CZ426798A3 - Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace - Google Patents

Abstract

Léčivé přípravky obsahující, vyjádřeno hmotnostně, a) hydrofobní látku, přednostně cyklosporin, popřípadě texan, v množství 0,1 až 30 %, b) 0,1 až 60,0 % hydrofilních polyglycerolesterů mastných kyselin, c) 0,1 až 60,0 % lipofilních polyglycerolů mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných alkoholů, d) 1 až 60,0 % makrogolglyceridů, parciálních glyceridů nebo mastných kyselin nebo makrogolesterů mastných kyselin, e) 5,0 až 30 % C2 až C4 alkanolu, přičemž poměr složek a : c a/nebo a : e je 0,001 : 1 až 10 : 1, tvoří po naředění vodou disperzi polymorfních gelových částic o průměrné velikosti 0,2 až 500,0 pm.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčivých přípravků ve formě prekoncentrátu gelové disperze, které po aplikaci na místo účinku poskytují gelovou disperzi částic o průměrné velikosti 0,2 až 500 pm. Léčivé přípravky podle tohoto vynálezu jsou za pokojové teploty ve formě převážně roztoku nebo tekuté disperze účinné látky ve vehikulu, ze kterého je před aplikací odměřena potřebná dávka nebo které jsou upraveny do formy kusových jednodávkových forem, jako jsou například tobolky. Pro účely přípravy kusových lékových forem může být rovněž prekoncentrát gelové disperze za pokojové teploty tuhý nebo polotuhý s teplotou tání nižší než 100°C.

Léčivé přípravky dle tohoto vynálezu jsou vhodné pro aplikaci ve vodě prakticky nerozpustných nebo velmi těžce rozpustných léčivých látek ( např.: látek ze skupiny cyklosporinů a taxanů). Tyto látky ve vodě těžce rozpustné jsou s výhodou použity v léčivých přípravcích dle tohoto vynálezu proto, že speciální kompozice pomocných látek na bázi acylesterů polyglycerolů umožňuje mít solubilizovány tyto látky i ve vodném prostředí. Cyklosporiny jsou solubilizovány ve vehikulu, které po aplikaci (v kontaktu s vodnou fází) poskytuje disperzi gelových částic, v nichž jsou cyklosporiny i nadále rozpuštěny. Díky vysoké adhezivitě částic navíc umožňuji docílit vysokou biologickou dostupnost.

Dále je možno použít tohoto vynálezu k přípravě léčivých přípravků s látkami s obecně špatnou biologickou dostupností, charakteristickými nízkou permeabilitou přes biologické membrány.

Dosavadní stav techniky

Cyklosporiny patří do skupiny N-metylovaných cyklických undekapeptidů, jsou produkovány některými vláknitými houbami rodu Tolypocladium a Cylindrocarpon a jsou terapeuticky využívány zejména pro svůj imunosupresívní účinek. Vedle dnes běžně využívaného ciclosporinu (cyklosporin A) byl izolován značný počet strukturálně příbuzných přírodních cyklosporinů. Některé terapeuticky výhodné cyklosporiny byly připraveny parciální syntézou nebo speciálními fermentačními postupy. Ve skupině cyklosporinů a jejich derivátů najdeme i látky využitelné pro svůj antiparazitární účinek, chemomodulační účinek a inhibiční účinek na

• · ···· replikaci viru HIV-1. Cyklosporiny jsou neutrální, hydrofobní polypeptidy ve vodě prakticky nerozpustné (cca 25 pg/ml), lipofilního charakteru, o němž svědčí i hodnota rozdělovacího koeficientu (P) oktanol/voda pro ciclosporin (log P = 2,08 až 2,99). Podle biofarmaceutické klasifikace patří ciklosporiny do třídy IV, tj látky ve vodě špatně rozpustné a biologicky špatně dostupné (viz např. G.L.Amidon in Biopharmaceutics drug classification and International drug regulation. Capsugel Library, Bornem 1996, s. 15-30).

Taxoidy jsou skupina přírodních látek izolovaná z některých druhů rodu Taxus vykazující antineoplastické účinky ovliněním buněčné mitózy. Jsou to diterpenické látky obsahující taxanové cyklické uskupení s čtyřčlenným oxitanovým kruhem a esterovým bočním řetězcem v poloze C13. V terapii nádorů se uplatňuje zejména přírodní paclitaxel a jeho semisyntetický derivát docetaxel. Taxany jsou ve vodě ještě méně rozpustné než cyklosporiny. Bezprostředně po přípravě je rozpustnost paclitaxelu ve vodě okolo 5 pg/ml, stáním se tvořící hydráty paclitaxelu mají rovnovážnou koncentraci o řád nižší (0,3 až 0,6 pg/ml).

Léčivé přípravky na bázi acylesterů polyglycerolů jsou z patentové literatury známy, např. v přihlášce WO 98/05309 jsou popsány farmaceutické přípravky pro vnitřní použití s obsahem cyklosporinů jako účinnou látkou a nosičem složeným z jednoho nebo více parciálních esterů mastných kyselin s di- až dekaglycerolem a parciálních acylesterů pentaglycerolu až pentadekaglycerolu. Takto připravená kompozice umožní po naředění docílit disperzi emulzního typu s průměrnou velikostí částic okolo 1 až 2 pm. Částice jsou kulového charakteru, jak je patrno z připojeného obrázku 1. Problémem však zůstává dosažení vysoké biologické dostupnosti.

Rovněž v přihlášce vynálezu WO 97/26003 je využito acylesterů polyglycerolů jako jedné z komponent vehikula. Kromě již zmiňovaných polyglycerolesterů vehikulum obsahuje monoacylestery glycerolu a volitelné látky ze skupiny dimethylderivátů anhydrohexos a/nebo póly ethy lenglycerolů. Vedle těchto látek může vehikulum ještě obsahovat další látky zlepšující stabilitu daného vehikula a lipoaminokyseliny vhodné převážně pro topické přípravky. Rovněž kompozice dle této přihlášky poskytuje jemně disperzní systém s kulovými částicemi.

Jinými systémy využívajícími esterů polyglycerolu s mastnými kyselinami jsou rovněž mikroemulze. V patentech EP 670 715 nebo 334 777 je použito pro farmaceutické nebo kosmetické mikroemulze nebo kompozice mikroemulze tvořící, esterů mastných kyselin s polyglyceroly. Jak je definováno např. v L. Lachman a kol.: Theory and practice of industrial pharmacy. Lea & Febiger, Philadelphia 1970, s. 463, mikroemulze je čirá disperze oleje ve vodě nebo vody v oleji o velikosti dispergovaných částic v rozpětí 100 až 600 Á. Homí hranice velikosti částic v mikroemulzi bývá uváděna v různých publikacích odlišně, většinou však nepřekračuje horní hranici 1500 Á. Dispergované částice v mikroemulzi jsou tvořeny nanokapkami nebo micelárními agregáty dispergované fáze v disperzním prostředí. Tvar dispergovaných částic je vesměs kulovitý.

Rovněž v patentovém spise CZ 283 516 je zmiňováno použití acylesterů polyglycerolu jako jedné ze složek vehikula, které tvoří v kontaktu s vodnou fází lyotropní tekuté krystaly. Dle tohoto patentu, ale i patentů dalších (např. EP 314 689 nebo EP 126 751) jsou to právě léčivé přípravky na bázi systémů poskytujících lyotropní tekuté krystaly, které jsou právě vhodné a výhodné pro aplikaci biologicky aktivních látek, jež se v daném systému rozpouštějí a/nebo které jsou hydrofobního charakteru. Současně je schopnost vzniku fáze tekutých krystalů in vivo po aplikaci do GIT asociována s vysokou biologickou dostupností hydrofobních léčiv.

Podle návrhu článku Cyclosporine Modified Capsules pro USP 23, který byl zveřejněn v Pharmacopeial Fórum Volume 24, Number 3, 1998, s. 6155, je vysoká biologická dostupnost cyklosporinu rovněž podmíněna dispergací léčivého přípravku ve formě prekoncentrátu po aplikaci do GIT na mikroemulzi. V navrhovaném článku je dokonce doporučeno testovat, zda disperze vznikající po naředění takového přípravku poskytuje v dispergované fázi částice o průměrné velikosti 50 nm. Na toto téma je rovněž zpracovaná celá řada patentů, které však nepoužívají polyglycerol estery vyšších mastných kyselin.

Podstata vynálezu

Nyní však s překvapením bylo zjištěno, že vysokou biologickou dostupnost ciklosporinů a taxanů po perorální aplikaci lze rovněž docílit se systémem, který není ani na bázi tekutých krystalů, ani na mikroemulzní bázi. Rovněž ale bylo s překvapením zjištěno, že systém připravený dle tohoto vynálezu neposkytuje disperzi emulzního typu - to znamená, že se ···· nejedná o emulzi typu olej/voda, jak by se dalo předpokládat na základě kalkulace HLR povrchově aktivních látek, průměrné velikosti částic vznikající disperze (ta se pohybuje v rozmezí cca 0,2 až 500 pm) a kompozice, jež obsahuje mj. lipofilní (olejovou) složku, hydrofilní složku a tenzid.

Nečekaně bylo nalezeno, že částice vzniklé spontánně nebo v podstatě spontánně mají nekulový charakter a současně nebyly pozorovány žádné známky anizotropního uspořádání molekul, i přesto, že vznikající částice vykazují dramatický nárůst viskozity. Na základě těchto zjištění bylo dedukováno, že se jedná o disperzi částic s gelovými vlastnostmi ve vodě.

Částicemi gelového charakteru rozumíme podle tohoto vynálezu takové částice, u nichž lze pozorovat stabilní tvarovou deformací, která se projeví tím, že částice v disperzi jsou nekulové. Nekulové částice jsou takové částice, jejichž alespoň dva na sebe kolmé průměry nejsou totožné.

Gelovou emulzí (GEM) rozumíme podle tohoto vynálezu disperzi částic gelového charakteru ve vodné fázi,

Je-li alespoň polovina částic v disperzi nekulová, nazýváme takovouto disperzi podle vynálezu disperzí polymorfních gelových částic.

Prekoncentrátem gelové emulze (PRO-GEM) rozumíme dle tohoto vynálezu léčivý přípravek, který po naředění nebo při kontaktu s vodnou fází poskytuje gelovou emulzi.

Vznik gelových částic je podmíněn interakcí mezi hydrofilním gelátorem - látkou, která způsobuje vznik gelu, a lipofilní gelotvomou fází. Takováto kompozice musí mít ještě složky podílející se na vytváření gelové struktury částic a usnadňující spontánní dispergaci ve vodném prostředí. Dále mohou být obsaženy látky zajišťující oxidativní či mikrobiální stabilitu, maskující chuť, upravující vzhled nebo usnadňující rozpouštění aktivních látek ve směsi. V neposlední řadě též mohou být v kompozici přítomny látky upravující viskozitu přípravku.

9· ’ > · · ι · « ··· · • · ·»' ·

Léčivými přípravky dle tohoto vynálezu rozumíme kompozice, které se vyznačují tím, že vedle účinné látky ze třídy IV dle biofarmaceutické klasifikace obsahují jeden nebo více gelátorů ze skupiny hydrofilních polyglycerolesterů mastných kyselin, dále jednu nebo více lipofilních gelotvorných látek ze skupiny nenasycených mastných alkoholů, lipofilních polyglycerolesterů mastných kyselin, kogelátor ze skupiny parciálních esterů glycerolu s mastnými kyselinami nebo makrogolglycerolesterů s mastnými kyselinami a hydrofilní farmaceuticky akceptovatelný solvent.

Podstatou tohoto vynálezu jsou tedy léčivé přípravky, vyznačující se tím, že jsou ve formě prekoncentrátu gelové emulze a sestávají z:

b) hydrofobní účinné látky, v množství 0,1 až 30,0 hmotnostních %

c) jednoho nebo více gelátorů ze skupiny hydrofilních polyglycerolesterů mastných kyselin, v množství 0,1 až 60,0 hmotnostních %

d) jedné nebo více lipofilních gelotvorných látek ze skupiny nenasycených mastných alkoholů, a/nebo lipofilních polyglycerolesterů mastných kyselin, v množství 0,1 až 60,0 hmotnostních %

e) jednoho nebo více kogelátorů ze skupin parciálních esterů glycerolu s mastnými kyselinami nebo makrogolglycerolesterů s mastnými kyselinami, v množství 0,1 až 60,0 hmotnostních %

f) C2 až C4 alkanolu, v množství 5,0 až 30,0 hmotnostních %, případně dalších složek, nezbytných k formulaci stabilního léčivého přípravku, jako mohou být látky zajišťující fyzikálně chemickou stabilitu, upravující organoleptické vlastnosti nebo další látky nezbytné pro zpracování prekoncentrátu do kusových lékových forem.

Poměr mezi účinnou látkou a látkami, které ji rozpouštějí, vyjádřený jako a : c, je od 0,001 : 1 do 10 : 1. Poměr mezi účinnou látkou a látkami, které ji rozpouštějí, vyjádřený jako a : e, je od 0,001 : 1 do 10 : 1, Poměr gelátorů a lipofilní gelotvomé složky vyjádřený jako c : b může být od 0,1 : 1 do 100 : 1. Poměr gelátorů a kogelátorů vyjádřený jako b : d může být od 0,1 : 1 do 10: 1.

Přípravky podle tohoto vynálezu se dále vyznačují tím, že po naředění vodnou fází v poměru od cca 1 : 5 (přípravek : vodná fáze) do cca 1 : 100 dostaneme disperzi gelových částic ve vodě s průměrnou velikostí částic mezi 0,2 a 500 pm. Takovouto disperzi dle tohoto vynálezu

4 ·

•

4·*· • 4 44

4 4

4· • 44 4 4 • 4 ·

4· nazýváme gelovou emulzí (GEM). Gelová emulze je charakteristická tím, že dispergované částice mají nekulo\ý charakter, tj alespoň dva na sebe kolmé průměry nejsou totožné.

Splňují-li léčivé přípravky výše uvedené vlastnosti, pak je považujeme za prekoncentráty gelové emulze (PRO-GEM). Takové léčivé přípravky mohu být aplikovány jako takové ve formě prekoncentrátu nebo v jednodávkových lékových formách jako jsou například tobolky.

Složkou a) jsou biologicky aktivní účinné látky, které mají nedostatečnou rozpustnost ve vodě a tudíž jsou špatně biodostupné. Dle biofarmaceutické klasifikace jsou to látky ze skupiny 2 a

4, s nízkou rozpustností ve vodě. Zejména se jedná o látky ze skupiny imunosupresiv, protinádorových chemoterapeutik, látek ovlivňujících metabolizmus sacharidů, peptidů a tuků, látek ovlivňujících kalciový kanál, nesteroidních antiflogistik a vitamínů.

Ze skupiny imunosupresiv jsou to např. hydrofobní léčivé látky, nejlépe ze skupiny N15 methylovaných cyklických undekapeptidů. S výhodou jsou použity imunosupresivně účinné látky ze skupiny cyklosporinů, zvláště ciklosporin (známý též jako Ciklosporin nebo Cyklosporin A), [Nva]²-ciklosporin (cyklosporin G) a [Melle]⁴-ciklosporin. Je možno použít i neimunostipresivní cyklosporiny jako např.: [3’ketoMBmt]^l-[Val]²-ciclosporin. Rovněž další imunosupresiva jsou možná, např.: ze skupiny makrolidů produkovaných grampozitivními bakteriemi rodu Streptomyces (rapamycin, takrolimus), nebo jejich deriváty.

Ze skupiny protinádorových chemoterapeutik se jedná např. o léčiva ze skupiny taxanů (s výhodou např.: docetaxel nebo paclitaxel).

Pro ilustraci dále následují příklady biologicky aktivních látek bez příslušného zařezení do skupiny v abecedním pořadí: diklofenak, ibuprofen, nifedipin, triamcinolon, tokoferol atp. Léčivé přípravky dle tohoto patentu mohou obsahovat až 30,0 hmotnostních procent (dále jen %) účinné látky.

Složkou b), hydrofílním gelátorem ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin, jsou podle tohoto vynálezu estery polyglycerolu se středně dlouhými až vyššími mastnými kyselinami obecného vzorce

CH-CH-CH

1 12

OR OR n

CH-CH-CH-O 12 1 2 OR OR

CH-CH-CH-0 2 i 2

OR ·· «

«·· • · • * «

···· ·· • · · • · ··· · • · ··

kde n má hodnotu 4 až 13 a R označuje stejné nebo různé substituenty vybrané z atomu vodíku a Cg-22 acylu nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny, přičemž alespoň jeden ze substi tuentů R je jiný než atom vodíku.

Estery polyglycerolů s mastnými kyselinami se obecně připravují buď parciální esterifikací polyglycerolů odpovídajícími mastnými kyselinami, nebo transesterifíkací rostlinných olejů polyglycerolem. Každý individuální monoester polyglycerolů je charakterizován hodnotou čísla zmýdelnění, stupeň polymerizace potom indikuje nejlépe hydroxylové číslo. Mezi látky vhodné pro přípravky podle tohoto vynálezu patří mimo jiné:

Název (INCI)	Počet glycerolových jednotek	HLR
Polyglyceryl-6-monolaurat	6	14,5
Polyglyceryl-10-monolaurat	10	15,5
Polyglyceryl-10-monomyristat	10	14,0
Polyglyceryl-10-monostearat	10	12,0
Polyglyceryl-10-mono-dioleat	10	11,0
Polyglyceryl-10-diisostearat	10	10,0
Polyglyceryl-6-monomyristat	6	11,0
Polyglyceryl-8-monooleat	8	11,0
Polyglyceryl-10-monooleat	10	12,0

Tyto estery polyglycerolů jsou uváděny na trh např. firmou Nikko Chemicals Co. pod ochrannou známkou NIKKOL®, firmou Durkee Foods pod ochrannou známkou SANTONE® nebo firmou Abitec Corp. pod obchodním názvem CAPROL®.

Celá skupina esterů polyglycerolů použitelná pro přípravky podle vynálezů je charakterizována následujícími zkouškami na čistotu:

» · ·« ··· · ···· · číslo kyselosti max. 6, obsah těžkých kovů max. 10 ppm, obsah vody max. 2 %, obsah Na solí mastných kyselin max. 2 % (jako Na stearát), celkový popel max. 1 %.

Složkou c), lipofilní gelotvornou látkou ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin 5 a/nebo nenasycených mastných alkoholů, jsou podle tohoto vynálezu estery polyglycerolu se středně dlouhými až vyššími mastnými kyselinami obecného vzorce

CH-CH-CH-0 i 2 i 2

OR OR

CH-CH-CH-O--CH-CH-CH i

OR i Γ 2 OR OR kde n má hodnotu 0 až 10 a R označuje stejné nebo různé substituenty vybrané z atomu vodíku a Cg-22 acylu nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny, přičemž alespoň j eden ze substituentů R j e j iný než atom vodíku.

Estery polyglycerolů s mastnými kyselinami se obecně připravují buď parciální esterifikací polyglycerolů odpovídajícími mastnými kyselinami, nebo transesterifikací rostlinných olejů polyglycerolem. Každý individuální monoester polyglycerolu je charakterizován hodnotou čísla zmýdelnění, stupeň polymerizace potom indikuje nejlépe hydroxylové číslo. Mezi látky vhodné pro přípravky podle tohoto vynálezu patří mimo jiné:

Název (INCI)	Počet glycerolových jednotek	HLR
Polyglyceryl-3-monooleat	3	6,5
Polyglyceryl-6-dioleat	6	8,5
Polyglyceryl-10-tetraoleat	10	6,2
Polyglyceryl-10-decaoleat	10	3,5
Polyglyceryl-2-monostearat	2	5,0
Polyglyceryl-10-pentastearat	10	3,5

Tyto estery polyglycerolů jsou uváděny na trh např. firmou Nikko Chemicals Co. pod ochrannou známkou NIKKOL®, nebo firmou Abitec Corp. pod obchodním názvem

CAPROL .

Celá skupina esterů polyglycerolů použitelná pro přípravky podle vynálezů je charakterizována následujícími zkouškami na čistotu:

číslo kyselosti max. 6, obsah těžkých kovů max. 10 ppm, obsah vody max. 2 %, obsah Na solí mastných kyselin max. 2 % (jako Na stearát), celkový popel max. 1 %.

Složku c), lipofilní gelotvomou látku ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných alkoholů, může podle tohoto vynálezu tvořit látka ze skupiny C₈_₂₂ nenasycených mastných alkoholů. S výhodou pak použijeme oleylalkohol (9-oktadecen-l-ol) Mr = 268,49 ; index lomu = 1,458 - 1,460 ; číslo kyselosti < 1; hydroxyiové číslo = 205 až

215; jodové číslo = 85 až 95 .

Složkou d), kogelátorem ze skupiny makrogolglycerolesterů mastných kyselin, mohou být estery C₈-22 mastných kyselin nehydrogenovaných nebo hydrogenovaných s makrogolglyceroly. Dle tohoto vynálezu s výhodou použijeme makrogolglyceroly s rostlinnými oleji jako např. s ricinovým olejem, jak hydrogenovaným tak i něhydrogenováným, nebo také mandlovým a kukuřičným olejem. Obecně se připravují reakcí různých množství ethylenoxidu s daným typem oleje za známých podmínek. Zvláště výhodné jsou níže uvedené látky dále charakterizované počtem zreagováných molů ethylenoxidu (1 + m + n + x + y + z)a hodnotou HLR.

(1 + m + n + x + y + z) HLR

makrogol(1540) ricinolejový glycerid	35	12 -14
makrogol(1760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid	40	12,5 - 16
makrogol(2200) hydrogenovaný ricinolejový glycerid	50	13,5
makrogol(2640) hydrogenovaný ricinolejový glycerid	60	14,5
makrogol(3520) hydrogenovaný ricinolejový glycerid	80	15
makrogol(4400) hydrogenovaný ricinolejový glycerid	100	16,5
makrogol(2640) mandloolejový glycerid	60	15
makrogol(2640) kukuřičnoolejový glycerid	60	15

Charakteristické fyzikálně chemické parametry pro zmiňované látky jsou:

číslo kyselosti <, 2; hydroxyiové číslo = 40 až 60; iodové číslo < 1*; číslo zmýdelnění = 40 až 70 ; obsah vody <3%;

(*- pro makrogol(1540) ricinolejový glycerid = 28 -32).

Tyto látky jsou komerčně dostupné pod různými obchodními známkami např. Cremophor®, Nikkol®, Simulsol®, Mapeg®, Crovol® a běžně jsou užívány pro své solubilizační vlastnosti v topických, orálních a intravenozních přípravcích.

Dále vhodné jsou speciální směsné mono- a di- makrogolestery mono-, di- a triacylglycerolu komerčně dostupné pod obchodní známkou Gelucire®. S výhodou lze použít látky dostupné pod obchodním označením Gelucire® 50/13 a 44/14. Fyzikálně-chemické vlastnosti jsou následovně:

číslo kyselosti < 2,00; číslo zmýdelnění = 65 až 95; jodové číslo <2; hydroxylové číslo = až 56 ; peroxidové číslo < 6 ; alkalické nečistoty < 80 ppm ; obsah volného glycerolu < 3,00 %.

Další látky dle tohoto vynálezu vhodné jako složka d) jsou makrogolestery mastných kyselin např. makrogol(660)-12-hydroxystearát komerčně dostupný pod obchodní značkou Solutol® HS 15, charakterizovaný následnými fyzikálně-chemickými parametry:

číslo kyselosti < 1; obsah vody < 0,5%; číslo zmýdelnění = 53 až 63; hydroxylové číslo = 90 až 110.

Složka d) je obvykle v kompozicích obsažena v množství 1 až 60 hmotnostních procent (dále jen %), lépe však v rozmezí 5 až 50 %, nejlépe 15 až 40 %.

Složkou e) jsou C2 až C4 alkanoly, s výhodou ethylalkohol v lékopisné kvalitě, C2H6O. Je mísitelný s vodou, acetonem, etherem a glycerolem; bod varuje v rozmezí 78 až 79 °C. Pro topickou aplikaci lze rovněž použít s výhodou 2-propanol, C3H8O, s bodem varu 82,5 °C nebo 2-methyl-l-propanol, C4H10O, s bodem varu 108 °C.

Dalšími látkami, které mohou kompozice dle tohoto vynálezu obsahovat, jsou látky ovlivňující fyzikálně-chemickou a/nebo mikrobiální stabilitu (např.: antioxidanty, antimikrobiální přísady jako tokoferol, methylparaben), organoleptické vlastnosti (například chuťová korigencia na bázi přírodních nebo přírodě identických aromat) nebo fyzikální vlastnosti limitující zpracování (například viskozitu či teplotu tání). Mezi takovéto látky lez • ·

zařadit např.: vodu nebo i jiná farmaceuticky akceptovatelná rozpouštědla, hydrofilní koloidy, např. ze skupin derivátů celulóz, chitosanů, alginátů, polycarbofilů atp.

Léčivé přípravky na bázi gelového prekoncentrátu jsou charakteristické tím, že po aplikaci do 5 vodného prostředí se dispergují na částice gelového charakteru, primárně nepravidelného tvaru. Vysoká biologická dostupnost takovýchto léčivých přípravků je asociována s jevem bioadheze. Díky amfifilitě těchto částic nedochází k jejich koalescenci a ony tak mohou být homogeně rozptýleny ve vodném prostředí. V případě kontaktu s lipofilním povrchem díky své viskozitě a adhezivitě ulpí na povrchu a tak zaručí dostatečný koncentrační gradient, umožňující prostup léčiva membránou.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález je blíže osvětlen také pomocí připojených výkresů. Na obr. 1 je pro srovnání uvedena 15 fotomikrografie disperze emulzního typu podle WO 98/05309. Na obr. 2 je fotomikrografie disperze typu gelové emulze vzniklé z prekoncentrátu podle příkladu 1 provedení tohoto vynálezu. Obr. 3 graficky znázorňuje srovnání průměrné biologické dostupnosti reprezentované středními hodnotami koncentrací cyklosporinu A v krvi pokusných psů.

Křivka L 352 představuje průměrné hladiny cyklosporinu A po jednorázovém podání 20 referenčního přípravku Neoral® oral solutio skupině pěti pokusných zvířat. Křivka L 363 představuje průměrné hladiny cyklosporinu A po jednorázovém podání testovaného přípravku zhotoveného podle příkladu 1 tohoto vynálezu skupině pěti pokusných zvířat.

Příklady provedení vynálezu 25

V další části následují příklady provedení různých variant léčivých přípravků dle tohoto vynálezu, které názorně ilustrují ideu vynálezu bez toho, aby si činily nárok souhrnně vyjmenovat všechny možné kombinace.

Příklad 1

Cyklosporin obsahující roztok pro orální nebo topickou aplikaci:

a) cyklosporin A 3600 g

b) polyglycerol-10-mono-dioleat 7200 g

c) oleyl alkohol 7200 g

d) makrogol(l 760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid 14400 g

e) ethanol 4000 g

D-a-tokoferol 180 g

Pracovní postup:

Složka a) je smísena se složkou e) a c). Celá směs je homogenizována tak dlouho, dokud účinn látka není rozpuštěna. Pak je nadávkována složka b) a d), případně další pomocné látky.

Po dokonalé homogenizaci je vzniklý roztok přefiltrován přes hydrofobní membránu GVHP (Millipore) o porozitě 0,2 až 5,0 pm do plynotěsné nádoby s inertní atmosférou. V čase potřeby je zfiltrovaný roztok adjustován do 50 ml lahviček s plynotěsným uzávěrem v inertní atmosféře.

Příklad 2

Tvrdé želatinové tobolky velikosti „Elongated 0„:

a) cyklosporinA	50,0	mg
b) polyglyceryl-10-monooleat	100,0	mg
c) polyglyceryl-3-monooleat	150,0	mg
d) makrogol(2640) hydrogenovaný ricinolejový glycerid	140,0	mg
e) ethanol	80,0	mg

Náplň pro tvrdé želatinové tobolky byla připravena pracovním postupem totožným jako v příkladu 1 a naplněna do tvrdých želatinových tobolek velikosti „EO„.

Příklad 3

Měkké želatinové tobolky velikosti oblong 20:

a) cyklosporinA	100,0	mg
b) polyglyceryl-6-monolaurat	120,0	mg
c) polyglyceryl-10-tetraoleat	410,0	mg
d) Gelucire 50/13	300,0	mg
e) ethanol	170,0	mg

• ••ft ·

Náplň pro měkké želatinové tobolky byla připravena postupem totožným s příkladem provedení 1. Náplň byla zfiltrována do 20 1 nerezové nádoby s plynotěsným uzávěrem. Mezi filtrací a enkapsulací byla uchovávána pod inertní atmosférou. Enkapsulace proběhla postupem obecně známým do standardního typu želatinové směsi.

Příklad 4

Tvrdé HPMC tobolky ( Shionogi Qualicaps) velikosti 3:

a) cyklosporin A	25,0	mg
b) polyglyceryl-10-myristat	50,0	mg
c) polyglyceryl-10-pentastearat	70,0	mg
d) makrogol(2640)mandloolejový glycerid	75,0	mg
e) ethanol	30,0	mg

Pracovní postup;

Složka a) je smísena se složkou e) a b). Směs je zahřáta na teplotu 40 až 50 °C a homogenizována až do rozpuštění složky a). Pak je přidána složka d) a na závěr složka c). Směs je kontinuálně míchána. Teplota směsi v průběhu přípravy nesmí dlouhodobě přesáhnout 60 °C. Po dokonalém rozpuštění a homogenizaci všech složek je přípravek ostře filtrován přes předfiltr a naplněn do tvrdých celulozových tobolek (např: dodává Syntapharm) velikosti 3,

Příklad 5

Vizualizace gelové emulze.

Prekoncentrát dle patentové přihlášky WO 98/05309 příklad provedení 1 a příkladu provedení

ě. 1 tohoto vynálezu byly naředěny vodou v poměru 1 : 20 (přípravek : voda) a dispergovány na laboratorní třepačce IKA HS - B20 po dobu 10 minut při teplotě 25 ± 1°C. Z takto dispergovaných vzorků byly pořízeny snímky pomocí kamery COHU spojené s optickým mikroskopem. Vyhodnocení snímků bylo provedeno pomocí softwaru LUCIA™ (Laboratory Imaging s.r.o.). Fotomikrografie disperze emulzního typu podle PCT/GB97/02079 je reprezentována obrázkem 1. Fotomikrografie disperze typu gelové emulze vzniklé z prekoncentrátu dle příkladu 1 tohoto spisuje reprezentovánaa obrázkem 2.

·· ·· « · · · ·

Příklad 6

Ověření biologické dostupnosti léčivých přípravků na bázi prekoncentrátu gelové emulze.

Přípravek dle příkladu 1 byl porovnáván s komerčně dostupným mikroemulzním přípravkem Neoral® oral solutio. Přípravek dle příkladu 1 dostal klinický kód L363, přípravek Neoral® oral solutio byl testován pod klinickým označením L 352.

Farmakokinetické srovnání bylo provedeno po jednorázovém podání dávky 100 mg ciklosporinu ve dvoufázovém pokusu na 5 psech plemene Beagle. Byli použiti samci ve věku

12 až 36 měsíců o hmotnosti 9 až 15 kg, krmení standardní peletovou dietou v množství 300 g denně, voda ad libitum.

Aplikace přípravku byla provedena po 18 hodinovém hladovění. Krevní odběry byly prováděny z předloketní žíly v intervalech 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 24 hod. Vzorky krve byly stabilizovány komplexonem a uchovávány v chladu až do provedení analýzy nespecifickou rádioimunoanalýzou.

Srovnání průměrné biologické dostupnosti reprezentované středními hodnotami koncentrací cyklosporinu A v krvi je patrno na obrázku 3. Ze srovnání vyplývá, že přípravky na bázi prekoncentrátu gelové emulze, které po naředění vodou tvoří disperzi nekulových částic o průměrné velikosti 0,2 až 500 pm, mají srovnatelnou nebo i vyšší biologickou dostupnost s přípravky tvořícími mikroemulzi o průměrná velikosti částic okolo 100 nm.

Příklad 7

Náplně pro měkké želatinové tobolky s obsahem paclitaxelu:

a) paclitaxel 78,75 mg

b) polyglyceryl-10-mono-dioleat 205,00 mg

c) polyglyceryl-3-monooleat 129,50 mg

c) oleylalkohol 205,00 mg

d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid 302,00 mg

e) ethanol 129,50 mg • · · · ·

Příklad 8

Kompozitní náplň pro měké želatinové tobolky

a) paclitaxel 78,75 mg

a) [3’ketoMBmt]^I-[Val]²-ciclosporin52,50 mg

b) polyglyceryl-10-mono-dioleat 187,50 mg

c) oleylalkohol 187,50 mg

c) polyglyceryl-3-monooleat 112,50 mg

d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid 302,00 mg

e) ethanol 129,50 mg

Příklad 9

Náplň pro měkké želatinové tobolky s obsahem nifedipinu

a) nifedipine 20,00 mg

b) polyglyceryl-10-mono-dioleat 205,00 mg

c) polyglyceryl-3-monooleat 129,50 mg

c) oleylalkohol 205,00 mg

d) makrogol(1760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid 302,00 mg

e) ethanol 129,50 mg

V následující tabulce jsou shrnuty další příklady provedení ilustrující podstatu vynálezu bez bližší specifikace lékové formy. Postup přípravy je shodný s postupem přípravy uvedeným v příkladě 1 tohoto vynálezu.

Příklad č./ Složka:	A	B	Li	Ci	D	E
10	10,0	19,0	19,0	12,0	28,0	12,0
11	10,0	23,0	19,0	15,0	28,0	5,0
12	10,0	13,0	19,0	8,0	28,0	20,0
13	0,1	5,0	19,9	15,0	50,0	10,0
14	10,0	37,0	19,0	12,0	10,0	12,0
15	10,0	1,0	19,0	30,0	28,0	12,0
16	0,1	21,1	-	34,7	31,1	13,0
17	30,0	10,0	15,0	6,0	22,0	17,0

• · ·· • · · · · • · · ·· ··

V příkladech provedení 10 až 17 byly použity následné suroviny:

A - cyklosporin A

B - polyglyceryl-10-mono-dioleat

Ci -oleylalkohol

C2 - polyglyceryl-3-monooleat

D - makrogol(l 760) hydrogenovaný ricinolejový glycerid

E - ethanol

U takto připraveného roztoku byla experimentálně hodnocena viskozita vznikající gelové fáze. Hodnocení bylo provedeno na rotačním viskozimetru Brookfield DV-III, spojeném s ultratermostatem Brookfield TC 500. U přípravku podle příkladu 1 byly hodnoceny rheologické vlastnosti a jejich změny v souvislosti s absorpcí určitého množství vody. Pozorování bylo provedeno za konstantních podmínek. Údaje uvedené níže ilustrují až stonásobné zvýšení viskozity po absorpci vody.

Přípravek/voda	Gradient rychlosti	Dynamická viskozita	teplota
(díly)	(1/s)	(mPa.s)	(°C)
1/0	2,33	120	24,9
1/0,5	2,33	960	25,1
1/1	2,33	15120	24,9

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Léčivé přípravky pro orální a topickou aplikaci, vyznačující se tím, že sestávají, vyjádřeno hmotnostně, z:

   a) alespoň jedné hydrofobní účinné látky v množství 0,1 až 30,0 %

   b) jednoho nebo více gelátorů ze skupiny hydrofilních polyglycerolesterů mastných kyselin v množství 0,1 až 60,0 %

   c) jedné nebo více gelotvorných látek ze skupiny lipofilních polyglycerolesterů mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných alkoholů v množství 0,1 až 60,0 %

   d) jednoho nebo více kogelátorů ze skupiny makrogolglycerolesterů triglyceridů, parciálních glyceridů nebo mastných kyselin nebo makrogolesterů mastných kyselin v množství 1 až 60,0 %

   e) Ct až C4 alkanolu, v množství 5,0 až 30,0 %, přičemž poměr složek a : c a/nebo a : e leží v intervalu od 0,001 : 1 do 10 : 1 a současně směs po naředění vodou tvoří disperzi polymorfních gelových částic o průměrné velikosti 0,2 až 500,0 pm.
2. 2. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou b) jsou 20 hydrofilní polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce

   CH-CH-CH-O12 1 2 OR OR

   CH-CH-CH

   2 1 1

   OR OR

   CH'CHCH-0 2 1 2

   OR kde n má hodnotu 4 až 13 a R označuje stejné nebo různé substituenty vybrané z atomu vodíku a C8.22 acylu nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny, přičemž alespoň jeden ze substituentů R je jiný než atom vodíku.
3. 3.

   Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou c) je alespoň jedna látka patřící mezi lipofilní polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce • · · • · · • · · · I

   CH-CH-CH-0 ι 2 ι 2 OR OR

   CH-CH-CH-0 2 i 2

   OR

   CH-CH-CH 2 1 12

   OR OR kde n má hodnotu 0 až 10 a R označuje stejné nebo různé substituenty vybrané z atomu vodíku a Cs-22 acyul nasycené, nenasycené nebo hydroxylované mastné kyseliny, přičemž alespoň jeden ze substítuentů R je jiný než atom vodíku; nebo alespoň jedna látka patřící mezi nenasycené mastné alkoholy, přičemž poměr mezi složkami b) a c), vyjádřeno jako c : b, je od 0,1 : 1 do 100 : 1.
4. 4. Léčivé přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou d) jsou makrogolglycerolestery triglyceridů, parciálních glyceridů nebo mastných kyselin nebo

   10 makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství zreagovaných molů ethylenoxidu obsažené v těchto látkách je v rozmezí 15 až 150 a současně poměr mezi složkami b) a d), vyjádřeno jako b : d, je od 0,1 : 1 do 10 : 1.
5. 5. Léčivé přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se 15 tím, že složkou a) je látka ze skupiny cyklosporinů, zvláště cyklosporin A, cyklosporin D nebo cyklosporin G, přičemž poměr mezi složkami a) a c) a e), vyjádřeno jako a : (c + e), je s výhodou od 0,001 : 1 do 1,5 : 1.
6. 6. Léčivépřípravky podle nároku 1 až 4, vyznačuj ící se t í m, že složkou a) je

   20 látka ze skupiny taxanů, zvláště docetaxel nebo paclitaxel, přičemž poměr mezi složkami a) a c) a e), vyjádřeno jako a : (c + e), je s výhodou od 0,001 : 1 do 1,5 : 1.
7. 7. Léčivé přípravky podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že složkou a) je alespoň jedna látka ze skupiny cyklosporinů a alespoň jedna

   25 látka ze skupiny taxanů.
8. 8. Léčivé přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahují navíc látky pozitivně ovlivňující fyzikálně-chemickou a/nebo • » • · mikrobiální stabilitu, organoleptické vlastnosti nebo fyzikální vlastnosti limitující zpracování.