CZ426798A3 - Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace - Google Patents
Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ426798A3 CZ426798A3 CZ19984267A CZ426798A CZ426798A3 CZ 426798 A3 CZ426798 A3 CZ 426798A3 CZ 19984267 A CZ19984267 A CZ 19984267A CZ 426798 A CZ426798 A CZ 426798A CZ 426798 A3 CZ426798 A3 CZ 426798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- esters
- fatty acids
- component
- group
- medicinal products
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 40
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 18
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 13
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 8
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 3
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 2
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 claims 1
- 108010019594 cyclosporin D Proteins 0.000 claims 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 238000010790 dilution Methods 0.000 abstract description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 27
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000723247 Cylindrocarpon Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001424413 Lucia Species 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002081 chemomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- HGVHMIAKUYLQLL-UHFFFAOYSA-N ethene;propane-1,2,3-triol Chemical compound C=C.OCC(O)CO HGVHMIAKUYLQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000021401 pellet diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940043733 polyglyceryl-10 decaoleate Drugs 0.000 description 1
- 229940104257 polyglyceryl-6-dioleate Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Léčivé přípravky obsahující, vyjádřeno hmotnostně, a)
hydrofobní látku, přednostně cyklosporin, popřípadě texan,
v množství 0,1 až 30 %, b) 0,1 až 60,0 % hydrofilních
polyglycerolesterů mastných kyselin, c) 0,1 až 60,0 %
lipofilních polyglycerolů mastných kyselin a/nebo
nenasycených mastných alkoholů, d) 1 až 60,0 %
makrogolglyceridů, parciálních glyceridů nebo mastných
kyselin nebo makrogolesterů mastných kyselin, e) 5,0 až 30 %
C2 až C4 alkanolu, přičemž poměr složek a : c a/nebo a : e je
0,001 : 1 až 10 : 1, tvoří po naředění vodou disperzi
polymorfních gelových částic o průměrné velikosti 0,2 až
500,0 pm.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká léčivých přípravků ve formě prekoncentrátu gelové disperze, které po aplikaci na místo účinku poskytují gelovou disperzi částic o průměrné velikosti 0,2 až 500 pm. Léčivé přípravky podle tohoto vynálezu jsou za pokojové teploty ve formě převážně roztoku nebo tekuté disperze účinné látky ve vehikulu, ze kterého je před aplikací odměřena potřebná dávka nebo které jsou upraveny do formy kusových jednodávkových forem, jako jsou například tobolky. Pro účely přípravy kusových lékových forem může být rovněž prekoncentrát gelové disperze za pokojové teploty tuhý nebo polotuhý s teplotou tání nižší než 100°C.
Léčivé přípravky dle tohoto vynálezu jsou vhodné pro aplikaci ve vodě prakticky nerozpustných nebo velmi těžce rozpustných léčivých látek ( např.: látek ze skupiny cyklosporinů a taxanů). Tyto látky ve vodě těžce rozpustné jsou s výhodou použity v léčivých přípravcích dle tohoto vynálezu proto, že speciální kompozice pomocných látek na bázi acylesterů polyglycerolů umožňuje mít solubilizovány tyto látky i ve vodném prostředí. Cyklosporiny jsou solubilizovány ve vehikulu, které po aplikaci (v kontaktu s vodnou fází) poskytuje disperzi gelových částic, v nichž jsou cyklosporiny i nadále rozpuštěny. Díky vysoké adhezivitě částic navíc umožňuji docílit vysokou biologickou dostupnost.
Dále je možno použít tohoto vynálezu k přípravě léčivých přípravků s látkami s obecně špatnou biologickou dostupností, charakteristickými nízkou permeabilitou přes biologické membrány.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny patří do skupiny N-metylovaných cyklických undekapeptidů, jsou produkovány některými vláknitými houbami rodu Tolypocladium a Cylindrocarpon a jsou terapeuticky využívány zejména pro svůj imunosupresívní účinek. Vedle dnes běžně využívaného ciclosporinu (cyklosporin A) byl izolován značný počet strukturálně příbuzných přírodních cyklosporinů. Některé terapeuticky výhodné cyklosporiny byly připraveny parciální syntézou nebo speciálními fermentačními postupy. Ve skupině cyklosporinů a jejich derivátů najdeme i látky využitelné pro svůj antiparazitární účinek, chemomodulační účinek a inhibiční účinek na
• · ···· replikaci viru HIV-1. Cyklosporiny jsou neutrální, hydrofobní polypeptidy ve vodě prakticky nerozpustné (cca 25 pg/ml), lipofilního charakteru, o němž svědčí i hodnota rozdělovacího koeficientu (P) oktanol/voda pro ciclosporin (log P = 2,08 až 2,99). Podle biofarmaceutické klasifikace patří ciklosporiny do třídy IV, tj látky ve vodě špatně rozpustné a biologicky špatně dostupné (viz např. G.L.Amidon in Biopharmaceutics drug classification and International drug regulation. Capsugel Library, Bornem 1996, s. 15-30).
Taxoidy jsou skupina přírodních látek izolovaná z některých druhů rodu Taxus vykazující antineoplastické účinky ovliněním buněčné mitózy. Jsou to diterpenické látky obsahující taxanové cyklické uskupení s čtyřčlenným oxitanovým kruhem a esterovým bočním řetězcem v poloze C13. V terapii nádorů se uplatňuje zejména přírodní paclitaxel a jeho semisyntetický derivát docetaxel. Taxany jsou ve vodě ještě méně rozpustné než cyklosporiny. Bezprostředně po přípravě je rozpustnost paclitaxelu ve vodě okolo 5 pg/ml, stáním se tvořící hydráty paclitaxelu mají rovnovážnou koncentraci o řád nižší (0,3 až 0,6 pg/ml).
Léčivé přípravky na bázi acylesterů polyglycerolů jsou z patentové literatury známy, např. v přihlášce WO 98/05309 jsou popsány farmaceutické přípravky pro vnitřní použití s obsahem cyklosporinů jako účinnou látkou a nosičem složeným z jednoho nebo více parciálních esterů mastných kyselin s di- až dekaglycerolem a parciálních acylesterů pentaglycerolu až pentadekaglycerolu. Takto připravená kompozice umožní po naředění docílit disperzi emulzního typu s průměrnou velikostí částic okolo 1 až 2 pm. Částice jsou kulového charakteru, jak je patrno z připojeného obrázku 1. Problémem však zůstává dosažení vysoké biologické dostupnosti.
Rovněž v přihlášce vynálezu WO 97/26003 je využito acylesterů polyglycerolů jako jedné z komponent vehikula. Kromě již zmiňovaných polyglycerolesterů vehikulum obsahuje monoacylestery glycerolu a volitelné látky ze skupiny dimethylderivátů anhydrohexos a/nebo póly ethy lenglycerolů. Vedle těchto látek může vehikulum ještě obsahovat další látky zlepšující stabilitu daného vehikula a lipoaminokyseliny vhodné převážně pro topické přípravky. Rovněž kompozice dle této přihlášky poskytuje jemně disperzní systém s kulovými částicemi.
Jinými systémy využívajícími esterů polyglycerolu s mastnými kyselinami jsou rovněž mikroemulze. V patentech EP 670 715 nebo 334 777 je použito pro farmaceutické nebo kosmetické mikroemulze nebo kompozice mikroemulze tvořící, esterů mastných kyselin s polyglyceroly. Jak je definováno např. v L. Lachman a kol.: Theory and practice of industrial pharmacy. Lea & Febiger, Philadelphia 1970, s. 463, mikroemulze je čirá disperze oleje ve vodě nebo vody v oleji o velikosti dispergovaných částic v rozpětí 100 až 600 Á. Homí hranice velikosti částic v mikroemulzi bývá uváděna v různých publikacích odlišně, většinou však nepřekračuje horní hranici 1500 Á. Dispergované částice v mikroemulzi jsou tvořeny nanokapkami nebo micelárními agregáty dispergované fáze v disperzním prostředí. Tvar dispergovaných částic je vesměs kulovitý.
Rovněž v patentovém spise CZ 283 516 je zmiňováno použití acylesterů polyglycerolu jako jedné ze složek vehikula, které tvoří v kontaktu s vodnou fází lyotropní tekuté krystaly. Dle tohoto patentu, ale i patentů dalších (např. EP 314 689 nebo EP 126 751) jsou to právě léčivé přípravky na bázi systémů poskytujících lyotropní tekuté krystaly, které jsou právě vhodné a výhodné pro aplikaci biologicky aktivních látek, jež se v daném systému rozpouštějí a/nebo které jsou hydrofobního charakteru. Současně je schopnost vzniku fáze tekutých krystalů in vivo po aplikaci do GIT asociována s vysokou biologickou dostupností hydrofobních léčiv.
Podle návrhu článku Cyclosporine Modified Capsules pro USP 23, který byl zveřejněn v Pharmacopeial Fórum Volume 24, Number 3, 1998, s. 6155, je vysoká biologická dostupnost cyklosporinu rovněž podmíněna dispergací léčivého přípravku ve formě prekoncentrátu po aplikaci do GIT na mikroemulzi. V navrhovaném článku je dokonce doporučeno testovat, zda disperze vznikající po naředění takového přípravku poskytuje v dispergované fázi částice o průměrné velikosti 50 nm. Na toto téma je rovněž zpracovaná celá řada patentů, které však nepoužívají polyglycerol estery vyšších mastných kyselin.
Podstata vynálezu
Nyní však s překvapením bylo zjištěno, že vysokou biologickou dostupnost ciklosporinů a taxanů po perorální aplikaci lze rovněž docílit se systémem, který není ani na bázi tekutých krystalů, ani na mikroemulzní bázi. Rovněž ale bylo s překvapením zjištěno, že systém připravený dle tohoto vynálezu neposkytuje disperzi emulzního typu - to znamená, že se ···· nejedná o emulzi typu olej/voda, jak by se dalo předpokládat na základě kalkulace HLR povrchově aktivních látek, průměrné velikosti částic vznikající disperze (ta se pohybuje v rozmezí cca 0,2 až 500 pm) a kompozice, jež obsahuje mj. lipofilní (olejovou) složku, hydrofilní složku a tenzid.
Nečekaně bylo nalezeno, že částice vzniklé spontánně nebo v podstatě spontánně mají nekulový charakter a současně nebyly pozorovány žádné známky anizotropního uspořádání molekul, i přesto, že vznikající částice vykazují dramatický nárůst viskozity. Na základě těchto zjištění bylo dedukováno, že se jedná o disperzi částic s gelovými vlastnostmi ve vodě.
Částicemi gelového charakteru rozumíme podle tohoto vynálezu takové částice, u nichž lze pozorovat stabilní tvarovou deformací, která se projeví tím, že částice v disperzi jsou nekulové. Nekulové částice jsou takové částice, jejichž alespoň dva na sebe kolmé průměry nejsou totožné.
Gelovou emulzí (GEM) rozumíme podle tohoto vynálezu disperzi částic gelového charakteru ve vodné fázi,
Je-li alespoň polovina částic v disperzi nekulová, nazýváme takovouto disperzi podle vynálezu disperzí polymorfních gelových částic.
Prekoncentrátem gelové emulze (PRO-GEM) rozumíme dle tohoto vynálezu léčivý přípravek, který po naředění nebo při kontaktu s vodnou fází poskytuje gelovou emulzi.
Vznik gelových částic je podmíněn interakcí mezi hydrofilním gelátorem - látkou, která způsobuje vznik gelu, a lipofilní gelotvomou fází. Takováto kompozice musí mít ještě složky podílející se na vytváření gelové struktury částic a usnadňující spontánní dispergaci ve vodném prostředí. Dále mohou být obsaženy látky zajišťující oxidativní či mikrobiální stabilitu, maskující chuť, upravující vzhled nebo usnadňující rozpouštění aktivních látek ve směsi. V neposlední řadě též mohou být v kompozici přítomny látky upravující viskozitu přípravku.
9· ’ > · · ι · « ··· · • · ·»' ·
Léčivými přípravky dle tohoto vynálezu rozumíme kompozice, které se vyznačují tím, že vedle účinné látky ze třídy IV dle biofarmaceutické klasifikace obsahují jeden nebo více gelátorů ze skupiny hydrofilních polyglycerolesterů mastných kyselin, dále jednu nebo více lipofilních gelotvorných látek ze skupiny nenasycených mastných alkoholů, lipofilních polyglycerolesterů mastných kyselin, kogelátor ze skupiny parciálních esterů glycerolu s mastnými kyselinami nebo makrogolglycerolesterů s mastnými kyselinami a hydrofilní farmaceuticky akceptovatelný solvent.
Podstatou tohoto vynálezu jsou tedy léčivé přípravky, vyznačující se tím, že jsou ve formě prekoncentrátu gelové emulze a sestávají z:
b) hydrofobní účinné látky, v množství 0,1 až 30,0 hmotnostních %
c) jednoho nebo více gelátorů ze skupiny hydrofilních polyglycerolesterů mastných kyselin, v množství 0,1 až 60,0 hmotnostních %
d) jedné nebo více lipofilních gelotvorných látek ze skupiny nenasycených mastných alkoholů, a/nebo lipofilních polyglycerolesterů mastných kyselin, v množství 0,1 až 60,0 hmotnostních %
e) jednoho nebo více kogelátorů ze skupin parciálních esterů glycerolu s mastnými kyselinami nebo makrogolglycerolesterů s mastnými kyselinami, v množství 0,1 až 60,0 hmotnostních %
f) C2 až C4 alkanolu, v množství 5,0 až 30,0 hmotnostních %, případně dalších složek, nezbytných k formulaci stabilního léčivého přípravku, jako mohou být látky zajišťující fyzikálně chemickou stabilitu, upravující organoleptické vlastnosti nebo další látky nezbytné pro zpracování prekoncentrátu do kusových lékových forem.
Poměr mezi účinnou látkou a látkami, které ji rozpouštějí, vyjádřený jako a : c, je od 0,001 : 1 do 10 : 1. Poměr mezi účinnou látkou a látkami, které ji rozpouštějí, vyjádřený jako a : e, je od 0,001 : 1 do 10 : 1, Poměr gelátorů a lipofilní gelotvomé složky vyjádřený jako c : b může být od 0,1 : 1 do 100 : 1. Poměr gelátorů a kogelátorů vyjádřený jako b : d může být od 0,1 : 1 do 10: 1.
Přípravky podle tohoto vynálezu se dále vyznačují tím, že po naředění vodnou fází v poměru od cca 1 : 5 (přípravek : vodná fáze) do cca 1 : 100 dostaneme disperzi gelových částic ve vodě s průměrnou velikostí částic mezi 0,2 a 500 pm. Takovouto disperzi dle tohoto vynálezu
4 ·
•
4·*· • 4 44
4 4
4· • 44 4 4 • 4 ·
4· nazýváme gelovou emulzí (GEM). Gelová emulze je charakteristická tím, že dispergované částice mají nekulo\ý charakter, tj alespoň dva na sebe kolmé průměry nejsou totožné.
Splňují-li léčivé přípravky výše uvedené vlastnosti, pak je považujeme za prekoncentráty gelové emulze (PRO-GEM). Takové léčivé přípravky mohu být aplikovány jako takové ve formě prekoncentrátu nebo v jednodávkových lékových formách jako jsou například tobolky.
Složkou a) jsou biologicky aktivní účinné látky, které mají nedostatečnou rozpustnost ve vodě a tudíž jsou špatně biodostupné. Dle biofarmaceutické klasifikace jsou to látky ze skupiny 2 a
4, s nízkou rozpustností ve vodě. Zejména se jedná o látky ze skupiny imunosupresiv, protinádorových chemoterapeutik, látek ovlivňujících metabolizmus sacharidů, peptidů a tuků, látek ovlivňujících kalciový kanál, nesteroidních antiflogistik a vitamínů.
Ze skupiny imunosupresiv jsou to např. hydrofobní léčivé látky, nejlépe ze skupiny N15 methylovaných cyklických undekapeptidů. S výhodou jsou použity imunosupresivně účinné látky ze skupiny cyklosporinů, zvláště ciklosporin (známý též jako Ciklosporin nebo Cyklosporin A), [Nva]2-ciklosporin (cyklosporin G) a [Melle]4-ciklosporin. Je možno použít i neimunostipresivní cyklosporiny jako např.: [3’ketoMBmt]l-[Val]2-ciclosporin. Rovněž další imunosupresiva jsou možná, např.: ze skupiny makrolidů produkovaných grampozitivními bakteriemi rodu Streptomyces (rapamycin, takrolimus), nebo jejich deriváty.
Ze skupiny protinádorových chemoterapeutik se jedná např. o léčiva ze skupiny taxanů (s výhodou např.: docetaxel nebo paclitaxel).
Pro ilustraci dále následují příklady biologicky aktivních látek bez příslušného zařezení do skupiny v abecedním pořadí: diklofenak, ibuprofen, nifedipin, triamcinolon, tokoferol atp. Léčivé přípravky dle tohoto patentu mohou obsahovat až 30,0 hmotnostních procent (dále jen %) účinné látky.
Složkou b), hydrofílním gelátorem ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin, jsou podle tohoto vynálezu estery polyglycerolu se středně dlouhými až vyššími mastnými kyselinami obecného vzorce
CH-CH-CH
1 12
OR OR n
CH-CH-CH-O 12 1 2 OR OR
CH-CH-CH-0 2 i 2
OR ·· «
«·· • · • * «
···· ·· • · · • · ··· · • · ··
kde n má hodnotu 4 až 13 a R označuje stejné nebo různé substituenty vybrané z atomu vodíku a Cg-22 acylu nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny, přičemž alespoň jeden ze substi tuentů R je jiný než atom vodíku.
Estery polyglycerolů s mastnými kyselinami se obecně připravují buď parciální esterifikací polyglycerolů odpovídajícími mastnými kyselinami, nebo transesterifíkací rostlinných olejů polyglycerolem. Každý individuální monoester polyglycerolů je charakterizován hodnotou čísla zmýdelnění, stupeň polymerizace potom indikuje nejlépe hydroxylové číslo. Mezi látky vhodné pro přípravky podle tohoto vynálezu patří mimo jiné:
| Název (INCI) | Počet glycerolových jednotek | HLR |
| Polyglyceryl-6-monolaurat | 6 | 14,5 |
| Polyglyceryl-10-monolaurat | 10 | 15,5 |
| Polyglyceryl-10-monomyristat | 10 | 14,0 |
| Polyglyceryl-10-monostearat | 10 | 12,0 |
| Polyglyceryl-10-mono-dioleat | 10 | 11,0 |
| Polyglyceryl-10-diisostearat | 10 | 10,0 |
| Polyglyceryl-6-monomyristat | 6 | 11,0 |
| Polyglyceryl-8-monooleat | 8 | 11,0 |
| Polyglyceryl-10-monooleat | 10 | 12,0 |
Tyto estery polyglycerolů jsou uváděny na trh např. firmou Nikko Chemicals Co. pod ochrannou známkou NIKKOL®, firmou Durkee Foods pod ochrannou známkou SANTONE® nebo firmou Abitec Corp. pod obchodním názvem CAPROL®.
Celá skupina esterů polyglycerolů použitelná pro přípravky podle vynálezů je charakterizována následujícími zkouškami na čistotu:
» · ·« ··· · ···· · číslo kyselosti max. 6, obsah těžkých kovů max. 10 ppm, obsah vody max. 2 %, obsah Na solí mastných kyselin max. 2 % (jako Na stearát), celkový popel max. 1 %.
Složkou c), lipofilní gelotvornou látkou ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin 5 a/nebo nenasycených mastných alkoholů, jsou podle tohoto vynálezu estery polyglycerolu se středně dlouhými až vyššími mastnými kyselinami obecného vzorce
CH-CH-CH-0 i 2 i 2
OR OR
CH-CH-CH-O--CH-CH-CH i
OR i Γ 2 OR OR kde n má hodnotu 0 až 10 a R označuje stejné nebo různé substituenty vybrané z atomu vodíku a Cg-22 acylu nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny, přičemž alespoň j eden ze substituentů R j e j iný než atom vodíku.
Estery polyglycerolů s mastnými kyselinami se obecně připravují buď parciální esterifikací polyglycerolů odpovídajícími mastnými kyselinami, nebo transesterifikací rostlinných olejů polyglycerolem. Každý individuální monoester polyglycerolu je charakterizován hodnotou čísla zmýdelnění, stupeň polymerizace potom indikuje nejlépe hydroxylové číslo. Mezi látky vhodné pro přípravky podle tohoto vynálezu patří mimo jiné:
| Název (INCI) | Počet glycerolových jednotek | HLR |
| Polyglyceryl-3-monooleat | 3 | 6,5 |
| Polyglyceryl-6-dioleat | 6 | 8,5 |
| Polyglyceryl-10-tetraoleat | 10 | 6,2 |
| Polyglyceryl-10-decaoleat | 10 | 3,5 |
| Polyglyceryl-2-monostearat | 2 | 5,0 |
| Polyglyceryl-10-pentastearat | 10 | 3,5 |
Tyto estery polyglycerolů jsou uváděny na trh např. firmou Nikko Chemicals Co. pod ochrannou známkou NIKKOL®, nebo firmou Abitec Corp. pod obchodním názvem
CAPROL .
Celá skupina esterů polyglycerolů použitelná pro přípravky podle vynálezů je charakterizována následujícími zkouškami na čistotu:
číslo kyselosti max. 6, obsah těžkých kovů max. 10 ppm, obsah vody max. 2 %, obsah Na solí mastných kyselin max. 2 % (jako Na stearát), celkový popel max. 1 %.
Složku c), lipofilní gelotvomou látku ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných alkoholů, může podle tohoto vynálezu tvořit látka ze skupiny C8_22 nenasycených mastných alkoholů. S výhodou pak použijeme oleylalkohol (9-oktadecen-l-ol) Mr = 268,49 ; index lomu = 1,458 - 1,460 ; číslo kyselosti < 1; hydroxyiové číslo = 205 až
215; jodové číslo = 85 až 95 .
Složkou d), kogelátorem ze skupiny makrogolglycerolesterů mastných kyselin, mohou být estery C8-22 mastných kyselin nehydrogenovaných nebo hydrogenovaných s makrogolglyceroly. Dle tohoto vynálezu s výhodou použijeme makrogolglyceroly s rostlinnými oleji jako např. s ricinovým olejem, jak hydrogenovaným tak i něhydrogenováným, nebo také mandlovým a kukuřičným olejem. Obecně se připravují reakcí různých množství ethylenoxidu s daným typem oleje za známých podmínek. Zvláště výhodné jsou níže uvedené látky dále charakterizované počtem zreagováných molů ethylenoxidu (1 + m + n + x + y + z)a hodnotou HLR.
(1 + m + n + x + y + z) HLR
| makrogol(1540) ricinolejový glycerid | 35 | 12 -14 |
| makrogol(1760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid | 40 | 12,5 - 16 |
| makrogol(2200) hydrogenovaný ricinolejový glycerid | 50 | 13,5 |
| makrogol(2640) hydrogenovaný ricinolejový glycerid | 60 | 14,5 |
| makrogol(3520) hydrogenovaný ricinolejový glycerid | 80 | 15 |
| makrogol(4400) hydrogenovaný ricinolejový glycerid | 100 | 16,5 |
| makrogol(2640) mandloolejový glycerid | 60 | 15 |
| makrogol(2640) kukuřičnoolejový glycerid | 60 | 15 |
Charakteristické fyzikálně chemické parametry pro zmiňované látky jsou:
číslo kyselosti <, 2; hydroxyiové číslo = 40 až 60; iodové číslo < 1*; číslo zmýdelnění = 40 až 70 ; obsah vody <3%;
(*- pro makrogol(1540) ricinolejový glycerid = 28 -32).
Tyto látky jsou komerčně dostupné pod různými obchodními známkami např. Cremophor®, Nikkol®, Simulsol®, Mapeg®, Crovol® a běžně jsou užívány pro své solubilizační vlastnosti v topických, orálních a intravenozních přípravcích.
Dále vhodné jsou speciální směsné mono- a di- makrogolestery mono-, di- a triacylglycerolu komerčně dostupné pod obchodní známkou Gelucire®. S výhodou lze použít látky dostupné pod obchodním označením Gelucire® 50/13 a 44/14. Fyzikálně-chemické vlastnosti jsou následovně:
číslo kyselosti < 2,00; číslo zmýdelnění = 65 až 95; jodové číslo <2; hydroxylové číslo = až 56 ; peroxidové číslo < 6 ; alkalické nečistoty < 80 ppm ; obsah volného glycerolu < 3,00 %.
Další látky dle tohoto vynálezu vhodné jako složka d) jsou makrogolestery mastných kyselin např. makrogol(660)-12-hydroxystearát komerčně dostupný pod obchodní značkou Solutol® HS 15, charakterizovaný následnými fyzikálně-chemickými parametry:
číslo kyselosti < 1; obsah vody < 0,5%; číslo zmýdelnění = 53 až 63; hydroxylové číslo = 90 až 110.
Složka d) je obvykle v kompozicích obsažena v množství 1 až 60 hmotnostních procent (dále jen %), lépe však v rozmezí 5 až 50 %, nejlépe 15 až 40 %.
Složkou e) jsou C2 až C4 alkanoly, s výhodou ethylalkohol v lékopisné kvalitě, C2H6O. Je mísitelný s vodou, acetonem, etherem a glycerolem; bod varuje v rozmezí 78 až 79 °C. Pro topickou aplikaci lze rovněž použít s výhodou 2-propanol, C3H8O, s bodem varu 82,5 °C nebo 2-methyl-l-propanol, C4H10O, s bodem varu 108 °C.
Dalšími látkami, které mohou kompozice dle tohoto vynálezu obsahovat, jsou látky ovlivňující fyzikálně-chemickou a/nebo mikrobiální stabilitu (např.: antioxidanty, antimikrobiální přísady jako tokoferol, methylparaben), organoleptické vlastnosti (například chuťová korigencia na bázi přírodních nebo přírodě identických aromat) nebo fyzikální vlastnosti limitující zpracování (například viskozitu či teplotu tání). Mezi takovéto látky lez • ·
zařadit např.: vodu nebo i jiná farmaceuticky akceptovatelná rozpouštědla, hydrofilní koloidy, např. ze skupin derivátů celulóz, chitosanů, alginátů, polycarbofilů atp.
Léčivé přípravky na bázi gelového prekoncentrátu jsou charakteristické tím, že po aplikaci do 5 vodného prostředí se dispergují na částice gelového charakteru, primárně nepravidelného tvaru. Vysoká biologická dostupnost takovýchto léčivých přípravků je asociována s jevem bioadheze. Díky amfifilitě těchto částic nedochází k jejich koalescenci a ony tak mohou být homogeně rozptýleny ve vodném prostředí. V případě kontaktu s lipofilním povrchem díky své viskozitě a adhezivitě ulpí na povrchu a tak zaručí dostatečný koncentrační gradient, umožňující prostup léčiva membránou.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je blíže osvětlen také pomocí připojených výkresů. Na obr. 1 je pro srovnání uvedena 15 fotomikrografie disperze emulzního typu podle WO 98/05309. Na obr. 2 je fotomikrografie disperze typu gelové emulze vzniklé z prekoncentrátu podle příkladu 1 provedení tohoto vynálezu. Obr. 3 graficky znázorňuje srovnání průměrné biologické dostupnosti reprezentované středními hodnotami koncentrací cyklosporinu A v krvi pokusných psů.
Křivka L 352 představuje průměrné hladiny cyklosporinu A po jednorázovém podání 20 referenčního přípravku Neoral® oral solutio skupině pěti pokusných zvířat. Křivka L 363 představuje průměrné hladiny cyklosporinu A po jednorázovém podání testovaného přípravku zhotoveného podle příkladu 1 tohoto vynálezu skupině pěti pokusných zvířat.
Příklady provedení vynálezu 25
V další části následují příklady provedení různých variant léčivých přípravků dle tohoto vynálezu, které názorně ilustrují ideu vynálezu bez toho, aby si činily nárok souhrnně vyjmenovat všechny možné kombinace.
Příklad 1
Cyklosporin obsahující roztok pro orální nebo topickou aplikaci:
a) cyklosporin A 3600 g
b) polyglycerol-10-mono-dioleat 7200 g
c) oleyl alkohol 7200 g
d) makrogol(l 760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid 14400 g
e) ethanol 4000 g
D-a-tokoferol 180 g
Pracovní postup:
Složka a) je smísena se složkou e) a c). Celá směs je homogenizována tak dlouho, dokud účinn látka není rozpuštěna. Pak je nadávkována složka b) a d), případně další pomocné látky.
Po dokonalé homogenizaci je vzniklý roztok přefiltrován přes hydrofobní membránu GVHP (Millipore) o porozitě 0,2 až 5,0 pm do plynotěsné nádoby s inertní atmosférou. V čase potřeby je zfiltrovaný roztok adjustován do 50 ml lahviček s plynotěsným uzávěrem v inertní atmosféře.
Příklad 2
Tvrdé želatinové tobolky velikosti „Elongated 0„:
| a) cyklosporinA | 50,0 | mg |
| b) polyglyceryl-10-monooleat | 100,0 | mg |
| c) polyglyceryl-3-monooleat | 150,0 | mg |
| d) makrogol(2640) hydrogenovaný ricinolejový glycerid | 140,0 | mg |
| e) ethanol | 80,0 | mg |
Náplň pro tvrdé želatinové tobolky byla připravena pracovním postupem totožným jako v příkladu 1 a naplněna do tvrdých želatinových tobolek velikosti „EO„.
Příklad 3
Měkké želatinové tobolky velikosti oblong 20:
| a) cyklosporinA | 100,0 | mg |
| b) polyglyceryl-6-monolaurat | 120,0 | mg |
| c) polyglyceryl-10-tetraoleat | 410,0 | mg |
| d) Gelucire 50/13 | 300,0 | mg |
| e) ethanol | 170,0 | mg |
• ••ft ·
Náplň pro měkké želatinové tobolky byla připravena postupem totožným s příkladem provedení 1. Náplň byla zfiltrována do 20 1 nerezové nádoby s plynotěsným uzávěrem. Mezi filtrací a enkapsulací byla uchovávána pod inertní atmosférou. Enkapsulace proběhla postupem obecně známým do standardního typu želatinové směsi.
Příklad 4
Tvrdé HPMC tobolky ( Shionogi Qualicaps) velikosti 3:
| a) cyklosporin A | 25,0 | mg |
| b) polyglyceryl-10-myristat | 50,0 | mg |
| c) polyglyceryl-10-pentastearat | 70,0 | mg |
| d) makrogol(2640)mandloolejový glycerid | 75,0 | mg |
| e) ethanol | 30,0 | mg |
Pracovní postup;
Složka a) je smísena se složkou e) a b). Směs je zahřáta na teplotu 40 až 50 °C a homogenizována až do rozpuštění složky a). Pak je přidána složka d) a na závěr složka c). Směs je kontinuálně míchána. Teplota směsi v průběhu přípravy nesmí dlouhodobě přesáhnout 60 °C. Po dokonalém rozpuštění a homogenizaci všech složek je přípravek ostře filtrován přes předfiltr a naplněn do tvrdých celulozových tobolek (např: dodává Syntapharm) velikosti 3,
Příklad 5
Vizualizace gelové emulze.
Prekoncentrát dle patentové přihlášky WO 98/05309 příklad provedení 1 a příkladu provedení
ě. 1 tohoto vynálezu byly naředěny vodou v poměru 1 : 20 (přípravek : voda) a dispergovány na laboratorní třepačce IKA HS - B20 po dobu 10 minut při teplotě 25 ± 1°C. Z takto dispergovaných vzorků byly pořízeny snímky pomocí kamery COHU spojené s optickým mikroskopem. Vyhodnocení snímků bylo provedeno pomocí softwaru LUCIA™ (Laboratory Imaging s.r.o.). Fotomikrografie disperze emulzního typu podle PCT/GB97/02079 je reprezentována obrázkem 1. Fotomikrografie disperze typu gelové emulze vzniklé z prekoncentrátu dle příkladu 1 tohoto spisuje reprezentovánaa obrázkem 2.
·· ·· « · · · ·
Příklad 6
Ověření biologické dostupnosti léčivých přípravků na bázi prekoncentrátu gelové emulze.
Přípravek dle příkladu 1 byl porovnáván s komerčně dostupným mikroemulzním přípravkem Neoral® oral solutio. Přípravek dle příkladu 1 dostal klinický kód L363, přípravek Neoral® oral solutio byl testován pod klinickým označením L 352.
Farmakokinetické srovnání bylo provedeno po jednorázovém podání dávky 100 mg ciklosporinu ve dvoufázovém pokusu na 5 psech plemene Beagle. Byli použiti samci ve věku
12 až 36 měsíců o hmotnosti 9 až 15 kg, krmení standardní peletovou dietou v množství 300 g denně, voda ad libitum.
Aplikace přípravku byla provedena po 18 hodinovém hladovění. Krevní odběry byly prováděny z předloketní žíly v intervalech 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 24 hod. Vzorky krve byly stabilizovány komplexonem a uchovávány v chladu až do provedení analýzy nespecifickou rádioimunoanalýzou.
Srovnání průměrné biologické dostupnosti reprezentované středními hodnotami koncentrací cyklosporinu A v krvi je patrno na obrázku 3. Ze srovnání vyplývá, že přípravky na bázi prekoncentrátu gelové emulze, které po naředění vodou tvoří disperzi nekulových částic o průměrné velikosti 0,2 až 500 pm, mají srovnatelnou nebo i vyšší biologickou dostupnost s přípravky tvořícími mikroemulzi o průměrná velikosti částic okolo 100 nm.
Příklad 7
Náplně pro měkké želatinové tobolky s obsahem paclitaxelu:
a) paclitaxel 78,75 mg
b) polyglyceryl-10-mono-dioleat 205,00 mg
c) polyglyceryl-3-monooleat 129,50 mg
c) oleylalkohol 205,00 mg
d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid 302,00 mg
e) ethanol 129,50 mg • · · · ·
Příklad 8
Kompozitní náplň pro měké želatinové tobolky
a) paclitaxel 78,75 mg
a) [3’ketoMBmt]I-[Val]2-ciclosporin52,50 mg
b) polyglyceryl-10-mono-dioleat 187,50 mg
c) oleylalkohol 187,50 mg
c) polyglyceryl-3-monooleat 112,50 mg
d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid 302,00 mg
e) ethanol 129,50 mg
Příklad 9
Náplň pro měkké želatinové tobolky s obsahem nifedipinu
a) nifedipine 20,00 mg
b) polyglyceryl-10-mono-dioleat 205,00 mg
c) polyglyceryl-3-monooleat 129,50 mg
c) oleylalkohol 205,00 mg
d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid 302,00 mg
e) ethanol 129,50 mg
V následující tabulce jsou shrnuty další příklady provedení ilustrující podstatu vynálezu bez bližší specifikace lékové formy. Postup přípravy je shodný s postupem přípravy uvedeným v příkladě 1 tohoto vynálezu.
| Příklad č./ Složka: | A | B | Li | Ci | D | E |
| 10 | 10,0 | 19,0 | 19,0 | 12,0 | 28,0 | 12,0 |
| 11 | 10,0 | 23,0 | 19,0 | 15,0 | 28,0 | 5,0 |
| 12 | 10,0 | 13,0 | 19,0 | 8,0 | 28,0 | 20,0 |
| 13 | 0,1 | 5,0 | 19,9 | 15,0 | 50,0 | 10,0 |
| 14 | 10,0 | 37,0 | 19,0 | 12,0 | 10,0 | 12,0 |
| 15 | 10,0 | 1,0 | 19,0 | 30,0 | 28,0 | 12,0 |
| 16 | 0,1 | 21,1 | - | 34,7 | 31,1 | 13,0 |
| 17 | 30,0 | 10,0 | 15,0 | 6,0 | 22,0 | 17,0 |
• · ·· • · · · · • · · ·· ··
V příkladech provedení 10 až 17 byly použity následné suroviny:
A - cyklosporin A
B - polyglyceryl-10-mono-dioleat
Ci -oleylalkohol
C2 - polyglyceryl-3-monooleat
D - makrogol(l 760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid
E - ethanol
U takto připraveného roztoku byla experimentálně hodnocena viskozita vznikající gelové fáze. Hodnocení bylo provedeno na rotačním viskozimetru Brookfield DV-III, spojeném s ultratermostatem Brookfield TC 500. U přípravku podle příkladu 1 byly hodnoceny rheologické vlastnosti a jejich změny v souvislosti s absorpcí určitého množství vody. Pozorování bylo provedeno za konstantních podmínek. Údaje uvedené níže ilustrují až stonásobné zvýšení viskozity po absorpci vody.
| Přípravek/voda | Gradient rychlosti | Dynamická viskozita | teplota |
| (díly) | (1/s) | (mPa.s) | (°C) |
| 1/0 | 2,33 | 120 | 24,9 |
| 1/0,5 | 2,33 | 960 | 25,1 |
| 1/1 | 2,33 | 15120 | 24,9 |
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKYLéčivé přípravky pro orální a topickou aplikaci, vyznačující se tím, že sestávají, vyjádřeno hmotnostně, z:a) alespoň jedné hydrofobní účinné látky v množství 0,1 až 30,0 %b) jednoho nebo více gelátorů ze skupiny hydrofilních polyglycerolesterů mastných kyselin v množství 0,1 až 60,0 %c) jedné nebo více gelotvorných látek ze skupiny lipofilních polyglycerolesterů mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných alkoholů v množství 0,1 až 60,0 %d) jednoho nebo více kogelátorů ze skupiny makrogolglycerolesterů triglyceridů, parciálních glyceridů nebo mastných kyselin nebo makrogolesterů mastných kyselin v množství 1 až 60,0 %e) Ct až C4 alkanolu, v množství 5,0 až 30,0 %, přičemž poměr složek a : c a/nebo a : e leží v intervalu od 0,001 : 1 do 10 : 1 a současně směs po naředění vodou tvoří disperzi polymorfních gelových částic o průměrné velikosti 0,2 až 500,0 pm.
- 2. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou b) jsou 20 hydrofilní polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorceCH-CH-CH-O12 1 2 OR ORCH-CH-CH2 1 1OR ORCH'CHCH-0 2 1 2OR kde n má hodnotu 4 až 13 a R označuje stejné nebo různé substituenty vybrané z atomu vodíku a C8.22 acylu nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny, přičemž alespoň jeden ze substituentů R je jiný než atom vodíku.
- 3.Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou c) je alespoň jedna látka patřící mezi lipofilní polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce • · · • · · • · · · ICH-CH-CH-0 ι 2 ι 2 OR ORCH-CH-CH-0 2 i 2ORCH-CH-CH 2 1 12OR OR kde n má hodnotu 0 až 10 a R označuje stejné nebo různé substituenty vybrané z atomu vodíku a Cs-22 acyul nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny, přičemž alespoň jeden ze substítuentů R je jiný než atom vodíku; nebo alespoň jedna látka patřící mezi nenasycené mastné alkoholy, přičemž poměr mezi složkami b) a c), vyjádřeno jako c : b, je od 0,1 : 1 do 100 : 1.
- 4. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou d) jsou makrogolglycerolestery triglyceridů, parciálních glyceridů nebo mastných kyselin nebo10 makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství zreagovaných molů ethylenoxidu obsažené v těchto látkách je v rozmezí 15 až 150 a současně poměr mezi složkami b) a d), vyjádřeno jako b : d, je od 0,1 : 1 do 10 : 1.
- 5. Léčivé přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se 15 tím, že složkou a) je látka ze skupiny cyklosporinů, zvláště cyklosporin A, cyklosporin D nebo cyklosporin G, přičemž poměr mezi složkami a) a c) a e), vyjádřeno jako a : (c + e), je s výhodou od 0,001 : 1 do 1,5 : 1.
- 6. Léčivépřípravky podle nároku 1 až 4, vyznačuj ící se t í m, že složkou a) je20 látka ze skupiny taxanů, zvláště docetaxel nebo paclitaxel, přičemž poměr mezi složkami a) a c) a e), vyjádřeno jako a : (c + e), je s výhodou od 0,001 : 1 do 1,5 : 1.
- 7. Léčivé přípravky podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že složkou a) je alespoň jedna látka ze skupiny cyklosporinů a alespoň jedna25 látka ze skupiny taxanů.
- 8. Léčivé přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahují navíc látky pozitivně ovlivňující fyzikálně-chemickou a/nebo • » • · mikrobiální stabilitu, organoleptické vlastnosti nebo fyzikální vlastnosti limitující zpracování.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19984267A CZ426798A3 (cs) | 1998-12-21 | 1998-12-21 | Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19984267A CZ426798A3 (cs) | 1998-12-21 | 1998-12-21 | Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ426798A3 true CZ426798A3 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=5467889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984267A CZ426798A3 (cs) | 1998-12-21 | 1998-12-21 | Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ426798A3 (cs) |
-
1998
- 1998-12-21 CZ CZ19984267A patent/CZ426798A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0710104B1 (de) | Pharmazeutische präparate für schwerlösliche wirkstoffe | |
| US20070190132A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| EP0711550B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| EP0650721B1 (en) | Cyclosporin soft capsule | |
| EP1184034A2 (en) | Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor | |
| RU2178293C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая циклоспорин, способ получения мягких желатиновых капсул | |
| RU2321404C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида | |
| CZ426798A3 (cs) | Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace | |
| EP1807049A1 (en) | Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions | |
| AU2003254754B2 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| RU2207870C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента | |
| RU2320365C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| KR20040074504A (ko) | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 | |
| AU2006201547A1 (en) | Pharmaceutical compostions for oral and topical administration | |
| HK1133179A (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |