분리법에 의한 사이클로스포린 함량 분석에 앞서서 -20。Ｃ에서 냉동시켰다. 약리학적 파라미터가 프로그램 KIN FIT를 이용한 1구간 분석에 의해 계산되었고 다음 표와 같다.
AUC0내지8시간[h·mg·ℓ-1] AUC0내지∞시간[h·mg·ℓ-1] T1/2El[h] Tmax[h] Cmax[mg·ℓ-1]
실시예 1의 조성물 Ø 2.474SD 1.022 4.274 2.037 4.822 1.994 1.953 1.505 0.465 0.157
상업 제품 Ø 2.900SD 0.534 3.687 0.900 2.890 1.024 1.493 0.812 0.735 0.260
상기 약자에 대한 설명 :
AUC 곡선 아래 면적
T1/2El반감기
Tmax최대 농도를 얻는 시간
Cmax최대 농도
SD 표준 편차
Ø 평균 농도
실시예 6 : 경구용 용액
다음의 성분들이 사용되었다.
(Ⅰ) 시클로스포린 10.00g
(Ⅱa) 폴리에틸렌 글리콜 400 19.70g
(Ⅲ) 글리세릴 모노올레이트 16.10g
(Ⅳ) 데카글리세릴 모노라우레이트 43.90g
(Ⅴ) 프로필렌 글리콜 10.00g
(Ⅴ) 헤스페리딘 디히드로켈콘 0.30g
상기 성분 (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅱa)을 50。Ｃ에서 혼합했다.
상기 혼합물에 시클로스포린 (Ⅰ) 및 상기 2개의 첨가제(Ⅴ)를 첨가했고, 혼합물을 불활성 가스의 블랭킷하에서 (Ⅱ)가 용해될 때까지 교반했다. 생성된 혼합물을 여과했고, 가스가 완전히 봉인된 유리 바이알에 채워 넣었다.
상업적 조성물 CONSUPREN 용액과 비교하여 실시예 6의 조성물의 약리학적 평가를 비이글 개 10마리에게 수행했다. 2 년생 및 중량 13 내지 16.5kg의 수컷 개에게 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 표준 먹이를 먹였다. 18시간 동안 굶긴후에 테스트되고 비교된 조성물의 단일 투여가 이루어 졌다. 또한, 상기 투여 12시간후에 혈액을 채혈한 다음 먹이를 먹였다. 혈액을 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 및 24시간의 간격을 두고 앞발의 혈관으로부터 채혈했다. 시클로스포린 및 대사 물질에 대하여 IMMUNOTECH에 의해 제조된 RIA 키트(kit)를 이용하여 분석하기 전에 상기 혈액 샘플을 -20。Ｃ에서 저장하였다.

Claims (9)

  1. 사이클로스포린(Ⅰ) 0.1 내지 20 중량%와 하기로 이루어진 부형약으로 이루어진 것을 특징으로 하는 내복용 또는 외용용 사이클로스포린을 함유하는 제약 조성물.
    ⅰ) 다음 일반식 (Ⅱa)의 1 이상의 폴리에테르(Ⅱ) 1 내지 60 중량%
    R-O-(CH2CH2O-)nH (Ⅱa)
    상기에서, n은 2 내지 20의 정수이고, R은 H 또는 C1-C3알킬이다.
    ⅱ) 및/또는 다음 일반식 (Ⅱb)의 화합물
    (Ⅱb)
    상기에서, R은 C1-C3알킬이다.
    ⅲ) 및 C8-C22지방산의 1 이상의 글리세릴 모노에스테르(Ⅲ) 및 C8-C22지방산의 헥사글리세릴 내지 펜타데카글리세릴 모노에스테르로부터 선택된 1 이상의 폴리글리세릴 에스테르(Ⅳ)를 성분 (Ⅲ)/(Ⅳ)의 비를 1:2 내지 1:6으로 하여 혼합한 혼합물 1 내지 60 중량%.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 사이클로스포린(Ⅰ)이 시클로스포린, [NVa]2-시클로스포린, [MeIle]4-시클로스포린 및 [3'-O-아실MeBmt]1-시클로스포린에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 식 (Ⅱa)의 화합물이 에톡시 디글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 300 내지 600에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 식 (Ⅱb)의 화합물이 디메틸 이소소르바이드, 디메틸 이소이다이드 및 디메틸 이소만나이드로부터 선택되는 제약 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물 (Ⅲ)이 글리세릴 모노옥타노에이트, 글리세릴 모노데카노에이트, 글리세릴 모노올레이트 및 글리세릴 모노리놀레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물 (Ⅳ)가 헥사글리세릴 모노올레이트, 옥타글리세릴 모노스테아레이트, 옥타글리세릴 모노올레이트, 데카글리세릴 모노라우레이트, 데카글리세릴 모노미리스테이트, 데카글리세릴 모노스테아레이트 및 데카글리세릴 모노올레이트로부터 선택되는 제약 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 하나의 항에 있어서, 산화방지제, 방부제, 안정제, 향미료, 농조화제 및 희석제로부터 선택된 1 이상의 보조제(Ⅴ)를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 하나의 항에 있어서, 부형약이 아미노산 또는 단백질 가수분해물과 C8-C22지방산과의 N-아실화에 의해 얻어진 1 이상의 리포아미노산(Ⅵ)을 포함하며, 화합물 (Ⅰ)/(Ⅵ)의 중량비가 1:1 내지 1:3인 제약 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 리포아미노산 (Ⅵ)이 카프릴로일 글리신, 디카프릴로일 시스틴, 디팔미토일 히드록시프롤린, 리신 라우로일 메티오네이트 및 디-옥틸도데실 라우로일 글루타메이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
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