KR0144798B1 - 사이클로스포린 함유 액제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 사이클로스포린 함유 액제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사이클로스포린, 헥실렌글리콜, 타일록사폴(tyloxapol) 및/또는 폴리에틸렌글리콜을 1:1∼9:0.5∼10:0.5∼10의 중량비로 함유한 것을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 액제 조성물 및 이를 함유한 내복액제, 주사제 또는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다.

Description

사이클로스포린 함유 액제 조성물

제1도는 본 발명에 따른 조성물을 함유한 연질캅셀제 및 비교예의 용출시험 결과를 나타낸 도면이고,

제2도는 본 발명에 따른 액제 조성물을 함유한 연질캅셀제 및 비교예의 in-vivo시험결과를 나타낸 도면이다.

본 발명은 사이클로스포린 함유 액제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사이클로스포린, 헥실렌글리콜, 타일록사폴(tyloxapol) 및/또는 폴리에틸렌글리콜을 1:1∼9:0.5∼10:0.5∼10의 중량비로 함유한 것을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 액제 조성물 및 이를 함유한 내복액제, 주사제 또는 연질캅셀제 조성물에 관한 것이다.

사이클로스포린은 11개 아미노산으로 구성된 환상 폴리펩타이드로서 동물 및 인간의 장기이식수술시 생기는 거부반응(Allergenic transplant rejection)을 억제시킬 수 있는 면역억제제이다. 그러나 사이클로스포린은 물에 대한 용해도가 매우 낮아(20㎍/ml-30㎍/ml) 실제 임상에 사용하기 위하여 제제화할 경우 많은 어려움을 내포하고 있다.

상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 종래기술로는 미국특허 제4,388,307호 및 국제특허 제92-09299호 등이 있으나, 많은 문제점을 내포하고 있어 실제 임상에 응용시 많은 제한이 가해지고 있다.

즉, 현재 등록상표 SANDIMMUN또는 SANDIMMUNE로 시판되고 있는 미국특허 제4,388,307호는 사이클로스포린의 난용성을 개선하여 생체이용률(bioavailability)를 높이기 위해, 유화제(계면활성제)로서 천연 식물섬유인 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 산물 또는 에톡시화 피마자유(천연 또는 수소화피마자유와 에틸렌 산화물의 반응 생성물)을 사용하고, 가용화용매로서 에탄올을 사용하여 사이클로스포린을 식물섬유에 분산시킨 복합조성물(주사제, 경구용액, 연질캅셀제)에 관한 것이다. 그러나 미국특허 제4,388,307호는 계면활성제로서 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 산물 또는 에톡시화 피마자유를 사용하고 있어 피마자유 특유의 냄새가 나므로 장기 보관시 거부감을 일으킬 뿐 아니라, 이러한 계면활성제들은 약 15-17의 HLB가를 갖는 친수성 계면활성제이기 때문에 고농도의 에탄올 사용을 불가피하게 함으로써 액제조성물로 제조시 에탄올의 휘발로 인하여 안정성이 저하되고, 연질캅셀에 충진시에도 에탄올이 휘발되어 내용물의 함량이 변화되어 안정성이 매우 낮게되는 것이 문제점으로 지적되어 왔다.

이러한 문제점을 해결하기 위하여 국제특허 제92,09299호는 고농도의 에탄올 사용을 피하기 위해 계면활성제로 폴록사머를 사용함과 동시에 가용화용매로서 프로필렌글리콜 또는 에탄올을 사용한 조성물에 관한 것이다. 그러나 국제특허 제92,09299호는 사이클로스포린과 계면활성제인 폴록사머를 용해시키기 위해서 과량의 프로필렌글리콜이나 에탄올을 사용해야 하므로 전체적인 부피가 증가하여 복용량의 증가를 초래할 수 있는 문제점이 있을 뿐 아니라, 이를 연질캅셀에 충진하였을 때 많은 양의 에탄올 함유로 인하여 보관시 연질캅셀의 접합부를 통해 에탄올이 휘발하여 캅셀이 수축하는 현상이 일어나게 되므로 안정성이 낮아지는 점이 문제점으로 지적되고 있다.

한편, 상기와 같이 종래에 개발된 사이클로스포린 함유 조성물들은 안정성에 대한 문제외에도, 이들을 경구복용시 구강이나 위장관에서 물과 접촉하자마자 고체로 분리되어 전체적인 용출양이 저하되어 결과적으로 생체이용률이 저하되는 점이 문제점으로 지적되어 왔다.

이에 본 발명자들은 사이클로스포린 함유제제의 안정성을 개선하고, 난용성 사이클로스포린을 효과적으로 가용화시켜 경구복용시 구강이나 위장관내에서 석출되지 않아 생체이용률을 높일 수 있는 사이클로스포린 함유 액제 조성물을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 가용화용매로서 헥실렌글리콜, 계면활성제로서 타일록사폴(tyloxapol) 및/또는 용해보조제로서 폴리에틸렌글리콜을 사용하여 액제 조성물을 제조시 사이클로스포린을 효과적으로 가용화시킬 수 있으며, 위장관에서 결정으로 석출됨이 없이 현저하게 용출을 증가시킬 수 있고, 에탄올을 전혀 사용하지 아니하므로 에탄올 함유로 인한 안정성의 문제도 해결할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명은 난용성 사이클로스포린을 효과적으로 가용화시켜 경구복용시 구강이나 위장관내에서 석출되지 않아 생체이용률을 높일 수 있고, 에탄올 함유로 인한 안정성 문제를 해결할 수 있는 사이클로스포린 함유 액제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 사이클로스포린, 헥실렌글리콜, 및 타일록사폴(tyloxapol)을 1:1∼9:0.5∼10의 중량비로 함유한 것을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 액제 조성물을 포함한다.

또한, 본 발명은 사이클로스포린, 헥실렌글리콜, 타일록사폴(tyloxapol) 및 폴리에틸렌글리콜을 1:1∼9:0.5∼10:0.5∼10의 중량비로 함유한 것을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 액제 조성물을 포함한다.

또한, 본 발명은 이들을 함유한 내복액제, 주사제, 또는 연질캅셀제 조성물을 포함한다.

상기와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 액제 조성물은 가용화 용매로 헥실렌글리콜을 함유하며, 사이클로스포린의 효과적인 용출을 증가시킴과 동시에 최소량으로 사이클로스포린을 가용화하여 부담감을 줄일 수 있도록 사이클로스포린에 대해 1:1 내지 1:9 중량비가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:2 내지 1:5 중량비가 더욱 바람직하다.

또한 본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 액제 조성물은 계면활성제로 타일록사폴(tyloxapol)을 함유한다. 사이클로스포린은 본 발명에서 사용된 헥실렌글리콜만으로도 가용화가 가능하지만, 알킬아릴폴리에테르 알콜형의 비이온성 액체 폴리머인 타일록사폴(tyloxapol)을 함유토록 함으로써 물 또는 체액에서의 침전석출의 가능성을 배제하여 위장관내에서 균일한 액체상태를 유지토록 할 수 있어 결과적으로 체내흡수를 증가시킬 수 있다.

본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 액테 조성물에 함유되는 타일록사폴(tyloxapol)의 함량은 복용시 거부감이 적고 위장관내에서 효과적으로 액체상태를 유지할 수 있도록 사이클로스포린에 대하여 1:0.5 내지 1:10 중량비가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:5 중량비가 더욱 바람직하다.

또한 본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 액제 조성물은 용해보조제로 폴리에틸렌글리콜을 함유할 수 있다. 특히, 사이클로스포린을 헥실렌글리콜 및 타일록사폴(tyloxapol)로서 가용화시킬 경우에도 기포발생이나 연질캅셀의 변형을 어느정도 줄일 수 있으나, 용해보조제로서 폴리에틸렌글리콜을 함께 함유할 경우 가용화 용매인 헥실렌글리콜의 양을 줄일 수 있고, 기포발생이나 연질캅셀의 변질을 최소화할 수 있다.

본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 액제 조성물에 함유될 수 있는 폴리에틸레글리콜의 함량은 가용화를 위한 헥실렌글리콜의 양을 최소로 하면서도 전체중량을 고려하여 사이클로스포린에 대해 1:0.5 내지 1:10 중량비가 바람직하며 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:5 중량비가 더욱 바람직하다.

본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 액제 조성물은 헥실렌글리콜, 타일록사폴(tyloxapol), 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 함께 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 가하여 공지의 액제 조성물 제조방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

즉, 사이클로스포린, 타일록사폴(tyloxapol) 및 기타 첨가제를 따로 준비한 헥실렌글리콜과 폴리에틸렌글리콜의 혼합물에 일정시간 교반함으로써 본 발명에 따른 액제 조성물을 제조할 수 있다.

또한 상기 액제 조성물은 백당, 포도당, 이성화당, 소르비톨과 같은 감미제, 무수구연산, 주석산, 젖산, 초산, L-아스코르빈산등과 같은 산미제 등의 첨가제와 함께 내복액제로 제조할 수 있으며, 파이로설포산 나트륨, 아스코르빈산과 같은 안정화제, 에틸렌디아민테트라초산과 같은 킬레이트제, 염화나트륨, 포도당과 같은 등장화제 등의 첨가제와 함께 주사제로 제조할 수 있고, 부틸레이티드하이드록시톨루엔, 부틸레이티드하이드록시아니솔과 같은 항산화제, 실리콘디옥사이드, 밀납과 같은 현탁화제 내지 점증제와 함께 젤라틴 연질캅셀에 충진하여 연질캅셀로 제조할 수 있다.

상기와 같이 제조한 본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 액제 조성물은 에탄올을 전혀 함유하지 않으므로 에탄올 함유로 인한 안정성 문제를 해결할 수 있으며, 효과적으로 사이클로스포린을 가용화시킬 수 있을 뿐 아니라, 경구복용시 구강이나 위장관내에서 석출되지 않아 생체이용률을 높일 수 있다. 특히, 시험예에서 확인할 수 있는 바와 같이 위장관 내에서의 높은 분산성을 갖게 되어 종래의 액제 조성물에 비하여 용출률을 현저히 증가시킬 수 있으며, 체내 흡수에 있어서도 개체간 변동을 줄일 수 있다.

본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 액제 조성물이 물이나 체액으로 희석시에도 사이클로스포린이 석출되지 아니하고 높은 분산성을 유지하고 있는 것은 아직 확실히 밝혀진 것은 아니나, 타일록사폴(tyloxapol)이 사이클로스포린과 수용성매질에서 안정한 미셀(micelle)을 형성했기 때문인 것으로 추측된다.

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명하면 다음과같다. 그러나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1-3]

사이클로스포린 함유 액제 및 연질캅셀제의 제조

하기 표 1의 함량으로 칭량하여 사이클로스포린을 헥실렌글리콜과 폴리에틸렌글리콜의 혼합액에 용해시킨 다음, 타일록사폴(tyloxapol)을 가하여 교반하여 완전히 용해시켜 사이클로스포린 함유 액제를 제조하였으며, 이를 젤라틴 연질캅셀에 충진하여 연질캅셀제를 제조하였다.

[시험예 1]

사이클로스포린의 용출시험

실시예 1에서 제조한 연질캅셀제를 하기 조건에 따라 용출시험험을 행하였으며, 비교예로서 SANDIMMUN연질캅셀(미국특허 제4,388,307호)를 사용하였다. 용출시험 결과는 제1도와 같다.

용출시험 조건:시험액-pH 1.2(인공위액), 900ml

시험액 온도-37±0.5℃

시험방법-약전 일반시험법중 용출시험법항의 패들법.

패들 회전수-150rpm

분석조건:분석방법-액체크로마토그라프법

칼람-Nucleosil 5 C8(내경 4mm, 길이 250mm, 충전물의 입자크기 5㎛)

칼람온도-75℃

이동상-아세토니트릴과 물의 혼합액(67:33)

유속-1.0ml/분

검출기-자외부흡광광도계(측정파장 210nm)

제1도에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 액제 조성물을 함유하고 있는 캅셀제의 용출율이 비교예에 비하여 현저하게 증가됨을 알 수 있으며, 특히, 전체 용출양이 비교예에 비하여 현저히 증가된 것으로부터 본 발명에 따른 조성물이 물이나 체액에 의해 희석되더라도 전혀 석출되지 아니하고 우수한 분산성을 유지함을 알 수 있다.

[시험예 2]

in-vivo 시험

비교예로서 SANDIMMUN연질캅셀(미국특허 제4,388,307호)를 사용하고, 실시예 1에서 제조한 연질캅셀제를 각각 in-vivo 시험을 행하여 약물속도론적 파라메타(Pharmacokinetic parameter)를 측정했다.

즉, 시험동물로 비이글견(Beagle dog:9-12kg)을 사용하였으며 시험전 16시간동안 절식하고(단, 물은 허용함) 약물투여후 4시간 이후에는 식사를 자유롭게 허용하였다.(n=6) 실시예 1에서 제조한 연질캅셀제 및 비교예인 SANDIMMUN연질캅셀을 마리당 사이클로스포린으로서 100mg 해당량을 투여한 후 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 600, 720분 및 24시간에 각각 혈액 100㎕씩 취하여 메탄올 400㎕로 추출하였다. 시험후 1주일간 휴약한 다음 교차시험을 행하였으며 혈중 사이클로스포린 농도분석은 RIA 키트를 사용하여 실시하였다.

실시예에서 제조한 연질캅셀제 및 비교예의 in-vivo 시험결과를 평균혈중농도로 나타낸 결과는 제2도와 같다. 또한 제4도로부터 구한 약물 속도론적 파라메타는 다음 표 2와 같다.

제2도 및 상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 액제 조성물을 함유한 연질캅셀제는 비교예에 비하여 Cmax와 Auc가 비교예에 비하여 현저히 증가한 것을 확인할 수 있으며 Tmax도 빨라진 것을 확인할 수 있다. 또한 개체간의 편차도 훨씬 줄어든 것을 알 수 있다.

상기 실시예 및 시험예에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 사이클로스포린 함유 조성물은 기존제제에 비하여 안정성이 우수할 뿐 아니라 용출율 현저히 증가하였으며 동물실험을 통해서도 최고혈중농도를 비롯한 각종 약물동태학적 파라메타에서 비교제제에 비해 우수할 뿐 아니라 개체간 편차도 줄어들었으므로 기존제제에 비하여 우수한 약리효과를 기대할 수 있다.

Claims (3)

1. 사이클로스포린, 헥실렌글리콜, 및 타일록사폴(tyloxapol)을 1:1∼9:0.5∼10의 중량비로 함유한 것을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 액제 조성물.
2. 사이클로스포린, 헥실렌글리콜, 타일록사폴(tyloxapol), 및 폴리에틸렌글리콜을 1:1∼9:0.5∼10:0.5∼10의 중량비로 함유한 것을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 액제 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 액제 조성물의 제형이 내복액제, 주사제 및 연질캅셀제로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 사이클로스포린 함유 액제 조성물.