CZ296170B6

CZ296170B6 - Farmaceutické prostredky pro orální nebo topické podávání

Info

Publication number: CZ296170B6
Application number: CZ20020575A
Authority: CZ
Inventors: Andrýsek@Tomás; Stuchlík@Milan; Vrána@Ales; Jegorov@Alexandr; Stuchlík@Josef; Matha@Vladimír
Original assignee: Ivax Pharmaceuticals S.R.O.
Priority date: 1999-08-17
Filing date: 2000-08-17
Publication date: 2006-01-11
Also published as: KR100828748B1; CA2380951C; AU6461300A; GB2355656B; ES2311077T3; IL158108A0; NO20020760L; CA2452118A1; AU777740B2; KR20020059367A; CZ296591B6; PE20010636A1; NO20034778D0; JP2004238399A; GB2355656A; ES2237443T3; DK1210119T3; KR20050095651A; EP1334717B1; SK286083B6

Abstract

Je popsán farmaceutický prostredek pro orální nebo topické podávání zahrnující a) od 0,1 procenta do 30,0 procent jedné nebo více hydrofobních aktivních slozek; b) od 0,1 procenta do 60,0 procent jednoho nebo více zelatinacních cinidel vybraných ze skupiny zahrnující v textu popsané polyglycerolestery mastných kyselin, jehoz hodnota HLB není nizsínez 10; c) od 0,1 procenta do 60,0 procent jedné nebo více gelotvorných látek vybraných ze skupiny zahrnující polyglyceryl-3-estery kyseliny olejové,jejichz hodnota HLB není vyssí nez 9; d) od 1,0 procenta do 60,0 procent jedné nebo více kozelatinacních látek vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridu, parciální glyceridymastných kyselin nebo makrogolestery mastných kyselin, pricemz prumerné mnozství ethylenoxidu zreagovaného pri syntéze techto sloucenin ciní od 50 mol do 150 mol a soucasne pomer mezi slozkami b) a d) je v rozmezí od 0,1:1 do 10:1; e) od 5,0 procentdo 30,0 procent jednoho nebo více alkoholu obsahujících od 2 do 4 atomu uhlíku; pricemz mnozství jednotlivých slozek je zvoleno tak, ze jejich celkové mnozství ciní 100 procent a po zredení vodou vytvorí farmaceutický prostredek disperzi polymorfních gelových cástic o velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do 500 mikrometru.

Description

Farmaceutické prostředky pro orální nebo topické podávání

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká farmaceutických prostředků, které jako aktivní složku obsahují látky, jež jsou jen málo rozpustné ve vodě, jako jsou například terapeuticky aktivní cyklosporiny, taxoidy a taxany.

Dosavadní stav techniky

Cyklosporiny náleží do skupiny monocyklických, poly-N-methylovaných undekapeptidů, které jsou produkovány přirozenou cestou jakožto sekundární metabolity určitých fíbrózních plísní, zejména pak plísní z rodu Tolypocladium a Cylindrocarpon. Některé terapeuticky účinné cyklosporiny je možné připravit parciální syntézou nebo speciálními fermentačními procesy.

Cyklosporin (cyklosporin A) je první přírodní látka, u které bylo zjištěno, že vykazuje selektivní imunosupresivní účinek na lymfoidní buňky, zejména pak na T-lymfocyty. Tato látka rovněž velkou měrou ovlivňuje funkci dalších buněk imunitního systému.

Systemicky podávaný cyklosporin se terapeuticky používá při transplantacích orgánů nebo při transplantaci kostní dřeně. Cyklosporin je možné použít pro léčení širokého spektra autoimunitních onemocnění zánětlivého původu a dále jako látku s antiparazitickými účinky.

Některé cyklosporiny, které nevykazují imunosupresivní účinek, vykazují inhibiční účinek vůči replikaci viru HIV-1 a mohou být tedy použity při léčení a prevenci AIDS nebo chorob souvisejících s AIDS. Skupina cyklosporinů zahrnuje rovněž chemomodulátory, které jsou vhodné pro ovlivnění křížové rezistence nádorových buněk vůči cytostatikům.

Biologická dostupnost cyklosporinů je na jedné straně ovlivněna specifickými vlastnostmi této skupiny látek, avšak také složením a vlastnostmi konkrétní dávkovači formy. Důležitou roli při vytváření farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporin hraje vysoká lipofilicita těchto prostředků.

Rozpustnost těchto aktivních látek ve vodě obvykle nepřekračuje 25 mikrogramů/mililitr, což je hodnota přibližně stokrát nižší, než by bylo potřeba pro řádnou absorpci těchto látek v organismu. Zvýšená lipofilicita cyklosporinů je patrná z hodnot jejich rozdělovacího koeficientu P v systému n-oktanol/voda, kdy pro cyklosporin se udává hodnota log P v rozmezí od 2,08 do 2,99.

Aby bylo dosaženo přijatelné biologické dostupnosti cyklosporinů, mají odpovídající farmaceutické prostředky, které se používají v praxi, formu disperzních systémů a jsou charakteristické přítomností hydrofilní fáze, hydrofobní fáze a povrchově aktivní složky. Výsledné disperze mají podobu buďto klasické emulze, nebo opticky průhledné mikroemulze. Komerčně dostupné prostředky pro orální podávání jsou známé pod obchodním názvem Sandimunn®, Sandimunn®-Neoral, Consupren®, Implanta®, Imunosporin®a byly popsány v přihláškách britských patentů číslo GB 2 015 339, GB 2 222 770, GB 2 270 842 a GB 2 278 780.

Modifikace výše popsaných systémů, kdy namísto uvedené hydrofilní báze byly použity parciální estery mastných kyselin a polyolů, jako je propylenglykol, glycerol nebo sorbitol, byly popsány v přihlášce britského patentu číslo GB 2 228 198.

-1 CZ 196170 B6

Německá patentová přihláška číslo DE 4 322 826 popisuje nosný systém pro léčiva, jež jsou jen málo rozpustná ve vodě, který obsahuje jakožto kotenzid pólyglycerylestery mastných kyselin spolu s neiontovými tenzidy, jejichž HLB je vyšší než 10, a to v přítomnosti triacylglycerolu jakožto lipofilní složky.

Farmaceutické prostředky obsahující cyklosporiny ve vehikulu zahrnujícím propylenglykol, směsný mono-, dia triglecirid a hydrofilní tenzid, které byly popsány v přihlášce britského patentu číslo GB 2 248 615, jsou typické mikroemulzní prekoncentráty typu olej ve vodě.

Podle biofarmaceutické klasifikace patří cyklosporiny do skupiny IV, tj. do skupiny látek, jejichž rozpustnost ve vodě je špatná a jejichž biologická dostupnost je jen velmi malá (viz, publikace G. L. Amidon, Biopharmaceutics Drug Classifícation and International Drug Regulation, Capsgel Library, Bornem 1996, str. 15 - 30).

Jako taxoidy se označuje skupina přírodních látek izolovaných z některých kmenů z rodu Taxus, Taxoidy vykazují antineoplastický účinek zprostředkovaný ovlivněním buněčné mitózy. Taxoidy jsou diterpenické sloučeniny obsahující taxanové cyklické seskupení s čtyřčlenným oxitanovým kruhem a esterovým postranním řetězcem v poloze Ci₃. Přírodní paclitaxel a jeho semisyntetický derivát docetaxel se používají pro léčení nádorů. Taxany jsou dokonce ještě méně rozpustné ve vodě než cyklosporiny. Okamžitě po přípravě dosahuje rozpustnost paclitaxelu ve vodě přibližně mikrogramů/ mililitr, avšak hydráty paclitaxelu, které se vytvářejí stáním uvedeného roztoku, mají rovnovážnou koncentraci, která je řádově nižší (v rozmezí od 0,3 do 0,6 mikrogramu/mililitr).

Z patentové literatury jsou známy farmaceutické prostředky na bázi polyglycerolacylesterů (viz například zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 98/05 309). V tomto dokumentu byly popsány farmaceutické prostředky pro vnitřní podávání, které obsahují cyklosporin jakožto aktivní složku a nosič složený z jednoho nebo více parciálních esterů mastných kyselin s diaž dekaglycerolem a parciálních pentaglycerolaž pentadekaglycerolacylesterů. Farmaceutické prostředky připravené tímto způsobem umožňují zkušenému odborníkovi vytvořit disperzi emulzního typu, která po zředění obsahuje částice, jejichž střední velikost je přibližně 1 až 2 mikrometry. Uvedené částice mají kulový tvar a jsou znázorněny na přiloženém obrázku 1. Avšak velkým problémem i v tomto případě zůstává dosažení vysoké biologické dostupnosti.

Podobně bylo ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/26 003 popsáno použití polyglycerolacylesterů. V tomto případě vehikulum obsahovalo kromě výše uvedených polyglycerolesterů glycerolmonoacylestery a případně další složky vybrané ze skupiny zahrnující anhydrohexosdimethylové deriváty a/nebo polyethylenglyceroly. Farmaceutické prostředky podle tohoto dokumentu mohou rovněž obsahovat další látky, které zlepšují stabilitu vehikula, a lipoaminokyseliny, které jsou vhodné zejména pro použití v produktech pro topické podávání. Uvedené farmaceutické prostředky vytvářejí lehce dispergující systémy obsahující kulové částice.

Dalšími systémy, ve kterých se používají polyglycerolestery mastných kyselin, jsou mikroemulze. Ve zveřejněných evropských patentových přihláškách číslo EP 670 715 a EP 334 777 bylo popsáno použití esterů mastných kyselin s polyglyceroly pro vytváření farmaceutických nebo kosmetických mikroemulzí nebo kompozic vytvářejících mikroemulze. Podle definice uvedené v publikaci Lachman a spolupracovníci. Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lea

Febiger. Philadelphia 1970, str. 463, se jako mikroemulze označuje čirá disperze oleje ve vodě nebo vody v oleji, která obsahuje dispergované částice o velikosti v rozmezí od 100 do 600 angstromů. Dispergované částice obsažené v mikroemulzích jsou tvořeny nanokapičkami nebo micelárními agregáty dispergované fáze v disperzním médiu. Tvar dispergovaných částic je většinou kulový.

-2 CZ 196170 B6

Podobně bylo v českém patentu CZ 283 516 popsáno použití polyglycerolacylesterů jakožto jedné ze složek vehikula, které při styku s vodnou fází vytváří lyotropní kapalné krystaly. Podle tohoto a dalších dokumentů (například podle zveřejněné evropské patentové přihlášky číslo EP 314 689 nebo EP 126 751) jen farmaceutické prostředky na bázi systémů poskytujících lyotropní kapalné krystaly jsou vhodné a výhodné pro formulování biologicky aktivních látek, které se rozpouštějí v daném systému a/nebo které mají hydrofobní povahu. Současně je uvedená schopnost vytvářet in vivo po aplikaci do gastrointestinálního traktu fázi tvořenou kapalnými krystaly spojená s vysokou biologickou dostupností hydrofobních farmaceutických prostředků.

Podle návrhu článku Cyclosporine Modified Capsules for USP 23, který byl publikován v časopisu Pharmaceopeial Fórum, 1998, 24, 6155, je vysoká biologická dostupnost cyklosporinu způsobená disperzí farmaceutického prostředku ve formě prekoncentrátu po podání mikroemulze do gastrointestinálního traktu. V uvedeném článku se doporučuje otestovat, jestli disperze vzniklá zředěním takovýchto farmaceutických prostředků obsahuje v dispergované fázi částice o střední velikosti 50 nanometrů. Toto téma je diskutováno v několika patentech, které však nepopisují použití polyglycerolesterů vyšších mastných kyselin.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek pro orální nebo topické podávání, který zahrnuje:

a) od 0,1 procenta do 30,0 procent jedné nebo více hydrofobních aktivních složek,

b) od 0,1 procenta do 60,0 procent jednoho nebo více želatinačních činidel vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce 1

CH₂OR-CHOR-CH₂O- [CH₂CHOR-CH₂O-]_nCH₂-CHOR-CH₂OR (1), kde

N je celé číslo od 4 do 13 a

R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které

R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku, jehož hodnota HLB není nižší než 10,

c) od 0, 1 procenta do 60, 0 procent jedné nebo více gelotvomých látek vybraných ze skupiny zahrnující polyglyceryl-3-estery kyseliny olejové, jejichž hodnota HLB není vyšší než 9;

d) od 1, 0 procenta do 60, 0 procent jedné nebo více koželatinačních látek vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridů, parciální glyceridy mastných kyselin nebo makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství ethylenoxidu zreagovaného při syntéze těchto sloučenin činí od 50 molů do 150 molů a současně poměr mezi složkami b) a d) je v rozmezí od 0, 1. 1 do 10:1;

e) od 5, 0 procent do 30, 0 procent jednoho nebo více alkoholů obsahujících od 2 do 4 atomů uhlíku;

CZ 196170 B6 přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejich celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou vytvoří uvedený farmaceutický prostředek disperzi polymorfních gelových částic o velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do 500 mikrometrů.

Zcela neočekávatelně bylo zjištěno, že vysoké biologické dostupnosti cyklosporinů a taxanů po orálním podání je možné dosáhnout s použitím systému, který není založen na kapalných krystalech nebo mikroemulzi. Dále bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že systém připravený podle předmětného vynálezu nevede ke vzniku disperze emulzního typu.

Rovněž neočekávatelně bylo zjištěno, že částice, které vznikají spontánně nebo téměř spontánně při promíchání uvedených fází, nemají kulový tvar. Zároveň nebyly zjištěny žádné známky anisotrotropního shlukování molekul, a to ani v případě, kdy vzniklé částice vykazovaly dramatické zvýšení viskozity. Z těchto zjištění se zdá, že se jedná o vodnou disperzi částic, které svými vlastnostmi připomínají gel.

V tomto textu se vlastnostmi připomínajícími gel rozumí, že stabilní tvar nebo prostorové uspořádání částic v disperzi není kulové. Nekulovými částicemi se v této souvislosti rozumí částice, které mají alespoň dva různé, na sebe kolmé rozměry.

V tomto textu se výrazem gelová emulze (GEM) rozumí disperze částic, které mají vlastnosti gelu, ve vodné fázi.

Výrazem prekoncentrát gelové emulze (PRO-GEM) se v tomto textu rozumí směs, jejímž zředěním nebo kontaktováním s vodnou fází vznikne gelová emulze.

Vznik gelových částic je způsoben interakcemi mezi hydrofílním želatinačním činidlem (tj. činidlem, které způsobuje vytváření gelu) a lipofilní gelotvomou fází. Takováto směs může obsahovat složky, které se podílejí na vytváření částečkovité gelové struktury a které usnadňují spontánní disperzi ve vodném médiu. Tato směs může rovněž obsahovat složky, které zajišťují oxidační a mikrobiální stabilitu, maskování chuti, upravují vzhled nebo usnadňují rozpouštění aktivních složek v uvedené směsi. Uvedená směs může rovněž obsahovat složky pro úpravu viskozity.

Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možné použít pro formulování aktivních látek, které podle mezinárodní biofarmaceutické klasifikace spadají do skupiny IV. Rovněž výhodné podle tohoto vynálezu je použití látek spadajících do skupiny II a III.

Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny procentické hodnot v tomto popisu udávány v hmotnostních procentech.

Ve výhodných farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu činí poměr složky a:c a/nebo a:c od 0,001:1 do 10:1.

Částice obsažené v emulzích typu kapalina-kapalina mají obvykle kulový tvar. Na druhé straně výrazný podíl částic podle předmětného vynálezu, například více než polovina částic, může mít nekulový tvar, jako je například elipsoidový tvar, tyčinkovitý tvar nebo podélný tvar. Ve výhodném provedení má více než jedna polovina z celkové hmotnosti částic prodloužený tvar, kdy délka částic je více než dvojnásobkem jejich šířky nebo průměru. Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou obsahovat rozptýlené částice o střední velikosti v rozmezí od 1 mikrometru do 100 mikrometrů, výhodně od 5 mikrometrů do 20 mikrometrů. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat i jednotlivé částice o velikosti 10 mikrometrů nebo více, například v rozmezí od 20 mikrometrů do 50 mikrometrů.

-4CZ 196170 B6

Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možné vyrobit míšením například ručním mícháním nebo in vitro protřepáváním. Kapalné farmaceutické prostředky je možné před podáním smísit s vodou, mlékem nebo jiným nápojem. Vyšší rychlost míchání je obtížněji dosažitelná, avšak je možněji v případě potřeby použít, a to zejména za účelem získání částic o malé velikosti, jako jsou například částice o velikosti 200 nanometrů.

Dávkovači formy obsahující prekoncentrát gelové emulze, například ve formě kapslí, se mísí s vodnou fází v gastrointestinálním traktu. V gastointestinálním traktu dochází k aplikaci smykových sil, které jsou dostatečné pro vytvoření polymorfních částic podle předmětného vynálezu.

Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou být charakteristické tím, že po jejich zředění smísením s vodnou fází v poměru od přibližně 1: 5 (farmaceutický prostředek: vodná fáze) do přibližně 1:100, se získá disperze gelových částic o velikosti od 0,2 mikrometru do 500 mikrometrů ve vodě. Takovéto disperze je možné označit jako gelové emulze (GEM).

Prekoncentráty gelové emulze (PRO-GEM) podle tohoto vynálezu je možné podávat ve formě prekoncentrátu nebo ve formě jednodávkových dávkovačích jednotek, jako jsou kapsle.

Složka a) podle předmětného vynálezu zahrnuje biologicky aktivní složky, které nejsou při vytvoření běžných farmaceutických prostředků dostatečně rozpustné ve vodě a jejichž biologická dostupnost je tedy nízká.

Podle této biofarmaceutické klasifikace spadají takovéto látky do třídy látek s nízkou rozpustností ve vodě, které jsou označovány jako třídy II až IV. Skupina takovýchto látek zahrnuje imunosupresiva, protinádorová chemoterapeutické činidla, látky ovlivňující metabolismus sacharidů, peptidy a lipidy, činidla ovlivňující vápníkový kanál, nesteroidní antiflogistika a vitaminy.

Imunosupresiva jsou hydrofobní sloučeniny a jejich skupin zahrnuje N-methylované cyklické undekapeptidy. Jako imunosupresiva se výhodně používají cyklosporiny, zejména cyklosporin (označovaný také jako cyklosporin A), [Nva]²-cyklosporin (cyklosporin G) a [Melle]⁴-cyklosporin. Je možné použít i cyklosporiny nevykazující imunosupresivní účinek, jako je například [3' ketoMBmt]'-[Val]²-cyklosporin. V této souvislosti je třeba upozornit, že v různých lékopisech se pro označení těchto sloučenin používá různý pravopis. V tomto textu se uvedené sloučeniny a jejich deriváty označují souhrnným názvem cyklosporin. Podle předmětného vynálezu je možné použít i jiná imunosupresiva, jako jsou například makrolidy produkované grampozitivními bakteriemi Streptomyces (rapamycin, takrolimus) a jejich deriváty.

Skupina protinádorových chemoterapeutických činidel, která se používají podle tohoto vynálezu, zahrnuje taxany, výhodně docetaxel a paclitaxel.

Další biologicky aktivní složky, které je možné formulovat podle předmětného vynálezu, mohou být vybrány ze skupiny zahrnující diclofenac, ibuprofen, nifedipin, triamcinolon, tokoferol atd. Podle tohoto vynálezu mohou uvedené farmaceutické prostředky obsahovat až 30 procent uvedené aktivní složky.

Složka b), kterou lze považovat za želatinační činidlo, je vybraná ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce 1

CH₂OR-CHOR-CH₂O- [CH₂CHOR-CH₂O-]_nCH₂-CHOR-CH₂OR (1), kde

N je celé číslo od 4 do 13 a

-5 CZ 196170 B6

R je atom vodíku nebo skupina COR’, ve které

R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku.

Výhodnými složkami b) jsou polyglycerolestery a parciální estery mastných kyselin se středně dlouhým nebo dlouhým řetězcem. Tyto sloučeniny mají výhodně hodnotu HLB alespoň 10.

Polyglycerolestery mastných kyselin se obvykle vyrábějí buď parciální, nebo úplnou esterifikací polyglycerolů odpovídajícími mastnými kyselinami nebo transesterifikací rostlinných olejů polyglycerolem. Každý monoester polyglycerolů je možné charakterizovat číslem zmýdelnění. Stupeň polymerace se nejlépe vyjadřuje hydroxylovým číslem. Polyglycerolestery s hodnotou HLB větší než přibližně 10 je možné považovat za hydrofilní. Polyglycerolestery s hodnotou HLB menší než přibližně 9 je možné považovat za lipofilní. Skupina látek, které je vhodné použít jakožto složku b) podle tohoto vynálezu, zahrnuje:

Název (INCI)

polyglycerol-6-monolaurát	6	14,5
polyglyceryl-10-monolaurát	10	15,5
polyglyceryl-10-monomyristát		10
polyglyceryl-10-monostearát	10	12,0
polyglyceryl-10-mono-dioleát	10	11,0
polyglyceryl-10-diisostearát	10	10,0
polyglyceryl-6-monomyristát	6	11,0
polyglyceryl-8-monooleát	8	11,0
polyglyceryl-10-monooleát	10	12,0

Výše uvedené polyglycerolestery jsou komerčně dostupné o společnosti Nikko Chemicals co, pod obchodním názvem Nikkol , od společnosti Durkee Foods pod obchodním názvem Santone®, od společnosti Th. Goldschmidt pod obchodním názvem Isolan® nebo od společnosti Abitec Corp, pod obchodním názvem Caprol 4. Komerčně dostupné polyglycerylestery mohou být směsi obsahující převážně jeden z výše uvedených esterů nebo směs esterů mající ekvivalentní vlastnosti, například z hlediska hodnoty hydroxylového čísla.

Polyglycerolestery, které tvoří složky b) a c) farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu, výhodně splňují následující požadavky na čistotu:

číslo kyselosti = max. 6; obsah těžkých kovů = max. 10 ppm; obsah vody = max. 2 procenta; obsah sodných solí mastných kyselin = max. 2 procenta (stearát sodný); celkový obsah popela = max. 1 procento.

Výhodné želatinační sloučeniny tvořící složku b) podle tohoto vynálezu jsou vybrané ze skupiny zahrnující polyglycerylestery nasycených, nenasycených nebo hydroxylovaných mastných kyselin obsahujících v řetězci od 12 do 22 atomů uhlíku, jejichž skupina zahrnuje myristáty, lauráty, oleáty, stearáty, linoleáty a linoláty, přičemž zvlášť výhodné jsou estery odvozené od kyselin obsahujících od 16 do 22 atomů uhlíku. Zvlášť výhodně se používají uvedené estery odvozené od kyselin obsahujících od 16 do 18 atomů uhlíku, tj. stearáty, oleáty, lauráty, linoleáty a linoláty. Podle tohoto vynálezu je rovněž možné použít směsi uvedených sloučenin. Zvlášť výhodně se pak používají oleáty nebo jejich směsi.

-6CZ 196170 B6

Bylo zjištěno, že zvlášť vhodné pro použití podle tohoto vynálezu jsou triglycerylestery shora uvedených kyselin, ve kterých N = 1, a to zejména při vytváření farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporiny.

Složka c) farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, kterou lze považovat za gelotvornou látku, je vybraná ze skupiny zahrnující polyglyceryl-3-estery kyseliny olejové, jejichž hodnota HLB není vyšší než 9. Jakožto složka c) se zvlášť vhodně používá polyglyceryl 3-monooleát, jehož hodnota HLB je 6,5.

Složka d) podle předmětného vynálezu, kterou lze považovat za koželatinační činidlo, může být vybrána ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery mastných kyselin. Tato skupina zahrnuje estery nasycených nebo nenasycených mastných kyselin obsahujících od 8 do 22 atomů uhlíku s makrogolglyceroly.

Zvlášť výhodně se podle tohoto vynálezu používají estery vzniklé reakcí makrogolglycerolů s rostlinnými oleji, jako je například ricinový olej, a to jak hydrogenovaný, tak nehydrogenovaný, mandlový olej nebo kukuřičný olej. Tyto produkty se připravují reakcí různých množství ethylenoxidu a příslušného oleje za všeobecně známých podmínek. Zvlášť výhodně se podle předmětného vynálezu používají následující látky, které jsou charakteristické počtem molů zreagovaného ethylenoxidu (1 + m + n + x + y + z)a hodnotou HLB.

	(1 +m + n + X + y +z)	HLB
makrogol (1540) glycerol ricinového oleje	35	12-14
makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje	40	12,5-16
makrogol (2200) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje	50	13,5
makrogol (2640) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje	60	14,5
makrogol (3520) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje	80	15
makrogol (4400) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje	100	16,5
makrogol (2640) glycerol mandlového oleje	60	15
makrogol (2640) glycerol kukuřičného oleje	60	15

Výše uvedené látky mají tyto fyzikální a chemické vlastnosti:

číslo kyselosti < 2; hydroxylové číslo = 40 až 60; jodové číslo <1*; číslo zmýdelnění - 40 až 70;

obsah vody < 3 procenta;

(* pro makrogol (1540) glycerol ricinového oleje = 28 až 32).

Tyto látky jsou komerčně dostupné například pod obchodními názvy Cremophor®, Nikkol®, Simulsol®4, Mapeg® a Crovol®.

Speciální směsné monoa dimakroglycerolestery mono-, dia triacylglycerolu, které jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem Gelucire , jsou rovněž výhodné pro použití podle tohoto vyná-7CZ 196170 B6 lezu. Zvlášť výhodné produkty jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem Gelucire® 50/13 a 44/14. Výhodné produkty mají následující fyzikálně-chemické vlastnosti:

číslo kyselosti < 2, 00; číslo zmýdelnění = 65 až 95; jodové číslo < 2; hydroxylové číslo = 36 až 56; peroxidové číslo < 6, obsah alkalických nečistot < 80 ppm; obsah volného glycerolu < 3,00 procenta.

Alternativními směsmi, které se výhodně používají jakožto složka d) podle tohoto vynálezu, jsou makrogolestery mastných kyselin, jako je například makrogol (660) -12-hydroxystearát, který je komerčně dostupný po obchodním názvem Solutol HS 15 a který má následující vlastnosti:

číslo kyselosti < 1; obsah vody < 0, 5 procenta; číslo zmýdelnění = 53 až 63 a hydroxylové číslo = 90 až 110.

Složka d) je přítomna ve farmaceutickém prostředku podle předmětného vynálezu obvykle v množství od 1 do 60 procent, výhodně v množství od 5 do 50 procent a ještě výhodněji v množství od 15 do 50 procent, nejvýhodněji pak v množství od 15 do 40 procent.

Složka e) podle tohoto vynálezu je vybraná ze skupiny zahrnující alkanoly obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, výhodně je touto složkou ethanol v lékopisové čistotě. Skupina dalších alkanolů, které je možné použít jakožto složku e), zahrnuje propenol a butanol. Rovněž je možné použít směsi uvedených alkoholů. V prostředcích pro topické podávání se výhodně používá propan-2ol nebo 2-methyl-l-propanol.

Dalšími pomocnými látkami, které je možné použít ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu, jsou látky, které ovlivňují fyzikálně-chemickou a mikrobiální stabilitu (jako jsou například antioxidační činidla, antimikrobiální přísady, jako je tokoferol a methylparaben), organoleptické vlastnosti (jako jsou například činidla pro maskování chuti na bázi přírodních aromatických látek nebo látek se shodným aroma, jako mají přírodní aromatické látky) nebo fyzikální vlastnosti, které mohou omezovat zpracovatelnost (jako jsou například látky ovlivňující viskozitu nebo teplotu tání). Skupina uvedených látek zahrnuje mimo jiné vodu nebo jiná farmaceuticky přijatelná ředidla, hydrofilní koloidy, kteiými mohou být například deriváty celulosy, chitosany, algináty, polykarbofíly atd.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu na bázi prekoncentrátu gelu mohou být charakteristické tím, že se po aplikaci do vodného média dispergují na částice gelové povahy, které mají primárně nepravidelný tvar. Vysokou biologickou dostupnost takovýchto farmaceutických prostředků je možné přisoudit bioadhezi. Vzhledem k jejich amfífílicitě jsou tyto částice méně náchylné ke shlukování a mohou být homogenně dispergovány ve vodném médiu. Při kontaktu s lipofílním povrchem mohou tyto částice zůstat na povrchu a zajistit tak dostatečný koncentrační gradient, který umožňuje díky jejich viskozitě a přilnavosti proniknutí léčiva skrz membránu.

Přehled obrázků na výkresech

Na obrázku 1 je fotomikrograf disperze podle zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/05 309;

Na obrázcích 2 až 6 jsou fotomikrografy disperzí podle předmětného vynálezu.

- 8 CZ 196170 B6

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží jen pro další popis podstaty tohoto vynálezu, aniž by jakkoli omezovaly jeho rozsah.

Příklad 1

Tvrdé želatínové kapsle o velikosti prodloužené 0

Pro vytvoření uvedených kapslí byly použity následující složky:

a) cyklosporin A

b) polyglyceryl-10-monooleát

c) polyglyceryl-3-monooleát

d) makrogol (2640) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol miligramů

100 miligramů

15,0 miligramů

140 miligramu miligramů

Složka a) byla smísena se složkami e) a c). Vzniklá směs byla homogenizována dokud nedošlo k rozpuštění aktivní složky. Poté byly do směsi přidány složky b) a d) a ostatní pomocné přísady. Po úplném zhomogenizování byl výsledný roztok přefiltrován skrz hydrofobní membránu GVHP (Millipore), která obsahovala póry o velikosti 0,2 mikrometru až 5,0 mikrometrů, přičemž filtrát byl jímán v inertní atmosféře do plynotěsné nádoby. V případě potřeby byl přefiltrovaný roztok rozdělen v inertní atmosféře do lahví o objemu 50 mililitrů, které byly opatřeny plynotěsnými uzávěry.

Příklad 2

Roztok pro orální podávání obsahující cyklosporin

Pro vytvoření uvedeného roztoku byly použity následující složky:

a) cyklosporin A

b) polyglycerol (10) oleát

c) polyglyceryl (3) oleát

POE(40) hydrogenovaného ricinového oleje

d) (makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje

e) absolutní ethanol

5,00 gramů

9.50 gramu

15.50 gramu

14,00 gramů

6,00 gramů

Uvedené složky byly smíchány a homogenizovány až do rozpuštění aktivní složky. Poté byl roztok přefiltrován do lahví o objemu 50 mililitrů způsobem popsaným v příkladu 1, čímž byly získány roztoky pro orální podávání o koncentraci aktivní látky 100 miligramů/mililitr.

Příklad 3

Měkké želatinové kapsle

Složení náplně uvedených kapslí bylo následující:

a) cyklosporin A

b) polyglycerol (10) oleáty

c) polyglycerol(3) oleáty

100,00 miligramů

210,00 miligramů

350,00 miligramů

CZ 196170 B6

315,00 miligramů

135,00 miligramů

d) POE (40) hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol

Náplň uvedených měkkých želatinových kapslí byla připravena podobným postupem jako v příkladu 1. Zelatinové kapsle byly vyrobeny smícháním přečištěné vody, glycerolu, sorbitolu a želatiny. Homogenizace roztoku, přidávání barvicích činidel a výroba kapslí pro lOOmiligramové dávky probíhaly standardním postupem.

Příklad 4

Vizualizace gelové emulze

Prekoncentrát podle příkladu 1 zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/05 309 byl zředěn vodou v poměru 1:20 (produkt: voda) a dispergován 10 minut při teplotě 25 ± 1 °C pomocí laboratorní třepačky (IKA HS-820). Snímky dispergovaného vzorku byly snímány pomocí zařízení COHU, které bylo připojeno k optickému mikroskopu. Získané snímky byly vyhodnocovány pomocí softwaru Lucia (Laboratory Imaging Inc.). Fotomikrograf disperze emulzního typu podle zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/05 309 je zobrazen na přiloženém obrázku 1.

Příklad 5

Náplň pro měkké želatinové kapsle obsahující paclitaxel

Byly použity následující složky:

a) paclitaxel

b) polyglyceryl-10-mono-dioleát

c) polyglyceryl-3-monooleát

c) oleylalkohol

d) makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol

Příklad 6

Složení měkkých želatinových kapslí

Byly použity následující složky:

a) paclitaxel

a) [3' ketOMBmt] ’- [Val] ²-cyklosporin

b) polyglyceryl-10-mono-dioleát

c) oleylalkohol

c) polyglyceryl-3-monooleát

d) makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol

78,75 miligramu

205,00 miligramů

129,50 miligramu

205,00 miligramů

302,00 miligramu

129,50 miligramu

78,75 miligramu

52.50 miligramu

187.50 miligramu

112.50 miligramu 302,00 miligramů

129.50 miligramu

Příklad 7

Náplň měkkých želatinových kapslí obsahující nifedipin

- 10CZ 196170 B6

Byly použity následující složky:

a) nifedipin

b) polyglyceryl-10-mono-dioleát

c) polyglyceryl-3-monooleát

c) oleylalkohol

d) makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol

20,00 miligramů

205,00 miligramů

129,50 miligramu

205,00 miligramů

302,00 miligramů

129,50 miligramu

Příklady 8 až 13

V tabulce 1 jsou uvedeny další příklady přípravků ilustrujících podstatu tohoto vynálezu. Způsob výroby těchto přípravků byl shodný jako v příkladu 1.

Tabulka 1

Přiklad/Složka	A	B	Ci	C₂	D	E
6	10,0	19,0	19,0	12,0	28,0	12,0
7	10,0	23,0	19,0	15,0	28,0	5,0
8	10,0	13,0	19,0	8,0	28,0	20,0
9	0,1	5, 0	19, 9	15,0	50,0	10,0
10	10,0	37,0	19,0	12,0	10,0	12,0
11	10,0	1,0	19,0	30,0	28,0	12,0
12	0,1	21,1	—	34,7	31,1	13,0
13	30,0	10,0	15,0	6,0	22,0	17,0

Jako složky A až E byly v příkladech 6 až 13 použity tyto látky:

A cyklosporin A

B polyglyceryl-10-mono-dioleát (směs monoa dioleátu)

C] oleylalkohol

C₂ polyglyceryl-3-monooleát

D makrogol(1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje E ethanol.

Příklad 14

Stanovení biologické dostupnosti a distribuce velikosti částic

Studií biologické dostupnosti na 12 zdravých dobrovolnících byla porovnávána biologická dostupnost dvou různých farmaceutických prostředků ve formě měkkých želatinových kapslí, které oba obsahovaly 100 miligramů cyklosporinu (označené jako prostředek A - GEMIOI a prostředek B - GEM304). Z těchto prostředků byly získány disperze částic o velikosti 1 až 150 mikrometrů, přičemž tyto prostředky byly dále srovnávány s kapslemi Noreal 4 obsahujícími 100 mi- 11 CZ 196170 B6 ligramů účinné látky (prostředek C). Bylo provedeno vizuální pozorování nového systému pro podávání léčiv podle tohoto vynálezu a přesné vyhodnocení distribuce velikosti částic.

Na základě vizuálních pozorování byl uvedený nový systém označen za gelovou emulzi (GEM).

Složení jednotlivých náplní kapslí, které obsahovaly cyklosporin

Prostředek A - GEM101:

a) cyklosporin A

b) polyglyceryl-10-monooleát

c) polyglyceryl-3-monooleát

d) makrogol (1760) hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol

Prostředek B - GEM304 :

a) cyklosporin A

b) polyglyceryl-10-monooleát

c) polyglyceryl-3-monooleát

c) oleylalkohol

d) makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol

1020 gramů 2040 gramů 3380 gramů 3000 gramů 1330 gramů

1020 gramů 2630 gramů 1580 gramů 1105 gramů 2450 gramů 1300 gramů

Distribuce velikosti částic

Distribuce velikosti částic nových prostředků vytvářejících gelové emulze (GEM) byla stanovena pomocí produktu Mastersizer Micro, verze 2, 18 (Malvern Instruments Ltd.). Z histogramů distribuce velikosti částic prostředku A (GEM101) a prostředku B (GEM304) vyplynulo, že účinný průměr částic prostředku A a B byl 92,05 mikrometru, respektive 36,23 mikrometru.

Studie bioekvivalence

Byla provedena otevřená, statistická, třífázová křížová studie, které se zúčastnilo 12 zdravých mužských jedinců kavkazské rasy, jejichž věk byl od 18 do 45 let a jejichž hmotnost byla v rozmezí ± 10 procent od jejich ideální hmotnosti. Testované prostředky a srovnávací prostředek byly podávány v náhodném pořadí v podobně jediné orální dávky, a to co nejrychleji. Každá dávka obsahovala 200 miligramů cyklosporinu (dvě kapsle obsahující po 100 miligramech). Mezi jednotlivá podání uvedených prostředků bylo vloženo alespoň sedmidenní období, které sloužilo pro vyloučení látek obsažených v daném prostředku z těl dobrovolníků. Během každé fáze této studie bylo každému dobrovolníkovi odebráno 14 krevních vzorků, a to před podáním daného prostředku, 20, 40,60 minut po podání prostředku a dále 1, 5, 2, 2, 5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání prostředku. Během celé studie byly zaznamenávány jakékoli nežádoucí účinky.

Krevní vzorky byly odebírány do plastových zkumavek obsahujících EDTA (Sarstedt Monovettes) a zmrazený na teplotu -20 °C.

Celková koncentrace cyklosporinu v krvi byla stanovena specifickým radioimulogickým stanovením (RIA). Hodnoty AUC(o-j_nf) a C_max byly definovány jako primární proměnné pro stanovení biologické dostupnosti. Hodnoty AUC(₀._t), T_raax a T_1/2 sloužily jako sekundární proměnné.

Zjištěné farmakokinetické údaje jsou shrnuty v následující tabulce 2

- 12CZ 196170 B6

Tabulka 2

	Tl/2 (h)	00	(ng/ml)	AUC(o-t) (ng.h/ml)	AÚCjo-infJ (ng.h/ml)
Prostředek A
Aritmetický průměr	6,24	1,33	1372,69	4631,75	4861,85
Směrodatná odchylka	1,3	0,33	351,28	1204,56	1241,87
Geometrický průměr	6,12	1,3	1329,84	4483,35	4712,35
Minimum	4,06	1	908,1	2635,32	2873,57
Maximum	8,24	2	1930,3	6432,76	6684,33
Prostředek B
Aritmetický průměr	6,41	1,5	1196,49	4430,33	4696, 56
Směrodatná odchylka	1,3	0,48	308,26	1032,91	1143,13
Geometrický průměr	6,29	1,43	1161,84	4326,15	4576,94
Minimum	4,21	1	851,8	3130,66	3254,08
Maximum	8,93	2,5	1785	6206,13	6643,15
	Prostředek C	- srovnávací
Aritmetický průměr	6,13	1,33	1358,95	4647,01	4887,55
Směrodatná odchylka	1,32	0, 33	380,35	1358,41	1430,5

Prostředek C - srovnávací
Geometrický průměr	5,99	1,3	1307,19	4472,08	4705,55
Minimum	3, 92	1	820,7	2953,47	3028,58
Maximum	7,87	2	1805,3	7330,08	7686,89

- 13 CZ 196170 B6

Příklad 15

Vizualizace různých farmaceutických prostředků

Dispergací různých farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu bylo možné získat různě tvarované částice. Po zředění níže uvedených farmaceutických prostředků byly získány disperze polymorfních gelových částic. Tyto částice byly vizualizovány způsobem popsaným v příkladu 4.

Byly vizualizovány prostředky A a B z příkladu 14. Rozdíl mezi naměřenou (Mastersizer Micro, viz. příklad 14) a pozorovanou velikostí částic byl způsoben různým způsobem dispergace a zprůměrováním naměřených hodnot. Zatímco vzorek měřený pomocí produktu Mastersizer Micro byl kontinuálně míchán vysokorychlostním mixérem, vzorek pozorovaný v optickém mikroskopu byl jen mírně promíchán protřepáním v ruce před jeho umístěním pod optický mikroskop.

Dále byly vizualizovány následující farmaceutické prostředky:

Prostředek C:

a) cyklosporin A

b) polyglyceryl-10-monooleát

c) polyglycerol-3-isostearát

d) makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol

9.5 procenta 40,0 procent

10,0 procent

28,0 procent

12.5 procenta

Prostředek D:

a) cyklosporin A

b) polyglyceryl-10-monolaurát

c) polyglycerol-3-oleát

d) makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol

Prostředek E:

a) cyklosporin A

b) polyglyceryl-10-monolaurát

c) polyglycerol-3-heptaoleát

d) makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje

e) ethanol

10, 0 procent

40, 0 procent

28, 0 procent

12, 0 procent

10, 0 procent

27, 0 procent 31,0 procent

20, 0 procent

12, 0 procent

Příklad 16

Stanoveni viskozity vzniklých gelových fází

Farmaceutické prostředky popsané v tomto textu mohou vykazovat při kontaktu s vodou nebo vodným médiem zvýšení viskozity. Tento rys je zvlášť důležitý pro zajištění biologické dostupnosti aktivní látky vpravené do takovéhoto farmaceutického prostředku. Viskozity prostředků z příkladů 14 a 15 byly stanoveny experimentálně.

- 14 CZ 196170 B6

Reologické vlastnosti vybraných farmaceutických prostředků byly studovány na rotačním viskozimetru Brookfíeld DV-111 za konstantních podmínek (teplota = 30 °C, vřeteno SC 4-27, ultratermostat Brookfíeld TC500, program Rheocalc, verze 1, 3).

Pro srovnání schopnosti vytvářet gelovou fázi bylo použito standardní ředění. Každý vzorek byl zředěn vodou v objemovém poměru 1:1. Viskozita jednotlivých zředěných vzorků byla měřena pomocí symetrického Teologického programu. U všech zředěných vzorků bylo zjištěno, že se jedná o newtonské kapaliny. Nezředěné vzorky měly oproti tomu vlastnosti standardních (tedy newtonských) kapalin. Jednotlivé vzorky spolu byly porovnávány při stejné smykové rychlosti. Výsledky měření jsou shrnuty v následující tabulce 3.

Tabulka 3 Reologické vlastnosti při konstantní smykové rychlosti 1,70 s'¹

Prostředek	Smykové napětí (N/m²)	Viskozita (mPa.s)
Prostředek A (nezředěný)	0,34	200
Prostředek A (zředěný)	3,91	2300
Prostředek C (zředěný)	6,97	4100
Prostředek D (zředěný)	17,2	10100
Prostředek E (zředěný)	1,53	900

Z výsledků měření bylo vyvozeno, že nové systémy podle předmětného vynálezu mohou při kontaktu s vodou nebo vodným roztokem zvýšit svojí viskozitu alespoň pětkrát. Takovéto zvýšení viskozity může mít pozitivní dopad na adhezi nascentní fáze a ve svém důsledku může vést k zajištění lepší biologické dostupnosti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro orální nebo topické podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) od 0,1 procenta do 30,0 procent jedné nebo více hydrofobních aktivních složek,

b) od 0,1 procenta do 60,0 procent jednoho nebo více želatinačních činidel vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce 1

CH₂OR-CHOR-CH₂O- [CH₂CHOR-CH2O-]_nCH2-CHOR-CH₂OR (1), kde

N je celé číslo od 4 do 13 a

R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které

R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku, jehož hodnota HLB není nižší než 10;

c) od 0,1 procenta do 60,0 procent jedné nebo více gelotvomých látek vybraných ze skupiny zahrnující polyglyceryl-3-estery kyseliny olejové, jejichž hodnota HLB není vyšší než 9;

d) od 1,0 procenta do 60,0 procent jedné nebo více koželatinačních látek vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridů, parciální glyceridy mastných kyselin nebo makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství ethylenoxidu zreagovaného při syntéze těchto sloučenin činí od 50 mol do 150 mol a současně poměr mezi složkami b) a d) je v rozmezí od 0,1:1 do 10:1;

e) od 5,0 procent do 30,0 procent jednoho nebo více alkoholů obsahujících od 2 do 4 atomů uhlíku;

přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejich celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou vytvoří uvedený farmaceutický prostředek disperzi polymorfních gelových částic o velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do 500 mikrometrů.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr složky a:c a/nebo a:e je v rozmezí od 0,001:1 do 10:1.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že skupina R' představuje nasycenou nebo nenasycenou alkylovou skupinu obsahující od 16 do 18 atomů uhlíku.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m , že skupina R je vybraná ze skupiny zahrnující oleáty, linoleáty, stearáty, linoláty, myristáty, lauráty a jejich směsi.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m , že složka b) je vybraná ze skupiny zahrnující polyglyceryl-10-estery mastných kyselin.

-16CZ 196170 B6
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že složkou d) je makrogolglycerol hydrogenovaného ricinového oleje.
7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků laž6, vyznačující se tím, že složka b) je vybraná ze skupiny polyglyceryl-10-esterů kyseliny olejové, složka c) je vybraná ze skupiny polyglyceryl-3-esterů kyseliny olejové a složkou d) je makrogol (1760) glycerol hydrogenovaného ricinového oleje.
8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že složka a) je vybraná ze skupiny cyklosporinů, zejména ze skupiny zahrnující cyklosporin A, cyklosporin D a cyklosporin G, přičemž poměr složky a:c+e je v rozmezí od 1,001:1 do 1,5:1.
9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že složka a) je vybraná ze skupiny taxanů, zejména ze skupiny zahrnující docetaxel nebo paclitaxel, přičemž poměr složky a:c+e je v rozmezí od 1,001:1 do 1,5:1.
10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že složka a) zahrnuje alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující cyklosporiny a alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující taxany.
11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje pomocné látky pro úpravu fyzikální, chemické a mikrobiální stability, pro úpravu organoleptických vlastností a fyzikálních vlastností ovlivňujících zpracovatelnost uvedeného farmaceutického prostředku.
12. Farmaceutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že zahrnuje želatinovou kapsli obsahující farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11.