ES2949057T3 - Medicamentos con contenido en riboflavina que exhiben una fluidez mejorada - Google Patents

Medicamentos con contenido en riboflavina que exhiben una fluidez mejorada Download PDF

Info

Publication number
ES2949057T3
ES2949057T3 ES19782622T ES19782622T ES2949057T3 ES 2949057 T3 ES2949057 T3 ES 2949057T3 ES 19782622 T ES19782622 T ES 19782622T ES 19782622 T ES19782622 T ES 19782622T ES 2949057 T3 ES2949057 T3 ES 2949057T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
active ingredient
riboflavin
spray
composition
fluidity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19782622T
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Nowotny
Zdravka Misic
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2949057T3 publication Critical patent/ES2949057T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Los agentes antihipertensivos que son cristalinos y tienen una forma general de placa pueden ser difíciles de formular ya que a menudo no presentan buenas propiedades de fluidez. La adición de riboflavina secada por aspersión mejora sorprendentemente la fluidez de estos agentes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Medicamentos con contenido en riboflavina que exhiben una fluidez mejorada
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención está dirigida a composiciones que comprenden un ingrediente activo que se compone de cristales en forma de placa combinados con riboflavina. Las composiciones con cristales en forma de placa pueden exhibir una fluidez deteriorada, lo que dificulta su formulación en tabletas finales u otras formas adecuadas para medicamentos. La riboflavina secada por pulverización, cuando se añade a estos ingredientes activos, puede aumentar su fluidez.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Muchos ingredientes que tienen actividad biológica que los hace adecuados como productos farmacéuticos o nutracéuticos se presentan en forma de cristal. Los cristales pueden adoptar muchas formas, debido a la composición química de la sustancia y al método de purificación o cristalización utilizado. Si los cristales están configurados en forma de placa, es decir, son generalmente rectangulares y aplanados, pueden pegarse entre sí y, por lo tanto, provocar dificultades durante el procesamiento.
Se conocen numerosos compuestos farmacéuticos para tratar la hipertensión, que se clasifican en diversas clases. Éstas incluyen:
1) Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés). Estos funcionan al interferir con la formación de angiotensina, una hormona que contrae los vasos sanguíneos. Esta clase incluye fármacos comercializados, tales como enalapril, lisinopril, ramipril, perindopril y captopril.
2) Bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARBs, por sus siglas en inglés). Estos funcionan bloqueando la acción de la angiotensina, pero no su formación. Ejemplos de fármacos comercializados en esta clase incluyen: valsartán, losartán y otros.
3) Bloqueadores beta, también denominados agentes bloqueadores beta-adrenérgicos. Estos funcionan bloqueando los efectos de la hormona epin(femlodipinoefrina (adrenalina), lo que resulta en un latido más lento del corazón y con menos fuerza. Ejemplos de bloqueadores beta incluyen metoprolol, nadolol, atenolol y carvedilol.
4) Inhibidores de renina. Estos ralentizan la producción de renina, una enzima que está implicada en una vía que conduce al aumento de la presión arterial. Esto incluye aliskiren.
5) Bloqueadores de los canales de calcio ralentizan el movimiento del calcio hacia las células del corazón y las paredes de los vasos sanguíneos, lo que facilita que el corazón bombee y ensanche los vasos sanguíneos. Ejemplos incluyen amlodipino, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, azelnidipina y verapamilo.
6) Diuréticos-estos funcionan ayudando a los riñones a excretar el exceso de agua, por lo que hay menos fluido en los vasos sanguíneos, lo que reduce la presión y facilita el bombeo del corazón. Ejemplos incluyen: hidroclorotiazida, clorotiazida, indapamida y metolazona.
Uno de los problemas en la fabricación de comprimidos, cápsulas y/u otras formas de dosificación oral de estos medicamentos es que sus ingredientes no exhiben a menudo una buena fluidez y, por lo tanto, pueden ser difíciles de fabricar. Si la fluidez es pobre, es posible que el ingrediente activo no se distribuya homogéneamente por todo el producto final. Una solución a este problema es añadir diversos deslizantes y/u otros tipos de aditivos tales como SiO2, silicato de magnesio o talco para mejorar la fluidez. Sin embargo, incluso con estos aditivos, no se puede asegurar la homogeneidad.
Los documentos EP0272336 y US1904699 comentan la nifedipina (un antagonista del calcio), que está embebida en polietilenglicol y 0,5-20 % en peso de vitamina B2 basada en la nifedipina y al menos un ingrediente tensioactivo. La vitamina B2 está presente para impartir protección contra la luz UV y solubilidad de la nifedipina. No se enseña el uso de riboflavina secada por pulverización para mejorar la fluidez.
El documento EP1048668 (Hoffmann La Roche) describe un procedimiento para preparar riboflavina secada por pulverización.
El documento US5300303 (BASF) también describe un procedimiento para preparar gránulos de riboflavina sin aglutinante. El documento WO9101731 describe composiciones que comprenden riboflavina y un agente conferidor de consistencia.
Shaikh et al 2007 Asian J Pharmaceutics 1(1):124-128 enseña formulaciones para besilato de amlodipina, con propiedades de disolución mejoradas.
Sería deseable tener medicamentos anti-hipertensivos que también sean polvos fluidos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se ha encontrado, de acuerdo con esta invención, que una composición de acuerdo con las reivindicaciones que comprende la combinación de un ingrediente activo cristalino y riboflavina secada por pulverización tiene una fluidez incrementada en comparación con una composición que comprende el ingrediente activo en ausencia de riboflavina. Como se reivindica, el ingrediente activo comprende cristales en forma de placa cuando se observa bajo un microscopio, y el ingrediente activo comprende al menos 50 % de esferas y esferas irregulares en volumen medido mediante un instrumento de análisis de tamaño y forma de partículas, tal como un instrumento Malvern Morpho G3 (combina microscopía óptica y algoritmos matemáticos para determinar tanto la forma tridimensional de las partículas como su volumen en la muestra). Además, la riboflavina es una formulación de riboflavina secada por pulverización, que tiene una forma aproximadamente esférica cuando se observa bajo un microscopio.
En una realización preferida específica, el cristalino es un ingrediente activo antihipertensivo que comprende cristales en forma de placa cuando se observa bajo un microscopio, y el ingrediente activo comprende al menos 50 % de esferas y esferas irregulares en volumen medido mediante un instrumento de análisis de tamaño y forma de partículas, tal como un instrumento Malvern Morpho G3 (combina microscopía óptica y algoritmos matemáticos para determinar tanto la forma tridimensional de las partículas como su volumen en la muestra).
Sin desear estar ligados por la teoría, los autores de la invención creen que la fluidez deteriorada podría resultar del hábito del cristal y el volumen de diversos tamaños de partículas del ingrediente activo antihipertensivo. Se sabe en la técnica que muchos ingredientes activos, independientemente de su bioactividad, existen en formas cristalinas. La forma del cristal, denominada "hábito", puede determinar muchas de sus propiedades que son importantes para el proceso de fabricación y formulación. El hábito del cristal dependerá de los métodos y condiciones utilizados durante el proceso de cristalización. Por lo tanto, un solo ingrediente activo puede exhibir más de un hábito del cristal, dependiendo de su procedimiento de fabricación.
Un hábito del cristal tipo placa se describe como uno en el que los cristales tienen aproximadamente la misma longitud y anchura, pero su altura es mucho más pequeña que su longitud o anchura. Se cree que esta forma conduce a dificultades en la formulación y formación de comprimidos. Los tamaños de los cristales del ingrediente activo pueden variar. Por ejemplo, un agente antihipertensivo, besilato de amlodipino, tiene un intervalo de distribución de tamaños de d(0,1) 10 μm, d(0,5) 150 μm y d(0,9) 500 μm.
Se sabe que muchos ingredientes activos tienen una forma cristalina en forma de placa. El hábito del cristal no se limita a una clase particular de fármaco (basado en su actividad biológica). Ejemplos de diversos ingredientes activos que pueden tener formas cristalinas en forma de placa incluyen:
Aspirina (ácido acetilsalicílico) véase, p. ej., Jain et al 2017 EurJ Pharma Sci 99:318-327.
Arteéter, un fármaco contra la malaria; véase, p.ej., Chada et al 2011 Acta Pharma Sinica B 1 (2):129-135. Eritromicina, un antibiótico; véase, p. ej., Mirza et al 2009 AAP PharmSCiTech 19 (1) 113-119 Simvastatina, un fármaco contra el colesterol; véase, p. ej., Bukovec et al Pharmazie 71: 263-268 Diversos agentes antihipertensivos, incluida la amlodipina (Véase la Figura 1).
Un instrumento tal como un Malvern Morpho G3 utiliza el análisis de imágenes para determinar el tamaño y la forma de las partículas de una muestra. La técnica analítica se basa en el "análisis de imágenes", en el que se captura una imagen bidimensional de una partícula tridimensional y se calculan diversos parámetros de tamaño y forma a partir de una imagen en 2D. Este método puede clasificar las partículas como "esferas", "esferas irregulares", "palos" o "sin clasificar". Las partículas de cristal que aparecen generalmente en forma de placa bajo un microscopio serán detectadas como "esferas irregulares" o "sin clasificar" por este instrumento.
Se ha encontrado de acuerdo con esta invención que la forma de la riboflavina secada por pulverización, que generalmente es esférica, mejoró inesperadamente la fluidez de los cristales en forma de placa. En una realización preferida, la suma del porcentaje en volumen de esferas y esferas irregulares (según se determina por análisis de imágenes tal como se describe para un Malvern Morpho g 3) es al menos 50 %. En porcentajes por debajo del 50 %, la adición de riboflavina a los cristales en forma de placa puede no mejorar significativamente su fluidez. Las partículas de riboflavina secadas por pulverización tienen preferiblemente un intervalo de distribución con un tamaño de d(0,1) 30 μm, d(0,5) 80 μm y d(0,9) 150 μm, cuando se miden utilizando difracción láser a la presión de 0,1 bares (p. ej., Malvern Mastersizer 2000).
Alternativamente, en ausencia de un dispositivo de medición del tamaño y la forma de partículas como se describe arriba, se puede probar para ver si el ingrediente activo contiene al menos 50 % en volumen de esferas y esferas irregulares comparando las tasas de fluidez antes y después de la adición de riboflavina. Si la tasa de fluidez mejora mediante la adición de riboflavina, entonces el ingrediente activo comprende al menos 50 % en volumen de esferas y esferas irregulares.
En otro ensayo, el ingrediente activo se puede examinar bajo un microscopio para determinar si se pueden observar cristales en forma de placa. Si es así, entonces se pueden determinar las tasas de fluidez del ingrediente activo en presencia y ausencia de riboflavina secada por pulverización. Si se mejora la fluidez en presencia de riboflavina, entonces se puede considerar que el ingrediente activo comprende al menos 50 % en volumen de esferas y esferas irregulares.
Por lo tanto, otro aspecto de esta invención es un método de acuerdo con la reivindicación 8 para mejorar la fluidez de un ingrediente activo, que comprende las etapas de:
a) mezclar el ingrediente activo con riboflavina secada por pulverización para obtener una composición que comprende ingrediente activo y riboflavina secada por pulverización;
b) determinar el caudal de la composición de la etapa a); y
c) comparar el caudal de la composición de la etapa a) con el caudal del ingrediente activo en ausencia de riboflavina para determinar si hay una fluidez mejorada.
Por lo tanto, otro aspecto de esta invención es un método de acuerdo con la reivindicación 8 para mejorar la fluidez de un agente activo, que es un agente antihipertensivo, que comprende las etapas de:
a) mezclar el agente antihipertensivo con riboflavina secada por pulverización para obtener una composición que comprende agente antihipertensivo y riboflavina secada por pulverización;
b) determinar el caudal de la composición de la etapa a); y
c) comparar el caudal de la composición de la etapa a) con el caudal del agente antihipertensivo en ausencia de riboflavina para determinar si hay una fluidez mejorada.
La fluidez se puede determinar mediante cualquier método estándar.
Tanto la distribución del tamaño de los cristales como la distribución del tamaño de las partículas de riboflavina secada por pulverización supra se analizaron utilizando un Malvern Mastersizer 2000 (Worcestershire, Reino Unido). El Malvern Mastersizer utiliza los principios de dispersión de luz estática (SLS, por sus siglas en inglés) para calcular el tamaño de las partículas en una muestra. Las mediciones se realizaron por triplicado utilizando la presión de 0,1 bares. El ingrediente activo antihipertensivo se puede seleccionar de la clase de ingredientes antihipertensivos a los que se alude como bloqueadores de los canales de calcio. Más preferiblemente, se selecciona del grupo que consiste en amlodipina, diltiazem, felodipina, iradipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, lercanidipina, nitrendipina, azelnidipina, verapamilo y una sal farmacéuticamente aceptable de los bloqueadores de los canales de calcio antes mencionados. En otra realización es un diurético tal como hidroclorotiazida. En otra realización es enalapril. En otra realización es atenolol.
En algunas realizaciones preferidas es amlodipina, felodipina, hidroclorotiazida, enalapril o atenolol. En algunas realizaciones preferidas es besilato de amlodipino. Amlodipino está disponible comercialmente bajo los nombres comerciales ISTIN y AMLOSTIN, y NORVASC.
La riboflavina utilizada en esta combinación es preferiblemente una formulación de riboflavina secada por pulverización. En realizaciones más preferidas tiene una forma generalmente esférica como la que se muestra en la Figura 2. Una formulación de este tipo se vende bajo la marca registrada RIBOFLAVIN UNIVERSAL disponible de DSM Nutritional Products, Suiza. En realizaciones preferidas, la riboflavina se fabrica en condiciones que se consideran apropiadas para la certificación reglamentaria para uso en un producto farmacéutico.
La relación de la riboflavina al ingrediente activo antihipertensivo de acuerdo con esta invención es típicamente de 1:10 a 10:1 basada en el porcentaje en peso del ingrediente activo antihipertensivo y la riboflavina secada por pulverización. Sorprendentemente, los autores de la invención han encontrado que mientras que la riboflavina mejora la fluidez en todas las relaciones, hay algunas relaciones en las que más producto antihipertensivo que riboflavina tiene la mejor fluidez. Preferiblemente, la relación de riboflavina a ingrediente activo antihipertensivo varía de 1:5 a 5:1. En algunas realizaciones preferidas es 1:1. En otras realizaciones preferidas es 1: 4.
DOSIFICACIONES
El ingrediente activo se utiliza en una dosificación que es conocida en la técnica para su uso previsto.
El ingrediente activo antihipertensivo debe administrarse en una dosificación que es conocida en la técnica. Por ejemplo, amlodipina está generalmente disponible en forma de comprimido que contiene 2,5 mg, 5 mg y 10 mg de sustancia activa. Por lo tanto, la cantidad de riboflavina se calcula de acuerdo con las relaciones anteriores, por lo que para 2,5 mg de amlodipina, la cantidad de riboflavina puede ser de 0,5 a 12,5 mg.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una micrografía electrónica de cristales de besilato de amlodipino, un bloqueador de los canales de calcio (aumento de 200X).
La Figura 2 es una micrografía electrónica de riboflavina secada por pulverización con un aumento de 200X. La Figura 3 tiene micrografías electrónicas de dos cristales bloqueadores de los canales de calcio. La Figura 3a es diltiazem, la Figura 3B es felodipina. Ambas son aumentos de 200X.
La Figura 4 tiene micrografías electrónicas de dos cristales bloqueadores de los canales de calcio. La Figura 4a es nifedipina; la Figura 4b es lercanidipina. Aumento de 200X.
La Figura 5 tiene micrografías electrónicas de cristales. La Figura 5a es indapamida (un diurético) y la Figura 5b es nitrendipina, un bloqueador de los canales de calcio. El aumento es de 200X.
La Figura 6 tiene una micrografía electrónica de hidrocloruro de verapamilo, un bloqueador de los canales de calcio. El aumento es de 200X.
La Figura 7 tiene una micrografía electrónica de un bloqueador beta atenolol.
El agente antihipertensivo tal como amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable y una composición de riboflavina secada por pulverización de esta invención se pueden formular en cualquier tipo de formulación oral; formulaciones preferidas incluyen comprimidos, cápsulas y similares utilizando métodos conocidos y aditivos de formulación conocidos.
La composición que comprende el agente antihipertensivo cristalino se puede producir simplemente mezclando el agente antihipertensivo cristalino y la riboflavina secada por pulverización. En algunas realizaciones, la amlodipina que tiene un hábito del cristal en forma de placa se mezcla con riboflavina secada por pulverización.
Los siguientes Ejemplos no limitantes se presentan para ilustrar mejor la invención.
EJEMPLOS EJEMPLO 1
Métodos
Microscopía electrónica de barrido (SEM, por sus siglas en inglés)
La morfología de los materiales testados se analizó utilizando un microscopio electrónico de barrido (TM 3030, Hitachi, Tokio, Japón) con un aumento de 200.
Fluidez
La fluidez del polvo se determinó con un instrumento de caracterización de polvo automatizado Pharmatest PTG-S4 (Pharma Test Apparatebau AG, Hamburg, Alemania). Este sistema mide el comportamiento de flujo de gránulos y polvos de acuerdo con las actuales farmacopeas EP ≤2.9.36/17> y USP ≤1174>, así como con las Normas Internacionales ISO 4324.
El caudal másico (g/min) se determinó vía el método de flujo a través de un orificio. El caudal se interpreta como el tiempo necesario para que una cantidad específica de polvo (10 g) fluya a través de un orificio con diferentes diámetros. Un polvo que fluye libremente debe ser capaz de fluir a través de todo el conjunto de diámetros de 5, 7, 9 y 10 mm. A La gráfica de la tasa de flujo frente al diámetro del orificio se la alude como curva de flujo. Se realizaron tres mediciones paralelas para determinar el caudal. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1
Figure imgf000006_0001
Ejemplo 2
Siguiendo los mismos métodos que se describen en el Ejemplo 1, se midió la fluidez de hidroclorotiazida, un diurético con y sin riboflavina secada por pulverización. Los resultados se presentan en la Tabla 2 que figura a continuación.
Tabla 2
Figure imgf000006_0002
Ejemplo 3
Siguiendo los mismos métodos que se describen en el Ejemplo 1, se midió la fluidez de enalapril, un inhibidor de ACE con y sin riboflavina secada por pulverización. Los resultados se presentan en la Tabla 3 que figura a continuación.
Tabla 3
Figure imgf000007_0001
Ejemplo 4
Siguiendo los mismos métodos que se describen en el Ejemplo 1, se midió la fluidez de atenolol, un bloqueador beta con y sin riboflavina secada por pulverización. Los resultados se presentan en la Tabla 4 que figura a continuación.
Tabla 4
Figure imgf000007_0002
EJEMPLO 5
Ejemplos Comparativos
Utilizando métodos como los descritos arriba en los Ejemplos 1,2, 3 y 4, se mezclaron cristales de diversos fármacos antihipertensivos con riboflavina. Los resultados se presentan a continuación:
Tabla 5 Mejora de la morfología frente a la fluidez
Figure imgf000008_0001
EJEMPLO 6
Los compuestos del Ejemplo 5 que mostraron una fluidez mejorada se examinaron adicionalmente en cuanto al tamaño de partícula utilizando el instrumento Malvern Morpho g 3. "Vol.M.M." refleja el tamaño de aquellas partículas que constituyen la mayor parte del volumen de la muestra. Se midieron los tamaños de partícula y los resultados se muestran a continuación. d(0.1) presenta el diámetro del 10 % de todas las partículas, d(0.5) es el diámetro del 50 % de todas las partículas y d(0.9) presenta el diámetro del 90 % de las partículas en la muestra.
Besilato de amlodipina:
d(0,1) = 25 gm
d(0,5) = 72 gm
d(0,9) = 163 gm
Vol.M.M d(4,3): 87gm
Felodipina
d(0,1) = 147 gm
d(0,5) = 320 gm
d(0,9) = 478 gm
Vol.M.M d(4,3): 325 gm
Hidroclorotiazida
d(0,1) = 123 gm
d(0,5) = 319 gm
d(0,9) = 551 Mm
Vol. M.M. d(4.3): 337 Mm
Enalapril
d(0,1) = 32 Mm
d(0,5) = 129 Mm
d(0,9) = 304 Mm
Vol.M.M. d(4,3): 157Mm
Atenolol
d(0,1) = 36 Mm
d(0,5) = 100 Mm
d(0,9) = 218 Mm
Vol.M.M d(4,3): 117Mm
Riboflavina Universal
d(0,1) = 44 Mm
d(0,5) = 93 Mm
d(0,9) = 172 Mm
Vol.M.M d(4,3): 106 Mm
Resultados: todos los compuestos en los que el porcentaje de la suma de las esferas esféricas/irregulares es de al menos el 50 % mostraron una fluidez mejorada. Amlodipino fue 60 %, felodipino 65 %, hidroclorotiazida 74 %, enalapril 78 % y atenolol 53 %. La riboflavina universal fue del 95 %. Por otro lado, si el porcentaje de la suma de las esferas/esferas irregulares era inferior al 50 %, entonces la riboflavina no mejoraba la fluidez. Esto se observó para diltiazem 32 %, nitrendipino 31 %, indapamida 13 % y valsartán 39 %.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende:
a) un ingrediente activo que comprende al menos 50 % de cristales en forma de placa cuando se observa bajo un microscopio, y el ingrediente activo comprende al menos 50 % de esferas y esferas irregulares en volumen medido con un instrumento Malvern Morpho G3 que analiza el tamaño y la forma de las partículas; y
b) riboflavina secada por pulverización.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación ponderal entre el ingrediente activo y la riboflavina secada por pulverización es 10:1 a 1:10.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el ingrediente activo es un agente antihipertensivo.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente antihipertensivo es un bloqueador de los canales de calcio.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el bloqueador de los canales de calcio se selecciona del grupo que consiste en: amlodipino, diltiazem, felodipina, iradipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, lercanidipina, nitrendipina, azelnidipina, verapamilo y una sal farmacéuticamente aceptable de los bloqueadores de los canales de calcio antes mencionados.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4 que es amlodipino o besilato de amlodipino.
7. Una formulación oral que comprende la composición de la reivindicación 1, que es una forma de comprimido, cápsula o polvo.
8. Un método para mejorar la fluidez de un ingrediente activo que comprende las etapas de:
a) mezclar el ingrediente activo con riboflavina secada por pulverización para obtener una composición que comprende ingrediente activo y riboflavina secada por pulverización;
b) determinar el caudal de la composición de la etapa a); y
c) comparar el caudal de la composición de la etapa a) con el caudal del ingrediente activo en ausencia de riboflavina para determinar si existe una fluidez mejorada;
en donde el ingrediente activo comprende al menos 50 % de cristales en forma de placa cuando se observa bajo un microscopio, y el ingrediente activo comprende al menos 50 % de esferas y esferas irregulares en volumen medido con un instrumento Malvern Morpho G3 que analiza el tamaño y la forma de las partículas.
ES19782622T 2018-11-07 2019-10-09 Medicamentos con contenido en riboflavina que exhiben una fluidez mejorada Active ES2949057T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18204935 2018-11-07
EP18204934 2018-11-07
PCT/EP2019/077270 WO2020094319A1 (en) 2018-11-07 2019-10-09 Medicaments containing riboflavin exhibiting improved flowability

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2949057T3 true ES2949057T3 (es) 2023-09-25

Family

ID=68136423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19782622T Active ES2949057T3 (es) 2018-11-07 2019-10-09 Medicamentos con contenido en riboflavina que exhiben una fluidez mejorada

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11975007B2 (es)
EP (1) EP3876912B1 (es)
JP (1) JP7443663B2 (es)
KR (1) KR20210089219A (es)
CN (1) CN112955128A (es)
BR (1) BR112021008614A2 (es)
ES (1) ES2949057T3 (es)
PL (1) PL3876912T3 (es)
WO (1) WO2020094319A1 (es)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1904699A (en) 1929-05-24 1933-04-18 James A Singmaster Production of cement
ATE68704T1 (de) 1986-12-18 1991-11-15 Bauer Kurt Heinz Gegenueber lichteinfluss stabilisiertes nifedipin- konzentrat und verfahren zu seiner herstellung.
JPS63165318U (es) 1987-04-15 1988-10-27
US5034389A (en) 1989-07-28 1991-07-23 Coors Biotech, Inc. Riboflavin composition and method for production
DE4014262A1 (de) 1990-05-04 1991-11-07 Basf Ag Gut rieselfaehige, nichtstaubende bindemittelfreie riboflavinspruehgranulate oder -mikrogranulate aus reinem riboflavin und ein verfahren zu deren herstellung
DE19515971A1 (de) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Kombinationspräparate mit vaskulärer Wirkung
US6093715A (en) * 1999-03-24 2000-07-25 Basf Aktiengesellschaft Process for producing riboflavin-containing granules
US6723346B1 (en) 1999-04-30 2004-04-20 Roche Vitamins Inc. Process for preparing spray granules containing riboflavin
JP2003063511A (ja) 2001-08-21 2003-03-05 Shikoku Kakoki Co Ltd ロータリ式充填機の制御装置
AU2005239939C1 (en) 2004-05-11 2011-06-30 Daiichi Sankyo Company Limited BH4-responsive hyperphenylalaninemia remedies
CN104434823A (zh) * 2013-09-17 2015-03-25 许昌恒生制药有限公司 一种盐酸马尼地平片剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020094319A1 (en) 2020-05-14
JP2022505126A (ja) 2022-01-14
US11975007B2 (en) 2024-05-07
EP3876912B1 (en) 2023-04-19
KR20210089219A (ko) 2021-07-15
BR112021008614A2 (pt) 2021-11-03
US20210401847A1 (en) 2021-12-30
PL3876912T3 (pl) 2023-08-07
CN112955128A (zh) 2021-06-11
JP7443663B2 (ja) 2024-03-06
EP3876912A1 (en) 2021-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
ES2609415T3 (es) Reducción de agregación laminar en composiciones con nanopartículas de meloxicam
ES2258549T3 (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden maleato de amlodipino.
KR20100096140A (ko) 경구 분산성 정제
JP2009263298A (ja) 不快な味を隠ぺいした経口組成物
ES2717282T3 (es) Formulaciones y métodos para fabricar formulaciones para su uso en la evacuación colónica
ES2895951T3 (es) Composiciones farmacéuticas que contienen doravirina, fumarato de tenofovir disoproxil y lamivudina
Chauhan et al. Fast dissolving tablets: a promising approach for drug delivery
ES2706067T3 (es) Una composición farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo y amlodipino
ES2900566T3 (es) Comprimido de disgregación por vía oral
ES2949057T3 (es) Medicamentos con contenido en riboflavina que exhiben una fluidez mejorada
CN104853752B (zh) 嘧啶二酮衍生物化合物的制剂
KR101890649B1 (ko) 정제
ES2665344T3 (es) Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina
Gupta et al. Formulation and Optimization of Lamotrigin Fast Dissolving Tablet
Sharma et al. Attempts and outcomes of liquisolid technology: An updated chronological compilation of innovative ideas and adjuvants in the field
WO2010101485A2 (en) A pharmaceutical composition containing celecoxib and a process of the manufacture thereof
Veerendra et al. Formulation, Optimization and Evaluation of Ticagrelor Loaded Self Microemulsifying Chewable Tablets
Soni et al. Formulation and Evaluation of Oro-dispersible Tablets of Ondansetron Hydrochloride by Direct Compression Method.
Pathan et al. Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Tablets of Buclizine HCl by Direct Compression Technique
Hirlekar et al. EVALUATION OF EFFECT OF VARIOUS SUPERDISINTEGRANTS ON DISINTEGRATION TIME OF ORALLY DISINTEGRATING TABLETS
Sathali et al. Formulation and evaluation of fast dissolving tablets of lamivudine
Joshi et al. Optimisation of orodispersible tablet of amlodepine, ramipril in fixed dose combination by using quality by design (QbD) approach
Bhatta et al. Formulation and evaluation of the tramadol HCl oral disintegrating film by using the co-processed superdisntegrants
Maraie Formulation and evaluation of trifluoperazine hydrochloride orodispersible tablets