SK286083B6

SK286083B6 - Farmaceutický prípravok na orálne a topické podávanie

Info

Publication number: SK286083B6
Application number: SK1023-2003A
Authority: SK
Inventors: Tom�� Andrysek; Milan Stuchlik; Ale� Vrana; Alexander Jegorov; Josef Stuchlik; Vladim�R Matha
Original assignee: Ivax Pharmaceuticals, S. R. O.
Priority date: 1999-08-17
Filing date: 2000-08-17
Publication date: 2008-03-05
Also published as: GB9919288D0; DK1334717T3; HRP20020154A2; IL148200A; EE04954B1; ES2311077T3; ZA200201315B; MXPA02001631A; HUP0203236A2; IL148200A0; EP1210119A1; KR20050095651A; WO2001012229A1; CA2452118A1; IL158108A; PT1210119E; SK2482002A3; ZA200308221B; CZ296591B6; EE200200075A

Abstract

Farmaceutický prípravok na orálne alebo topické podávanie obsahuje: a) 0,1 až 30,0 % hmotn. jednej alebo viacerých hydrofóbnych účinných zložiek; b) 0,1 až 60,0 % hmotn. jedného alebo viacerých gelátorov zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín; c) 0,1 až 60,0 % hmotn. jednej alebo viacerých gélotvorných látok zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných kyselín; d) 1,0 až 60 % jednej alebo viacerých kogelátorových látok zvolených z triglyceridmakrogol-glycerolesterov, parciálnych glyceridov mastných kyselín alebo makrogolesterov mastných kyselín, a súčasne pomer medzi komponentmi b) a d) predstavujeod 0,1 : 1 do 10 : 1; a e) 5,0 až 30 % hmotn. etanolu; pričom po zriedení s vodou prípravok tvorí disperziu polymorfných gélových častíc, ktoré majú veľkosť od 0,2 do 500 mím. Ďalej je opísaná farmaceutická dávková forma s obsahom uvedeného prípravku.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutických prípravkov, ktoré ako účinnú zložku obsahujú látky, ktoré sú len slabo rozpustné vo vode, napríklad terapeuticky účinné cyklosporiny, taxoidy a taxány.

Doterajší stav techniky

Cyklosporiny sú skupinou monocyklických, poly-N-metylovaných undekapeptidov, ktoré sú prirodzene produkované ako sekundárne metabolity určitými vláknitými hubami, predovšetkým z rodov Tolypocladium a Cylindrocarpon. Niektoré terapeuticky využiteľné cyklosporiny sa môžu pripraviť parciálnou syntézou alebo pomocou špeciálnych fermentačných postupov.

Ciklosoporin (Cyklosporín A) je prvou prirodzenou látkou so selektívnym imunosupresívnym účinkom na lymfoidné bunky, predovšetkým T lymfocyty. Taktiež do veľkej miery ovplyvňuje funkcie ďalších buniek imunitného systému.

Systémovo podávaný cyklosporín sa používa terapeuticky pri transplantáciách orgánov alebo transplantáciách kostnej drene. Cyklosporín sa môže použiť na liečenie rozmanitých autoimunitných ochorení s etiológiou zápalu a tiež ako antiparazitné prostriedky.

Niektoré cyklosporiny bez imunosupresívnej aktivity vykazujú inhibičný účinok proti replikácii HIV-1 vírusu a môžu sa použiť pri terapii liečby a prevencie AIDS alebo s AIDS súvisiacom komplexnom ochorení. Skupina cyklosporínov zahrnuje taktiež chemomodulátory využiteľné pri ovplyvňovaní krížovej rezistencie nádorových buniek na cytostatiká.

Biologická využiteľnosť cyklosporinu je ovplyvnená, na jednej strane špecifickými vlastnosťami tejto skupiny zlúčenín, ale tiež zložením a vlastnosťami príslušnej dávkovej formy. Významnú úlohu pri formulovaní terapeutických kompozícií obsahujúcich cyklosporín hrá ich vysoká lipofilnosť.

Rozpustnosť týchto účinných látok vo vode typicky neprevyšuje 25 pg/ml, pričom táto hodnota je približne 100-krát nižšia, ako je potrebné na normálnu absorpciu v organizme. Výraznej lipofílnosti cyklosporínu nasvedčujú hodnoty rozdeľovacích koeficientov P v systéme «-oktanol/voda. Pre cyklosporín boli uvedené hodnoty log P = 2,08 až 2,99.

Na dosiahnutie prijateľnej biologickej využiteľnosti cyklosporínových prípravkov, ktoré sa používajú v praxi, tieto tvoria disperzné systémy a vyznačujú sa prítomnosťou hydrofilnej fázy, hydrofóbnej fázy a tenzoaktívneho komponentu. Výsledné disperzie sú buď klasickými emulziami alebo opticky transparentnými mikroemulziami. Komerčne využiteľné kompozície na orálne podávanie sú známe pod obchodnými názvami Sandimunn®, Sandimunn®-Neoral, Consupren®, Implanta®, Imusporin®, ako je opísané v patentových dokumentoch GB-A-2015339, GB-A-1-2222770, GB-A-2270842 a GB-A-2278780.

Modifikácie predchádzajúcich systémov, kde hydrofilná zásada je vypustená a nahradená parciálnymi estermi mastných kyselín s polyolmi, ako je propylénglykol, glycerol alebo sorbitol, sú opísané v patentovom dokumente GB-A-2228198.

Nemecká patentová prihláška DE-A-4322826 opisuje, ako nosný systém pre liečivá slabo rozpustné vo vode, kompozíciu obsahujúcu polyglycerylestery mastných kyselín ako ko-tensidu k neiónovým tenzidom, ktoré majú HLB vyššie ako 10, v prítomnosti triacylglycerolu ako lipofilného komponentu.

Prípravky obsahujúce cyklosporiny v pomocnej látke obsahujúcej propylénglykol, zmesový mono-, di- a triglycerid a hydrofilný tenzid, opísané v patentovej prihláške GB-A-2248615, sú typickými mikroemulznými pred-koncentrátmi typu olej-vo-vode.

Podľa biofarmaceutickej klasifikácie, cyklosporiny patria do triedy IV, t. j. látok, ktorých rozpustnosť vo vode je zlá a biologická využiteľnosť je slabá (G. L. Amidon, Biopharmaceutics Drug Classification and Intemational Drug Regulation, Capsgel Library, Bomem 1996, str. 15 - 30).

Taxoidy sú skupinou prirodzených látok izolovaných z niektorých kmeňov Taxus. Taxoidy vykazujú antineoplastické účinky ovplyvňovaním bunkovej mitózy. Sú to diterpénové látky obsahujúce taxánové cyklické zoskupenie s 4-členným oxitanickým kruhom a esterovým bočným reťazcom v polohe C_]3. Prirodzený paclitaxel a jeho semisyntetický derivát docataxel sa používajú na liečenie nádorov. Taxány sú dokonca menej rozpustné vo vode než cyklosporiny. Bezprostredne po príprave je rozpustnosť paclitaxelu vo vode v rozsahu približne 5 pg/ml, ale hydráty paclitaxelu, ktoré sa tvoria státím, majú rovnovážnu koncentráciu, ktorá je nižšia o poriadok veľkosti (0,3 - 0,6 pg/ml).

Kompozície na báze acylesterov polyglycerolu sú známe z patentovej literatúry, napríklad z medzinárodného patentového dokumentu WO 98/05309. Sú opísané farmaceutické kompozície na vnútorné použitie, ktoré obsahujú cyklosporín ako účinnú zložku a nosič pozostávajúci zjedného alebo viacerých parciálnych esterov mastných kyselín s di- až dekaglycerolom a parciálne acylestery pentaglycerolu až pentadekaglycerolu. Kompozície pripravené týmto spôsobom umožňujú odborníkom v odbore pripraviť disperziu typu emul zie s priemernou veľkosťou častíc približne 1 až 2 pm, po zriedení. Častice majú sférický charakter, ako je znázornené na obrázku 1. Ale dosiahnutie vysokej biologickej využiteľnosti zostáva problémom.

Podobne, WO 97/26003 opisuje použitie acylesterov polyglycerolu. Okrem uvedených polyglycerolesterov, pomocná látka obsahuje monoacylestery glycerolu a prípadne látky zvolené z anhydrohexosdímetylových derivátov a/alebo polyetylénglycerolov. Prípravok môže tiež obsahovať ďalšie látky, ktoré zlepšujú stabilitu pomocnej látky a lipoaminokyseliny, ktoré sú vhodné predovšetkým pre topické prípravky. Tieto kompozície poskytujú slabo disperzné systémy obsahujúce sférické častice.

Ďalšími systémami využívajúcimi estery polyglycerolu s mastnými kyselinami sú mikroemulzie: V európskych patentových prihláškach EP-A-670715 alebo EP-A-334777 sa estery mastných kyselín s polyglycerolmi používajú na farmaceutické alebo kozmetické mikroemulzie alebo kompozície tvoriace mikroemulzie. Ako je uvedené napríklad v Lachman a kol; Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, Philadelphia 1970, str. 463, mikroemulziou je číra disperzia olej-vo-vode alebo voda-v-oleji, ktorá má veľkosť díspergovaných častíc v rozsahu 100 až 600 A. Dispergované častice v mikroemulzii pozostávajú z nanokvapiek alebo micelámych agregátov dispergovanej fázy v disperznom médiu. Tvar díspergovaných častíc je prevažne sférický.

Podobne, česká patentová prihláška CZ-A-283516 opisuje použitie acylesterov polyglycerolu ako jednej z komponentov pomocnej látky, ktorá tvorí lyotropické kvapalné kryštály v kontakte s vodnou fázou. Podľa tejto prihlášky, ako aj ďalších patentových dokumentov (napríklad EP-A-314689 alebo EP-A-126751), len farmaceutické kompozície na báze systémov poskytujúcich lyotropické kvapalné kryštály sú vhodné a výhodné na prípravky biologicky účinných látok, ktoTé sa rozpúšťajú v uvedenom systéme a/alebo majú hydrofóbny charakter. Súčasne schopnosť tvorby kvapalnej kryštalickej fázy in vivo po aplikácii do gastrointestinálneho traktuje spojená s vysokou biologickou využiteľnosťou hydrofóbnych farmaceutických kompozícií.

Podľa článku Cyclosporine Modified Capsules for USP 23, publikovanom vo Pharmaceopeial Fórum Volume 24, Number 3, 1998, str. 6155, vysoká biologická využiteľnosť cyklosporínu je spôsobená disperziou farmaceutickej kompozície vo forme pred-koncentrátu po podaní mikroemulzie do gastrointestinálneho traktu. V článku sa odporúča testovať, či disperzia, ktorá vznikne po zriedení takejto kompozície poskytuje častice s priemernou veľkosťou 50 nm v dispergovanej fáze. Táto téma je rozdiskutovaná v niekoľkých patentoch, ktoré však neuvádzajú použitie polyglycerolesterov mastných kyselín.

Podstata vynálezu

Predložený vynálezu sa týka farmaceutického prípravku na orálne alebo topické podávanie, ktorý obsahuje:

a) 0,1 až 30,0 % jednej alebo viacerých hydrofóbnych účinných zložiek;

b) 0,1 až 60,0 % jedného alebo viacerých gelátorov zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín vzorca (I)

CH₂OR-CHOR-CH₂O-[CH₂CHOR-CH₂O-]_NCH₂-CHOR-CH₂OR (I), kde n znamená celé číslo od 4 do 13 a R predstavuje H alebo CO.R', kde R' znamená C₈.₂₂ nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík; majúci HLB hodnotu nie menej ako 10;

c) 0,1 až 60,0 % jednej alebo viacerých gél-tvoriacich látok zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných kyselín vzorca (II)

CH₂0R-CH0R-CH₂0-[CH₂CH0R-CH₂0]_NCH₂-CHOR-CH₂0R (II), kde n znamená celé číslo od 0 do 10 a R predstavuje H alebo CO.R“, kde R“ znamená C₈.₂₂ nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík; majúcich HLB hodnotu nie vyššiu ako 9;

d) 1,0 až 60 % jednej alebo viacerých ko-gelátorových látok zvolených z triglyceridmakrogol-glycerolesterov, parciálnych glyceridov mastných kyselín alebo makrogolesterov mastných kyselín, v ktorých priemerné množstvo zreagovaného etylénoxidu pri syntéze týchto látok je rozsahu od 50 do 150 mólov a súčasne pomer medzi komponentami b) a d) predstavuje od 0,1 : 1 do 10 : 1;

e) 5,0 až 30 % etanolu;

pričom uvedené percentá sú zvolené do celkove 100 %;

a pričom po zriedení s vodou prípravok tvorí disperziu polymorfných gélových častíc, ktoré majú veľkosť od 0,2 do 500 pm.

Predložený vynález sa týka tiež použitia prípravku, v súlade s aspektom tohto vynálezu, na prípravu dávkovej formy na podávanie látky triedy IV.

Teraz sa prekvapujúco zistilo, že vysoká biologická využiteľnosť cyklosporínov a taxánov po orálnej aplikácii sa môže dosiahnuť s použitím systému, ktorý nie je založený ani na kvapalných kryštáloch ani na mikroemulzii. Taktiež sa zistilo, že systém pripravený podľa predloženého vynálezu nemá za následok disperziu emulzného typu.

Neočakávane sa zistilo, že častice, ktoré sa tvoria spontánne alebo takmer spontánne pri zmiešaní fáz, majú nesférický charakter. Súčasne sa nenašli žiadne znaky anizotropického zoskupenia molekúl, dokonca ani vtedy, ak vytvorené častice vykazovali dramatické zvýšenie viskozity. Z týchto zistení sa javí, že je to disperzia častíc vo vode, ktoré majú gélu-podobné vlastnosti.

V tomto opise pod časticami s gélu-podobným charakterom treba rozumieť také častice, ktorých stabilný tvar alebo konformácia v disperzii je ne-sférická. Ne-sférickými časticami sú také častice, ktoré majú najmenej dva rozdielne kolmé rozmery.

V tomto opise pod gélovou emulziou (GEM) treba rozumieť disperziu častíc gélového charakteru vo vodnej fáze.

Pod pred-koncentrátom gélovej emulzie (PRO-GEM) je treba rozumieť kompozíciu, ktorej výsledkom je gélová emulzia po zriedení alebo v kontakte s vodnou fázou.

Vznik gélových častíc spôsobuje interakcia medzi hydrofilným gelátorom (činidlo, ktoré spôsobuje Korbu gélu) a lipofilnou gél-tvoriacou fázou. Takáto kompozícia môže obsahovať komponenty, ktoré sa podieľajú na tvorbe príslušnej gélovej štruktúry a ktoré uľahčujú spontánnu disperziu vo vodnom médiu. Môže tiež obsahovať komponenty, ktoré zabezpečujú oxidačnú alebo mikrobiálnu stabilitu, maskujú chuť, upravujú vzhľad alebo uľahčujú rozpúšťanie účinných zložiek v zmesi. Kompozícia môže taktiež obsahovať komponenty, ktoré upravujú viskozitu.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže použiť na formulovanie účinných látok z triedy IV v súlade s biofarmaceutickou klasifikáciou. Výhodné je taktiež, ak sa použijú látky z triedy II a III.

Percentá a množstvá použité v tomto opise sú hmotnostnými, pokiaľ nie je uvedené inak.

Vo výhodných prípravkoch pomer a : c a/alebo a : e sa pohybuje v rozsahu 0,001 : 1 až 10 : 1.

Naproti tomu, častice v v emulziách kvapalina-kvapalina majú vo všeobecnosti sférický tvar. Častice podľa predloženého vynálezu môžu byť z podstatnej časti, napríklad viac ako z polovice nesférického tvaru, napríklad v tvare elipsoidu, v tvare podobnom tyčinke alebo strunke. Výhodne viac ako polovica častíc, vztiahnuté na hmotnosť, má predĺžený tvar s dĺžkou, ktorá je viac ako dvojnásobkom ich šírky alebo priemeru. Prípravky podľa tohto vynálezu môžu mať distribúciu veľkosti častíc so strednou veľkosťou v rozsahu od 1 do 100 pm, výhodne 5 až 20 pm. Prípravky môžu obsahovať jednotlivé častice s rozmerom až do 10 pm alebo viac, napríklad 20 až 50 pm.

Prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť zmiešaním, napríklad manuálnym miešaním alebo pretrepávaním in vitro. Kvapalné prípravky sa môžu pred podávaním zmiešať s vodou, mliekom alebo s iným nápojom. Vyššia rýchlosť miešania je menej vhodná, ale môže sa použiť, predovšetkým aby sa získali malé veľkosti častíc, v prípade potreby napríklad približne 200 nm.

Dávkové formy obsahujúce gélovo-emulzný predkoncentrát, napríklad v kapsuliach, sa zmiešajú s vodnou fázou v gastrointestinálnom trakte. V gastrointestinálnom trakte sa aplikujú postačujúce strihové sily, za vzniku polymorfhých častíc podľa predloženého vynálezu.

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu charakterizovať tým, že po zriedení zmiešaním s vodnou fázou v pomere od približne 1 : 5 (kompozícia : vodná fáza) do približne 1 : 100, pričom sa získa disperzia gélových častíc vo vode so strednou veľkosťou častíc medzi 0,2 s 500 pm. Takáto disperzia sa môže označiť ako gélová emulzia (GEM).

Predkoncentráty gélovej emulzie (PRO-GEM) sa môžu podávať vo forme pred-koncentrátu alebo v dávkových formách s jednoduchou dávkou, ako sú kapsuly.

Komponent a) obsahuje biologicky účinné zložky, ktoré nie sú dostatočne rozpustné vo vode pre konvenčné prípravky, takže ich biologická využiteľnosť je nízka. Podľa tejto biofarmaceutickej klasifikácie, tieto sú látkami zo skupiny 2 a 4, s nízkou rozpustnosťou vo vode. Tieto látky zahrnujú imunosupresíva, protinádorové chemoterapeutické činidlá, látky ovplyvňujúce metabolizmus sacharidov, peptidy a lipidy, činidlá ovplyvňujúce vápnikové kanáliky, nesteroidné antiflogistické činidlá a vitamíny.

Imunosupresíva sú hydrofóbnymi zlúčeninami a zahrnujú N-metylované cyklické undekapeptidy. Výhodne sa používajú cyklosporíny, predovšetkým ciklosporín (tiež známy ako Ciklosporín alebo Cyklosporin A), [Nva]² - ciklosporín (cyklosporin G) a [Melie]⁴ - ciklosporín. Môžu sa tiež použiť neimunosupresívne cyklosporíny, napríklad [3'ketoMBmt]¹[Val]²-ciklosporín. Na tieto zlúčeniny odkazujú viaceré liekopisy, s použitím rozdielneho pravopisu. V predloženej prihláške sa tieto zlúčeniny a ich deriváty konvenčné uvádzajú pod názvom cyklosporin. Môžu sa tiež použiť ďalšie imunosupresíva, napríklad makrolidy, produkované gram-pozitivnou baktériou Streptomyces (rapamycín, tacrolimus) alebo ich deriváty.

Protinádorové chemoterapeutické činidlá zahrnujú taxány, výhodne docataxel alebo paclitaxel.

Ďalšie biologicky účinné zložky, ktoré sa môžu formulovať v súlade s uvedeným vynálezom, sa môžu zvoliť zo skupiny zahrnujúcej: diclofenac, ibuprofén, nifedipin, triamcinolon, tokoferol a podobne. Podľa predloženého vynálezu, kompozície môžu obsahovať až 30 % účinnej zložky.

Komponent b), ktorý sa môže považovať za gelátor, je zvolený z polyglycerolesterov mastných kyselín, všeobecného vzorca (I)

CH₂OR-CHOR-CH₂0-[CH₂CHOR-CH₂0-]_NCH₂-CHOR-CH₂OR (I), kde n znamená celé číslo od 4 do 13 a R = H alebo CO.R', pričom R' predstavuje C₈.₂2 nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a kde najmenej jedna skupina R neznamená vodík.

Výhodnými komponentmi b) sú polyglycerolestery a parciálne estery mastných kyselín so stredne dlhým alebo dlhým reťazcom. Tieto výhodne majú HLB hodnotu nie menej ako 10.

Polyglycerolestery s mastnými kyselinami sa vo všeobecnosti pripravia buď parciálnou alebo úplnou esterifikáciou polyglycerolov s príslušnými mastnými kyselinami alebo trans-esterifikáciou rastlinných olejov s polyglycerolom. Každý monoester polyglycerolu sa môže charakterizovať pomocou saponifikačného čísla. Hladina polymerizácie sa najvhodnejšie stanovuje pomocou hydroxylového čísla. Polyglycerolestery s hodnotou HLB vyššou ako približne 10 sa môžu považovať za hydrofilné. Polyglycerolestery s hodnotou HLB nižšou ako približne 9 sa môžu považovať za lipofilné. Látky, ktoré sú vhodné ako komponenty b) zahrnujú nasledovné zlúčeniny:

Názov (INCI)

Polyglycerol-6-monolaurát 614,5

Polyglyceryl-10-monolaurát 1015,5

Polyglyceryl-10-monomyristát 10 .14,0

Polyglyceryl-10-monostearát 1012,0

Polyglyceryl-10-mono-dioleát 1011,0

Polyglyceryl-10-diizostearát 1010,0

Polyglyceryl-6-monomyristát 611,0

Polyglyceryl-8-monooleát 811,0

Polyglyceryl-10-monooleát 1012,0

Uvedené polyglycerolestery sú dostupné od Nikko Chemicals Co. pod obchodným názvom NIKKOL®, Durkee Foods pod obchodným názvom SANTONE® a od Th. Goldschmidt pod obchodným názvom ISOLAN® alebo Abitec Corp pod obchodným názvom CAPROL®. Komerčne dostupné polyglycerylestery môžu byť zmesami obsahujúcimi najmä uvedený ester alebo zmes esterov s ekvivalentnými vlastnosťami, ako sa stanovilo napríklad pomocou hydroxylovej hodnoty.

Polyglycerolestery komponentov b) a c) na použitie v kompozíciách podľa tohto vynálezu výhodne vyhovujú nasledujúcim požiadavkám:

číslo kyslosti = max. 6; obsah ťažkých kovov = max. 10 ppm; obsah vody = max. 2 %; obsah Na soli mastných kyselín = max. 2 % (ako stearát sodný); celkový popol = max. 1%.

Výhodné gelátorové zlúčeniny b) sú zvolené z polyglycerylesterov C₁₂.₂₂ nasýtených, nenasýtených alebo hydroxylovaných mastných kyselín zahrnujúcich myristát, laurát, oleáty, stearát, linolenát a linolát, pričom C16-22 kyseliny sú predovšetkým výhodné. Najvýhodnejšími sú C|₆._l8 kyseliny, to znamená stearát, oleáty, laurát, linolenát a linolát. Môžu sa tiež použiť zmesi. Oleátestery alebo ich zmesi sú najvýhodnejšími.

Zistilo sa, že triglycerylestery týchto kyselín, v ktorých N = 1 sú predovšetkým vhodné, najmä pre prípravky cyklosporínov.

Komponent c), ktorý sa dá považovať za gél-tvoriacu látku, je zvolený z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných alkoholov a výhodne má všeobecný vzorec (II)

CH₂OR-CHOR-CH₂O-[CH₂CHOR-CH₂O]_NCH₂-CHOR-CH₂OR (II), kde n znamená celé číslo od 0 do 10 a R = H alebo CO.R, pričom R znamená C₈.₂2 nasýtenú, nenasýtenú alebo or hydroxylovanú alkylovú skupinu a kde pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík.

Výhodnými komponentmi c) sú polyglycerolestery a parciálne estery mastných kyselín a/alebo mastných alkoholov. Výhodné komponenty c) majú hodnotu HLB nie vyššiu ako 9. Látky vhodné ako komponenty c) zahrnujú nasledujúce zlúčeniny:

Názov [INCI)	počet glycerolových jednotiek	HBL
PolygIyceryl-3-monooleát	3	6,5
Polyglyceryl-6-dioleát	6	8,5
Polyglyceryl-10-tetraoleát	10	6,2
Polyglyceryl-10-dekaoleát	10	3,5
PolygIyceryl-2-monostearát	2	5,0
Polyglyceryl-10-pentasteárat	10	3,5

Uvedené polyglycerolestery sú dostupné od Nikko Chemicals Co pod názvom NIKKOL® alebo od Abitec Corp pod obchodným názvom CAP ROL®.

Výhodné komponenty c) zahrnujú gél-tvoriace látky zvolené z polyglycerol-esterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných alkoholov a v súlade s predloženým vynálezom je to látka zvolená z C₈.₂2 nenasýtených mastných alkoholov. Výhodne sa môže napríklad použiť oleylalkohol (9-oktadecen-l-ol), ktorý vyhovuje nasledujúcim požiadavkám na čistotu:

Mr = 268,49; refrakčný index = 1,458 - 1,460; číslo kyslosti < 1; hydroxylové číslo = 205 - 215; jódové číslo = 85 - 95.

Výhodné gél-tvoriace komponenty c) sú zvolené z polyglycerylesterov C₈.₂2 nasýtených, nenasýtených alebo hydroxylovaných mastných kyselín, zahrnujúcich myristát, laurát, oleáty, stearát, linolenát a linolát. Výhodné sú C₈_₁₈ kyseliny, pričom výhodnejšie sú C₈.i₆ kyseliny, zahrnujúce laurát, oleáty a myristát. Môžu sa tiež použiť zmesi. Najvýhodnejším je oleát.

Zistilo sa, že polyglyceryl-10-estery týchto kyselín, v ktorých N = 8, sú predovšetkým vhodné, najmä pre prípravky cyklosporínov.

Komponent d), ktorý sa môže považovať za ko-gelátor, sa môže zvoliť z: makrogolglycerolesterov mastných kyselín. Tieto zahrnujú estery C₈.₂₂ nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín s makrogolglycerolmi.

Špecificky výhodné sú makrogolglyceroly s rastlinnými olejmi, napríklad ricínovým olejom, hydrogenovaným a nehydrogenovaným, mandľovým alebo kukuričným olejom. Tieto sa vo všeobecnosti pripravia reakciou rozličných množstiev etylénoxidu a vhodného typu oleja pri známych podmienkach. Predovšetkým výhodné sú nasledujúce látky, charakterizované počtom reakčných molov etylénoxidu (1 + m + n + x + y + + z) a hodnotou HLB.

(1+m + n + x + y + z) HLB

makrogol(1540) ricínovo-olejnatý glycerid	35	12-14
makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejnatý glycerid	40	12,5-16
makrogol(2200) hydrogenovaný ricínovo-olejnatý glycerid	50	13,5
makrogol(2640) hydrogenovaný ricínoov-olejnatý glycerid	60	14,5
makrogol(3520) hydrogenovaný ricínovo-olejnatý glycerid	80	15
makrogol(4400) hydrogenovaný ricínovo-olejnatý glycerid	100	16,5
makrogol(2640 mandľovo-olejnatý glycerid	60	15
makrogol(2640) kukurično-olejnatý glycerid	60	15

Charakteristické fyzikálne a chemické parametre uvedených látok sú nasledujúce:

číslo kyslosti <= 2; hydroxylové číslo = 40 - 60; jódové číslo < 1 *; saponifikačné číslo = 40 - 70; obsah vody < 3 %;

(*- pre makrogol(1540) ricín-olejnatý glycerid = 28 - 32).

Tieto látky sú komerčne dostupné pod obchodnými názvami napríklad Cremophor®, Nikkol®, Simulsol®, Mapeg®, Crovol®.

Špeciálne zmesové mono- a d-makrogolestery mono-, di- a triacylglycerolu komerčne dostupné pod obchodným názvom Gelucire®sú taktiež výhodné. Mimoriadne výhodné produkty sú dostupné pod názvom Gelucire® 50/13 a 44/14. Výhodnými fyzikálno-chemickými vlastnosťami sú: číslo kyslosti < 2,00; saponifikačné číslo = 65 - 95; jódové číslo < 2; hydroxylové číslo = 36 - 56; peroxidové číslo < 6; alkalické nečistoty < 80 ppm; voľný glycerol < 3,00 %.

Alternatívne kompozície výhodné na použitie ako zlúčeniny d) sú makrogolestery mastných kyselín, napríklad makrogol(660)-12-hydroxystearát komerčne dostupný pod obchodným názvom Solutol® HS 15, ktorý má číslo kyslosti < 1; obsah vody < 0,5 %; saponifikačné číslo = 53 - 63 a hydroxylové číslo = 90 -110.

Komponent d) je zvyčajne prítomný v kompozíciách v množstve 1 až 60 %, výhodne v rozsahu 5 až 50 % a predovšetkým výhodne 15 až 50°% a najvýhodnejšie 15 až 40 %.

Komponent e) je zvolený z C₂ - C₄ alkanolov, výhodne etylalkoholu liekopisnej kvality. Alternatívne alkanoly zahrnujú izoméry propenolu a buterolu. Môžu sa tiež použiť zmesi. Pri topických aplikáciách sú výhodné propan-2-ol alebo 2-metyl-l-propanol.

Ďalšie pomocné látky, ktoré sa môžu použiť v kompozíciách podľa predloženého vynálezu sú tie, ktoré ovplyvňujú fyzikálno-chemickú a mikrobiálnu stabilitu (napríklad antioxidanty, antimikrobiálne prísady, ako je tokoferol, metylparabén), organoleptické vlastnosti (napríklad chuťové korektory báze prirodzenej arómy alebo arómy identickej s prirodzenou arómou) alebo fyzikálne vlastnosti, ktoré môžu limitovať spracovanie (napríklad viskozitu alebo teplotu topenia). Medzi takéto látky môžu patriť nasledujúce: voda alebo iné farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá, hydrofilné koloidné látky, ako napríklad zvolené z derivátov celulózy, chitozány, algináty, polykarbofilné a podobne.

Kompozície na báze gélového pred-koncentrátu sa môžu vyznačovať tým, že sa dispergujú na častice gólového charakteru, ktoré majú primáme nepravidelný tvar po aplikácii vo vodnom médiu. Vysoká biologická využiteľnosť takýchto kompozícií je spojená s bioadhéziou. Ako výsledok ich amfilicity, tieto častice sú menej náchylné na koalescenciu a môžu sa homogénne dispergovať vo vodnom médiu. V kontakte s lipofilným povrchom zostávajú na povrchu a tak poskytujú postačujúci gradient koncentrácie na to, aby sa umožnila penetrácie liečiva cez membránu vďaka ich viskozite a adhezívnym vlastnostiam.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Predložený vynález je v ďalšom opísaný s použitím príkladov, ale tieto v žiadnom prípade nie sú limitujúcimi, s odkazom na priložené obrázky, na ktorých:

obrázok 1 predstavuje mikrofotografickú snímku disperzie podľa medzinárodného patentového dokumentu WO 98/05309;

obrázok 2 predstavuje mikrofotografickú snímku disperzie podľa predloženého vynálezu; obrázok 3 predstavuje graf znázorňujúci hladiny cyklosporínu v krvi v príklade 6; a obrázky 4 až 8 predstavujú mikrofotografícké snímky ďalších disperzií podľa predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok obsahujúci cyklosporín na orálne a topické podávanie

Použili sa nasledujúce zložky:

a) cyklosporín A 3600g

b) polyglycerol-10-mono-dioleát 7200g

c) oleylalkohol 7200g

d) makrogol( 1760) hydrogenovaný ricínoov-olejnatý glycerid. 14400 g

e) etanol 4000g

f) D-a-tokoferol 180g

Kompozícia a) sa zmiešala s kompozíciami e) a c). Celá zmes sa potom homogenizovala, až pokým sa účinná zložka nerozpustila. Následne sa pridali kompozície b) a d) a niektoré ďalšie pomocné zložky. Po úplnej homogenizácii sa výsledný roztok prefiltroval cez hydrofóbnu membránu GVHP (Millipore) s veľkosťou pórov 0,2 až 5,0 pm do plynotesnej nádoby pod inertnou atmosférou. V prípade potreby na použitie, sa prefiltrovaný roztok naplnil pod inertnou atmosférou do 50 ml fľaštičiek vybavených plynotesnými zátkami.

Príklad 2

Tvrdé želatínové kapsuly veľkosti „Elongated 0“ (predĺžené 0)

Použili sa nasledujúce zložky:

a) cyklosporín A 50,0mg

b) polyglyceryl-10-monooleát 100,0mg

c) polyglyceryl-3-monooleát 15,0mg

d) makrogol(2640) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid 140,0mg

e) etanol 80,0mg

Náplň pre tvrdé želatínové kapsuly sa pripravila s použitím rovnakých postupov spracovania, ako je uvedené v príklade 1 a naplnila sa do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti „EO“.

Príklad 3

Roztok obsahujúci cyklosporín na orálne podávanie

Použili sa nasledujúce zložky:

5,00 g

9,50 g

15,50 g

14,00 g

a) cyklosporín

b) polyglycerol(10)oleát

c) polyglyceryl(3)oleát

d) POE(40) hydrogenovaný ricínový olej (makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid)

e) absolútny etanol 6,00 g

Komponenty sa zmiešali a homogenizovali, až pokým sa účinná zložka nerozpustila, následne sa prefiltrovali a naplnili do 50 ml fľaštičiek, ako je opísané v príklade 1, čím sa získal orálny roztok s dávkou 100 mg/ml.

100,00 mg 210,00 mg 350,00 mg 315,00 mg

135,00 mg

Príklad 4

Mäkké želatínové kapsuly

Použili sa nasledujúce zložky:

Zloženie náplne:

a) cyklosporín

b) polyglycerol(10)oleáty

c) polyglycerol(3)oleáty

d) POE(40) hydrogenovaný ricínový olej

e) etanol

Náplň pre mäkké želatínové kapsuly sa pripravila s použitím podobného postupu ako v príklade 1. Želatínové kapsuly sa pripravili zmiešaním prečistenej vody, glycerolu, sorbitolu a želatíny. Homogenizácia roztoku, pridanie farbiacich činidiel a príprava kapsúl s dávkou 100 mg sa uskutočnila konvenčným spôsobom.

100,0 mg

120,0 mg 410,0 mg 300,0 mg

170,0 mg

Príklad 5

Mäkké želatínové kapsuly veľkosti „Oblong 20 (podlhovasté 20)“:

Použili sa nasledujúce zložky:

a) cyklosporín A

b) polyglyceryl-6-monolaurát

c) polyglyceryl-10-tetraoleát

d) Gelucire 50/13

e) etanol

Náplň pre mäkké želatínové kapsuly sa pripravila s použitím rovnakého postupu, ako je opísaný v príklade 1. Náplň sa prefiltrovala do 20 1 nádoby z nehrdzavejúcej ocele vybavenej s plynotesným uzáverom. Náplň sa udržiavala v inertnej atmosfére v čase medzi filtráciou a zapuzdrením.

Zapuzdrenie sa uskutočnilo s použitím konvenčného postupu, do želatínovej zmesi štandardného typu.

a)

b)

c)

d)

e)

Príklad 6

Tvrdé HPMC kapsuly (Shionogi Qualicaps) veľkosť 3

Použili sa nasledujúce zložky:

cyklosporín A 25,0 mg polyglyceryl-10-myristát 50,0mg polyglyceryl-10-pentastearát 70,0mg makrogol(2640) mandľovo-olejový glycerid 75,0mg etanol 30,0mg

Kompozícia a) sa zmiešala s kompozíciami e) a b). Zmes sa zahriala na teplotu 40 až 50 °C a homogenizovala sa, až pokým sa kompozícia a) nerozpustila. Potom sa pridala kompozícia d). Napokon sa pridala kompozícia c). Zmes sa kontinuálne miešala. Teplota zmesi neprekročila počas prípravy 60 °C. Po ukončení rozpúšťania a homogenizácii všetkých zložiek sa produkt prefiltroval cez pred-filter a naplnil sa do tvrdých celulózových kapsúl (napríklad dodaných od spoločnosti Syntapharm) s veľkosťou 3.

Príklad 7

Vizualizácia gélovej emulzie

Pred-koncentráty podľa medzinárodnej patentovej prihlášky WO 98/05309 príklad 1 a ako je opísané v príklade 1 tohto vynálezu zriedili vždy s vodou v pomere 1 : 20 (produkt: voda) a dispergovali sa na laboratórnej trepačke (IKA HS - B20) počas 10 minút pri teplote 25 + 1 °C. Obrázky dispergovaných vzoriek sa urobili pomocou kamery COHU, spojenej s optickým mikroskopom. Obrázky sa vyhodnotili pomocou softvéru LUCIA™ (Laboratory Imagmg Inc). Mikrofotografická snímka disperzie emulzie typu podľa medzinárodného patentového dokumentu WO 98/05309 je znázornená na obrázku 1. Mikrofotografická snímka disperzie typu gélovej emulzie pred-koncentrátu podľa príkladu 1 predloženého vynálezu je zobrazená na obrázku 2.

Príklad 8

Verifikácia biologickej využiteľnosti medicínskych prípravkov na báze pred-koncentrátu gélovej emulzie

Kompozícia podľa príkladu 1 sa porovnala s komerčne dostupnou mikroemulziou orálneho roztoku produktu Neoral®. Kompozícií podľa príkladu 1 sa pridelil klinický kód L363, orálny roztok Neoral® sa testo5 val pod kódom L352.

Farmakokinetické vlastnosti sa porovnali po podaní jednoduchej dávky 100 mg cyklosporinu piatim psom (beagle) v dvojfázovom experimente. Samce vo veku 12 až 36 mesiacov a s hmotnosťou 9 až 15 kg sa kŕmili s použitím štandardnej granulovanej diéty v množstve 300 g na deň, pričom voda sa podávala ad libitum. Produkt sa podával po 18 hodinách hladovania. Vzorky krvi sa odoberali z antebrachiálnej žily v intervaloch 10 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 a 24 hodín. Vzorky krvi sa stabilizovali s použitím komplexónu a udržiavali sa chladničke až do uskutočnenia analýzy pomocou nešpecifikého rádioimunologického stanovenia. Porovnanie priemernej biologickej využiteľnosti reprezentované priemernými hodnotami koncentrácie cyklosporinu A v krvi je znázornené na obrázku 3. Z porovnania je zrejmé, že biologická využiteľnosť produktov na báze gélového emulzného pred-koncentrátu, ktorý tvoril disperziu nesférických častíc so strednou veľkosťou 0,2 až 500 pm 15 bola po zriedení s vodou porovnateľná alebo vyššia ako biologická využiteľnosť produktov tvoriacich mikroemulziu s priemernou veľkosťou častíc približne 100 nm.

Príklad 9

Náplň pre mäkké želatínové kapsuly obsahujúce paclitaxel: 20 Použili sa nasledujúce zložky:

25	a) paclitaxel b) polyglyceryl-10-mono-dioleát c) polyglyceryl-3-monooleát c) oleylalkohol d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid e) etanol	78,75 mg 205,00 mg 129,50 mg 205,00 mg 302,00 mg 129,50 mg
30	Príklad 10 Zloženie mäkkých želatínových kapsúl Použili sa nasledujúce zložky:
	a) paclitaxel	78,75 mg
	a) [3'ketoMBmt] ‘-[Val]²-cyklosporín	52,50 mg
	b) polyglyceryl-10-mono-dioleát	187,50 mg
	c) oleylalkohol	187,50 mg
35	c) polyglyceryl-3-monooleát	112,50 mg
	d) makrogol( 1760) hydrogenovaný ricínovo-olej ový glycerid	302,00 mg
	e) etanol	129,50 mg
40	Príklad 11 Náplň do mäkkých želatínových kapsúl obsahujúca nifedipin
	Použili sa nasledujúce zložky: a) nifedipin	20,00 mg
	b) polyglyceryl-10-mono-dioleát	205,00 mg
	c) polyglyceryl-3-monooleát	129,50 mg
45	c) oleylalkohol	205,00 mg
	d) makrogol( 1760) hydrogenovaný ricínovo-olej ový glycerid	302,00 mg
	e) etanol	129,50 mg

Príklady 12 až 17

Tabuľka 1 uvádza ďalšie príklady prípravy podľa predloženého vynálezu. Spôsob prípravy bol rovnaký ako v príklade 1.

Tabuľka 1

Príklad č./komponent	A	B	&	G	D	E
10	10,0	19,0	19,0	12,0	28.0	12,0
11	10,0	23,0	19,0	15,0	28,0	5,0
12	10,0	13,0	19,0	8,0	28,0	20,0
13	0,1	5,0	19,9	15,0	50,0	10,0
14	10,0	37,0	19,0	12,0	10,0	12,0

Príklad č./komponent	A	B	C,	C,	D	E
15	10,0	1,0	19,0	30,0	28,0	12,0
16	0,1	21,1	—	34.7	31,1	13,0
17	30,0	10,0	15,0	6.0	22,0	17,0

V príkladoch 10 až 17 sa použili nasledujúce suroviny:

A -cyklosporín A

B -polyglyceryl-10-mono-dioleát (zmes mono- a dioleátov)

C] -oleylalkohol

C₂ -polyglyceryl-3-monoleát

D -makrogol( 1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid

E -etanol

Príklad 18

Zhodnotenie biologickej využiteľnosti a rozsahu distribúcie častíc

V štúdii biologickej využiteľnosti sa na 12 zdravých dobrovoľníkoch porovnala biologická využiteľnosť dvoch rozličných prípravkov v mäkkých želatínových kapsulách, z ktorých každá obsahovala 100 mg cyklosporínu (prípravok A-GEM101 a prípravok B-GEM304). Tieto poskytli disperziu v rozsahu 1 až 150 pm s Noreal® 100 mg kapsulami (prípravok C). Uskutočnilo sa vizuálne pozorovanie nového liekového podávacieho systému a presné vyhodnotenie rozsahu distribúcie častíc.

Na základe vizuálneho pozorovania sa nový systém uvádza ako GEM (emulzia na báze gélu).

Zloženie náplní kapsúl obsahujúcich cyklosporín:

Prípravok A - GEM 101:

a) cyklosporín A 1020g

b) polyglyceryl-10-monooleát 2040g

c) polyglyceryl-3-monooleát 3380g

d) makrogol (1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid 3000 g

e) etanol 1330g

Prípravok B -GEM 304:

a) cyklosporín A 1020g

b) polyglyceryl-10-monooleát 2630g

c) polyglyceryl-3-monooleát 1580g

c) oleylalkohol 1105g

d) makrogol (1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid 2450 g

e) etanol 1300g

Rozsah distribúcie častíc

Rozsah distribúcie častíc nových GEM prípravkov sa vyhodnotil s použitím Mastersizer Micro, verzia 2.18 (Malvem Instruments Ltd). Histogramy rozsahu distribúcie častíc prípravku A (GEM101) a prípravku B (304) ukázali, že účinný priemer prípravku A (resp. B) odvodený zhistogramu predstavoval 92,05 pm (36,23 pm).

Schéma bioekvivalenčnej štúdie

Otvorená, náhodná 3-periodická krížová štúdia sa navrhla pre 12 zdravých mužov - belochov dobrovoľníkov vo veku 18 až 45 rokov a s telesnou hmotnosťou ± 10 % ich ideálnej hmotnosti. Testované liečivá a referenčná liečba sa podávali v náhodnom zoradení vo forme jednoduchých orálnych dávok pri podmienkach hladovania. Každá dávka obsahovala 200 mg cyklosporínu (dve kapsuly 100 mg). Čas trvania vymývania medzi dvomi ošetreniami predstavovala najmenej 7 dni. V každom období štúdie bolo potrebné odobrať 14 vzoriek krvi pred podávaním a 20,40, 60 min., a 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 a 24 hodín po podaní. Nepriaznivé prípady sa monitorovali počas celej štúdie.

Krv sa odoberala z predlakťovej žily do EDTA skúmaviek z umelej hmoty (Sarstedt Monovettes). Vzorky sa hlboko zmrazili (-20 °C).

Koncentrácie cyklosporínu v celkovej krvi sa stanovili pomocou špecifickej RIA. AUC(₀.oc) a C_max. sa definovali ako primáme premenné pre vyhodnotenie biologickej využiteľnosti. AUC(₀._t) t_max., t_1/2 predstavovali sekundárne premenné.

Z údajov koncentrácia/čas pôvodných zlúčenín sa stanovili farmakokinetické parametre pre každý jednotlivý set údajov pomocou ne-komparimentálnej analýzy s použitím TopFit 2.0.

C_max. a t_max. sa preberali priamo z pozorovaných údajov koncentrácia-čas. Eliminačná rýchlostná konštanta (kel) sa vypočítala pomocou logaritmicko-lineámou regresnou analýzou najmenších štvorcov terminálnej časti krivky koncentrácia plazmy-čas. Oblasť pod krivkou koncentrácia-čas (AUC₀._t) sa vypočítala až do najmenšieho merateľného bodu koncentrácia-čas (t) s použitím lineárneho trapezoidálneho pravidla. Extrapolácia k nekonečnu (AUCO-t, AUCO-κ) sa uskutočnila vydelením najmenšej pozorovanej koncentrácie eliminačnou rýchlostnou konštantou.

Súhrn farmakokinetických údajov

Parameter	T 1/2 [h]	Tmax [h]	Cmax [ng/ml]	AUC(O-t) [ng*h/ml]	AUC(O-nek) [ng*h/ml]
Prípravok A
Arit. priemer	6,24	1,33	1372,69	4631,75	4861,85
S.D.	1,3	0,33	351,28	1204,56	1241,87
, Geom.priemer	6,12	1,3	1329,84	4483,35	4712,35
Minimum	4,06	1	908,1	2635,32	2873,57
Maximum	8,24	2	1930,3	6432,76	6684,33
Prípravok B
Arit. priemer	6,41	1,5	1196,49	4430,33	4696,56
S.D.	1,3	0,48	308,26	1032,91	1143,13
Geompriemer	6,29	1,43	1161,84	4326,15	4576,94
Minimum	4,21	1	851,8	3130,66	3254,08
Maximum	8,93	2,5	1785	6206,13	6643,15
Prípravok C/referenčný
Arit. priemer	6,13	1,33	1358,95	4647,01	4887,55
S.D.	1,32	0,33	380,35	1358,41	1430,5
Geompriemer	5,99	1,3	1307,19	4472,08	4705,55
Minimum	3,92	1	820,7	2953,47	3028,58
Maximum	7,87	2	1805,3	7330,08	7686,89

Príklad 19

Vizualizácia rozličných prípravkov

Dispergovaním prípravkov opísaných v tejto prihláške sa môžu získať rozličné tvary častíc. Nasledujúce kompozície poskytli po rozpustení disperzie polymorfných gélových častíc. Použila sa technika vizualizácie, ako je opísané v príklade 5.

Prípravky A a B z príkladu 18 sa vizualizovali. Diskrepancia medzi nameranými (Mastersizer Micro: príklad 18) a pozorovanými veľkosťami častíc bola spôsobená použitím odlišných disperzných techník a spriemerovaním nameraných hodnôt. Zatiaľ čo vzorka meraná pomocou zariadenia Mastersizer Micro sa kontinuálne miešala rýchlomiesičom, vzorka pozorovaná s použitím optického mikroskopu sa mierne pretrepávala manuálne, predtým ako sa vložila do optického mikroskopu.

Pozorovali a vizualizovali sa tiež nasledujúce prípravky:

Prípravok C

a) cyklosporín A 9,5 %

b) polyglyceryl-10-monooleát 40,0%

c) polyglycerol-3-izostearát 10,0 %

d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid 28,0%

e) etanol 12,5 %

Prípravok D a) cyklosporín A b) polyglyceryl-10-monolaurát c) polyglycerol-3-oleát d) makrogol (1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid e) etanol	10,0 % 10,0 % 40,0 % 28,0 % 12,0 %
Prípravok E a) cyklosporín A b) polyglyceryl-10-monolaurát c) polyglycerol-3-heptaoleát d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricínovo-olejový glycerid e) etanol	10,0 % 27,0 % 31,0% 20,0 % 12,0%

Príklad 20

Vyhodnotenie viskozity vzniknutých gólových fáz

Kompozície opísané v tomto vynáleze môžu vykazovať zvýšenú viskozitu v kontakte s vodou alebo vodnými roztokmi. Táto vlastnosť je dôležitá predovšetkým pri zabezpečení biologickej využiteľnosti účinnej látky inkorporovanej v takomto prípravku. Viskozity kompozícií z príkladov 18 a 19 boli vyhodnotené experimentálne.

Reologické vlastnosti zvolených kompozícií sa skúmali na rotačnom viskozimetri Brookfield DV-ΠΙ pri konštantných podmienkach (teplota = 30 °C, vreteno SC 4 - 27, ultratermostat Brookfield TC 500, program Rheocalc, verzia 1.3).

Štandardné riedenie sa použilo na porovnanie schopnosti tvoriť gélovú fázu. Každá vzorka sa riedila 1 : 1 (objemových) s vodou. Viskozita zriedenej vzorky sa vyhodnotila s použitím up/down (hore/dolu) symetrického Teologického programu. Zistilo sa, že všetky zriedené vzorky sú ne-Ncwtonovskými kvapalinami. Nezriedené vzorky vykazovali charakteristiky štandardných (Newtonovských) kvapalín. Vzorky sa porovnali pri rovnakej rýchlosti strihu. Zistené údaje sú zosumarizované v uvedenej tabuľke.

Reologické parametre pri konštantnej rýchlosti strihu = 1,70 sec

Prípravok (stav zriedenia)	Napätie v strihu (N/m²)	Viskozita (mPa.s)
Prípravok A (nezriedený)	0,34	200
Prípravok A (zriedený)	3,91	2300
Prípravok C (zriedený)	6,97	4100
Prípravok D (zriedený)	17,2	10100
Prípravok E (zriedený)	1,53	900

Vyvodil sa záver, že viskozita nových systémov by sa mohla zvýšiť najmenej 5 x pri uvedení do kontaktu s vodou alebo vodnými roztokmi. Takéto zvýšenie viskozity môže mať pozitívny vplyv' na adhéziu vznikajúcej fázy a na následné poskytnutie zlepšenej biologickej využiteľnosti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prípravok na orálne alebo topické podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuj e

a) od 0,1 do 30,0 % hmotn. jednej alebo viacerých hydrofóbnych účinných zložiek;

b) od 0,1 do 60,0 % hmotn. jedného alebo viacerých gelátorov zvolených z polyglycerolestcrov mastných kyselín vzorca (I)

CH₂OR-CHOR-CH₂O-[CH₂CHOR-CH₂O-]_NCH₂-CHOR-CH₂OR (I), kde n znamená celé číslo od 4 do 13 a R predstavuje H alebo CO.R‘, kde R‘ znamená C₈.₂₂ nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík; majúci HLB hodnotu nie menej ako 10;

c) od 0,1 do 60,0 % hmotn. jednej alebo viacerých gél-tvoriacich látok zvolených z polyglycerolesterov mastných kyselín a/alebo nenasýtených mastných kyselín vzorca (II)

CH₂OR-CHOR-CH₂O-[CH₂CHOR-CH₂O]_NCH₂-CHOR-CH₂OR (II), kde n znamená celé číslo od 0 do 10 a R predstavuje H alebo CO.R“, kde R“ znamená C₈.₂₂ nasýtenú, nenasýtenú alebo hydroxylovanú alkylovú skupinu a pričom najmenej jedna skupina R neznamená vodík; majúcich HLB hodnotu nie vyššiu ako 9;

d) od 1,0 do 60 % hmotn. Jednej alebo viacerých ko-gelátorových látok zvolených z triglyceridmakrogolglycerolesterov, parciálnych glyceridov mastných kyselín alebo makrogolesterov mastných kyselín, v ktorých priemerné množstvo zreagovaného etylénoxidu pri syntéze týchto látok je rozsahu od 50 do 150 mólov a súčasne pomer medzi komponentami b) a d) predstavuje od 0,1 : 1 do 10 : 1;

e) od 5,0 do 30 % hmotn. etanolu;

pričom množstvá jednotlivých zložiek sú zvolené tak, že ich celkové množstvo predstavuje 100 % hmotn.; a pričom po zriedení s vodou prípravok tvorí disperziu polymorfných gólových častíc, ktoré majú veľkosť od 0,2 do 500 pm.
2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že pomer a) : c) a/alebo a): e) je v rozsahu od 0,001 : 1 do 10 : 1.
3. Prípravok podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že R' znamená C₁₆.₁₈ nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu.
4. Prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že R je zvolené zo skupiny zahrnujúcej oleáty, linolenát stearát, linolát, myristát, laurát a ich zmesi.
5. Prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že komponent b) je zvolený z polyglyceryl-10-esterov mastných kyselín.
6. Prípravok podľa nároku 5, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že R znamená C_]6.]₈ nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu.
7. Prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že R je zvolený zo skupiny zahrnujúcej oleát, linolenát, stearát, izostearát, linolát, myristát, laurát a ich zmesi.
8. Prípravok podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že komponent c) je zvolený z polyglyceryl-3-esterov kyseliny olejovej.
9. Prípravok podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že komponentom d) je makrogolglykol hydrogenovaný ricínový olej.
10. Prípravok podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že komponent b) je zvolený z polyglyceryl-10-esterov kyseliny olejovej; komponent c) je zvolený z polyglyceryl-3-esterov kyseliny olejovej; a komponentom d) je makrogol (1760) glycerol hydrogenovaný ricínový olej.
11. Prípravok podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že komponent a) je zvolený z cyklosporínov, predovšetkým cyklosporínu A, cyklosporínu D alebo cyklosporínu G, pričom pomer komponentov a): c) + e) predstavuje od 1,001 : 1 do 1,5 : 1.
12. Prípravok podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje pomocné látky na modifikovanie fyzikálnej, chemickej, mikrobiálnej stability, organoleptických alebo fyzikálnych vlastnostní spracovania prípravku.
13. Farmaceutická dávková forma, vyznačujúca sa tým, že obsahuje želatínové kapsuly obsahujúce prípravok podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov.