ES2665344T3 - Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina - Google Patents
Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina Download PDFInfo
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Abstract
Forma de dosificación farmacéutica para la administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; que, según la Ph. Eur., libera bajo condiciones in vitro, en 900 ml de jugo gástrico artificial a pH 1,2 y 37 ± 0,5ºC, después de 30 minutos, según el método de paletas con agitador a 100 rpm, al menos el 50% del agente farmacológicamente activo, con respecto a la cantidad total del agente farmacológicamente activo originalmente contenido en la forma de dosificación farmacéutica; y que comprende un material de matriz polimérica sódido en el que el agente farmacológicamente activo según la fórmula (I) está disperso e inmovilizado en un estado amorfo o semi-amorfo, y donde el polímero se selecciona del grupo consistente en polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de polivinilo y vinilpirrolidona y cualquier combinación de los mismos; y donde la proporción en peso relativa entre el polímero y el agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) es de al menos 6:1.
Description
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En una realización preferente, el contenido de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica según la invención es de como máximo el 95% en peso, de manera más preferible como máximo 50% en peso, de manera aún más preferible como máximo 25% en peso, de manera aún más preferible como máximo 10% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 5% en peso y de manera mucho más preferible como máximo 1,0% en peso y en particular como máximo el 0,5% en peso.
En otra realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica según la invención es de al menos 0,001% en peso, de manera más preferible al menos 0,005% en peso y de manera aún más preferible al menos 0,01% en peso, de manera aún más preferible al menos 0,05% en peso, incluso de manera más preferible al menos 0,1% en peso y de manera mucho más preferible al menos 0,5% en peso y en particular al menos el 1,0% en peso.
A menos que se establezca de manera explícita en otro sentido, en el significado de la presente invención, la indicación "%" significa el peso del ingrediente respectivo por peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En caso de que la forma de dosificación farmacéutica esté recubierta con una película o encapsulada con un medio encapsulante que no contiene cantidad alguna del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) y rodea un núcleo que a su vez contiene la cantidad total del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I), la indicación "%" en peso significa el peso del ingrediente respectivo por peso total de la composición que conforma dicho núcleo.
Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada o recubierta con una película, el agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) preferiblemente está distribuido homogéneamente en el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica. Preferiblemente, el medio encapsulante o el recubrimiento de película no contiene agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I).
La dosis del agente farmacológicamente activo de fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 0,1 μg a 5.000 μg, de manera preferible en el intervalo de 0,1 μg a 1.000 μg, y de manera más preferible en el intervalo de 1,0 μg a 100 μg o en el intervalo de 30 μg a 600 μg.
En una realización preferente, el contenido de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 25 ± 20 μg, de manera más preferible 25 ± 15 μg, de manera aún más preferible 25 ± 10 μg y de manera mucho más preferible 25 ± 5 μg.
En otra realización preferente, el contenido de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 40 ± 35 μg, de manera más preferible 40 ± 30 μg, de manera aún más preferible 40 ± 25 μg, de manera aún más preferible, 40 ± 20 μg, incluso de manera más preferible 40 ± 15 μg y de manera mucho más preferible 40 ± 10 μg, y en particular 40 ± 5 μg.
En otra realización preferente adicional, el contenido de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo 50 ± 35 μg de manera más preferible 50 ± 30 μg, de manera aún más preferible 50 ± 25 μg,de manera aún más preferible 50 ± 20 μg, incluso de manera más preferible 50 ± 15 μg,de manera más preferible 50 ± 10 μg, y en particular 50 ± 5 μg.
En otra realización preferente adicional, el contenido de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 60 ± 35 μg, de manera más preferible 60 ± 30 μg, de manera aún más preferible 60 ± 25 μg, de manera aún más preferible 60 ± 20 μg, incluso de manera más preferible 60 ± 15 μg, de manera más preferible 60 ± 10 μg y en particular 60 ± 5 μg.
En otra realización preferente, el contenido de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 100 ± 90 μg, de manera más preferible 100 ± 80 μg, de manera aún más preferible 100 ± 60 μg, de manera aún más preferible 100 ± 40 μg, incluso de manera más preferible 100 ± 20 μg, de manera más preferible 100 ± 10 μg y en particular 100 ± 5 μg.
En otra realización preferente adicional, el contenido de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 200 ± 175 μg, de manera más preferible 200 ± 150 μg, de manera aún más preferible 200 ± 125 μg, de manera aún más preferible 200 ± 100 μg, incluso de manera más preferible 200 ± 75 μg, de manera más preferible 200 ± 50 μg y en particular 200 ± 25 μg.
En otra realización preferente adicional, el contenido de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está en el intervalo de 400 ± 350 μg, de manera más preferible 400 ± 300 μg, de manera aún más preferible 400 ± 250 μg, de manera aún más preferible
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400 ± 200 μg, incluso de manera más preferible 400 ± 150 μg, de manera más preferible 400 ± 100 μg y en particular 400 ± 50 μg.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento del dolor agudo, donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 50 μg a 3.000 μg, de manera más preferible en el intervalo de 100 μg a
1.000 μg, incluso de manera más preferible en el intervalo de 300 μg a 500 μg y de manera más preferible en el intervalo de 350 μg a 450 μg.
En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de dolor agudo, donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 200 μg a 400 μg y en particular en el intervalo de 250 μg a 350 μg.
Para el propósito de la especificación, el concepto "es para su uso en el tratamiento de dolor" es equivalente a "está adaptada para su uso en el tratamiento de dolor".
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de dolor agudo, donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 200 μg a 400 μg, y en particular en el intervalo de 250 μg a 350 μg.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de dolor agudo, donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 250 μg a 450 μg, y en particular en el intervalo de 300 μg a 400 μg.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de dolor agudo, donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 300 μg a 500 μg, y en particular en el intervalo de 350 μg a 450 μg.
En otra realización preferente adicional, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de dolor agudo, donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 350 μg a 550 μg, y en particular en el intervalo de 400 μg a 500 μg.
En otra realización preferente adicional, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de dolor agudo, donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 400 μg a 600 μg, y en particular en el intervalo de 450 μg a 550 μg.
En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica es para su uso en el tratamiento de dolor crónico, donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 0,1 μg a 500 μg, de manera más preferible en el intervalo de 1 μg a 250 μg, incluso de manera más preferible en el intervalo 5 μg a 100 μg y de manera mucho más preferible en el intervalo de 10 μg a 50 μg.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración oral, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración oral. Vías de administración alternativas adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, la administración vaginal y rectal.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración dos veces al día.
Para el propósito de la especificación, "administración dos veces al día" (bid) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, administrándose ambas, la primera y segunda formas de dosificación farmacéutica durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 24 horas, pero donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 6 horas, preferiblemente no antes de 8 horas, de manera más preferible no antes de 10 horas y en particular aproximadamente 12 horas después de haberse administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.
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En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración una vez al día.
Para el propósito de la especificación, la "administración una vez al día" (sid) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, administrándose ambas, la primera y segunda formas de dosificación farmacéuticas, durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 48 horas, pero donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 18 horas, preferiblemente no antes de 20 horas, de manera más preferible no antes de 22 horas y en particular aproximadamente 24 horas después de haberse administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración una vez al día o con menor frecuencia.
En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para la administración a una frecuencia inferior a una vez al día, preferiblemente tres veces durante cuatro días (3/4), dos veces durante tres días (2/3) tres veces durante cinco días (3/5), una vez durante dos días (1/2), tres veces en una semana (3/7), dos veces durante cinco días (2/5), una vez durante tres días (1/3), dos veces en una semana (2/7), una vez durante cuatro días (1/4), una vez durante cinco días (1/5), una vez durante seis días (1/6) o una vez a la semana (1/7). De acuerdo con esta realización, la administración una vez durante dos días (1/2) es particularmente preferente.
El experto en la materia comprenderá que los regímenes de administración "dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia" se pueden llevar a cabo administrando una forma de dosificación farmacéutica única que contiene la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) a administrar en un punto de tiempo particular, o alternativamente, que se va a administrar una multitud de dosis unitarias, es decir, dos, tres o más dosis unitarias, donde la suma de la multitud de dosis unitarias contienen la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) a administrar en ese punto en el tiempo particular, donde las dosis unitarias individuales son para la administración simultánea o la administración en un período de tiempo breve, por ejemplo en los siguientes 5, 10 ó 15 minutos.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona la liberación inmediata del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I). Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica está diseñada específicamente para proporcionar la liberación inmediata del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) in vitro de acuerdo con la Ph. Eur. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está recubierta, por ejemplo con un recubrimiento soluble en jugo gástrico, la cinética de liberación preferiblemente se controla después de que se haya disuelto dicho recubrimiento.
Para el propósito de la especificación, el término "liberación inmediata" se refiere a cualquier perfil de liberación que satisfaga al menos uno, preferiblemente ambos de los siguientes requerimientos. En primer lugar, la forma de dosificación farmacéutica se desintegra en los siguientes 10 minutos o menos después de su exposición a un medio de desintegración. Los métodos para determinar el tiempo de desintegración son conmocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden determinar de acuerdo con el procedimiento de prueba de desintegración USP XXIV utilizando por ejemplo un determinador de desintegración Erweka ZT-71. En segundo lugar, la forma de dosificación farmacéutica libera al menos el 70% en peso del medicamento en los siguientes 15 minutos después de su exposición a un medio de disolución. Preferiblemente, las propiedades de liberación in vitro de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se determinan de acuerdo con el método de paletas con agitador a 50, 75 ó 100 rpm, preferiblemente bajo condiciones in vitro a 37 ± 0,5ºC en 900 ml de jugo gástrico artificial a pH 1,2, o bajo las mismas condiciones en jugo gástrico no artificial. La forma de dosificación farmacéutica libera, bajo condiciones in vitro, en 900 ml de jugo gástrico artificial a pH 1,2 y 37 ± 0,5ºC, después de 30 minutos, de acuerdo con el método de paletas con agitador a 100 rpm, al menos el 50% en peso, de manera más preferible al menos el 60% en peso, de manera aún más preferible al menos el 70% en peso, de manera aún más preferible al menos el 80% en peso, de manera mucho más preferible al menos el 90% en peso y en particular al menos el 95% en peso del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I), con respecto a la cantidad total de agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene una excelente vida y estabilidad en almacenamiento, es decir, ni la composición química ni las características físicas ni el perfil de disolución de la fórmula de dosificación farmacéutica se ven alterados significativamente por el almacenamiento.
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En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona suficiente estabilidad al agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) contenido en la misma, de manera que, después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2ºC al 75% de h.r. ± 5%, durante un período mínimo de tiempo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de productos de descomposición e impurezas indeseados respectivamente, preferentemente resultado de una degadación o descomposición del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) como tal, es de como máximo el 1,0% en peso, de manera más preferible como máximo 0,8% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0,6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0,4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo ,.2% en peso, de manera mucho más preferente como máximo 0,1% en peso y en particular como máximo 0,05% en peso, con respecto al contenido original del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.
Se ha encontrado que el agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) puede descomponerse por la eliminación del grupo –NRCH3, formándose con ello 6'-fluor-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohex-3eno-1,1'-pirano[3,4,b]indol], que parece ser biológicamente inactivo. Preferiblemente, después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2ºC a 75% de h.r. ± 5%, o a 25 ± 2ºC a 60% de h.r. ± 5% durante un período de tiempo mínimo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de 6'-fluor-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohex-3-eno-1,1'-pirano[3,4,b]indol] es como máximo el 1,0% en peso, de manera más preferible como máximo 0,8% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0,6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0,4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 0,2% en peso, de manera mucho más preferente como máximo 0,1% en peso y en particular como máximo 0,05% en peso, con respecto al contenido original de agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.
Un ensayo acelerado generalmente aceptado para determinar la estabilidad de un medicamento de acuerdo con las directrices ICH y FDA se refiere al almacenamiento de una formulación farmacéutica que contiene el medicamento (es decir, en su recipiente y envase). De acuerdo con las directrices ICH, el ensayo de almacenamiento denominado acelerado se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 40 ± 2ºC a 75% de h.r. ± 5% durante un período de tiempo mínimo de 6 meses. Adicionalmente, el ensayo de almacenamiento denominado a largo plazo se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 25 ± 2ºC a no menos de 60% de h.r. ± 5% por un período de tiempo mínimo de 12 meses. En caso de que se satisfagan todos los criterios para las condiciones del ensayo de almacenamiento acelerado y de almacenamiento a largo plazo durante el período de 6 meses, el ensayo de almacenamiento a largo plazo se puede acortar a 6 meses y los datos correspondientes se duplican para obtener datos estimados para el período de 12 meses.
Durante el almacenamiento, las muestras de la formulación farmacéutica se extraen a intervalos de tiempo específicados y se analizan en términos de contenido de medicamento, presencia de impurezas, perfil de liberación y, si es aplicable, otros parámetros. De acuerdo con las directrices ICH, en todas las muestras la pureza del medicamento debe ser ≥ 98%, el contenido del medicamento debe ser 95-105% (directriz FDA: 90110%). Además, la formulación farmacéutica debe liberar >80% del medicamento en 30 minutos.
En caso de pastillas y cápsulas que contienen menos de 50 mg de medicamento, se debe llevar a cabo además un ensayo de uniformidad de contenido para 10 formas de dosificación seleccionadas aleatoriamente. La formulación farmacéutica cumple si ningún contenido individual está fuera de los límites de 85% a 115% del contenido promedio. En caso de que un contenido individual esté fuera de estos límites, deberán analizarse otras 30 cápsulas. La preparación no cumple la prueba si más de 3 contenidos individuales están fuera de los límites de 85 a 115% del contenido promedio o si uno o más contenidos individuales están fuera de los límites de 75% a 125% del contenido promedio.
En una realización preferente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25ºC y 60% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) no excede de 2,0%, de manera más preferible 1,5%, de manera aún más preferible 1,0% y de manera mucho más preferible el 0,5%.
En otra realización preferente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40ºC y 75% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) no excede el 4%, de manera más preferible 3%, de manera aún más preferible 2%, de manera aún mucho más preferible 1% y de modo mucho más preferible el 0,5%.
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Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25% y 60% de humedad relativa), la forma de dosificación farmacéutica libera, bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugo gástrico artificial a pH 1,2 y 37 ± 0,5ºC, después de 30 minutos, de acuerdo con el método de paletas con agitador a 100 rpm, al menos el 50% en peso, de manera más preferible al menos 60% en peso, de manera aún más preferible al menos 70% en peso y de manera mucho más preferible al menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) con respecto a la cantidad total del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40ºC y 75% de humedad relativa), la forma de dosificación farmacéutica libera, bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugo gástrico artificial a pH 1,2 y 37 ± 0,5ºC, después de 30 minutos, de acuerdo con el método de paletas con agitador a 100 rpm, al menos el 50% en peso, de manera más preferible al menos 60% en peso, de manera aún más preferible al menos 70% en peso y de manera mucho más preferible al menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) con respecto a la cantidad total del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.
Las propiedades de absorción de un agente farmacológicamente activo administrado por una forma de dosificación farmacéutica se pueden describir por los parámetros farmacocinéticos Cmax, tmax y AUC0-t. La determinación de Cmax y tmax, así como el cálculo del AUC son bien conocidos por el experto en la materia y se describen, por ejemplo, en Bauer, Frömming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", sexta edición (1999) y en Shargel, Wu-Pong, Yu, "Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics", 5ª edición (2005).
Existen pruebas experimentales que indican que el AUC0-t y la Cmax del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) son proporcionales a la dosis.
Para el propósito de la especificación, Cmax es la concentración en plasma más alta del agente farmacológicamente activo alcanzada después de una administración única de la forma de dosificación farmacéutica.
Para el propósito de la especificación, tmax es el tiempo necesario para alcanzar Cmax.
Para el propósito de la especificación, AUC0-t es el área bajo la curva después de la administración única en un tiempo t de al menos una muestra que contiene una concentración cuantificable analíticamente del agente farmacológicamente activo.
Para el propósito de la especificación, AUC0-72h es el valor inicial del área bajo la línea base después de una administración única hasta 72 horas después.
Preferiblemente, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0,01 a 3,00 m-3, de manera aún más preferible, dentro del intervalo de 0,02 a 2,50 m-3, de manera más preferible dentro del intervalo desde 0,04 a 2,00 m-3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0,06 a 1,69 m-3. En una realización preferente, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0,40 ± 0,35 m-3, de manera más preferible 0,40 ± 0,30 m-3, de manera aún más preferible 0,40 ± 0,25 m-3, de manera aún más preferible 0,40 ± 0,20 m-3, incluso de manera más preferible 0,40 ± 0,15 m-3, de manera más preferible 0,40 ± 0,10 m-3 y en particular 0,40 ± 0,05 m-3. En otra realización preferente, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0,80 ± 0,70 m-3, de manera más preferible 0,80 ± 0,60 m-3, de manera aún más preferible 0,80 ± 0,50 m-3, de manera aún más preferible 0,80 ± 0,40 m-3, incluso de manera más preferible 0,80 ± 0,30 m-3, de manera más preferible 0,80 ± 0,20 m-3 y en particular 0,80 ± 0,10 m-3. En otra realización preferente, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 1,20 ± 1,05 m-3, de manera más preferible 1,20 ± 0,90 m-3, de manera aún más preferible 1,20 ± 0,75 m-3, de manera aún más preferible 1,20 ± 0,60 m-3, incluso de manera más preferible 1,20 ± 0,45 m-3 y de manera mucho más preferible 1,20 ± 0,30 m-3 y en particular 1,20 ± 0,15 m-3.
Preferiblemente, tmax está dentro del intervalo desde 15 minutos a 24 h, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 20 minutos a 20 h, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16 h, de manera más preferible dentro del intervalo de 1 a 2 h y en particular dentro del intervalo desde 2 a 10 h. En una realización preferente, tmax está dentro del intervalo de 4 ± 3,5 h, de manera más preferible 4 ± 3 h, de manera aún más preferible 4 ± 2,5 h, de un modo más preferible 4 ± 2 h, incluso de manera más preferible 4 ± 1,5 h, de manera mucho más preferible 4 ± 1 h y en particular 4 ± 0,5 h. En otra realización preferente, tmax está dentro del intervalo de 8 ± 7 h, de manera más preferible 8 ± 6 h, de manera aún más preferible 8 ± 5 h, de manera aún más preferible 8 ± 4 h, incluso de manera más preferible 8 ± 3 h, de manera más preferible 8 ± 2 h y en particular 8 ± 1 h. En otra realización preferente adicional, tmax está dentro del intervalo de 12 ± 11 h, de manera
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Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está caracterizada por una distribución de densidad comparativamente homogénea. Preferiblemente, las densidades de dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1,0 mm3 cada uno se desvían uno del otro en no más de ± 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7,5%, de manera aún más preferible no más de ± 5,0%, de manera mucho más preferible no más de ± 2,5% y en particular no más de ± 1,0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1,0 mm3 son cada uno preferiblemente segmentos del núcleo, es decir, no contienen medio encapsulante o recubrimiento de película.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene además un tensioactivo.
Para el propósito de la especificación, el término "tensioactivo" se refiere a cualquier compuesto que contiene al menos un grupo hidrofóbico y al menos un grupo hidrofílico. Preferiblemente, el tensioactivo contiene al menos un grupo hidrofóbico terminal (cola) y al menos un grupo hidrofílico terminal (cabeza).
El grupo hidrofóbico preferiblemente se selecciona del grupo consistente en hidrocarburos, alquil éteres, fluorocarburos y grupos xilosano.
En una realización preferente, el tensioactivo contiene al menos un grupo alifático que comprende al menos tres átomos de carbono, de manera más preferible al menos 4 átomos de carbono, de manera aún más preferible al menos 6 átomos de carbono, de manera aún más preferible 6 a 30 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 8 a 24 átomos de carbono. El grupo alifático puede ser un grupo alifático terminal o interno, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado (lineal).
Preferiblemente, el tensioactivo contiene al menos un grupo que se puede derivar de un ácido graso saturado
- o insaturado o de un alcohol graso saturado o insaturado, grupo que preferiblemente es un éter, un éster de ácido carboxílico o un grupo éster de ácido sulfúrico. Preferiblemente, el ácido graso o el alcohol graso saturado
- o insaturado contiene al menos 6 átomos de carbono, de manera aún más preferible 6 a 30 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 8 a 24 átomos de carbono.
En una realización preferente, el tensioactivo contiene al menos un grupo derivable de un ácido graso saturado
- o insaturado, preferiblemente un ácido graso de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible de 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible un ácido graso de 12 a 22 átomos de carbono. Ejemplos de ácidos grasos adecuados son los ácidos láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, behénico, lignocérico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido oleico y ácido ricinoleico.
En otra realización preferente, el tensioactivo contiene al menos un grupo derivable de un alcohol graso saturado o insaturado, preferiblemente un alcohol graso de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible un alcohol graso de 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible un alcohol graso de 12 a 22 átomos de carbono. Ejemplos de alcoholes grasos adecuados son alcohol cetílico, alcohol estearílico, 2-octildodecano-1-ol y 2-hexildecano-1-ol.
Preferiblemente, el tensioactivo tiene un peso molecular como máximo de 20.000 g/mol, de manera preferible como máximo 15.000 g/mol, de manera aún más preferible como máximo 10.000 g/mol, de manera aún más preferible como máximo 5.000 g/mol, incluso de manera más preferible como máximo 4.000 g/mol, de manera más preferible como máximo 3.000 g/mol y en particular dentro del intervalo de 100 g/mol a 2.500 g/mol.
Preferiblemente, el tensioactivo está contenido en una matriz en la está disperso, preferiblemente de modo molecular, el agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I).
En una realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y el tensioactivo están distribuidos homogénea e íntimamente en una matriz, de manera que la matriz no contiene segmento alguno donde el agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) esté presente en ausencia del tensioactivo o donde el tensioactivo esté presente en ausencia del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I).
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo. En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene una mezcla de dos o más tensioactivos.
En una realización preferente, el tensioactivo actúa como un emulsificante O/W. En otra realización preferente, el tensioactivo actúa como un emulsificante W/O.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo que tiene un balance hidrofílicolipofílico (HLB) de al menos 10 o al menos 11. De manera más preferible, el balance hidrofílico-lipofílico (HLB)
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es de al menos 12 o al menos 13. De manera más preferible, el balance hidrofílico-lipofílico (HLB) varía entre 14 y 16.
En otra realización preferente, el balance hidrofílico-lipofílico (HLB) del tensioactivo es al menos 27, de manera más preferible al menos 29, de manera aún más preferible al menos 31, de manera aún más preferible al menos 33, incluso de manera más preferible al menos 35, de manera más preferible al menos 37 y en particular al menos 39.
Preferiblemente, el balance hidrofílico-lipofílico (HLB) del tensioactivo es como máximo 30, de manera más preferible como máximo 28, de manera aún más preferible como máximo 26, de manera aún más preferible como máximo 24, incluso de manera más preferible como máximo 22, de manera más preferible como máximo 20 y en particular como máximo 18.
En una realización preferente, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 10 ± 3,5, de manera más preferible 10 ± 3, de manera aún más preferible 10 ± 2,5, de manera aún más preferible 10 ± 2, incluso de manera más preferible 10 ± 1,5, de manera más preferible 10 ± 1, y en particular 10 ± 0,5. En otra realización preferente, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 12 ± 3,5, de manera más preferible 12 ± 3, de manera aún más preferible 12 ± 2,5, de manera aún más preferible 12 ± 2, incluso de manera más preferible 12 ± 1,5, de manera más preferible 12 ± 1, y en particular 12 ± 0,5. En otra realización preferente adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 14 ± 3,5, de manera más preferible 14 ± 3, de manera aún más preferible 14 ± 2,5, de manera aún más preferible 14 ± 2, incluso de manera más preferible 14 ± 1,5, de manera más preferible 14 ± 1, y en particular 14 ± 0,5. En otra realización preferente, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 15 ± 3,5, de manera más preferible 15 ± 3, de manera aún más preferible 15 ± 2,5, de manera aún más preferible 15 ± 2, incluso de manera más preferible 15 ± 1,5, de manera más preferible 15 ± 1, y en particular 15 ± 0,5. En otra realización preferente adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 16 ± 3,5, de manera más preferible 16 ± 3, de manera aún más preferible 16 ± 2,5, de manera aún más preferible 16 ± 2, incluso de manera más preferible 16 ± 1,5, de manera más preferible 16 ± 1, y en particular 16 ± 0,5. En otra realización preferente, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 18 ± 3,5, de manera más preferible 18 ± 3, de manera aún más preferible 18 ± 2,5, de manera aún más preferible 18 ± 2, incluso de manera más preferible 18 ± 1,5, de manera más preferible 18 ± 1, y en particular 18 ± 0,5.
El tensioactivo puede ser iónico, anfótero o no iónico.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo iónico, en particular un tensioactivo aniónico.
Tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácido sulfúrico como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo Texapon® K12), cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette E®), cetilestearilsulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio); y las sales correspondientes de potasio o calcio de los mismos.
Preferiblemente, el tensioactivo aniónico tiene la fórmula general (II-a)
-
CnH2n+1O-SO3 M+ (II-a)
donde n es un número entero de 8 a 30, preferiblemente 10 a 24, de manera más preferible 12 a 18; y M se selecciona de Li+, Na+, K+, NH4+ 1/2 Mg2+ y 1/2 Ca2+.
Otros tensioactivos aniónicos adecuados incluyen sales de ácido cólico, incluyendo glicolato de sodio (por ejemplo Konakion® MM, Cernevit®), taurocolato de sodio y las sales correspondientes de potasio o amonio.
En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo no iónico. Los tensioactivos no iónicos adecuados, incluyen, pero no se limitan a:
alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados, tales como alcohol cetílico, alcohol estearílico,
alcohol cetilestearílico, 2-octildodecano-1-ol y 2-hexildecano-1-ol;
esteroles, como colesterol;
ésteres parciales de ácido graso sorbitano, tal como monolaurato de sorbitano, monopalmotato de
sorbitano, monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano,
sesquioleato de sorbitano y triolato de sorbitano;
ésteres parciales de ácidos grasos de polioxietilensorbitano (polioxietilensorbitano ésteres de ácido
graso), preferiblemente polioxietilensorbitan monoéster de ácido graso, un polioxietilensorbitan diéster
de ácido graso de o un polioxietilensorbitano triéster de ácido graso; por ejemplo mono y tri-lauril,
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ésteres parciales de alcoholes grasos multifuncionales, tales como glicerol ésteres de ácido graso, por ejemplo mono y tri-lauril, palmitil, estearil y oleil ésteres, por ejemplo monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, por ejemplo monooletato 40 de glicerilo, conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial “Peceol”; dibehenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinoleato de glicerol; monoestearato de etilenglicol, monopalmitoestearato de etilenglicol y monoestearato de pentaeritritol.
Tensioactivos especialmente preferidos de esta clase que están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica según la invención son tensioactivos no iónicos con un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de al menos 10, en particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB de al menos 12, de manera más particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB dentro de 14 y 16. Ejemplos de este tipo de tensioactivos son los tensioctivos citados “Tween® 80” y “Solutol® HS 15”.
Solutol® HS-15 es una mezcla de 12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660 y polietilenglicol. Es una pasta blanca a temperatura ambiente que se vuelve líquida a aproximadamente 30ºC y tiene un HLB de aproximadamente 15.
Tween® 80 [monooleato de polioxietilen(20)sorbitano] es líquido a temperatura ambiente y tiene una viscosidad de 375-480 mPas y un HLB de aproximadamente 15.
En una realización preferente, el contenido del tensioactivo es de al menos 0,001% en peso o al menos 0,005% en peso, de manera más preferible al menos 0,01% en peso o al menos 0,05% en peso, de manera aún más preferible al menos 0,1% en peso, al menos 0,2% en peso o al menos 0,3% en peso, de manera aún más preferible al menos 0,4% en peso, al menos 0,5% en peso o al menos 0,6% en peso y en particular al menos 0,7% en peso, al menos 0,8% en peso, al menos 0,9% en peso o al menos 1,0% en peso, en base al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una realización preferente particular,
la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo con valor HLB de al menos 10 en una cantidad de al menos el 0,001% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica; y/o
la forma de dosificación farmacéutica contiene del 0,01% al 95% del agente (A) farmacológicamente activo;
y/o la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso dentro del intervalo de 0,1 mg a 2.000 mg; y/o la forma de dosificación farmacéutica contiene un polímero con un peso molecular dentro del intervalo de
1.000 g/mol a 15 millones g/mol; y/o la forma de dosificación farmacéutica es para la administración oral; y/o la forma de dosificación farmacéutica contiene el agente farmacológicamente activo según la fórmula
general (I) en una dosis desde 10 g hasta 50 g o desde 300 g a 500 g; y/o la forma de dosificación farmacéutica proporciona la liberación inmediata del agente farmacológicamente
activo según la fórmula general (I) in vitro, de acuerdo con Ph. Eur; y/o tmax está dentro del intervalo de 0,5 a 16 h; y/o la relación AUC0-t/dosis está dentro del intervalo de 0,5 a 16,5 h/m3; y/o la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0,06 a 1,69 m-3.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, particularmente cuando contiene el agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersa molecularmente en una matriz sólida, además contiene al menos un material de matriz. Dicho material de matriz comprende un polímero seleccionado del grupo consistente en polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo y combinaciones de los mismos. Ejemplos preferentes de polivinilpirrolidona se comercializan como Kollidon® 90 y ejemplos de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de polivinilo se comercializan como Kollidon® VA64.
Para los propósitos de la especificación, “disperso molecularmente en una matriz sólida”, por ejemplo en un polímero, significa que una parte sustancial del contenido total del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) está presente en forma no cristalina, es decir, no proporciona reflejos de rayos X. Preferiblemente, el contenido del agente farmacológicamente activo no cristalino según la fórmula general (I) es al menos el 60% en peso, de manera más preferible al menos 65% en peso, de manera aún más preferible al menos 70% en peso, de manera aún más preferible al menos 75% en peso, incluso de manera más preferible al menos 80% en peso, de manera más preferible al menos 85% en peso y en particular al menos 90% en peso, en base al contenido total del agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I).
preferible al menos 5.000 g/mol, de manera más preferible al menos 7.000 g/mol y particularmente al menos
8.000 g/mol.
En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un tensioactivo con un peso molecular promedio en peso de preferiblemente al menos 100 g/mol, de manera más 5 preferible al menos 250 g/mol, de manera aún más preferible al menos 500 g/mol, de manera aún más preferible al menos 750 g/mol, de manera más preferible al menos 1.000 g/mol y particularmente al menos 1.250 g/mol.
En otra realización preferente, la forma de dosificación de acuerdo con la invención contiene un tensioactivo, preferiblemente (monooleato de polioxietilen(20)sorbitano] o un copolímero en bloques de polioxietilenopolioxipropileno, en un contenido de preferiblemente el 0,5% en peso al 80% en peso, de manera más preferible
10 1,5% en peso a 60% en peso, de manera aún más preferible 2,5% en peso a 50% en peso, de manera aún más preferible, 3,0% en peso a 40% en peso, de manera más preferible 3,5% en peso a 20% en peso, y en particular 4% en peso a 10% en peso, en base al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Las realizaciones preferentes A1 a A20 de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se resumen en la tabla siguiente.
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- realización
- A1 A2 A3 A4 A5
- ingrediente
- Nat. ratio Nat.. ratio Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio
- Ag.activo fórm. gral. (I)
- X1 1 X1 1 X2 1 X2 1 X3 1
- polímero
- Y1 19±17 Y1 19±11 Y2 19±7 Y2 19±5 Y3 19±3
- tensioactivo
- Z1 5±4 Z1 5±3 Z2 5±2 Z2 5±1 Z3 5±0,5
- realización
- A6 A7 A8 A9 A10
- ingrediente
- Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio
- Ag.activo fórm. gral. (I)
- X1 2 X1 2 X2 2 X2 2 X3 2
- polímero
- Y1 38±34 Y1 38±22 Y2 38±14 Y2 38±10 Y3 38±6
- tensioactivo
- Z1 5±4 Z1 5±3 Z2 5±2 Z2 5±1 Z3 5±0,5
- realización
- A11 A12 A13 A14 A15
- ingrediente
- Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio
- Ag.activo fórm. gral. (I)
- X1 3 X1 3 X2 3 X2 3 X3 3
- polímero
- Y1 57±51 Y1 57±33 Y2 57±21 Y2 57±15 Y3 57±9
- tensioactivo
- Z1 5±4 Z1 5±3 Z2 5±2 Z2 5±1 Z3 5±0,5
- realización
- A16 A17 A18 A19 A20
- ingrediente
- Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio Nat. ratio
- Ag.activo fórm. gral. (I)
- X1 4 X1 4 X2 4 X2 4 X3 4
- polímero
- Y1 76±68 Y1 76±44 Y2 76±28 Y2 76±20 Y3 76±12
- tensioactivo
- Z1 5±4 Z1 5±3 Z2 5±2 Z2 5±1 Z3 5±0,5
donde "Nat." se refiere a la naturaleza química del ingrediente; "ratio" se refiere a la proporción en peso relativa del ingrediente con respecto a los otros dos ingredientes; X1 significa el agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente
20 aceptable del mismo; X2 significa el agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I’) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; X3 significa (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano-[3,4,b]indol]-4amina o (1R,4R)-6’-fluor-N-metil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]-indol]-4-amina, o
25 una sal fisiológicamente aceptable de las mismas; Y1 significa un polímero seleccionado del grupo consistente en polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, derivados de celulosa, preferiblemente ésteres de celulosa o éteres de celulosa, polimetacrilatos, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y cualquier combinación de los mismos; Y2 significa un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo;
30 Y3 significa copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo con un peso molecular promedio en peso dentro del intervalo de 40.000 a 250.000 g/mol; Z1 significa tensioactivo no iónico con un valor HLB de 10-20;
La suma de diferencias de intensidad de dolor en diferentes períodos de tiempo se analizó usando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con factores para el tratamiento y sitio y la calificación de intensidad de dolor en la línea base (utilizando la calificación NRPS de intensidad de dolor). Se incluyeron únicamente sujetos con intensidad de dolor de línea base sin pérdida. Un resumen de los análisis para el período de 2 a 10 horas se muestra en la tabla siguiente.
- n media de LS SE
- media LS Δplacebo SE valor P
- placebo 45 49,13 2,85 compuesto (I'b) 200 μg 52 46,05 2,78 compuesto (I'b) 400 μg 47 35,28 2,81 compuesto (I'b) 600 μg 55 35,15 2,67 morfina, liberación controlada, 60 mg 49 42,01 2,83 Media de LS: medias de mínimos cuadrados; SE: error estadístico
- -3,08 -13,85 -13,98 -7,12 3,49 3,57 3,45 3,54 0,3776 0,0001 <0,0001 0,0454
Los valores p resultantes se resumen en la siguiente tabla
- valores p (suma de diferencias de intensidad de dolor)
- 2-6 h 2-10 h 2-12 h 2-14 h 2-18 h 2-24 h
- compuesto (I'b) 200 μg
- 0,4514 0,3776 0,3387 0,3427 0,3205 0,2923
- compuesto (I'b) 400 μg
- 0,0009 0,0001 <0,0001 0,0001 0,0005 0,0008
- compuesto (I'b) 600 μg
- 0,0009 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0001
- morfina, liberación controlada,
- 0,4664 0,0454 0,0084 0,0036 0,0014 0,0005
- 60 mg
En consecuencia, en el parámetro primario, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre grupos que habían recibido una dosis de 400 μg o 600 μg del compuesto (I'b) y los grupos placebo, mientras que no se observó diferencia estadísticamente significativa para los grupos que recibieron una dosis de 200 μg
10 del compuesto (I'b).
Las siguientes dos tablas resumen los eventos adversos que surgieron durante el tratamiento (TEAE) experimentados por los cinco grupos de tratamiento.
- Placebo
- compuesto (I'b) 200 μg compuesto (I'b) 400 μg compuesto (I'b) 600 μg morfina 60 mg
- sujetos TEAE (n (%)) relacionado (n (%)) grave (n (%))
- 32 (68,1) 17 (36,2) 1 (2,1) 37 (67,3) 24 (43,6) 0 38 (77,6) 32 (65,3) 0 48 (84,2) 43 (75,4) 0 46 (92,0) 42 (84,0) 0
- número total TEAE (n) relacionados (n (%))
- 74 32 (43,2) 75 37 (49,3) 125 74 (59,2) 198 146 (73,7) 144 99 (68,8)
- sujetos con SAE
- 1 (2,1) 0 0 0 0
- muertes
- 0 0 0 0 0
- TEAE: evento adverso que surge del tratamiento; SAE: evento adverso grave
- Placebo compuesto (I'b) 200 μg compuesto (I'b) 400 μg compuesto (I'b) 600 μg
- morfina 60 mg
- Náusea 17,0 29,1 49,0 64,9 Vómito 2,1 9,1 20,4 49,1 Mareos 6,4 20,0 22,4 26,3 Somnolencia 2,1 1,8 10,2 14,0 ASAT aumentado 2,1 1,8 6,1 1,8 Bochornos 0 1,8 4,1 7,0 Prurito 0 0 6,1 3,5 Hiperhidrosis 0 0 0 5,3 100% = número total de sujetos en el grupo de tratamiento correspondiente ASAT: aspartato aminotransferasa
- 66,0 40,0 24,0 16,0 2,0 4,0 2,0 6,0
Es evidente de las tablas anteriores que la totalidad de los cuatro tratamientos activos son bien tolerados bajo estas circunstancias y que los eventos adversos que se aparecieron más frecuentemente concuerdan con lo
15 que se esperaba de los agonistas del receptor μ-opioide. Para el grupo de pacientes tratados con el compuesto (I'b), la incidencia de eventos adversos aumentó con la dosis y a una dosis de 600 μg la incidencia de eventos adversos era comparable con la del grupo de pacientes tratados con morfina.
Ejemplos posibles
A continuación se proporcionan posibles ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas según la invención. Sus composiciones se pretende que sean ilustrativas y debe entenderse que los ingredientes, sus cantidades y el procedimiento para obtener la forma de dosificación pueden variar.
En analogía con los ejemplos 1, 2 y 3, se pueden preparar las siguientes composiciones (soluciones sólidas) de acuerdo con el procedimiento general.
Ejemplo Posible 1
- Ejemplo
- API polímero Relación peso API:polímero tensioactivo Contenido tensioactivo
- P1-1-A-1
- + Kollidon 90 1:8 Tween 80 1% en peso
- P1-1-A-2
- + Kollidon 90 1:8 Tween 80 2,5% en peso
- P1-1-A-3
- + Kollidon 90 1:8 Tween 80 5% en peso
- P1-1-A-4
- + Kollidon 90 1:8 Tween 80 7,5% en peso
- P1-1-A-5
- + Kollidon 90 1:8 Tween 80 10% en peso
- P1-1-B-1
- + Kollidon 90 1:12 Tween 80 1% en peso
- P1-1-B-2
- + Kollidon 90 1:12 Tween 80 2,5% en peso
- P1-1-B-3
- + Kollidon 90 1:12 Tween 80 5% en peso
- P1-1-B-4
- + Kollidon 90 1:12 Tween 80 7,5% en peso
- P1-1-B-5
- + Kollidon 90 1:12 Tween 80 10% en peso
- P1-1-C-1
- + Kollidon 90 1:16 Tween 80 1% en peso
- P1-1-C-2
- + Kollidon 90 1:16 Tween 80 2,5% en peso
- P1-1-C-3
- + Kollidon 90 1:16 Tween 80 5% en peso
- P1-1-C-4
- + Kollidon 90 1:16 Tween 80 7,5% en peso
- P1-1-C-5
- + Kollidon 90 1:16 Tween 80 10% en peso
- P1-1-D-1
- + Kollidon 90 1:20 Tween 80 1% en peso
- P1-1-D-2
- + Kollidon 90 1:20 Tween 80 2,5% en peso
- P1-1-D-3
- + Kollidon 90 1:20 Tween 80 5% en peso
- P1-1-D-4
- + Kollidon 90 1:20 Tween 80 7,5% en peso
- P1-1-D-5
- + Kollidon 90 1:20 Tween 80 10% en peso
- P1-1-E-1
- + Kollidon 90 1:24 Tween 80 1% en peso
- P1-1-E-2
- + Kollidon 90 1:24 Tween 80 2,5% en peso
- P1-1-E-3
- + Kollidon 90 1:24 Tween 80 5% en peso
- P1-1-E-4
- + Kollidon 90 1:24 Tween 80 7,5% en peso
- P1-1-E-5
- + Kollidon 90 1:24 Tween 80 10% en peso
- P1-2-A-1
- + Kollidon 90 1:8 Solutol HS 15 1% en peso
- P1-2-A-2
- + Kollidon 90 1:8 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P1-2-A-3
- + Kollidon 90 1:8 Solutol HS 15 5% en peso
- P1-2-A-4
- + Kollidon 90 1:8 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P1-2-A-5
- + Kollidon 90 1:8 Solutol HS 15 10% en peso
- P1-2-B-1
- + Kollidon 90 1:12 Solutol HS 15 1% en peso
- P1-2-B-2
- + Kollidon 90 1:12 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P1-2-B-3
- + Kollidon 90 1:12 Solutol HS 15 5% en peso
- P1-2-B-4
- + Kollidon 90 1:12 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P1-2-B-5
- + Kollidon 90 1:12 Solutol HS 15 10% en peso
- P1-2-C-1
- + Kollidon 90 1:16 Solutol HS 15 1% en peso
- P1-2-C-2
- + Kollidon 90 1:16 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P1-2-C-3
- + Kollidon 90 1:16 Solutol HS 15 5% en peso
- P1-2-C-4
- + Kollidon 90 1:16 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P1-2-C-5
- + Kollidon 90 1:16 Solutol HS 15 10% en peso
- P1-2-D-1
- + Kollidon 90 1:20 Solutol HS 15 1% en peso
- P1-2-D-2
- + Kollidon 90 1:20 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P1-2-D-3
- + Kollidon 90 1:20 Solutol HS 15 5% en peso
- P1-2-D-4
- + Kollidon 90 1:20 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P1-2-D-5
- + Kollidon 90 1:20 Solutol HS 15 10% en peso
- P1-2-E-1
- + Kollidon 90 1:24 Solutol HS 15 1% en peso
- P1-2-E-2
- + Kollidon 90 1:24 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P1-2-E-3
- + Kollidon 90 1:24 Solutol HS 15 5% en peso
- P1-2-E-4
- + Kollidon 90 1:24 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P1-2-E-5
- + Kollidon 90 1:24 Solutol HS 15 10% en peso
- P1-3-A-1
- + Kollidon 90 1:8 Tween 60 1% en peso
- P1-3-A-2
- + Kollidon 90 1:8 Tween 60 2,5% en peso
- P1-3-A-3
- + Kollidon 90 1:8 Tween 60 5% en peso
- P1-3-A-4
- + Kollidon 90 1:8 Tween 60 7,5% en peso
- P1-3-A-5
- + Kollidon 90 1:8 Tween 60 10% en peso
- P1-3-B-1
- + Kollidon 90 1:12 Tween 60 1% en peso
- P1-3-B-2
- + Kollidon 90 1:12 Tween 60 2,5% en peso
- P1-3-B-3
- + Kollidon 90 1:12 Tween 60 5% en peso
- P1-3-B-4
- + Kollidon 90 1:12 Tween 60 7,5% en peso
- P1-3-B-5
- + Kollidon 90 1:12 Tween 60 10% en peso
- P1-3-C-1
- + Kollidon 90 1:16 Tween 60 1% en peso
- P1-3-C-2
- + Kollidon 90 1:16 Tween 60 2,5% en peso
- P1-3-C-3
- + Kollidon 90 1:16 Tween 60 5% en peso
- P1-3-C-4
- + Kollidon 90 1:16 Tween 60 7,5% en peso
- P1-3-C-5
- + Kollidon 90 1:16 Tween 60 10% en peso
- P1-3-D-1
- + Kollidon 90 1:20 Tween 60 1% en peso
- P1-3-D-2
- + Kollidon 90 1:20 Tween 60 2,5% en peso
- P1-3-D-3
- + Kollidon 90 1:20 Tween 60 5% en peso
- P1-3-D-4
- + Kollidon 90 1:20 Tween 60 7,5% en peso
- P1-3-D-5
- + Kollidon 90 1:20 Tween 60 10% en peso
- P1-3-E-1
- + Kollidon 90 1:24 Tween 60 1% en peso
- P1-3-E-2
- + Kollidon 90 1:24 Tween 60 2,5% en peso
- P1-3-E-3
- + Kollidon 90 1:24 Tween 60 5% en peso
- P1-3-E-4
- + Kollidon 90 1:24 Tween 60 7,5% en peso
- P1-3-E-5
- + Kollidon 90 1:24 Tween 60 10% en peso
- P1-4-A-1
- + Kollidon 90 1:8 Myrj 51 1% en peso
- P1-4-A-2
- + Kollidon 90 1:8 Myrj 51 2,5% en peso
- P1-4-A-3
- + Kollidon 90 1:8 Myrj 51 5% en peso
- P1-4-A-4
- + Kollidon 90 1:8 Myrj 51 7,5% en peso
- P1-4-A-5
- + Kollidon 90 1:8 Myrj 51 10% en peso
- P1-4-B-1
- + Kollidon 90 1:12 Myrj 51 1% en peso
- P1-4-B-2
- + Kollidon 90 1:12 Myrj 51 2,5% en peso
- P1-4-B-3
- + Kollidon 90 1:12 Myrj 51 5% en peso
- P1-4-B-4
- + Kollidon 90 1:12 Myrj 51 7,5% en peso
- P1-4-B-5
- + Kollidon 90 1:12 Myrj 51 10% en peso
- P1-4-C-1
- + Kollidon 90 1:16 Myrj 51 1% en peso
- P1-4-C-2
- + Kollidon 90 1:16 Myrj 51 2,5% en peso
- P1-4-C-3
- + Kollidon 90 1:16 Myrj 51 5% en peso
- P1-4-C-4
- + Kollidon 90 1:16 Myrj 51 7,5% en peso
- P1-4-C-5
- + Kollidon 90 1:16 Myrj 51 10% en peso
- P1-4-D-1
- + Kollidon 90 1:20 Myrj 51 1% en peso
- P1-4-D-2
- + Kollidon 90 1:20 Myrj 51 2,5% en peso
- P1-4-D-3
- + Kollidon 90 1:20 Myrj 51 5% en peso
- P1-4-D-4
- + Kollidon 90 1:20 Myrj 51 7,5% en peso
- P1-4-D-5
- + Kollidon 90 1:20 Myrj 51 10% en peso
- P1-4-E-1
- + Kollidon 90 1:24 Myrj 51 1% en peso
- P1-4-E-2
- + Kollidon 90 1:24 Myrj 51 2,5% en peso
- P1-4-E-3
- + Kollidon 90 1:24 Myrj 51 5% en peso
- P1-4-E-4
- + Kollidon 90 1:24 Myrj 51 7,5% en peso
- P1-4-E-5
- + Kollidon 90 1:24 Myrj 51 10% en peso
- P1-5-A-1
- + Kollidon 90 1:8 Brij 98 1% en peso
- P1-5-A-2
- + Kollidon 90 1:8 Brij 98 2,5% en peso
- P1-5-A-3
- + Kollidon 90 1:8 Brij 98 5% en peso
- P1-5-A-4
- + Kollidon 90 1:8 Brij 98 7,5% en peso
- P1-5-A-5
- + Kollidon 90 1:8 Brij 98 10% en peso
- P1-5-B-1
- + Kollidon 90 1:12 Brij 98 1% en peso
- P1-5-B-2
- + Kollidon 90 1:12 Brij 98 2,5% en peso
- P1-5-B-3
- + Kollidon 90 1:12 Brij 98 5% en peso
- P1-5-B-4
- + Kollidon 90 1:12 Brij 98 7,5% en peso
- P1-5-B-5
- + Kollidon 90 1:12 Brij 98 10% en peso
- P1-5-C-1
- + Kollidon 90 1:16 Brij 98 1% en peso
- P1-5-C-2
- + Kollidon 90 1:16 Brij 98 2,5% en peso
- P1-5-C-3
- + Kollidon 90 1:16 Brij 98 5% en peso
- P1-5-C-4
- + Kollidon 90 1:16 Brij 98 7,5% en peso
- P1-5-C-5
- + Kollidon 90 1:16 Brij 98 10% en peso
- P1-5-D-1
- + Kollidon 90 1:20 Brij 98 1% en peso
- P1-5-D-2
- + Kollidon 90 1:20 Brij 98 2,5% en peso
- P1-5-D-3
- + Kollidon 90 1:20 Brij 98 5% en peso
- P1-5-D-4
- + Kollidon 90 1:20 Brij 98 7,5% en peso
- P1-5-D-5
- + Kollidon 90 1:20 Brij 98 10% en peso
- P1-5-E-1
- + Kollidon 90 1:24 Brij 98 1% en peso
- P1-5-E-2
- + Kollidon 90 1:24 Brij 98 2,5% en peso
- P1-5-E-3
- + Kollidon 90 1:24 Brij 98 5% en peso
- P1-5-E-4
- + Kollidon 90 1:24 Brij 98 7,5% en peso
- P1-5-E-5
- + Kollidon 90 1:24 Brij 98 10% en peso
Ejemplo posible 2
- Ejemplo
- API polímero Relación peso API:polímero tensioactivo Contenido tensioactivo
- P2-1-A-1
- + Kollidon VA64 1:8 Tween 80 1% en peso
- P2-1-A-2
- + Kollidon VA64 1:8 Tween 80 2,5% en peso
- P2-1-A-3
- + Kollidon VA64 1:8 Tween 80 5% en peso
- P2-1-A-4
- + Kollidon VA64 1:8 Tween 80 7,5% en peso
- P2-1-A-5
- + Kollidon VA64 1:8 Tween 80 10% en peso
- P2-1-B-1
- + Kollidon VA64 1:12 Tween 80 1% en peso
- P2-1-B-2
- + Kollidon VA64 1:12 Tween 80 2,5% en peso
- P2-1-B-3
- + Kollidon VA64 1:12 Tween 80 5% en peso
- P2-1-B-4
- + Kollidon VA64 1:12 Tween 80 7,5% en peso
- P2-1-B-5
- + Kollidon VA64 1:12 Tween 80 10% en peso
- P2-1-C-1
- + Kollidon VA64 1:16 Tween 80 1% en peso
- P2-1-C-2
- + Kollidon VA64 1:16 Tween 80 2,5% en peso
- P2-1-C-3
- + Kollidon VA64 1:16 Tween 80 5% en peso
- P2-1-C-4
- + Kollidon VA64 1:16 Tween 80 7,5% en peso
- P2-1-C-5
- + Kollidon VA64 1:16 Tween 80 10% en peso
- P2-1-D-1
- + Kollidon VA64 1:20 Tween 80 1% en peso
- P2-1-D-2
- + Kollidon VA64 1:20 Tween 80 2,5% en peso
- P2-1-D-3
- + Kollidon VA64 1:20 Tween 80 5% en peso
- P2-1-D-4
- + Kollidon VA64 1:20 Tween 80 7,5% en peso
- P2-1-D-5
- + Kollidon VA64 1:20 Tween 80 10% en peso
- P2-1-E-1
- + Kollidon VA64 1:24 Tween 80 1% en peso
- P2-1-E-2
- + Kollidon VA64 1:24 Tween 80 2,5% en peso
- P2-1-E-3
- + Kollidon VA64 1:24 Tween 80 5% en peso
- P2-1-E-4
- + Kollidon VA64 1:24 Tween 80 7,5% en peso
- P2-1-E-5
- + Kollidon VA64 1:24 Tween 80 10% en peso
- P2-2-A-1
- + Kollidon VA64 1:8 Solutol HS 15 1% en peso
- P2-2-A-2
- + Kollidon VA64 1:8 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P2-2-A-3
- + Kollidon VA64 1:8 Solutol HS 15 5% en peso
- P2-2-A-4
- + Kollidon VA64 1:8 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P2-2-A-5
- + Kollidon VA64 1:8 Solutol HS 15 10% en peso
- P2-2-B-1
- + Kollidon VA64 1:12 Solutol HS 15 1% en peso
- P2-2-B-2
- + Kollidon VA64 1:12 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P2-2-B-3
- + Kollidon VA64 1:12 Solutol HS 15 5% en peso
- P2-2-B-4
- + Kollidon VA64 1:12 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P2-2-B-5
- + Kollidon VA64 1:12 Solutol HS 15 10% en peso
- P2-2-C-1
- + Kollidon VA64 1:16 Solutol HS 15 1% en peso
- P2-2-C-2
- + Kollidon VA64 1:16 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P2-2-C-3
- + Kollidon VA64 1:16 Solutol HS 15 5% en peso
- P2-2-C-4
- + Kollidon VA64 1:16 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P2-2-C-5
- + Kollidon VA64 1:16 Solutol HS 15 10% en peso
- P2-2-D-1
- + Kollidon VA64 1:20 Solutol HS 15 1% en peso
- P2-2-D-2
- + Kollidon VA64 1:20 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P2-2-D-3
- + Kollidon VA64 1:20 Solutol HS 15 5% en peso
- P2-2-D-4
- + Kollidon VA64 1:20 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P2-2-D-5
- + Kollidon VA64 1:20 Solutol HS 15 10% en peso
- P2-2-E-1
- + Kollidon VA64 1:24 Solutol HS 15 1% en peso
- P2-2-E-2
- + Kollidon VA64 1:24 Solutol HS 15 2,5% en peso
- P2-2-E-3
- + Kollidon VA64 1:24 Solutol HS 15 5% en peso
- P2-2-E-4
- + Kollidon VA64 1:24 Solutol HS 15 7,5% en peso
- P2-2-E-5
- + Kollidon VA64 1:24 Solutol HS 15 10% en peso
- P2-3-A-1
- + Kollidon VA64 1:8 Pluronic F127 1% en peso
- P2-3-A-2
- + Kollidon VA64 1:8 Pluronic F127 2,5% en peso
- P2-3-A-3
- + Kollidon VA64 1:8 Pluronic F127 5% en peso
- P2-3-A-4
- + Kollidon VA64 1:8 Pluronic F127 7,5% en peso
- P2-3-A-5
- + Kollidon VA64 1:8 Pluronic F127 10% en peso
- P2-3-B-1
- + Kollidon VA64 1:12 Pluronic F127 1% en peso
- P2-3-B-2
- + Kollidon VA64 1:12 Pluronic F127 2,5% en peso
- P2-3-B-3
- + Kollidon VA64 1:12 Pluronic F127 5% en peso
- P2-3-B-4
- + Kollidon VA64 1:12 Pluronic F127 7,5% en peso
- P2-3-B-5
- + Kollidon VA64 1:12 Pluronic F127 10% en peso
- P2-3-C-1
- + Kollidon VA64 1:16 Pluronic F127 1% en peso
- P2-3-C-2
- + Kollidon VA64 1:16 Pluronic F127 2,5% en peso
- P2-3-C-3
- + Kollidon VA64 1:16 Pluronic F127 5% en peso
- P2-3-C-4
- + Kollidon VA64 1:16 Pluronic F127 7,5% en peso
- P2-3-C-5
- + Kollidon VA64 1:16 Pluronic F127 10% en peso
- P2-3-D-1
- + Kollidon VA64 1:20 Pluronic F127 1% en peso
- P2-3-D-2
- + Kollidon VA64 1:20 Pluronic F127 2,5% en peso
- P2-3-D-3
- + Kollidon VA64 1:20 Pluronic F127 5% en peso
- P2-3-D-4
- + Kollidon VA64 1:20 Pluronic F127 7,5% en peso
- P2-3-D-5
- + Kollidon VA64 1:20 Pluronic F127 10% en peso
- P2-3-E-1
- + Kollidon VA64 1:24 Pluronic F127 1% en peso
- P2-3-E-2
- + Kollidon VA64 1:24 Pluronic F127 2,5% en peso
- P2-3-E-3
- + Kollidon VA64 1:24 Pluronic F127 5% en peso
- P2-3-E-4
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